TW202245804A - 官能化長鏈烴單羧酸及二羧酸及其衍生物以及其於預防或治療疾病之用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物；其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及其組合物。本發明進一步提供治療疾病之方法，該疾病包括(但不限於)肝病或異常肝臟疾患；癌症(例如肝細胞癌或膽管細胞癌)；肺、肝臟、膽囊、膽管或消化道之惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白病症；脂質及代謝病症；肝硬化；纖維化；葡萄糖代謝病症；心血管或相關血管病症；源自脂肪變性、纖維化或肝硬化之疾病；與增加的發炎(例如肝發炎或肺發炎)相關之疾病；肝細胞腫脹；過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症；ATP檸檬酸溶解酶病症；乙醯基-輔酶A羧化酶病症；肥胖；胰臟炎；或腎病。

Description

官能化長鏈烴單羧酸及二羧酸及其衍生物以及其於預防或治療疾病之用途

本發明提供式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之單及二輔酶A(CoA)酯、其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及其組合物。本發明進一步提供預防或治療疾病之方法，該疾病包括(但不限於)肝病或異常肝臟疾患；癌症(例如肝細胞癌、膽管細胞癌或消化道癌)；肺、肝臟、膽囊、膽管或消化道之惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白病症；脂質及代謝病症；肝硬化；纖維化；葡萄糖代謝病症；心血管或相關血管病症；源自脂肪變性、纖維化或肝硬化之疾病；與增加的發炎(例如肝發炎、腎發炎或肺發炎)相關之疾病；肝細胞腫脹；過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症；ATP檸檬酸溶解酶病症；乙醯基-輔酶A羧化酶病症；肥胖；胰臟炎；或腎病。本發明進一步提供減緩癌症發作或減緩癌症進展、治療病毒性疾患及抑制病毒複製之方法。

肝細胞癌(HCC)係最常見之原發性肝臟惡性病之一。患有慢性肝病(例如肝硬化、纖維化、B型肝炎及C型肝炎)之患者具有增加的患上HCC之風險。因此，應密切地監測患有慢性肝病之患者之HCC的發展。HCC之風險因子包括肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、長期飲酒、B型肝炎及C型肝炎、IIb型高脂血症、混合型血脂異常、肥胖及2型糖尿病。

IIb型高脂血症患者具有患上可能因肝臟甘油三酯及膽固醇過度產生及累積而發生之NAFLD及NASH且最終HCC之高風險。升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及甘油三酯水準與混合型血脂異常(包括IIb型高脂血症)相關，該混合型血脂異常之特徵在於除LDL-C及甘油三酯水準升高外，載脂蛋白B、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、中間密度脂蛋白膽固醇(IDL)及小緻密低密度脂蛋白(LDL)水準升高。

當前用於治療IIb型高脂血症之治療選擇係有限的。儘管他汀(statin)可有效地降低LDL-C且減輕發炎，但其通常無法極有效地降低甘油三酯濃度。另外，高劑量他汀療法通常耐受不良，此乃因其可引起肌肉疼痛(肌痛)且增加患者之嚴重肌肉毒性(例如橫紋肌溶解)之風險。另外，與他汀組合投與之常用降甘油三酯劑通常耐受不良。當與某些他汀一起投與時，已知貝特(fibrate)具有藥物-藥物相互作用，此可導致他汀血液藥物水準增加、肌痛、肌肉毒性風險增加及安全性風險增加。實際上，他汀Baycol(西立伐他汀(cerivastatin))與貝特吉非羅齊(gemfibrozil)之相互作用導致嚴重的肌肉毒性及死亡且引起安全性問題，此導致Baycol自美國市場註銷。已用於降低甘油三酯水準之魚油需要每天服用多次且可導致魚油餘味、打嗝或反胃。菸酸會引起潮紅，尤其在與他汀組合投與時。

胃腸(消化)癌可侵襲胃腸道及含於消化系統內之其他器官，例如肝臟。消化癌之起源與根據受侵襲器官經由一系列組織病理學階段發生之器官之慢性發炎強烈相關。對於胃腸道癌症或對於胃腸基質瘤(GIST)，將可能建議手術來移除腫瘤及/或幫助維持正常功能。其他治療選擇係放射性療法、化學療法、激素療法或靶向療法。

纖維化可由細胞外基質(ECM)蛋白之病理性累積誘導且其導致受侵襲組織結瘢及增厚，如同其係干擾正常器官功能之過度傷口愈合反應。纖維化可發生在體內之許多組織中，通常係發炎或損傷之結果，例如肺、肝臟、腦、心臟、腎、子宮等之纖維化。

業內需要安全且有效的治療或預防以下疾病之療法：癌症(例如胃腸癌、肝細胞癌、膽管細胞癌、卵巢癌或前列腺癌)；肺、肝臟、膽囊、膽管或消化道之惡性或良性腫瘤；肝病或異常肝臟疾患、肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白病症；脂質及代謝病症；肝硬化；纖維化；葡萄糖代謝病症；心血管或相關血管病症；源自脂肪變性、纖維化或肝硬化之疾病；與增加的發炎(例如肝發炎、腎發炎或肺發炎)相關之疾病；肝細胞腫脹；過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症；ATP檸檬酸溶解酶病症；乙醯基-輔酶A羧化酶病症；肥胖；胰臟炎；或腎病。

本發明提供(a)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物以及式(ID)、式(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、表A-18、表A-19及表B5之化合物的單及二CoA酯及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；(b)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)、表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11、表A-12、表B1、表B2、表B3、表B4及表B5之化合物之醫藥學上可接受之胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽或膽鹼鹽，及(c)可用於本發明方法中之化合物(每一化合物、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物係「本發明化合物」)。

本發明亦提供組合物，其包含i)有效量之本發明化合物及ii)醫藥學上可接受之載劑或媒劑(每一組合物係「本發明組合物」)。

本發明進一步提供治療或預防疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物，其中疾病係肝病或異常肝臟疾患；癌症；肺、肝臟、膽囊、膽管或消化道之惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白病症；脂質及代謝病症；肝硬化；纖維化；葡萄糖代謝病症；心血管或相關血管病症；源自脂肪變性、纖維化或肝硬化之疾病；與增加的發炎相關之疾病；肝細胞腫脹；過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症；ATP檸檬酸溶解酶病症；乙醯基-輔酶A羧化酶病症；肥胖；胰臟炎；或腎病。

本發明進一步提供減少以下之方法：個體之血漿或血清、個體之C-反應蛋白(CRP)濃度、血清類澱粉A(SAA)濃度、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)濃度、天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)濃度、鹼性磷酸酶(ALP)濃度、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)濃度、血清肌酸酐濃度、7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)濃度、蛋白質:肌酸酐比率、肌酸激酶濃度、血管生成素樣蛋白3濃度、血管生成素樣蛋白4濃度、血管生成素樣蛋白8濃度、纖維蛋白原濃度、總膽固醇濃度、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非HDL膽固醇濃度、非HDL濃度、載脂蛋白B濃度、載脂蛋白C濃度、脂蛋白(a)濃度或血清甘油三酯濃度，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供降低個體肝臟中之甘油三酯濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供升高個體血漿或血清中之高密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白或脂蛋白脂酶之濃度的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供治療疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物，其中疾病係發炎性疾病、胃腸疾病、刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)或自體免疫疾病。

本發明進一步提供使纖維化、肝細胞腫脹或肝發炎消退、降低其進展速率或抑制其進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供抑制、減輕個體之脂質合成、肝臟脂肪變性、肝細胞腫脹、肝細胞發炎、肝臟纖維化、肺纖維化、腎纖維化、子宮纖維化或肝硬化或延遲其進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供升高個體血清或血漿中之HDL濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供抑制NF-kB或星形細胞活化之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供活化PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供調節、直接抑制或別位抑制個體中之ATP檸檬酸溶解酶之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供調節、直接抑制或別位抑制個體中之乙醯基-CoA羧化酶1或乙醯基-CoA羧化酶2之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供降低家畜肉或家禽蛋之脂肪或膽固醇含量之方法，其包括向家畜或家禽投與有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供治療或預防疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物，其中疾病係癌症、脂質及代謝病症、肝臟病症、肝硬化、纖維化、葡萄糖代謝病症、過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症、肺、肝臟、膽道及消化道之惡性或良性腫瘤、ATP檸檬酸溶解酶病症、乙醯基-輔酶A羧化酶病症、肥胖、胰臟炎、腎病、肝發炎或肺發炎。

本發明進一步提供降低癌症風險、減緩癌症發作或減緩癌症進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明進一步提供治療或預防病毒感染之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明進一步提供抑制病毒複製之方法，其包括使病毒與有效量之本發明化合物或本發明組合物接觸。

上述方法中之每一者係「本發明之方法」。

本發明化合物及本發明組合物可用於本發明方法中。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張於2021年1月25日提出申請之美國臨時申請案第63/141,273號及於2021年12月3日提出申請之美國臨時申請案第63/285,876號的權益，該等美國臨時申請案中每一者之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中。 定義

術語「約」當緊接在數值之前時意指±數值之至多20%。舉例而言，「約」數值意指±數值之至多20%，在一些實施例中±至多19%、±至多18%、±至多17%、±至多16%、±至多15%、±至多14%、±至多13%、  ±至多12%、±至多11%、±至多10%、±至多9%、±至多8%、±至多7%、±至多6%、±至多5%、±至多4%、±至多3%、±至多2%、±至多1%、±至多不到1%，或任何其他值或其中的值之範圍。

在本說明書通篇中，提供某些量之數值範圍。該等範圍包含其中之所有子範圍。因此，範圍「50至80」包括其中所有可能的範圍(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。另外，給定範圍內之所有值可為其中所涵蓋之範圍之終點(例如範圍50-80包括具有終點之範圍，例如55-80、50-75等)。術語「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽二者。

醫藥學上可接受之鹽可藉由以下方式來獲得：使具有鹼性基團(例如胺基)之本發明化合物與無機酸或有機酸反應以形成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、柳酸鹽、苦杏仁酸鹽、碳酸鹽等。醫藥學上可接受之鹽亦可藉由以下方式來獲得：使 具有酸性基團(例如羧基)之本發明化合物與無機鹼或有機鹼反應以形成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、锂鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽、氨鹽、異丙胺鹽、三甲胺鹽等。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽或鎂鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。醫藥學上可接受之鹽亦可藉由使具有酸性基團(例如羧基)之本發明化合物與鹼性胺基酸(包括但不限於D,L-胺基酸、L-胺基酸及D-胺基酸)反應來獲得。可用於製備醫藥學上可接受之鹽之鹼性胺基酸可為天然胺基酸或合成胺基酸。在一些實施例中，鹼性胺基酸包括(但不限於)組胺酸(H)、精胺酸(R)、離胺酸(K)、麩醯胺酸(Q)、2,3-二胺基丙酸(Dpr)、鳥胺酸(Orn)、高精胺酸(hArg)、2,4-二胺基丁酸(Dbu)、2,3-二胺基丁酸(Dab)或對胺基苯丙胺酸(Phe(p-NH ₂))。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係葡甲胺(N-甲基-D-還原葡糖胺)鹽、葡乙胺(N-乙基-D-還原葡糖胺)鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽、膽鹼鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、組胺酸鹽或麩醯胺酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係L-離胺酸鹽、L-精胺酸鹽、L-組胺酸鹽或L-麩醯胺酸鹽。熟習此項技術者將進一步意識到，醫藥學上可接受之鹽可經由多種已知方法中之任一者使本發明化合物與適當無機或有機酸或鹼反應來製備。

術語「溶劑合物」係指溶劑化複合物。溶劑合物可藉由溶劑化(組合溶劑分子與本發明化合物之分子或離子)來形成，或溶劑合物可為包含溶質離子或分子或溶劑分子之聚集物。溶劑可為水，在該情形下溶劑合物係水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。溶劑合物可經由水合、包括經由吸收水分來形成。醫藥學上可接受之鹽亦可為溶劑合物。當溶劑合物係經由自溶劑結晶來獲得時，溶劑可為醇，例如甲醇或乙醇；醛；酮，例如丙酮；或酯，例如乙酸乙酯。

本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心，且因此可為鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、其他立體異構物及其混合物。本發明之化合物包括所有該等可能的異構物(包括幾何異構物)以及其外消旋及光學純形式，無論其是否具體繪示於本文中。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構物可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用習用技術(例如層析及分段結晶)拆分。用於製備或分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純前體手性合成或使用例如手性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物。當本發明之化合物包含烯烴雙鍵或另一幾何不對稱中心時且除非另有說明，否則本發明之化合物包括E幾何異構物及Z幾何異構物二者。同樣，本發明之化合物包括所有互變異構形式。

「有效量」在與本發明化合物結合使用時意指本發明化合物在單獨或與另一醫藥活性劑一起投與個體時在本發明之方法中有效之量。

「有效量」在與另一醫藥活性劑結合使用時意指單獨或與本發明化合物組合之另一醫藥活性劑在本發明組合物或本發明方法中有效的量。

「個體」係人類或非人類哺乳動物，例如 牛、馬、貓、犬、嚙齒類動物或非人類靈長類動物。人類可為男性或女性兒童、青少年或成年人。女性可為初潮前或初潮後。

「哺乳動物」包括人類、家畜(例如實驗室動物，例如小鼠、大鼠、兔、猴、狗等)及家養寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)及非家養野生動物。

除非另有指示，否則本文所提及之所有重量百分比(即「重量%」及「wt.%」及w/w)皆相對於混合物或組合物(視情況而定)之總重量。

除非另有指示，否則如本文所用之以下術語具有以下含義： 「鹵基」、「Hal」或「鹵素」係指Br、Cl、F或I。

「烷基」係指具有1至12個碳原子且藉由單鍵連接至原子之完全飽和的直鏈或具支鏈烴鏈。包括碳原子數介於1至12範圍內之烷基。具有1至12個碳原子之烷基係C ₁-C ₁₂烷基，具有1至10個碳原子之烷基係C ₁-C ₁₀烷基，具有1至6個碳原子之烷基係C ₁-C ₆烷基，且具有1至5個碳原子之烷基係C ₁-C ₅烷基。C ₁-C ₅烷基包括C ₅烷基、C ₄烷基、C ₃烷基、C ₂烷基及C ₁烷基(即甲基)。C ₁-C ₆烷基包括上文針對C ₁-C ₅烷基闡述之所有部分，但亦包括C ₆烷基。C ₁-C ₁₀烷基包括上文針對C ₁-C ₅烷基及C ₁-C ₆烷基闡述之所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烷基。類似地，C ₁-C ₁₂烷基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂烷基。C ₁-C ₁₂烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第三戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。除非另有說明，否則烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「伸烷基」係指完全飽和的直鏈或具支鏈二價烴，且具有1至12個碳原子。C ₁-C ₁₂伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及諸如此類。每一伸烷基末端藉由單鍵連接至原子。伸烷基鏈之連接點可為一或兩個原子。除非另有說明，否則伸烷基鏈可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「烯基」係指具有2至12個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。每一烯基藉由單鍵連接至原子。包括碳原子數介於2至12範圍內之烯基。具有2至12個碳原子之烯基係C ₂-C ₁₂烯基，具有2至10個碳原子之烯基係C ₂-C ₁₀烯基，具有2至6個碳原子之烯基係C ₂-C ₆烯基，且具有2至5個碳原子之烯基係C ₂-C ₅烯基。C ₂-C ₅烯基包括C ₅烯基、C ₄烯基、C ₃烯基及C ₂烯基。C ₂-C ₆烯基包括上文針對C ₂-C ₅烯基闡述之所有部分，但亦包括C ₆烯基。C ₂-C ₁₀烯基包括上文針對C ₂-C ₅烯基及C ₂-C ₆烯基闡述之所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烯基。類似地，C ₂-C ₁₂烯基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂烯基。C ₂-C ₁₂烯基之非限制性實例包括乙烯基(ethenyl、vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一烯基、2-十一烯基、3-十一烯基、4-十一烯基、5-十一烯基、6-十一烯基、7-十一烯基、8-十一烯基、9-十一烯基、10-十一烯基、1-十二烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二烯基及11-十二烯基。除非另有說明，否則烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「伸烯基」係指具有2至12個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈二價烴鏈基團。C ₂-C ₁₂伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基及諸如此類。伸烯基鏈之每一末端藉由單鍵連接至原子。伸烯基鏈之連接點可經由一或兩個原子。除非另有說明，否則伸烯基鏈可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「炔基」係指具有2至12個碳原子且具有一或多個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈基團。每一炔基藉由單鍵連接至原子。包括碳原子數介於2至12範圍內之炔基。具有2至12個碳原子之炔基係C ₂-C ₁₂炔基，具有2至10個碳原子之炔基係C ₂-C ₁₀炔基，具有2至6個碳原子之炔基係C ₂-C ₆炔基，且具有2至5個碳原子之炔基係C ₂-C ₅炔基。C ₂-C ₅炔基包括C ₅炔基、C ₄炔基、C ₃炔基及C ₂炔基。C ₂-C ₆炔基包括上文針對C ₂-C ₅炔基闡述之所有部分，但亦包括C ₆炔基。C ₂-C ₁₀炔基包括上文針對C ₂-C ₅炔基及C ₂-C ₆炔基闡述之所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀炔基。類似地，C ₂-C ₁₂炔基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂炔基。C ₂-C ₁₂烯基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及諸如此類。除非另有說明，否則烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「伸炔基」係指具有2至12個碳原子且具有一或多個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈二價烴鏈基團。C ₂-C ₁₂伸炔基之非限制性實例包括伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基及諸如此類。伸炔基鏈之每一末端經由單鍵連接至原子。伸炔基鏈之連接點可經由一或兩個原子。除非另有說明，否則伸炔基鏈可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「烷氧基」係指式-OR _a之基團，其中R _a係如本文所定義之烷基、烯基或炔基。除非另有說明，否則烷氧基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。芳基可為單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統。芳基包括(但不限於)乙烯合蒽基、苊基、乙烯合菲基、蒽基、薁基、䓛基、丙烯合茀基、茀基、as-二環戊二烯并苯基、s-二環戊二烯并苯基、二氫茚基、茚基、萘基、萉基、菲基、苯基、七曜烯基、芘基及三伸苯基。除非另有說明，否則芳基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基係如本文所定義。除非另有說明，否則伸芳基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「芳基烷基」係指式-R _b-R _c之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烷基且R _c係如本文所定義之芳基，例如苄基、二苯基甲基及諸如此類。除非另有說明，否則芳基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。「芳基烯基」係指式-R _b-R _c之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烯基且R _c係如本文所定義之芳基。除非另有說明，否則芳基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「芳基炔基」係指式-R _b-R _c之基團，其中R _b係如本文所定義之伸炔基且R _c係如本文所定義之芳基。除非另有說明，否則芳基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「環烷基」係指由碳及氫原子組成之完全飽和之非芳族單環或多環烴基，其可包括具有3至20個碳原子、較佳地具有3至10個碳原子且藉由單鍵連接至原子之稠合或橋接環系統。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基及諸如此類。除非另有說明，否則環烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「芳基氧基」係指式-O(芳基)之基團，其中芳基係如本文所定義。芳基氧基包括(但不限於)苯氧基(-O (苯基))。除非另有說明，否則芳基氧基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「環烯基」係指由碳及氫原子組成且具有一或多個碳-碳雙鍵之非芳族單環或多環烴基。環烯基可包括具有3至20個碳原子、在一些實施例中具有3至10個碳原子之稠合或橋接環系統。環烯基藉由單鍵連接至原子。單環環烯基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及諸如此類。多環環烯基包括例如二環[2.2.1]庚-2-烯基及諸如此類。除非另有說明，否則環烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「環炔基」係指僅由碳及氫原子組成、具有一或多個碳-碳三鍵之非芳族單環或多環烴基，其可包括具有5至20個碳原子、在一些實施例中具有5至10個碳原子且藉由單鍵連接至分子其餘部分的稠合或橋接環系統。單環環炔基包括例如環庚炔基、環辛炔基及諸如此類。除非另有說明，否則環炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「環烷基烷基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烷基且R _d係如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烷基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。「環烷基烯基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烯基且R _d係如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烷基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。「環烷基炔基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸炔基且R _d係如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烷基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「環烯基烷基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烷基且R _d係如本文所定義之環烯基。除非另有說明，否則環烯基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。「環烯基烯基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烯基且R _d係如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烯基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。「環烯基炔基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸炔基且R _d係如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烯基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「環炔基烷基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烷基且R _d係如本文所定義之環炔基。除非另有說明，否則環炔基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。「環炔基烯基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烯基且R _d係如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環炔基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。「環炔基炔基」係指式-R _b-R _d之基團，其中R _b係如本文所定義之伸炔基且R _d係如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環炔基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「碳環基」、「碳環(carbocyclic ring)」或「碳環(carbocycle)」係指環結構，其中形成環之原子各自為碳。碳環基、碳環(carbocyclic ring)或碳環(carbocycle)在環中可包含3至20個碳原子。碳環基、碳環(carbocyclic ring)或碳環(carbocycle)包括如本文所定義之芳基、環烷基、環烯基及環炔基。碳環基、碳環(carbocyclic ring)或碳環(carbocycle)可為單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合、橋接及螺環系統。除非另有說明，否則碳環基、碳環(carbocyclic ring)或碳環(carbocycle)可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及諸如此類。除非另有說明，否則鹵烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「鹵烯基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烯基，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基及諸如此類。除非另有說明，否則鹵烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「鹵炔基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之炔基，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基及諸如此類。除非另有說明，否則鹵烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜環基」係指包括2至12個碳原子及1至6個氮、氧或硫雜原子之3至20員非芳族、部分不飽和或芳族環基團。雜環基包括如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜環基可為單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合、橋接及螺環系統；且雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況地經氧化；氮原子可視情況地經四級銨化；且雜環基可為部分或完全飽和的。雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。除非另有說明，否則雜環基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜環基烷基」係指式-R _b-R _e之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烷基且R _e係如本文所定義之雜環基。除非另有說明，否則雜環基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜環基烯基」係指式-R _b-R _e之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烯基且R _e係如本文所定義之雜環基。除非另有說明，否則雜環基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜環基炔基」係指式-R _b-R _e之基團，其中R _b係如本文所定義之伸炔基且R _e係如本文所定義之雜環基。除非另有說明，否則雜環基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「N-雜環基」係指包括至少一個氮之如本文所定義之雜環基，且其中雜環基與本發明化合物原子之連接點經由雜環基中之氮原子。除非另有說明，否則N-雜環基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜芳基」係指包括氫原子、1至13個碳原子、1至6個氮、氧或硫雜原子及至少一個芳族環之5至20員環系統基團。雜芳基可為單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況地經氧化；氮原子可視情況地經四級銨化。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧負離子基吡啶基、1-氧負離子基嘧啶基、1-氧負離子基吡嗪基、1-氧負離子基嗒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基。除非另有說明，否則雜芳基可未經取代或經取代。

「N-雜芳基」係指具有至少一個氮原子之如本文所定義之雜芳基，且其中雜芳基與本發明化合物原子之連接點經由雜芳基中之氮原子。除非另有說明，否則N-雜芳基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜芳基烷基」係指式-R _b-R _f之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烷基鏈且R _f係如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜芳基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜芳基烯基」係指式-R _b-R _f之基團，其中R _b係如本文所定義之伸烯基鏈且R _f係如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜芳基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「雜芳基炔基」係指式-R _b-R _f之基團，其中R _b係如本文所定義之伸炔基鏈且R _f係如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜芳基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「環」係指可為飽和的或包括一或多個雙鍵或三鍵之環狀基團。環可為單環、二環、三環或四環。除非另有說明，否則環可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「硫烷基」係指式-SR _a之基團，其中R _a係如本文所定義之烷基、烯基或炔基。除非另有說明，否則硫烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

「Ms」係指甲磺醯基(mesyl、methanesulfonyl)。

「Ts」係指甲苯磺醯基(4-甲苯磺醯基)。

本文所揭示之基團(group或radical)可經以下取代基中之一或多者取代：鹵素原子，例如F、Cl、Br及I；羥基、烷氧基或酯；硫醇、硫烷基、碸、磺醯基或亞碸；胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺；三烷基矽基、二烷基芳基矽基、烷基二芳基矽基及三芳基矽基；及其他基團，視情況地包括一或多個雜原子。

在一些實施例中，本文所揭示之基團(group或radical)替代地或另外經以下取代基中之一或多者取代：側氧基、羰基、羧基或酯基；或亞胺、肟、腙及腈。

在一些實施例中，本文所揭示之基團(group或radical)替代地或另外經以下取代基中之一或多者取代：胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基及雜芳基烷基、-NR _gR _h、   -NR _gC(=O)R _h、-NR _gC(=O)NR _gR _h、 -NR _gC(=O)OR _h、-NR _gSO ₂R _h、-OC(=O)NR _gR _h、 -OR _g、-SR _g、-SOR _g、-SO ₂R _g、-OSO ₂R _g、 -SO ₂OR _g、=NSO ₂R _g、-SO ₂NR _gR _h、-C(=O)R _g、 -C(=O)OR _g、-C(=O)NR _gR _h、-CH ₂SO ₂R _g及-CH ₂SO ₂NR _gR _h，其中R _g及R _h係相同或不同的且獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基或雜芳基烷基，其中前述取代基中之每一者未經取代或經一或多個本文所揭示之取代基取代。

如本文所用之「經分離且純化」意指自化學合成反應混合物、自活的或曾經活的生物體或自活體內或活體外細胞(例如生物合成)分離且純化。在一些實施例中，經分離且純化之本發明化合物係至少90%純。「係至少x%純」意指，本發明化合物包括不超過(100-x)%之一或多種其他化合物。在一些實施例中，經分離且純化之化合物、其鹽或溶劑合物係至少95%純。在一些實施例中，經分離且純化之化合物、其鹽或溶劑合物係至少96%、至少97%、至少98%或至少99%純。

如本文所用之符號「

」(「連接點鍵」)表示鍵係兩個化學實體之間之連接點，該兩個化學實體中之一者繪示為連接至連接點鍵且該兩個化學實體中之另一者並不繪示為連接至連接點鍵。舉例而言，「

」指示，化學實體「XY」經由連接點鍵鍵結至另一化學實體。

輔酶A(CoA)具有結構：

。

在本文中表示為「-CoA」之CoA基團具有以下結構：

。 本發明化合物 式(I)之CoA酯化合物

在一些實施例中，本發明化合物係式(I)化合物：

(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或 -W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、      -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、  -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O (C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 其中Z ¹及Z ²中之一或兩者係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，或Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-CO-CoA。

在一些實施例中，式(I)化合物具有式(IA)、式(IB)或式(IC)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA。在一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Co-CoA。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ²係-C(R ¹) (R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。在一些實施例中，R ¹及R ²係甲基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ²係-C(R ¹) (R ²)-(CH ₂) _c-X，其中X係-CO-CoA、-COOH或   -COOR ⁵，且R ¹及R ²係甲基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，c係0或1。在一些實施例中，c係0。在一些實施例中，c係1。在一些實施例中，c係2。在一些實施例中，c係3。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成環丙基環。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Y係-COOH或-COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，p係3、4、5、6或7。在一些實施例中，p係4、5、6或7。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，且R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C(R ³) (R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，且Y係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵。在一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C (R ³)(R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³) (R ⁴)-Y，Y係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵，且R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，Y係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵，且R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Q獨立地係甲基、甲氧基或-OH。在一些實施例中，Q係甲基或-OH。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，t係0。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係3。

在一些實施例中，式(I)或式(IA)化合物具有表A-1中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(I)或式(IB)化合物具有表A-2中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(I)或式(IC)化合物具有表A-3中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(I)或式(IA)化合物具有表A-4中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(I)或式(IB)化合物具有表A-5中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(I)或式(IC)化合物具有表A-6中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(I)化合物具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者、表A-5中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者或表A-6中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者，其中化合物之苯基環經-OH或-CH ₃單取代或二取代，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者、表A-5中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者或表A-6中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物係具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所顯示結構中之任一者的化合物之輔酶A單(硫酯)或二(硫酯)，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，具有表A-8、表A-9或表A-12中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。舉例而言，表A-9中之化合物I-61之鋅鹽具有緊接下文繪示之結構：

。

在一些實施例中，本發明化合物經分離且純化。在一些實施例中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經分離且純化。在一些實施例中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為 離體。 式(ID)化合物

在一些實施例中，本發明化合物係式(ID)化合物：

(ID) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或 -W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q ¹係F、Cl、Br、-CF ₃或-O(C ₁-C ₄烷基)； 每一Q ²獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2或3； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、     -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、 -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。

在一些實施例中，式(ID)化合物具有式(IE)、式(IF)或式(IG)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。在一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，X係-COOH、-CO-CoA或-COOR ⁵。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ²係-C (R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，Z ²係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹) (R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA。在一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Co-CoA。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。在一些實施例中，R ¹及R ²係甲基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ²係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X，其中X係-CO-CoA、-COOH或   -COOR ⁵，且R ¹及R ²係甲基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，c係0或1。在一些實施例中，c係0。在一些實施例中，c係1。在一些實施例中，c係2。在一些實施例中，c係3。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成環丙基環。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，Y係-COOH或-COOR ⁵。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，p係3、4、5、6或7。在一些實施例中，p係4、5、6或7。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，且R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C (R ³)(R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，且Y係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵。在一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C (R ³)(R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³) (R ⁴)-Y，Y係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵，且R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，Z ¹係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-CO-CoA，Z ²係-W-(CH ₂) _c-C(R ³) (R ⁴)-Y，Y係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵，且R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之一些實施例中，t係0。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係3。

在一些實施例中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)之化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，式(IF)或式(IG)化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。

在一些實施例中，式(IF)或式(IG)化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽，其中p係3或4且每一X及Y係-COOH。

在一些實施例中，式(ID)或式(IE)之化合物具有表A-13中所顯示、藉由C ¹及C ²所定義且藉由R、R ¹及R ²(若存在)所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，表A-13之化合物之R係CH ₃。在一些實施例中，表A-13之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係CH ₃。在一些實施例中，表A-13之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係F。在一些實施例中，表A-13之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係Cl。在一些實施例中，表A-13之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係Br。在一些實施例中，表A-13之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係CF ₃。

在一些實施例中，具有表A-13中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義、且藉由R、R ₁及R ₂(若存在)所定義結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，式(ID)或式(IF)之化合物具有表A-14中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義且藉由R、R ¹及R ²(若存在)所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，表A-14之化合物之R係CH ₃。在一些實施例中，表A-14之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係CH ₃。在一些實施例中，表A-14之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係F。在一些實施例中，表A-14之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係Cl。在一些實施例中，表A-14之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係Br。在一些實施例中，表A-14之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係CF ₃。

在一些實施例中，具有表A-14中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義、且藉由R、R ₁及R ₂(若存在)所定義結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，式(ID)或式(IG)之化合物具有表A-15中所顯示、藉由C ¹及C ²所定義且藉由R、R ₁及R ₂(若存在)所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，表A-15之化合物之R係CH ₃。在一些實施例中，表A-15之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係CH ₃。在一些實施例中，表A-15之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係F。在一些實施例中，表A-15之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係Cl。在一些實施例中，表A-15之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係Br。在一些實施例中，表A-15之化合物之R、R ₁及R ₂中之一或多者係CF ₃。

在一些實施例中，具有表A-15中所顯示且藉由C ¹及C ²所定義、且藉由R、R ₁及R ₂(若存在)所定義結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

式(IH)化合物

在一些實施例中，本發明化合物係式(IH)化合物：

(IH) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； c係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、 -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、  -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。

在式(IH)化合物之一些實施例中，Z ¹係    -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。在一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-COOH、-COOR ⁵或-CO-CoA。在一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-COOH。在一些實施例中，c係0。

在式(IH)化合物之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基。在一些實施例中，R ¹及R ²係甲基。

在式(IH)化合物之一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成環丙基環。

在式(IH)化合物之一些實施例中，t係0。

在一些實施例中，式(IH)化合物具有表A-16中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，具有表A-16中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。在一些實施例中，具有表A-16中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。

式(IJ)化合物

在一些實施例中，本發明化合物係式(IJ)化合物：

(IJ) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1或2； Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； c係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、 -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、    -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。

在式(IJ)化合物之一些實施例中，Z ¹係    -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。在一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-COOH、-COOR ⁵或-CO-CoA。在一些實施例中，Z ¹係-C (R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-COOH。在一些實施例中，c係0。

在式(IJ)化合物之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基。在一些實施例中，R ¹及R ²係甲基。

在式(IJ)化合物之一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成環丙基環。

在式(IJ)化合物之一些實施例中，t係0。

在一些實施例中，式(IJ)化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。

在一些實施例中，式(IJ)化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽，其中每一X及Y係-COOH。

在一些實施例中，式(IJ)化合物具有表A-17中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，具有表A-17中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。在一些實施例中，具有表A-17中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。

表A-18之化合物

在一些實施例中，本發明之化合物係具有表A-18中所顯示結構中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，具有表A-18中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。在一些實施例中，具有表A-18中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。

表A-19之化合物

在一些實施例中，本發明之化合物係具有表A-19中所顯示、藉由C ¹、C ²及R所定義結構中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式(I)化合物具有表A-19中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中C ¹或C ²中之至少一者係CO-CoA。在一些實施例中，式(ID)化合物具有表A-19中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中至少一個R係F、Cl、Br、-CF ₃或-O(C ₁-C ₄烷基)。在一些實施例中，化合物之R係CH ₃。在一些實施例中，表A-19之化合物之至少一個R係CH ₃。在一些實施例中，表A-19之化合物之至少一個R係F。在一些實施例中，表A-19之化合物之至少一個R係Cl。在一些實施例中，表A-19之化合物之至少一個R係Br。在一些實施例中，表A-19之化合物之至少一個R係CF ₃。

在一些實施例中，具有表A-19中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。在一些實施例中，具有表A-19中所顯示結構中之任一者的化合物之醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。

式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽

在一些實施例中，本發明化合物係式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽：

(I) 其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或 -W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、     -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、    -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 其中醫藥學上可接受之鹽係胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽或葡糖胺鹽或膽鹼鹽。

在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽係式(IA)、式(IB)或式(IC)之醫藥學上可接受之鹽：

。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，鹽係胺基酸鹽，且胺基酸係D,L-胺基酸、L-胺基酸或D-胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係中性胺基酸或合成胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係鹼性胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係離胺酸、精胺酸、組胺酸或麩醯胺酸。在一些實施例中，胺基酸係L-離胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸或L-麩醯胺酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係葡甲胺鹽、葡乙胺鹽或D-還原葡糖胺鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係膽鹼鹽。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z ¹及Z ²各自獨立地係-C (R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。在一些實施例中，R ¹及R ²係甲基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，c係0或1。在一些實施例中，c係0。在一些實施例中，c係1。在一些實施例中，c係2。在一些實施例中，c係3。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成環丙基環。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y係-COOH或  -COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，p係3、4、5、6或7。在一些實施例中，p係4、5、6或7。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z ¹及Z ²各自獨立地係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，且R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，Y係  -CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q獨立地係甲基、-OH、F、Cl、Br、-CF ₃或-O(C ₁-C ₄烷基)。在一些實施例中，Q獨立地係甲基、-OH、F、Cl、Br、-CF ₃或甲氧基。在一些實施例中，Q獨立地係甲基、甲氧基或-OH。在一些實施例中，Q係甲基或-OH。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，t係0。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係3。

在一些實施例中，式(I)或式(IA)化合物之醫藥學上可接受之鹽係表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所顯示結構中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。 式(II)化合物

在一些實施例中，本發明化合物係式(II)化合物：

(II) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一R ¹及R ²獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一n獨立地係0、1、2或3； 每一m獨立地係1、2、3、4、5、6、7、8或9； X係-C(=O)-、-CHR ³-、-CH-CH ₂(OR ³)-、-O-、-S-、 -S(=O)-、-S(O) ₂-、-NR ³-、-N(OH)-、-N(→O)-或-Se-； R ³係H、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、-C ₃-C ₇環烷基、C ₄-C ₇環烯基、C ₅-C ₈環炔基、苯基或苄基，每一-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、-C ₃-C ₇環烷基、C ₄-C ₇環烯基、C ₅-C ₈環炔基、苯基及苄基未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-NO ₂或-CF ₃基團取代； 每一Y獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、   -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一Z獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、    -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、      -SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中一或兩個Z基團係-CO-CoA。

在式(II)化合物之一些實施例中，X係     -C(=O)-、-CHR ³-、-O-、-S-、-S(=O)-或Se。在一些實施例中，X係-C(=O)-、-CH(OH)-、-O-、-S-、-S(=O)-或Se。

在式(II)化合物之一些實施例中，R ³係H、    -OH、-O(C _1-C ₃烷基)或-C _1-C ₃烷基。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一Y獨立地係-O-或-S-。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係H、-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。在一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係H或甲基。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一Z獨立地係-COOH或-COOR ⁵。在一些實施例中，每一Z係     -COOH。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一n獨立地係0、1或2。在一些實施例中，n係1。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一m獨立地係3、4、5或6。在一些實施例中，每一m獨立地係4或5。

在一些實施例中，式(II)化合物具有表B1中所顯示、藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(II)化合物係具有表B2中所顯示結構中之任一者的化合物之輔酶A單(硫酯)或二(硫酯)，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經分離且純化。在一些實施例中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為 離體。 式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽

在一些實施例中，本發明化合物係式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽：

(II) 其中： 每一R ¹及R ²獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一n獨立地係0、1、2或3； 每一m獨立地係1、2、3、4、5、6、7、8或9； X係-C(=O)-、-CHR ³-、-CH-CH ₂(OR ³)-、-O-、-S-、 -S(=O)-、-S(O) ₂-、-NR ³-、-N(OH)-、-N(→O)-或-Se-； R ³係H、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、-C ₃-C ₇環烷基、C ₄-C ₇環烯基、C ₅-C ₈環炔基、苯基或苄基，每一-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、-C ₃-C ₇環烷基、C ₄-C ₇環烯基、C ₅-C ₈環炔基、苯基及苄基未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-NO ₂或-CF ₃基團取代； 每一Y獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、   -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一Z獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、     -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、    -SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中醫藥學上可接受之鹽係胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽或膽鹼鹽。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，鹽係胺基酸鹽，且胺基酸係D,L-胺基酸、L-胺基酸或D-胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係中性胺基酸或合成胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係鹼性胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係離胺酸、精胺酸、組胺酸或麩醯胺酸。在一些實施例中，胺基酸係L-離胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸或L-麩醯胺酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係葡甲胺鹽、葡乙胺鹽或D-還原葡糖胺鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係膽鹼鹽。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X係-C(=O)-、-CHR ³-、-O-、-S-、-S(=O)-或Se。在一些實施例中，X係-C(=O)-、-CH(OH)-、-O-、   -S-、-S(=O)-或Se。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R ³係H、-OH、-O(C _1-C ₃烷基)或-C _1-C ₃烷基。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，每一Y獨立地係-O-或-S-。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係H、-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。在一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係H或甲基。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，每一Z獨立地係-COOH或-COOR ⁵。在一些實施例中，每一Z係-COOH。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或 -C _2-C ₃炔基。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，每一n獨立地係0、1或2。在一些實施例中，n係1。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，每一m獨立地係3、4、5或6。在一些實施例中，每一m獨立地係4或5。

在式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，化合物具有表B1中所顯示如藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者或表B2中所顯示結構中之任一者。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係具有表B1中所顯示如藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者或表B2所顯示結構中之任一者的化合物之葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。 式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)及表B5之化合物

在一些實施例中，本發明化合物係式(III)化合物：

(III) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂獨立地係-C _1-C ₆烷基、-OH、-COOH、-COOR ⁵、 -CO-CoA、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、-SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中Z ₁及Z ₂中之一或兩者係-CO-CoA。

在一些實施例中，本發明化合物係式(IIIA)化合物：

(IIIA) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係2、3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂係-C _1-C ₆烷基、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、   -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃R ⁵、

其中Z ₁及Z ₂係相同的； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中Z ₁及Z ₂中之一或兩者係-CO-CoA。

在一些實施例中，本發明化合物係式(IIIB)化合物：

(IIIB) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係2、3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂獨立地係-C _1-C ₆烷基、-OH、-COOH、      -COOR ⁵、-CO-CoA、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、  -CONHTs、-SO ₃H、-SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中Z ₁及Z ₂中之一或兩者係-CO-CoA。

在式(III)及式(IIIB)化合物之一些實施例中，Z ¹係-CO-CoA，且Z ²係-OH、-COOH、-CO-CoA或   -COOR ⁵。在一些實施例中，Z ²係-CO-CoA，且Z ¹係-OH、 -COOH、-CO-CoA或-COOR ⁵。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²各自係-CO-CoA。

在式(III)化合物之一些實施例中，X係-S-、 -S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-或-N (芳基)-。

在式(III)及式(IIIA)化合物之一些實施例中，X係O。在式(III)化合物之一些實施例中，當X係O時，m係2、3、5、6或7。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，每一n獨立地係0或1。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，每一m獨立地係4、5或6。在一些實施例中，m係5或6。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。在一些實施例中，m係6。在一些實施例中，m係2或3。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。

在一些實施例中，式(III)或式(IIIA)化合物具有表B3中所顯示、藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(III)或式(IIIA)化合物具有表B4中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(III)或式(IIIA)化合物係具有表B4中所顯示結構中之任一者的化合物之輔酶A單(硫酯)或二(硫酯)，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(III)或式(IIIA)化合物具有表B5中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(III)或式(IIIA)化合物係具有表B5中所顯示結構中之任一者的化合物之輔酶A單(硫酯)或二(硫酯)，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，本發明之化合物係具有表B5中所顯示結構中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或表B5中所顯示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經分離且純化。在一些實施例中，式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或表B5中所顯示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為 離體。 式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物之醫藥學上可接受之鹽

在一些實施例中，本發明化合物係式(III)化合物之醫藥學上可接受之鹽：

(III) 其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂獨立地係-C _1-C ₆烷基、-OH、-COOH、      -COOR ⁵、-CO-CoA、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、  -CONHTs、-SO ₃H、-SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中醫藥學上可接受之鹽係胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽或膽鹼鹽。

在一些實施例中，本發明化合物係式(IIIA)化合物之醫藥學上可接受之鹽：

(IIIA) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係2、3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂係-C _1-C ₆烷基、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、   -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃R ⁵、

其中Z ₁及Z ₂係相同的； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中醫藥學上可接受之鹽係胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽或葡糖胺鹽或膽鹼鹽。

在一些實施例中，本發明化合物係式(IIIB)化合物之醫藥學上可接受之鹽：

(IIIB) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係2、3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂獨立地係-C _1-C ₆烷基、-OH、-COOH、      -COOR ⁵、-CO-CoA、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、  -CONHTs、-SO ₃H、-SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 其中醫藥學上可接受之鹽係胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽或葡糖胺鹽或膽鹼鹽。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，鹽係胺基酸鹽，且胺基酸係D,L-胺基酸、L-胺基酸或D-胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係中性胺基酸或合成胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係鹼性胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係離胺酸、精胺酸、組胺酸或麩醯胺酸。在一些實施例中，胺基酸係L-離胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸或L-麩醯胺酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係葡甲胺鹽、葡乙胺鹽或D-還原葡糖胺鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係膽鹼鹽。

在式(III)及式(IIIB)化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z ¹係-CO-CoA且Z ²係-OH、    -COOH、-CO-CoA或-COOR ⁵。在一些實施例中，Z ²係-CO-CoA，且Z ¹係-OH、-COOH、-CO-CoA或-COOR ⁵。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z ¹及Z ²各自係-CO-CoA。

在式(III)化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X係-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、      -N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-。

在式(III)及式(IIIA)化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X係O。在式(III)化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，當X係O時，m係2、3、5、6或7。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，每一n獨立地係0或1。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，每一m獨立地係4、5或6。在一些實施例中，m係5或6。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。在一些實施例中，m係6。在一些實施例中，m係2或3。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。

在式(III)或式(IIIA)化合物之醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，具有表B3中所顯示如藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者、表B4中所顯示結構中之任一者或表B5中所顯示結構中之任一者。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係具有表B3中所顯示如藉由C ¹及C ²所定義結構中之任一者、表B4中所顯示結構中之任一者或表B5中所顯示結構中之任一者的化合物之葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。 本發明之組合物

在一些實施例中，本發明之組合物包含(i)有效量之本發明化合物及(ii)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。

在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19中所繪示之結構之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所繪示之結構的酸之輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B1中所繪示之結構之化合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B2中所繪示之結構的酸之單輔酶A酯或二輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B3中所繪示之結構之化合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B4中所繪示之結構的酸之單輔酶A酯或二輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B5中所繪示之結構的酸之單輔酶A酯或二輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，本發明之組合物包含(i)有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)或表A-18、表A-19或表B5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。

在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19中所繪示之結構之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所繪示之結構的酸之輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B1中所繪示之結構之化合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B2中所繪示之結構的酸之單輔酶A酯或二輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B3中所繪示之結構之化合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B4中所繪示之結構的酸之單輔酶A酯或二輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之具有表B5中所繪示之結構的酸之單輔酶A酯或二輔酶A酯，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，本發明之組合物包含(i)有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)或表A-18、表A-19或表B5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。

在一些實施例中，本發明之組合物包含(i)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)、表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11、表A-12、表B1、表B2、表B3、表B4及表B5之化合物的醫藥學上可接受之胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽或膽鹼鹽，及(ii)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。

在一些實施例中，一或多種本發明組合物進一步包含另一醫藥活性劑。在一些實施例中，組合物係固定劑量組合物。

在一些實施例中，本發明之組合物進一步與包含另一醫藥活性劑之另一組合物組合。在一些實施例中，本發明之組合物及包含另一醫藥活性劑之組合物係單獨調配。在一些實施例中，本發明之組合物及包含另一醫藥活性劑之組合物係單獨調配但一起投與。在一些實施例中，本發明之組合物及包含另一醫藥活性劑之組合物係單獨調配及投與。在一些實施例中，本發明之組合物及包含另一醫藥活性劑之組合物可用於輔助療法中。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係他汀、噻唑啶二酮或貝特、膽汁酸結合樹脂、菸酸、抗肥胖藥物、激素、酪磷斯汀(tyrophostine)、基於磺醯脲之藥物、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、載脂蛋白A-I促效劑、載脂蛋白E促效劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、心血管藥物、升HDL藥物、HDL增強劑、載脂蛋白A-I基因或蛋白之促效劑、載脂蛋白A-IV基因或蛋白之促效劑、載脂蛋白基因之促效劑、ATP檸檬酸溶解酶調節劑、ATP檸檬酸溶解酶別位抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶調節劑或乙醯基-CoA羧化酶別位抑制劑。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係促發炎基因或蛋白之拮抗劑或抑制劑或抗發炎基因或蛋白之促效劑。在一些實施例中，另一醫藥活性劑抑制或降低IL-6、CRP、TNF-α、MCP-1、MIP-1β、CCR5、CCR2、NF-κB或TGF-β1之促發炎功能或增加其抗發炎功能。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑影響纖維化基因或蛋白或有絲分裂基因或蛋白之表現或功能。在一些實施例中，另一醫藥活性劑調控FGF-21、MMP-2、TIMP-1、ASK1或3型膠原之表現或功能。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係脂質代謝或輸送相關之基因之調控劑；PPAR-α靶基因(例如但不限於HD(ECHS1)、PDK4及Cyp7A1)之調控劑；SGLT1、SGL2、ApoC-III、Sulf-2、ANGPTL3、ANGPTL4及LPL基因之調控劑。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係他汀。在一些實施例中，他汀係阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、達伐他汀(dalvastatin)、二氫康帕汀(dihydrocompactin)或西立伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，他汀係洛伐他汀。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係貝特。在一些實施例中，貝特係非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊或非諾貝酸(fenofibric acid)。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係索拉菲尼。在一些實施例中，索拉菲尼係醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，索拉菲尼係甲苯磺酸索拉菲尼。在一些實施例中，索拉菲尼係游離鹼。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係太平洋紫杉醇(paclitaxel)。在一些實施例中，太平洋紫杉醇係醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，太平洋紫杉醇係游離鹼。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係卡洛昔單抗(carotuximab)。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係派姆單抗(pembrolizumab)。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係來瓦替尼。在一些實施例中，來瓦替尼係醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，來瓦替尼係甲磺酸來瓦替尼。在一些實施例中，來瓦替尼係游離鹼。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係阿維魯單抗(avelumab)。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係德瓦魯單抗(durvalumab)。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係曲美木單抗(tremelimumab)。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係尼沃魯單抗(nivolumab)。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係瑞戈非尼。在一些實施例中，瑞戈非尼係醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，瑞戈非尼係水合物。在一些實施例中，瑞戈非尼係單水合物。在一些實施例中，瑞戈非尼係游離鹼。在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係他澤司他(tazemetostat)；西米普利單抗(cemiplimab)；ABX196；T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑，例如LioCyx ^；TBI-302；納莫德森(namodenoson)；MM-310；腫瘤注射溶瘤病毒或基因修飾溶瘤病毒，例如(但不限於) telomelysin及imlygic；或免疫調節基因治療劑，例如MDA-7/IL-24、GLIPR1/RTVP-1及REIC/Dkk-3。

在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係西尼昔洛韋(cenicriviroc)、依非蘭諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、加魯色替(galunisertib)、LY2109761、LDE225、尼沃魯單抗、非索司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、司隆色替(selonsertib)、氯沙坦(losartan)、RO5093151、普加司他(pradigastat)、西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、培貝夫明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、西洛法索(cilofexor)、曲匹法索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽(liraglutide)、索馬魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素、美曲普汀(metreleptin)、辛妥珠單抗(simtuzumab)、替普魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、依非蘭諾、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特、薩格利扎(saroglitazar)、拉尼蘭諾(lanifibranor)、阿拉姆醇(aramchol)、伊格列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196或納麻芬(nalmafene)。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係噴他脒(pentamidine)、小蘗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、米利克林(miricorilant)、熊去氧膽酸、美他多辛(metadoxine)、依折麥佈(ezetimibe)、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、非索司他、西洛法索、依非蘭諾、納美芬(nalmefene)、索利黴素(solithromycin)、99m锝-甲溴菲寧(mebrofenin)、曲匹法索、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奧索肟(olesoxime)、AKR-001、西拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、伊他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、沙帕色替(sapanisertib)、美克洛嗪(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈(brivanib)、特泊替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、愛帕司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地西他濱(guadecitabine)、林羅司他(linrodostat)、庫潘尼西(copanlisib)、MIV-818、伏羅尼佈(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼、檸檬酸佐替拉西(zotiraciclib citrate)、信迪利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、司帕珠單抗(spartalizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、雙特異性抗體XmAb20717、馬帕木單抗(mapatumumab)、曲美木單抗、卡洛昔單抗、托珠單抗(tocilizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、IBI305、阿伐蘇單抗(ascrinvacumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、西曲替尼(sitravatinib)、基於細胞介素之生物劑IRX-2、苯丙甲地介白素(bempegaldesleukin)、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、表現磷脂醯肌醇蛋白聚糖3-特異性嵌合抗原受體之T細胞(CAR-T細胞)、CD147靶向CAR-T細胞、基於NKG2D之CAR T細胞、新抗原反應性T細胞、派莫德維(pexastimogene devacirepvec)、塔莫拉維(talimogene laherparepvec)、GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、IMA970A或抗SARS-CoV-2疫苗、能滅瘤(novantrone)、普賴鬆(prednisone)、吡蒽醌(pixantrone)、洛索蒽醌(losoxantrone)、胞苷-磷酸-鳥苷(CpG) DNA、太平洋紫杉醇、奧拉索爾(oraxol)、MTL-CEBPA、利巴韋林(ribavirin)、艾爾巴韋(elbasvir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、利泊替康(lipotecan)、ZSP1241、U3-1784、阿伐度胺(avadomide)、INCAGN01949、BLU-554(FGFR4抑制劑)或CMP-001。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2疫苗係BNT162b2(Pfizer/BioNTech)、mRNA-1273(Moderna)、JNJ-78436735(Janssen)、ADZ1222(Oxford/AstraZeneca)、NVX-CoV2373(Novavax)BBIBP-CorV(vero細胞)(Sinopharm)、BBV152(Bharat Biotech)或不活化SARS-CoV-2病毒(CZ02株)(Sinovac)。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係抗癌劑。在一些實施例中，抗癌劑係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、檸檬酸佐替拉西、卡瑞利珠單抗、利沃塞尼佈(rivoceranib)、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、西曲替尼、CT0180細胞、尼沃魯單抗、rHuPH20(Halozyme Therapeutics, Inc.；重組人類透明質酸酶PH20酶)、信迪利單抗、卡博替尼、派姆單抗/維博利單抗(vibostolimab)共調配物(MK-7684A)、恩沃利單抗(envafolimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、INCB106385 (Incyte Corporation)、托珠單抗、ERY974(Chugai Pharmaceutical；抗磷脂醯肌醇蛋白聚糖3(GPC3)/CD3雙特異性抗體)或INCA00186(Incyte Corporation)。

在一些其他實施例中，另一醫藥活性劑係索拉菲尼、來瓦替尼、瑞戈非尼、卡瑞利珠單抗、利沃塞尼佈、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、西曲替尼、CT0180細胞(嵌合抗原受體T細胞靶向磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3細胞)、尼沃魯單抗、rHuPH20、信迪利單抗、卡博替尼、派姆單抗/維博利單抗共調配物(MK-7684A)、恩沃利單抗、瑞弗利單抗、INCB106385(Incyte Corporation)、托珠單抗、ERY974(Chugai Pharmaceutical)或INCA00186(Incyte Corporation)。

在一些實施例中，本發明之組合物進一步包含抗癌劑。在一些實施例中，本發明之組合物進一步包含抗NASH或抗癌劑。

在一些實施例中，抗癌劑係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或檸檬酸佐替拉西。

在一些實施例中，抗NASH劑係西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼或多柔比星。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係免疫治療劑。在一些實施例中，免疫治療劑係派姆單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、尼沃魯單抗、西米普利單抗、ABX196、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、司帕珠單抗、特瑞普利單抗、雙特異性抗體XmAb20717、馬帕木單抗、曲美木單抗、卡洛昔單抗、托珠單抗、伊匹單抗、阿替珠單抗、貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、IBI305、阿伐蘇單抗、TCR T細胞治療劑、替雷利珠單抗、西曲替尼、基於細胞介素之生物劑IRX-2、苯丙甲地介白素、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、表現磷脂醯肌醇蛋白聚糖3-特異性嵌合抗原受體之T細胞(CAR-T細胞)、CD147靶向CAR-T細胞、基於NKG2D之CAR T細胞或新抗原反應性T細胞。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係阿替珠單抗或貝伐珠單抗或其組合。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係尼沃魯單抗或伊匹單抗或其組合。

在一些實施例中，本發明之組合物進一步包含免疫治療劑。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係溶瘤病毒。在一些實施例中，溶瘤病毒係派莫德維或塔莫拉維。在一些實施例中，本發明之組合物進一步包含溶瘤病毒。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係疫苗。在一些實施例中，疫苗係GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、IMA970A或抗SARS-CoV-2疫苗。在一些實施例中，本發明之組合物進一步包含疫苗。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2疫苗係BNT162b2(Pfizer/BioNTech)、mRNA-1273(Moderna)、JNJ-78436735(Janssen)、ADZ1222(Oxford/ AstraZeneca)、NVX-CoV2373(Novavax)BBIBP-CorV(vero細胞)(Sinopharm)、BBV152(Bharat Biotech)或不活化SARS-CoV-2病毒(CZ02株) (Sinovac)。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係能滅瘤、普賴鬆、吡蒽醌、洛索蒽醌、胞苷-磷酸-鳥苷(CpG) DNA、太平洋紫杉醇、奧拉索爾、MTL-CEBPA、利巴韋林、艾爾巴韋、格拉瑞韋、利泊替康、ZSP1241、U3-1784、阿伐度胺、INCAGN01949或CMP-001。

在一些實施例中，本發明之組合物進一步包含兩種或更多種其他醫藥活性劑。在一些實施例中，兩種或更多種其他醫藥活性劑係溶瘤劑，例如(但不限於)納那司他及纈更昔洛韋。

在一些實施例中，本發明之組合物進一步包含醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼或檸檬酸佐替拉西。

在本發明組合物之一些實施例中，組合物包含(a)有效量之化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM2822、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼或檸檬酸佐替拉西。

在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61、化合物 I-61-CoA、化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM2822、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼或檸檬酸佐替拉西。

在本發明組合物之一些實施例中，組合物包含有效量之(a)本發明化合物，及(b)醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒或基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。

在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之(a)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)或表A-18、表A-19或表B5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒或基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。

在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒或基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。

在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61、化合物 I-61-CoA、化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒或基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。

在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之本發明化合物及索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-32-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-32-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-32-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-61-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-61-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-61-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。

在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61、化合物 I-61-CoA、化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1或化合物 I-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-32或化合物 I-32-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-32或化合物 I-32-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-32或化合物 I-32-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-61或化合物 I-61-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-61或化合物 I-61-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-61或化合物 I-61-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)來瓦替尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉菲尼或來瓦替尼。

在一些實施例中，本發明之組合物包含有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及瑞戈非尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61、化合物 I-61-CoA、化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)瑞戈非尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-1或化合物 I-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)瑞戈非尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-32或化合物 I-32-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)瑞戈非尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 I-61或化合物 I-61-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)瑞戈非尼。在一些實施例中，本發明之組合物包含(a)有效量之化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)瑞戈非尼。

在一些實施例中，式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)或表A-18或表A-19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一醫藥活性劑在本發明之組合物或方法中協同作用。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，式(I)、式(IA)、式(IB)及式(IC)或表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A12之化合物之醫藥學上可接受之胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽或膽鹼鹽及另一醫藥活性劑在本發明之組合物或方法中協同作用。在一些實施例中，式(I)、式(IA)、式(IB)及式(IC)或表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A12之化合物之醫藥學上可接受之葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽及另一醫藥活性劑在本發明之組合物或方法中協同作用。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

表 D闡釋說明性組合物A1-A4、B1-B4、C1-C4、D1-D4、E1-E4、F1-F4、G1-G4、H1-H4、I1-I4、J1-J4、K1-K4、L1-L4、M1-M4、N1-N4、O1-O4、P1-P4、Q1-Q4、R1-R4、S1-S4及T1-T4。 表 D之每一組合物包含(a)有效量之本發明化合物及(b)另一醫藥活性劑。舉例而言，組合物A1包含(a)有效量之化合物 I-1(或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或CoA單(硫酯)或二(硫酯))，及(b)索拉菲尼；組合物A2包含(a)有效量之化合物 I-32(或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或CoA單(硫酯)或二(硫酯))，及(b)索拉菲尼；等。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或媒劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑或矯味劑。

黏合劑或粒化器賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜黏合劑或粒化器包括(但不限於)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成樹膠，例如阿拉伯樹膠(acacia)、海藻酸、海藻酸鹽、鹿角菜(Irish moss)提取物、盤沃膠(Panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、伊莎貝果殼(isabol husk)黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、Veegum、松木多糖、粉末狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)；及其混合物。

適宜填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖酐、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。在一些實施例中，黏合劑係羥丙基纖維素。

黏合劑或填充劑可以本文所提供之本發明組合物之重量計約2%至約49%或該等值內之任一範圍存在。在一些實施例中，黏合劑或填充劑係以約5重量%至約15重量%存在於本發明組合物中。在一些實施例中，黏合劑或填充劑係以約5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、8重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%或15重量%或該等值中任一者內之任一範圍存在於本發明組合物中。

適宜稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。某些稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)在以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑容許藉由咀嚼在口中崩解之性質。該等壓縮錠劑可用作可咀嚼錠劑。在一些實施例中，稀釋劑係乳糖單水合物。在一些實施例中，稀釋劑係乳糖單水合物Fast-Flo 316 NF。

本發明之組合物可包含稀釋劑，例如以組合物之重量計約5%至約49%之稀釋劑，或該等值中任一者之間的任一範圍。在一些實施例中，稀釋劑係以約15重量%至約30重量%存在於本發明組合物中。在一些實施例中，稀釋劑係以約15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、18重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%或30重量%或該等值中任一者內之任一範圍存在於本發明組合物中。

適宜崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，例如瓜爾膠及Veegum HV；柑橘渣；交聯纖維素，例如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合物，例如交聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝澱粉；黏土；藻素(algin)；及其混合物。本發明組合物中崩解劑之量可發生變化。在一些實施例中，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉NF(Ac-Di-Sol)。

本發明之組合物可包含崩解劑，例如約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約10重量%之崩解劑。在一些實施例中，本發明之組合物包含以組合物之重量計約5%、6%、7%、8%、9%、8%、10%、11%、12%、13%、14%或15%或該等值中任一者內之任一範圍內的量之崩解劑。

適宜潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，例如山崳酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，例如AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及CAB-O-SIL®(Cabot Co., Boston, MA)；及其混合物。在一些實施例中，潤滑劑係硬脂酸鎂。

本發明之組合物可包含潤滑劑，例如約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。在一些實施例中，本發明之組合物包含以組合物之重量計約0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、0.8%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%或3.0%或該等值中任一者內之任一範圍內的量之潤滑劑。

適宜助流劑包括膠質二氧化矽、CAB-O-SIL®(Cabot Co., Boston, MA)及滑石，包括不含石棉之滑石。

著色劑包括(但不限於)經批準之懸浮於氧化鋁水合物上之合格水溶性FD&C染料及水不溶性FD&C染料中之任一者及色澱及其混合物。

矯味劑包括自植物(例如水果)提取之天然矯味劑及提供令人愉快之味覺之化合物的合成摻合物(例如薄荷及柳酸甲酯)。

甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油、蔗糖素及人工甜味劑(例如糖精及阿斯巴甜(aspartame))。

適宜乳化劑包括明膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(TWEEN ^®20)、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80(TWEEN ^®80)及三乙醇胺油酸酯。懸浮及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、Veegum、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。防腐劑包括甘油、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。

溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。

用於乳液中之非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳之來源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。

本發明之化合物及本發明之組合物可調配於含有醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之調配物中以藉由多種方法來投與，該等方法包括經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、局部或直腸。如本文所用之術語「非經腸」包括使用多種輸注技術之皮下、靜脈內、肌內及動脈內注射。如本文所用之動脈內及靜脈內注射包括經由導管投與。

本發明之化合物及本發明之組合物可根據適用於期望投與途徑之常規程序來調配。因此，本發明之組合物可採用諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有調配劑，例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。本發明之化合物及本發明之組合物可調配為適於植入或注射之製劑。因此，例如，本發明之組合物可使用適宜聚合或疏水材料(例如調配為可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂來調配，或調配為微溶性衍生物(例如調配為微溶性鹽)。本發明之化合物及本發明之組合物可呈粉末形式以在使用前用適宜媒劑(例如無菌無熱原水)構成。適用於該等投與方法中之每一者之調配物可參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro，第20版，Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA。

在一些實施例中，本發明之組合物適於口服投與。該等組合物可包含適於口服投與之固體、半固體、凝膠基質(gelmatrix)或液體劑量形式。如本文所用之口服投與包括頰側、舌及舌下投與。適宜口服劑量形式包括(但不限於)錠劑、膠囊、丸劑、糖錠、菱形錠劑、軟錠劑、扁囊劑、小丸、加藥口香糖、顆粒、塊狀粉末、發泡或非發泡粉末或顆粒、溶液、乳液、懸浮液、溶液、糯米紙囊劑、噴灑劑、酏劑、糖漿或其任一組合。在一些實施例中，適於口服投與之本發明組合物呈錠劑或膠囊之形式。在一些實施例中，本發明之組合物呈錠劑形式。在一些實施例中，本發明之組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，本發明之化合物含於膠囊中。

在一些實施例中，膠囊係立即釋放膠囊。膠囊之非限制性實例係coni-snap®硬明膠膠囊。

本發明之組合物可呈以下形式：壓縮錠劑、磨碎錠劑、可咀嚼菱形錠劑、快速溶解錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖包衣或薄膜包衣錠劑。腸溶包衣錠劑係壓縮錠劑，其經抵抗胃酸之作用但在腸中溶解或崩解之物質包衣，藉此保護活性成分免於胃之酸性環境。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、柳酸苯基酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖包衣錠劑係由糖衣包圍之壓縮錠劑，糖衣可有益於掩蓋不良味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑係經水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋之壓縮錠劑。薄膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣可賦予與糖包衣相同之一般特徵。多重壓縮錠劑係藉由一個以上之壓縮週期製成之壓縮錠劑，包括多層錠劑及壓制包衣錠劑或乾包衣錠劑。

在一些實施例中，包衣係薄膜包衣。在一些實施例中，薄膜包衣包含Opadry White及二甲基矽油乳液30% USP。在一些其他實施例中，薄膜包衣包含Opadry Yellow。

在一些實施例中，本發明之化合物含於錠劑中。在一些實施例中，錠劑係壓縮錠劑。在一些實施例中，錠劑係薄膜包衣壓縮錠劑。

在一些實施例中，本發明之組合物係藉由使用一或多種醫藥學上可接受之載劑、媒劑或賦形劑對本發明化合物進行流化床粒化來製備。在一些實施例中，藉由流化床粒化製程製備之本發明組合物可提供具有良好流動性、良好可壓縮性、快速溶解、良好穩定性及/或最小至無裂縫之錠劑調配物。在一些實施例中，流化床粒化製程允許製備具有高藥物負載(例如超過70%或超過75%之本發明化合物)之調配物。

本發明之組合物可呈軟或硬膠囊之形式，其可自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製成。硬明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))可包含兩部分，一部分套在另一部分上，由此完全包封活性成分。軟彈性膠囊(SEC)係軟球形殼層，例如明膠殼層，其係藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼層可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑係如本文所述之防腐劑，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑量形式可囊封於膠囊中。適宜液體及半固體劑量形式包括碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；美國專利第4,409,239號；及美國專利第4,410,545號中所述來製備。亦可如熟習此項技術者已知對膠囊進行包衣以改質或維持活性成分之溶解。

本發明之組合物可呈液體或半固體劑量形式，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍佈分散於另一種液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛(術語「低碳」意指具有1至6個碳原子之烷基)，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，例如丙二醇及乙醇。酏劑可為澄清的甜味化水醇性溶液。糖漿可為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且可包含防腐劑。對於液體劑量形式，例如，聚乙二醇中之溶液可用足量之醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便於量測後投與。

用於口服投與之本發明組合物亦可以脂質體、膠束、微球體或奈米系統之形式提供。膠束劑量形式可如美國專利第6,350,458號中所述製備。

本發明之組合物可以復原成液體劑量形式之非發泡或發泡顆粒及粉末提供。用於非發泡顆粒或粉末中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡顆粒或粉末中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。

著色劑及矯味劑可用於所有上述劑量形式中。另外，矯味劑及甜味劑尤其可用於形成可咀嚼錠劑及菱形錠劑。

本發明之組合物可調配為立即或改質釋放劑量形式，包括延遲釋放、延長釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。

在一些實施例中，本發明之組合物包含薄膜包衣。

本發明之組合物可包含不會損害組合物之治療或預防功效之另一活性成分，或可包含加強或補充組合物功效之物質。

錠劑劑量形式可包含呈粉末、結晶或顆粒形式之本發明化合物，且可進一步包含本文所述之載劑或媒劑，包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑或著色劑。

在一些實施例中，本發明之組合物可進一步包含賦形劑，例如稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑或其任一組合。在一些實施例中，錠劑包含黏合劑。另外，在一些實施例中，黏合劑包含微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素或其任一組合。在其他實施例中，錠劑包含崩解劑。在其他實施例中，崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉或其任一組合。在其他實施例中，錠劑包含潤滑劑。另外，在一些實施例中，潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油、硬脂基富馬酸鈉或其任一組合。

在一些實施例中，本發明之組合物呈包含黏合劑(例如本文所述之任一黏合劑)之錠劑形式。

在一些實施例中，本發明之組合物呈包含崩解劑(例如本文所述之任一崩解劑)之錠劑形式。

在一些實施例中，本發明之組合物呈包含潤滑劑(例如本文所述之任一潤滑劑)之錠劑形式。

在一些實施例中，本發明之組合物可呈改質釋放或控制釋放劑量形式。在一些實施例中，本發明之組合物可包含展現特定釋放概況之粒子。舉例而言，本發明之組合物可包含呈立即釋放形式之本發明化合物，同時亦包含呈改質釋放形式之他汀或其醫藥學上可接受之鹽，二者壓縮成單一錠劑。釋放概況之其他組合及修飾可如熟習此項技術者所理解來達成。適用於本發明組合物之改質釋放劑量形式之實例闡述於(但不限於)美國專利：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；及第6,699,500號中。

在一些實施例中，本發明之組合物係基質控制釋放劑量形式。舉例而言，本發明之組合物可包含約300 mg至約600 mg以基質控制釋放形式提供之本發明化合物。在一些實施例中，基質控制釋放形式可進一步包含另一醫藥活性劑。在一些實施例中，本發明化合物及另一醫藥活性劑之釋放概況係相同或不同的。適宜基質控制釋放劑量形式闡述於例如Takada等人，「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」，第2卷，Mathiowitz編輯，Wiley, 1999中。

在一些實施例中，本發明之組合物包含約10 mg至約400 mg之另一醫藥活性劑及約300 mg至約600 mg之本發明化合物。在一些實施例中，本發明之組合物包含約10 mg至約400 mg之抗癌劑及約300 mg至約600 mg之本發明化合物。在一些實施例中，組合物呈基質控制改質釋放劑量形式。

在一些實施例中，本發明之組合物包含約10 mg至約40 mg之他汀及約300 mg至約600 mg之本發明化合物，其中組合物呈基質控制改質釋放劑量形式。

在一些實施例中，基質控制釋放形式包含可溶蝕基質，該可溶蝕基質包含水可溶脹、可溶蝕或可溶性聚合物，包括合成聚合物以及天然聚合物及衍生物，例如多糖及蛋白質。

在一些實施例中，基質控制釋放形式之可溶蝕基質包括幾丁質、幾丁聚糖、葡聚糖或聚三葡萄糖；瓊脂膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、卡拉膠、甘地膠、瓜爾膠、黃原膠或核菌葡聚糖；澱粉，例如糊精麥芽糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；明膠；膠原；纖維素，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、丁酸乙酸纖維素(CAB)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)或乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT ^®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ)；聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-麩胺酸及L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；或其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯或甲基丙烯酸(三甲基胺基乙基)酯氯化物之均聚物及共聚物；或其任一組合。

在其他實施例中，本發明之組合物呈包含不可溶蝕基質之基質控制改質釋放形式。在一些實施例中，他汀或本發明化合物溶解或分散於惰性基質中，且在投與後主要藉由分散通過惰性基質來釋放。在一些實施例中，基質控制釋放形式之不可溶蝕基質包含不溶性聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯或丙烯之共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；或親水聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚維酮或交聯部分水解聚乙酸乙烯酯；脂肪化合物，例如棕櫚蠟、微晶蠟或甘油三酯；或其任一組合。

呈改質釋放劑量形式之本發明組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括直接壓縮、乾式或濕式粒化然後壓縮、熔融粒化然後壓縮)來製備。

在一些實施例中，本發明之組合物包含錠劑於膠囊中系統，其可為包含硬明膠膠囊中之通用微錠劑之多功能及多單位系統。微錠劑可為快速釋放、延長釋放、脈衝、延遲發作延長釋放微錠劑或其任一組合。在一些實施例中，包含多種活性醫藥劑之微錠劑之組合或微錠劑及微珠之組合可各自具有特定的釋放倍增脈衝藥物遞送系統(DDS)、位點特異性DDS、緩慢-快速DDS、快速/緩慢DDS及零階DDS的滯後時間。

在一些實施例中，本發明之組合物呈滲透控制釋放劑量形式。

在一些實施例中，滲透控制釋放器件包括一室系統、兩室系統、不對稱膜技術(AMT)、擠出核心系統(ECS)或其任一組合。在一些實施例中，該等器件包括至少兩種組分：(a)含有活性醫藥劑之核心；及(b)具有至少一個遞送埠之半透膜，其囊封核心。半透膜控制水自水性使用環境流入至核心，以藉由擠出通過遞送埠來釋放藥物。

在一些實施例中，滲透器件之核心視情況地包含滲透劑，其產生水自使用環境運輸至器件核心中之驅動力。可用於發明組合物中之一類滲透劑包含水可溶脹親水性聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」或「水凝膠」，包括(但不限於)親水性乙烯基及丙烯酸聚合物、多糖(例如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水單體(例如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯)之共聚物、含有聚胺基甲酸酯之親水大PEO嵌段、交聯羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及羥乙酸澱粉鈉。

可用於本發明組合物中之另一類滲透劑包含酶原，其能夠吸水以影響跨越周圍包衣障壁之滲透壓梯度。適宜酶原包括(但不限於)無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。

可採用不同溶解速率之滲透劑來影響本發明化合物在投與後之溶解速率。舉例而言，可納入非晶形糖(例如Mannogeme EZ(SPI Pharma, Lewes, DE))來提供前幾個小時(例如約1 hr至約5 hr)期間之較快速遞送以迅速產生預防或治療功效，且逐步並持續釋放剩餘量以維持延長時間段內之期望治療或預防效應水準。在一些實施例中，本發明之化合物係以該速率自本發明之組合物釋放，以替代由個體代謝或排泄之本發明化合物的量。

核心亦可包括如本文所述之眾多種其他賦形劑及載劑以增強劑量形式之效能或促進穩定性或處理。

可用于形成半透膜之材料包括各個等級之丙烯酸、乙烯基、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，其在生理相關pH下係水可滲透及不溶于水的或易於藉由化學變化(例如交聯)變得不溶于水。可用於形成包衣之適宜聚合物之實例包括塑化、未塑化及強化乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、丁酸乙酸纖維素(CAB)、CA胺基甲酸乙酯、CAP、CA胺基甲酸甲酯、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、CA二甲基胺基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對甲苯磺酸酯、乙酸瓊脂、直鏈澱粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及酯及聚-(甲基丙烯酸)及酯及其共聚物、澱粉、聚葡萄糖、糊精、幾丁聚糖、膠原、明膠、聚鏈烯、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯基酯及醚、天然蠟及合成蠟。

半透膜亦可為疏水微多孔膜，其中各孔實質上經氣體填充且不經水性介質潤濕但為水蒸氣可滲透的，如美國專利第5,798,119號中所揭示。該等疏水但水蒸氣可滲透之膜通常由諸如以下之疏水性聚合物構成：聚鏈烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯及醚、天然蠟及合成蠟。

半透膜上之遞送埠可在包衣後藉由機械或雷射鑽孔形成。遞送埠亦可藉由腐蝕水溶性材料塞或藉由膜在核心中之凹痕上之較薄部分之破裂在原位形成。另外，如在美國專利第5,612,059號及美國專利第5,698,220號中所揭示類型之不對稱膜包衣之情形下，遞送埠可在包衣製程期間形成。

所釋放本發明化合物之總量及釋放速率實質上可經由半透膜之厚度及孔隙度、核心之組成及遞送埠之數量、大小及位置來調節。

在一些實施例中，呈滲透控制釋放劑量形式之本發明組合物可進一步包含如本文所述之其他習用賦形劑以促進調配物之效能或處理。

滲透控制釋放劑量形式可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備( 參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，見上文；Santus及Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21；Verma等人， Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708；Verma等人， J. Controlled Release 2002, 79, 7-27)。

在一些實施例中，本發明之組合物調配為不對稱膜技術(AMT)控制釋放劑量形式，其包含不對稱滲透膜，該不對稱滲透膜包被包含活性成分及其他醫藥學上可接受之賦形劑之核心。 參見美國專利第5,612,059號及WO 2002/17918。AMT控制釋放劑量形式可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製備，該等方法及技術包括直接壓縮、乾式粒化、濕式粒化及浸塗方法。

在一些實施例中，本發明之組合物調配為ESC控制釋放劑量形式，其包含滲透膜，該滲透膜包被包含本發明化合物、羥乙基纖維素及其他醫藥學上可接受之賦形劑之核心。

在一些實施例中，本發明之組合物係改質釋放劑量形式，其製造為包含直徑介於約10 μm至約3 mm、約50 μm至約2.5 mm或約100 μm至1 mm範圍內之複數個粒子、顆粒或小丸之多顆粒控制釋放劑量形式。

多顆粒控制釋放劑量形式可提供具有改良之生物利用度之延長釋放劑量形式。適於維持本發明化合物之釋放速率之載劑包括(但不限於)乙基纖維素、HPMC、HPMC-鄰苯二甲酸酯、膠質二氧化矽及Eudragit-RSPM。

呈小丸形式之本發明組合物可包含50%-80%(w/w)之藥物及20%-50%(w/w)之微晶纖維素或其他聚合物。適宜聚合物包括(但不限於)微晶蠟、預膠凝澱粉及麥芽糖糊精。

珠粒可以膠囊及錠劑劑量形式製備。呈錠劑劑量形式之珠粒可展示比呈膠囊形式之微粒更緩慢之溶解概況。適用於本發明之組合物及治療或預防方法之微粒填充劑包括(但不限於)去水山梨醇單油酸酯(Span 80)、HPMC或其任一組合。適用於控制釋放乳膠之分散劑包括例如丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯。

在一些實施例中，本發明之組合物呈微膠囊及/或微錠劑之形式。在一些實施例中，微膠囊包含延長釋放聚合物微膠囊，其含有具有多種溶解度特徵之他汀及本發明化合物。延長釋放聚合物微膠囊可使用水性環境中之膠質聚合物分散液來製備。在其他實施例中，適於本文所提供之組合物及方法之微膠囊可使用習用微囊封技術製備(Bodmeier及Wang, 1993)。

該等多顆粒可藉由熟習此項技術者已知之製程來製成，該等製程包括濕式及乾式粒化、擠出/滾圓、碾壓、熔融凝結及噴霧包衣種子核心。 參見例如 Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994；及 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989。用於該等技術之賦形劑在市面上有售且闡述於美國藥典(US Pharmacopeia)中。

如本文所述之其他賦形劑可與本發明組合物摻和以有助於處理及形成多顆粒。所得粒子自身可構成多顆粒劑量形式或可經多種薄膜形成材料(例如腸溶聚合物、水可溶脹或水溶性聚合物)包被。多顆粒可進一步處理為膠囊或錠劑。

在其他實施例中，本發明之組合物呈劑量形式，其具有具有瞬間釋放組分及至少一種延遲釋放組分，且能夠以時間間隔為約0.1小時至約24小時之至少兩個連續脈衝形式給出化合物之不連續釋放。

在一些實施例中，本發明之組合物包含約1 mg至約1000 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在一些實施例中，本發明之組合物包含約1 mg至約500 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在一些實施例中，本發明之組合物包含約1 mg至約400 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在一些實施例中，本發明之組合物包含約200 mg至約600 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在一些實施例中，本發明之組合物包含約1 mg至約200 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。

在其他實施例中，本發明之組合物包含本發明化合物，其量莫耳濃度等效於約1 mg至約1000 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在其他實施例中，本發明之組合物包含本發明化合物，其量莫耳濃度等效於約1 mg至約500 mg之本發明化合物或可用於本發明方法中之化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在其他實施例中，本發明之組合物包含本發明化合物，其量莫耳濃度等效於約1 mg至約400 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在其他實施例中，本發明之組合物包含本發明化合物，其量莫耳濃度等效於約200 mg至約600 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。在其他實施例中，本發明之組合物包含本發明化合物，其量莫耳濃度等效於約1 mg至約200 mg之本發明化合物或自該等值及至該等值範圍內的任何量。

在一些實施例中，本發明之組合物包含本發明化合物，其量為本發明組合物之總重量之約10 wt%至約99 wt%。 本發明之方法 1. 包括投與本發明化合物或本發明組合物之方法

本發明提供治療或預防疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物，其中疾病係肝病或異常肝臟疾患；癌症(例如肝細胞癌、膽管細胞癌或消化道癌)；肺、肝臟、膽囊、膽管或消化道之惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白病症；脂質及代謝病症；肝硬化；纖維化；葡萄糖代謝病症；心血管或相關血管病症；源自脂肪變性、纖維化或肝硬化之疾病；源自脂肪變性、纖維化及肝硬化之疾病；與增加的發炎(例如肝發炎、肺發炎、心臟發炎、子宮發炎、囊性纖維化、腎發炎)相關之疾病；肝細胞腫脹；過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症；ATP檸檬酸溶解酶病症；乙醯基-輔酶A羧化酶病症；肥胖；胰臟炎；或腎病。在一些實施例中，腎病係晚期腎病。

在一些實施例中，與增加的發炎相關之疾病係肝發炎、肺發炎、心臟發炎、子宮發炎、囊性纖維化、腎發炎、脂肪肝病、子宮內膜異位症、2型糖尿病、1型糖尿病、發炎性腸病、氣喘、類風濕性關節炎、肥胖、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)或癌症。

本發明提供治療或預防疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物，其中疾病係癌症；脂質及代謝病症；肝臟病症；肝硬化；纖維化；葡萄糖代謝病症；過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症；肺、肝臟、膽道及消化道之惡性或良性腫瘤；ATP檸檬酸溶解酶病症；乙醯基-輔酶A羧化酶病症；肥胖、胰臟炎；腎病；肝細胞腫脹；肝發炎；或肺發炎。在一些實施例中，纖維化係肝臟纖維化。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，疾病係癌症。在一些實施例中，癌症係肝細胞癌(HCC)、HCC伴有肝硬化、HCC不伴有肝硬化、HCC伴有纖維化、HCC不伴有纖維化。在一些實施例中，HCC係早期HCC或晚期HCC。在一些實施例中，HCC係局部、區域性、晚期、轉移性或未分期的。在一些實施例中，HCC係HCC亞型S1、HCC亞型S2、HCC亞型S3-1或HCC亞型S3-2。在一些實施例中，癌症係HCC、肝內膽管細胞癌或血管肉瘤。

在一些實施例中，治療癌症包括減小腫瘤負荷。在一些實施例中，治療HCC包括減小HCC腫瘤負荷。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，癌症係膽管細胞癌、結腸直腸癌、膽道癌或肺癌。在一些實施例中，癌症係纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤恩氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、腎透明細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓細胞性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、重鏈疾病、胃腸癌、頭頸癌、造血系統癌症或真性多血症。在一些實施例中，癌症係腎細胞癌或腎透明細胞癌。

在一些實施例中，胃腸(消化)癌係胃腸基質瘤(GIST)、食管癌、膽囊癌、胃腸類癌腫瘤、膽管細胞癌、十二指腸癌、胃食管(ge)接合部癌、胰島細胞癌、胰臟癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、肝癌、膽道癌、膽管癌、小腸癌(cancer of the small intestine)、腹膜假黏液瘤、小腸癌(small bowel cancer)或原發灶不明癌。

在一些實施例中，造血系統癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma，BL)、多發性骨髓瘤(MM)、慢性B淋巴球性白血病(B-CLL)、急性B及T淋巴球性白血病(ALL)、T細胞淋巴瘤(TCL)、急性骨髓性白血病(AML)、毛細胞白血病(HCL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)或慢性骨髓性白血病(CML)。

在一些實施例中，疾病係肝細胞腺瘤、膽管腺瘤或消化系統腺瘤。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，癌症處於任一時期。在一些實施例中，癌症可處於0期、I期、II期、III期或IV期。在如本文所揭示方法之一些實施例中，疾病係腫瘤。在一些實施例中，腫瘤處於任一等級。在一些實施例中，腫瘤為1級、2級、3級或4級。

本發明提供治療或預防疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物，其中疾病係腎細胞癌、體染色體顯性多囊性腎病、伴有結節性硬化之1型體染色體顯性多囊性腎病、體染色體顯性腎小管間質性腎病、雙側多囊性腎發育不良、腎透明細胞肉瘤、腎移植後新生血栓性微血管病、HNF1B相關之體染色體顯性腎小管間質性腎病、IgG4相關之腎病、MUC1相關之體染色體顯性腎小管間質性腎病、1型髓質囊性腎病、MUC1相關之髓質囊性腎病、髓質海綿腎、多囊性腎發育不良、多房性腎囊腫、多結節性甲狀腺腫-囊性腎-多指症候群、新生兒糖尿病-先天性甲狀腺低能症-先天性青光眼-肝纖維化-多囊腎症候群、REN相關之體染色體顯性腎小管間質性腎病、多囊腎、腎細胞癌、腎發育不良及單側或雙側腎發育不良、腎或尿路畸形、性別逆轉-腎臟、腎上腺及肺發育不全症候群(SERKAL症候群)、蛇形腓骨-多囊腎症候群、尿調節素相關之腎病、2型髓質囊性腎病(UMOD相關之體染色體顯性腎小管間質性腎臟)、單側多囊性腎發育不良或腦室擴大-囊性腎病。在一些實施例中，疾病係腎細胞癌或腎透明細胞癌。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，疾病係脂質及代謝病症。在一些實施例中，脂質及代謝病症之特徵在於個體血漿或血清中之高C-反應蛋白(CRP)、高血清類澱粉A(SAA)、高丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、高天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)、高鹼性磷酸酶(ALP)、高γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)、高低密度脂蛋白(LDL)、高極低密度脂蛋白(VLDL)、高Lp(a)、低脂蛋白脂酶(LPL)、高載脂蛋白C-III(ApoCIII)、高載脂蛋白B(ApoB)及ApoB/Lp(a)(脂蛋白(a))比率、高總膽固醇、低高密度脂蛋白(HDL)或高非HDL-膽固醇；或患有糖尿病之個體中之高葡萄糖及胰島素抗性。在一些實施例中，脂質及代謝病症係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，疾病係葡萄糖代謝病症。在一些實施例中，葡萄糖代謝病症係I型糖尿病或II型糖尿病。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，疾病係源自脂肪變性、纖維化及肝硬化之疾病。在一些實施例中，源自脂肪變性之疾病係發炎。在一些實施例中，源自脂肪變性之疾病係NAFLD、NASH或ASH。在一些實施例中，源自纖維化之疾病係肝硬化、門靜脈高血壓或肝衰竭。在一些實施例中，源自肝硬化之疾病係肝細胞癌、肝損傷或肝性腦病。

在一些實施例中，肝病係阿拉吉歐症候群(Alagille Syndrome，ALGS)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、遺傳性血鐵沈積症(HH)、克納二氏症候群(Crigler Najjar Syndrome)、1型糖原儲積病、脂質體酸性脂酶缺乏、酪胺酸血症或威爾森氏病(Wilson's Disease)。

本發明提供減少個體血漿或血清中之個體之C-反應蛋白(CRP)濃度、血清類澱粉A(SAA)濃度、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)濃度、天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)濃度、鹼性磷酸酶(ALP)濃度、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)濃度、血清肌酸酐濃度、7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)濃度、蛋白質:肌酸酐比率、肌酸激酶濃度、血管生成素樣蛋白3濃度、血管生成素樣蛋白4濃度、血管生成素樣蛋白8濃度、纖維蛋白原濃度、總膽固醇濃度、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非HDL膽固醇濃度、非HDL濃度、載脂蛋白B濃度、載脂蛋白C濃度、脂蛋白(a)濃度或血清甘油三酯濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供降低個體肝臟中之甘油三酯濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供升高個體血漿或血清中之高密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白或脂蛋白脂酶之濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供增加個體血漿或血清中之高密度脂蛋白膽固醇之官能化而不增加其濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物，其中膽固醇及甘油三酯排泄之量或速率增加。

本發明提供治療疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物，其中疾病係發炎性疾病、胃腸疾病、刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)或自體免疫疾病。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，疾病係發炎性腸病。在一些實施例中，發炎性腸病係克隆氏病(Crohn’s Disease)或潰瘍性結腸炎。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，疾病係自體免疫疾病。在一些實施例中，自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡。

本發明提供使纖維化、肝細胞腫脹或肝發炎消退、降低其進展速率或抑制其進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供抑制、減輕個體之脂質合成、肝臟脂肪變性、肝細胞腫脹或發炎、肝臟纖維化、肺纖維化或肝硬化或延遲其進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供降低個體罹患或患有動脈粥樣硬化、冠心病、外周血管疾病、中風或再狹窄之風險之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供升高個體血清或血漿中之HDL濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明進一步提供降低個體血清或血漿中之LDL濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。

本發明提供抑制NF-kB或星形細胞活化之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供活化個體之PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供下調CCR2/CCR5基因之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供抑制NF-kB活化、CCR2活化、CCR5活化、α-SMA上調及星形細胞活化中之一或多者之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供抑制介白素活化或濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。在一些實施例中，介白素(IC)係IL-2、IL-6、IL-17或IL-18。

本發明提供抑制纖維蛋白/纖維蛋白原之形成、抑制胃泌素、乳酸去氫酶、前列腺酸性磷酸酶(PAP)或甲狀腺球蛋白之分泌或抑制尿兒茶酚胺、尿香草基扁桃酸(VMA)或尿高香草酸(HVA)之產生的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供抑制β-人類絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、β-2-微球蛋白(B2M)、B細胞免疫球蛋白之產生之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明提供抑制α-胎兒蛋白(AFP)產生之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明亦提供抑制肝脂肪酸或固醇合成之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明亦提供治療或預防能夠藉由增加HDL水準治療或預防之疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明亦提供治療或預防能夠藉由降低LDL水準治療或預防之疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

不受限於理論，認為本發明化合物至少部分地經由ACC/丙二醯基-CoA/CPT-I調控軸增強脂肪酸氧化有利地改變脂質代謝。因此，本發明亦提供治療或預防代謝症候群病症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明進一步提供調節、直接抑制或別位抑制個體中之ATP檸檬酸溶解酶(ACLY)之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明進一步提供調節、直接抑制或別位抑制個體中之乙醯基-CoA羧化酶1(ACC1)或乙醯基-CoA羧化酶2(ACC2)之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明進一步提供降低家畜肉或家禽蛋之脂肪或膽固醇含量之方法，其包括向家畜或家禽投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

本發明進一步提供降低癌症風險、減緩癌症發作或減緩癌症進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

在一些實施例中，癌症係肝細胞癌(HCC)、HCC伴有肝硬化、HCC不伴有肝硬化、HCC伴有纖維化、HCC不伴有纖維化、膽管細胞癌、結腸直腸癌、膽道癌或肺癌。在一些實施例中，HCC係早期HCC或晚期HCC。在一些實施例中，HCC係局部、區域性、晚期、轉移性或未分期的。在一些實施例中，HCC係HCC亞型S1、HCC亞型S2、HCC亞型S3-1或HCC亞型S3-2。在一些實施例中，癌症係HCC、肝內膽管細胞癌或血管肉瘤。在一些實施例中，癌症係纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤恩氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、腎透明細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓細胞性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、重鏈疾病、胃腸癌、頭頸癌、造血系統癌症或真性多血症。在一些實施例中，癌症係腦癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、胃癌、結腸癌或腎細胞癌。在一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌。在一些實施例中，腦癌係多形性神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，肝癌係HCC、肝內膽管細胞癌或血管肉瘤。

本發明提供降低腫瘤生長風險、減緩腫瘤生長發作或減緩腫瘤生長進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。

在一些實施例中，腫瘤係肺腫瘤、前列腺腫瘤、膀胱腫瘤、乳房腫瘤、肝腫瘤、胃腫瘤或結腸腫瘤。

在一些其他實施例中，本發明之化合物或本發明之組合物用作患者中癌症之手術或程序性治療後之輔助療法，及用於改良腫瘤環境。

本發明進一步提供治療或預防病毒感染之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

本發明進一步提供抑制病毒複製之方法，其包括使病毒與有效量之本發明化合物或本發明組合物接觸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，病毒感染係人類病毒感染、非人類哺乳動物病毒感染、禽類病毒感染、植物病毒感染、細菌病毒感染或古菌病毒感染。在一些實施例中，病毒係人類病毒、非人類哺乳動物病毒、禽類病毒、植物病毒、細菌病毒或古菌病毒。

在一些實施例中，非人類哺乳動物病毒係蝙蝠病毒、牛病毒、犬病毒、馬病毒、貓病毒或豬病毒。

在一些實施例中，病毒感染係致癌病毒感染。在一些實施例中，病毒係致癌病毒。因此，本發明進一步提供治療或預防致癌病毒感染之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物或本發明組合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

本發明進一步提供抑制致癌病毒複製之方法，其包括使致癌病毒與有效量之本發明化合物或本發明組合物接觸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，致癌病毒係人類乳頭狀瘤病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關之疱疹病毒、人類嗜T淋巴球病毒、多瘤病毒、嗜T淋巴球病毒、疱疹病毒或愛潑斯坦-巴爾病毒。在一些實施例中，多瘤病毒係默克細胞(Merkel cell)多瘤病毒。在一些實施例中，疱疹病毒係卡波西氏肉瘤相關之疱疹病毒。

在一些實施例中，病毒感染係I類病毒感染、II類病毒感染、III類病毒感染、IV類病毒感染、V類病毒感染、VI類病毒感染或VII類病毒感染。在一些實施例中，病毒係I類病毒、II類病毒、III類病毒、IV類病毒、V類病毒、VI類病毒或VII類病毒。

在一些實施例中，I類病毒係dsDNA病毒。在一些實施例中，dsDNA病毒係腺病毒、疱疹病毒或痘病毒。

在一些實施例中，II類病毒係ssDNA病毒。在一些實施例中，ssDNA病毒係+股ssDNA病毒。在一些實施例中，ssDNA病毒係小病毒。

在一些實施例中，III類病毒係dsRNA病毒。在一些實施例中，dsRNA病毒係里奧病毒(reovirus)。

在一些實施例中，IV類病毒係(+)ssRNA病毒。在一些實施例中，(+)ssRNA病毒係冠狀病毒、小核糖核酸病毒或披衣病毒。

在一些實施例中，V類病毒係(−)ssRNA病毒。在一些實施例中，(-)ssRNA病毒係正黏液病毒或棒狀病毒。

在一些實施例中，VI類病毒係ssRNA-RT病毒。在一些實施例中，ssRNA-RT病毒係+股ssRNA-RT病毒。在一些實施例中，ssRNA-RT病毒係在生命週期中具有DNA中間體之+股ssRNA-RT病毒。在一些實施例中，ssRNA-RT病毒係嗜肝DNA病毒。

在一些實施例中，VII類病毒係dsDNA-RT病毒。在一些實施例中，dsDNA-RT病毒係在生命週期中具有RNA中間體之DNA病毒。在一些實施例中，dsDNA-RT病毒係嗜肝DNA病毒。

在一些實施例中，病毒係人類巨細胞病毒(HCMV)、A型流感病毒、HIV-1、古典豬熱病毒、切昆貢亞病毒(chikungunya virus)、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2、伊波拉病毒(Ebola virus)或登革熱病毒(dengue virus)。

在一些實施例中，SARS-CoV-2係變異體。在一些實施例中，變異體係B.1.1.7或501.V2。在一些實施例中，變異體係B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.617.2、C.37、B.1.1.529、B.1.621或501.V2。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係以約1 mg至約1000 mg之範圍或自該等值及至該等值範圍內之任何量投與有需要之個體。在一些實施例中，本發明之化合物係以下列範圍投與有需要之個體：約1 mg至約900 mg、約1 mg至約800 mg、約1 mg至約700 mg、約1 mg至約600 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg或約1 mg至約300 mg。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係以介於約1 mg至約1000 mg範圍內之日劑量或自該等值及至該等值範圍內之任何量投與有需要之個體。在一些實施例中，本發明之化合物係以下列日劑量投與有需要之個體：約1000 mg、約950 mg、約900 mg、約850 mg、約800 mg、約750 mg、約700 mg、約650 mg、約600 mg、約550 mg、約500 mg、約450 mg、約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg或約1 mg。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係以約1 mg至約1000 mg之劑量或自該等值及至該等值範圍內之任何量每天一次投與有需要之個體。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係每天兩次投與有需要之個體，每一劑量包含約1 mg至約500 mg或自該等值及至該等值範圍內之任何量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明之化合物係每天兩次投與有需要之個體，每一劑量包含約500 mg、約450 mg、約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg或約1 mg之本發明化合物。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係每天三次投與有需要之個體，每一劑量包含約1 mg至約400 mg或自該等值及至該等值範圍內之任何量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明之化合物係每天三次投與有需要之個體，每一劑量包含約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg或約1 mg之本發明化合物。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括投與有效量之另一醫藥活性劑。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係在投與本發明化合物或本發明組合物同時或依序(在其之前或之後)投與。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係作為輔助療法投與。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係他汀、噻唑啶二酮或貝特、膽汁酸結合樹脂、菸酸、抗肥胖藥物、激素、酪磷斯汀、基於磺醯脲之藥物、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、載脂蛋白A-I促效劑、載脂蛋白E促效劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、心血管藥物、升HDL藥物、HDL增強劑、載脂蛋白A-I基因調控劑、載脂蛋白A-IV基因調控劑、載脂蛋白基因調控劑、ATP檸檬酸溶解酶調節劑、ATP檸檬酸溶解酶別位抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶調節劑或乙醯基-CoA羧化酶別位抑制劑。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係洛伐他汀。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係索拉菲尼；太平洋紫杉醇；卡洛昔單抗；派姆單抗；來瓦替尼；阿維魯單抗；德瓦魯單抗；曲美木單抗；尼沃魯單抗；他澤司他；西米普利單抗；ABX196；T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑；TBI-302；納莫德森；MM-310；腫瘤注射溶瘤病毒或基因修飾溶瘤病毒，例如(但不限於) telomelysin及imlygic；或免疫調節基因治療劑，例如MDA-7/IL-24、GLIPR1/RTVP-1及REIC/Dkk-3。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括投與兩種或更多種其他醫藥活性劑。在一些實施例中，本發明之方法包括視情況地組合投與兩種或更多種其他醫藥活性劑。在一些實施例中，兩種或更多種其他醫藥活性劑係溶瘤劑，例如(但不限於)納那司他及纈更昔洛韋。在其他實施例中，本發明之方法包括經口投與本發明之化合物，且進一步包括投與腫瘤注射溶瘤治療。在一些實施例中，組合係經口投與。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、尼沃魯單抗、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合(NS-0200)、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、曲匹法索、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001或西拉德帕。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)本發明之化合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼或檸檬酸佐替拉西。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、檸檬酸佐替拉西、卡瑞利珠單抗、利沃塞尼佈、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、西曲替尼、CT0180細胞、rHuPH20、信迪利單抗、派姆單抗/維博利單抗共調配物(MK-7684A)、恩沃利單抗、瑞弗利單抗、INCB106385(Incyte Corporation)、托珠單抗、ERY974(Chugai Pharmaceutical)或INCA00186(Incyte Corporation)。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)本發明之化合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒、基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒、基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之 表 D實施例中所述之本發明化合物及另一醫藥活性劑。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係在投與本發明化合物或本發明組合物同時、在其之前或之後投與。

在一些實施例中，本發明之化合物及另一醫藥活性劑在本發明之組合物或方法中協同作用。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括向個體投與輻射療法。在一些實施例中，輻射療法係γ射線輻射療法或x射線輻射療法。在一些實施例中，輻射療法係經由γ射線或x射線輻射裝置投與。

在一些實施例中，輻射療法係在投與本發明化合物或本發明組合物同時、在其之前或之後投與。在一些實施例中，輻射療法係在投與本發明化合物或本發明組合物之前或之後投與。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括經動脈化療栓塞(TACE)。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括實施切除、移植或經皮消融。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，個體係或曾經係肥胖或糖尿病個體。在一些實施例中，個體患有或患過糖尿病、肝硬化、高血壓、高甘油三酯血症、代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、冠心病(CHD)、一或多種CHD風險因子、急性冠狀動脈症候群(ACS)或急性冠狀動脈症候群史、非ST段升高型ACS(不穩定性心絞痛(UA)/非ST升高型心肌梗塞(NSTEMI))、ST升高型心肌梗塞(STEMI)、異常β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、胰臟炎風險或植物固醇血症。在一些實施例中，高脂血症係原發性高脂血症或混合型高脂血症。在一些實施例中，高膽固醇血症係原發性高膽固醇血症、純合家族性高膽固醇血症(HoFH)或雜合家族性高膽固醇血症(HeFH)。在一些實施例中，異常β脂蛋白血症係原發性異常β脂蛋白血症。在一些實施例中，植物固醇血症係純合家族性植物固醇血症。在一些實施例中，個體已患有先前心肌梗塞、先前中風或已確立的外周動脈疾病。在一些實施例中，糖尿病係2型糖尿病。在一些實施例中，個體具有異常高之LDL-C。在一些實施例中，個體患有2型糖尿病且未患CHD。在一些實施例中，個體患有或患過B型肝炎、C型肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肝硬化。

在一些實施例中，CHD之風險因子係高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、高總膽固醇、高甘油三酯、高血壓、CHD家族史、糖尿病、吸煙、年齡(對於男性超過40歲；對於女性超過45歲)或肥胖。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，個體暴露於或曾經暴露於黃麴毒素。在一些實施例中，個體使用或用過煙草。在一些實施例中，個體係或曾經係吸煙者。在一些實施例中，個體飲酒或曾經飲酒(乙醇)。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，個體具有一或多種HCC風險因子，例如肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、肝硬化、B型肝炎及C型肝炎、IIb型高脂血症、混合型血脂異常、肥胖、2型糖尿病、長期飲酒、吸煙或暴露於黃麴毒素。在一些實施例中，個體不具一或多種HCC風險因子。

在一些實施例中，HCC風險因子係肝硬化；肝臟纖維化；病毒感染，例如B型肝炎感染及C型肝炎感染；暴露於毒素，例如酒精及黃麴毒素；代謝疾患及病症，例如糖尿病、肥胖、NAFLD及遺傳性血色素沈積症；或免疫相關疾患，例如原發性膽汁性肝硬化及自體免疫肝炎。 2. 包括投與式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物之方法.

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(「本發明化合物」)，如下文所論述。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或 -W-(CH ₂) _c-C (R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、 -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、 -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。

在一些實施例中，式(I)化合物具有式(IA)、式(IB)或式(IC)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。在一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，X係-COOH、-CO-CoA或-COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ²係-C(R ¹) (R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。在一些實施例中，R ¹及R ²係甲基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X，其中X係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵，且及R ¹及R ²係甲基。在一些實施例中，Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X，其中X係-COOH或-COOR ⁵。在一些實施例中，Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X，其中X係     -COOH。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，c係0或1。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成環丙基環。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²各自係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。在一些實施例中，Z ¹及Z ²各自係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且至少一個R ¹及一個R ²與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Y係-COOH或-COOR ⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，p係3、4、5、6或7。在一些實施例中，p係4、5、6或7。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，且R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，且Y係-CO-CoA、-COOH或   -COOR ⁵。在一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，Y係-CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵，且R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y，Y係 -CO-CoA、-COOH或-COOR ⁵，且R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，Q獨立地係甲基、甲氧基或-OH。在一些實施例中，Q係甲基或-OH。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物之一些實施例中，t係0或1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係3。

在一些實施例中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)之化合物具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11、表A-12、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11、表A-12、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19之化合物之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之式(II)化合物：

(II) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一R ¹及R ²獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至碳原子之R ¹及R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一n獨立地係0、1、2或3； 每一m獨立地係1、2、3、4、5、6、7、8或9； X係-C(=O)-、-CHR ³-、-CH-CH ₂(OR ³)-、-O-、-S-、 -S(=O)-、-S(O) ₂-、-NR ³-、-N(OH)-、-N(→O)-或-Se-； R ³係H、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、-C ₃-C ₇環烷基、C ₄-C ₇環烯基、C ₅-C ₈環炔基、苯基或苄基，每一-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、-C ₃-C ₇環烷基、C ₄-C ₇環烯基、C ₅-C ₈環炔基、苯基及苄基未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-NO ₂或-CF ₃基團取代； 每一Y獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、   -S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一Z獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、    -CONH ₂、 -CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、-SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在式(II)化合物之一些實施例中，X係     -C(=O)-、-CHR ³-、-O-、-S-、-S(=O)-或Se。在一些實施例中，X係-C (=O)-、-CH(OH)-、-O-、-S-、-S(=O)-或Se。

在式(II)化合物之一些實施例中，R ³係H、    -OH、-O(C _1-C ₃烷基)或-C _1-C ₃烷基。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一Y獨立地係-O-或

-S-。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係H、-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。在一些實施例中，每一R ¹及R ²獨立地係H或甲基。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一Z獨立地係-COOH或-COOR ⁵。在一些實施例中，每一Z係     -COOH。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一n獨立地係0、1或2。在一些實施例中，n係1。

在式(II)化合物之一些實施例中，每一m獨立地係3、4、5或6。在一些實施例中，每一m獨立地係4或5。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之式(III)化合物：

(III) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂獨立地係-C _1-C ₆烷基、-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、 -SO ₃H、-SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之式(IIIA)化合物：

(IIIA) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係2、3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂係-C _1-C ₆烷基、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、   -CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃R ⁵、

其中Z ₁及Z ₂係相同的； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之式(IIIB)化合物：

(IIIB) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一m獨立地係2、3、4、5、6或7； 每一n獨立地係0、1、2、3、4或5； 每一q係0、1、2、3或4； X係-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-； Z ₁及Z ₂獨立地係-C _1-C ₆烷基、-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CO-CoA、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、 -SO ₃H、-SO ₃R ⁵、

每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。

在式(III)及式(IIIB)化合物之一些實施例中，Z ¹係-CO-CoA，且Z ²係-OH、-COOH、-CO-CoA或   -COOR ⁵。在一些實施例中，Z ²係-CO-CoA，且Z ¹係-OH、 -COOH、-CO-CoA或-COOR ⁵。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，Z ¹及Z ²各自係-CO-CoA。

在式(III)化合物之一些實施例中，X係-S-、 -S(=O)-、-S(O) ₂-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-。

在式(III)及式(IIIA)化合物之一些實施例中，X係O。在式(III)化合物之一些實施例中，當X係O時，m係2、3、5、6或7。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，每一n獨立地係0或1。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，每一m獨立地係4、5或6。在一些實施例中，m係5或6。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。在一些實施例中，m係6。在一些實施例中，m係2或3。

在式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物之一些實施例中，R ¹及R ²與其所連接之碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。

在一些實施例中，式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物具有表B1或表B2中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物具有表B1或表B2中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中化合物之一或兩個-COOH基團經-CO-CoA替代。

本發明提供降低癌症風險、減緩癌症發作或減緩癌症進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物。

在一些實施例中，癌症係肝細胞癌(HCC)、HCC伴有肝硬化、HCC不伴有肝硬化、HCC伴有纖維化、HCC不伴有纖維化、膽管細胞癌、結腸直腸癌、膽道癌或肺癌。在一些實施例中，HCC係早期HCC或晚期HCC。在一些實施例中，HCC係局部、區域性、晚期、轉移性或未分期的。在一些實施例中，癌症係HCC、肝內膽管細胞癌或血管肉瘤。在一些實施例中，癌症係纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤恩氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、腎透明細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓細胞性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、重鏈疾病、胃腸癌、頭頸癌、造血系統癌症或真性多血症。在一些實施例中，癌症係腦癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、胃癌、結腸癌或腎細胞癌。在一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌。在一些實施例中，腦癌係多形性神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，癌症係腎細胞癌或腎透明細胞癌。

本發明提供降低腫瘤生長風險、減緩腫瘤生長發作或減緩腫瘤生長進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物。

在一些實施例中，腫瘤係肺腫瘤、前列腺腫瘤、膀胱腫瘤、乳房腫瘤、肝腫瘤、胃腫瘤或結腸腫瘤。

本發明進一步提供治療或預防病毒感染之方法，其包括向個體投與有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

本發明進一步提供抑制病毒複製之方法，其包括使病毒與有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物接觸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，病毒感染係人類病毒感染、非人類哺乳動物病毒感染、禽類病毒感染、植物病毒感染、細菌病毒感染或古菌病毒感染。在一些實施例中，病毒係人類病毒、非人類哺乳動物病毒、禽類病毒、植物病毒、細菌病毒或古菌病毒。

在一些實施例中，非人類哺乳動物病毒係蝙蝠病毒、牛病毒、犬病毒、馬病毒、貓病毒或豬病毒。

在一些實施例中，病毒感染係致癌病毒感染。在一些實施例中，病毒係致癌病毒。因此，本發明進一步提供治療或預防致癌病毒感染之方法，其包括向個體投與有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

本發明進一步提供抑制致癌病毒複製之方法，其包括使致癌病毒與有效量之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物接觸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鋅鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，致癌病毒係人類乳頭狀瘤病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、卡波西氏肉瘤相關之疱疹病毒、人類嗜T淋巴球病毒、多瘤病毒、嗜T淋巴球病毒、疱疹病毒或愛潑斯坦-巴爾病毒。在一些實施例中，多瘤病毒係默克細胞多瘤病毒。在一些實施例中，疱疹病毒係卡波西氏肉瘤相關之疱疹病毒。

在一些實施例中，病毒感染係I類病毒感染、II類病毒感染、III類病毒感染、IV類病毒感染、V類病毒感染、VI類病毒感染或VII類病毒感染。在一些實施例中，病毒係I類病毒、II類病毒、III類病毒、IV類病毒、V類病毒、VI類病毒或VII類病毒。

在一些實施例中，I類病毒係dsDNA病毒。在一些實施例中，dsDNA病毒係腺病毒、疱疹病毒或痘病毒。

在一些實施例中，II類病毒係ssDNA病毒。在一些實施例中，ssDNA病毒係+股ssDNA病毒。在一些實施例中，ssDNA病毒係小病毒。

在一些實施例中，III類病毒係dsRNA病毒。在一些實施例中，dsRNA病毒係里奧病毒。

在一些實施例中，IV類病毒係(+)ssRNA病毒。在一些實施例中，(+)ssRNA病毒係冠狀病毒、小核糖核酸病毒或披衣病毒。

在一些實施例中，V類病毒係(−)ssRNA病毒。在一些實施例中，(-)ssRNA病毒係正黏液病毒或棒狀病毒。

在一些實施例中，VI類病毒係ssRNA-RT病毒。在一些實施例中，ssRNA-RT病毒係+股ssRNA-RT病毒。在一些實施例中，ssRNA-RT病毒係在生命週期中具有DNA中間體之+股ssRNA-RT病毒。在一些實施例中，ssRNA-RT病毒係嗜肝DNA病毒。

在一些實施例中，VII類病毒係dsDNA-RT病毒。在一些實施例中，dsDNA-RT病毒係在生命週期中具有RNA中間體之DNA病毒。在一些實施例中，dsDNA-RT病毒係嗜肝DNA病毒。

在一些實施例中，病毒係人類巨細胞病毒(HCMV)、A型流感病毒、HIV-1、古典豬熱病毒、切昆貢亞病毒、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2、伊波拉病毒或登革熱病毒。

在一些實施例中，SARS-CoV-2係變異體。在一些實施例中，變異體係B.1.1.7或501.V2。在一些實施例中，變異體係B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.617.2、C.37、B.1.1.529、B.1.621或501.V2。

在一些其他實施例中，本發明之化合物或本發明之組合物用作患者中癌症之手術或程序性治療後之輔助療法，及用於改良腫瘤環境。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係以約1 mg至約1000 mg之範圍或自該等值及至該等值範圍內之任何量投與有需要之個體。在一些實施例中，本發明之化合物係以下列範圍投與有需要之個體：約1 mg至約900 mg、約1 mg至約800 mg、約1 mg至約700 mg、約1 mg至約600 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg或約1 mg至約300 mg。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係以介於約1 mg至約1000 mg範圍內之日劑量或自該等值及至該等值範圍內之任何量投與有需要之個體。在一些實施例中，本發明之化合物係以下列日劑量投與有需要之個體：約1000 mg、約950 mg、約900 mg、約850 mg、約800 mg、約750 mg、約700 mg、約650 mg、約600 mg、約550 mg、約500 mg、約450 mg、約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg或約1 mg。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係以約1 mg至約1000 mg之劑量或自該等值及至該等值範圍內之任何量每天一次投與有需要之個體。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係每天兩次投與有需要之個體，每一劑量包含約1 mg至約500 mg或自該等值及至該等值範圍內之任何量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明之化合物係每天兩次投與有需要之個體，每一劑量包含約500 mg、約450 mg、約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg或約1 mg之本發明化合物。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之化合物係每天三次投與有需要之個體，每一劑量包含約1 mg至約400 mg或自該等值及至該等值範圍內之任何量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明之化合物係每天三次投與有需要之個體，每一劑量包含約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg或約1 mg之本發明化合物。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括投與有效量之另一醫藥活性劑。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係在投與本發明化合物或本發明組合物同時或依序(在其之前或之後)投與。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，個體經受另一醫藥活性劑之治療。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係他汀、噻唑啶二酮或貝特、膽汁酸結合樹脂、菸酸、抗肥胖藥物、激素、酪磷斯汀、基於磺醯脲之藥物、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、載脂蛋白A-I促效劑、載脂蛋白E促效劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、心血管藥物、升HDL藥物、HDL增強劑、載脂蛋白A-I基因調控劑、載脂蛋白A-IV基因調控劑、載脂蛋白基因調控劑、ATP檸檬酸溶解酶調節劑、ATP檸檬酸溶解酶別位抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶調節劑或乙醯基-CoA羧化酶別位抑制劑。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係洛伐他汀。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係索拉菲尼；太平洋紫杉醇；卡洛昔單抗；派姆單抗；來瓦替尼；阿維魯單抗；德瓦魯單抗；曲美木單抗；尼沃魯單抗；他澤司他；西米普利單抗；ABX196；T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑；TBI-302；納莫德森；MM-310；腫瘤注射溶瘤病毒或基因修飾溶瘤病毒，例如(但不限於)telomelysin及imlygic；或免疫調節基因治療劑，例如MDA-7/IL-24、GLIPR1/RTVP-1及REIC/Dkk-3。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括投與兩種或更多種其他醫藥活性劑。在一些實施例中，本發明之方法包括視情況地組合投與兩種或更多種其他醫藥活性劑。在一些實施例中，兩種或更多種其他醫藥活性劑係溶瘤劑，例如(但不限於)納那司他及纈更昔洛韋。在其他實施例中，本發明之方法包括經口投與本發明之化合物，且進一步包括投與腫瘤注射溶瘤治療。在一些實施例中，組合係經口投與。

在一些實施例中，另一醫藥活性劑係西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、尼沃魯單抗、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合(NS-0200)、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、曲匹法索、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001或西拉德帕。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物 I-1-CoA、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61-CoA或化合物 III-1-CoA之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、檸檬酸佐替拉西、卡瑞利珠單抗、利沃塞尼佈、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、西曲替尼、CT0180細胞、rHuPH20、信迪利單抗、派姆單抗/維博利單抗共調配物(MK-7684A)、恩沃利單抗、瑞弗利單抗、INCB106385(Incyte Corporation)、托珠單抗、ERY974(Chugai Pharmaceutical)或INCA00186(Incyte Corporation)。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61、化合物 I-61-CoA、化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去鐵胺、伊他替尼、西奧羅尼、SF1126、安羅替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼、達拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩雜魯胺、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈、特泊替尼、替西羅莫司、愛帕司他、RO7119929、瓜地西他濱、林羅司他、庫潘尼西、MIV-818、伏羅尼佈、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼或檸檬酸佐替拉西。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)及式(IIIB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒、基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。在如本文所揭示方法之一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之(a)化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61、化合物 I-61-CoA、化合物 III-1或化合物 III-1-CoA或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)另一醫藥活性劑，其係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、卡洛昔單抗、派姆單抗、來瓦替尼、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、尼沃魯單抗、他澤司他、西米普利單抗、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒、基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。在一些實施例中，化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32、化合物 I-32-CoA、化合物 I-61、化合物 I-61-CoA、化合物 III-1或化合物 III-1-CoA之醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。在一些實施例中，離胺酸鹽係L-離胺酸鹽。在一些實施例中，精胺酸鹽係L-精胺酸鹽。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之個體投與有效量之 表 D實施例中所述之本發明化合物及另一醫藥活性劑。在一些實施例中，另一醫藥活性劑係在投與本發明化合物同時、在其之前或之後投與。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括向個體投與輻射療法。在一些實施例中，輻射療法係γ射線輻射療法或x射線輻射療法。在一些實施例中，輻射療法係經由γ射線或x射線輻射裝置投與。

在一些實施例中，輻射療法係在投與本發明化合物或本發明組合物同時、在其之前或之後投與。在一些實施例中，輻射療法係在投與本發明化合物或本發明組合物之前或之後投與。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括經動脈化療栓塞(TACE)。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，該等方法進一步包括實施切除、移植或經皮消融。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，個體係或曾經係肥胖或糖尿病個體。在一些實施例中，個體患有或患過糖尿病、肝硬化、高血壓、高甘油三酯血症、代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、冠心病(CHD)、一或多種CHD風險因子、急性冠狀動脈症候群(ACS)或急性冠狀動脈症候群史、非ST段升高型ACS(不穩定性心絞痛(UA)/非ST升高型心肌梗塞(NSTEMI))、ST升高型心肌梗塞(STEMI)、異常β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、胰臟炎風險或植物固醇血症。在一些實施例中，高脂血症係原發性高脂血症或混合型高脂血症。在一些實施例中，高膽固醇血症係原發性高膽固醇血症、純合家族性高膽固醇血症(HoFH)或雜合家族性高膽固醇血症(HeFH)。在一些實施例中，異常β脂蛋白血症係原發性異常β脂蛋白血症。在一些實施例中，植物固醇血症係純合家族性植物固醇血症。在一些實施例中，個體已患有先前心肌梗塞、先前中風或已確立的外周動脈疾病。在一些實施例中，糖尿病係2型糖尿病。在一些實施例中，個體具有異常高之LDL-C。在一些實施例中，個體患有2型糖尿病且未患CHD。在一些實施例中，個體患有或患過B型肝炎、C型肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肝硬化。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，個體暴露於或曾經暴露於黃麴毒素。在一些實施例中，個體使用或用過煙草。在一些實施例中，個體係或曾經係吸煙者。在一些實施例中，個體飲酒或曾經飲酒(乙醇)。

在如本文所揭示方法之一些實施例中，個體具有一或多種HCC風險因子，其包括肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、肝硬化、長期飲酒、吸煙、暴露於黃麴毒素、B型肝炎及C型肝炎、IIb型高脂血症、混合型血脂異常、肥胖及2型糖尿病。在一些實施例中，個體不具一或多種HCC風險因子。 合成實例 合成及一般方案

式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)及式(IJ)之化合物可經由方案1-7中所圖解說明之合成方法製備。可用於製備本發明化合物及其中間體之起始材料在市面上有售或可自市售材料使用已知合成方法及試劑製備。 方案 1：式(I)之一般合成

在方案1中，A可為鹵素，例如Cl、Br或I。在一些實施例中，A係Br。在方案1中，B可為羧酸酯或丙二酸酯之碳負離子。在方案1中，Q ¹及Q ²可各自獨立地係-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR ^1AR ^2A、NHR ^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、  -CF ₃、-COR ^1A、雜芳基或雜環基，或每一碳原子與連接至碳原子之Q ¹及Q ²一起獨立地形成雜環基或碳環基。R ^1A及R ^2A係如本文針對式(I)所定義。 方案 2：式(I)之一般合成

在方案2中，Q ¹及Q ²可各自獨立地係-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR ^1AR ^2A、NHR ^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF ₃、  -COR ^1A、雜芳基或雜環基，或每一碳原子與連接至碳原子之Q ¹及Q ²一起獨立地形成雜環基或碳環基。R ^1A及R ^2A係如本文針對式(I)所定義 方案 3：式(I)之一般合成，其中Z係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X，X係COOR ⁵或COOH，且c係0。

在方案3中，Q ¹及Q ²可各自獨立地係-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR ^1AR ^2A、NHR ^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF ₃、  -COR ^1A、雜芳基或雜環基，或每一碳原子與連接至碳原子之Q ¹及Q ²一起獨立地形成雜環基或碳環基。R ^1A及R ^2A係如本文針對式(I)所定義。

方案 3圖解說明式5之二羧酸(其中p係介於2-5範圍內之整數且Hal係Cl、Br或I)之 鄰位、 間位或 對位ω-鹵烷基取代之芳烴 轉型至式 7，其中R ¹及R ²係烷基及/或芳基部分或以3至7員環連接。此轉型可藉由兩條不同但相關之路徑完成。根據第一種方法，將式R ¹R ²CHCO ₂R ⁵之酯(其中R ¹及R ²係烷基及/或芳基部分或以3至7員環連接，且R ⁵通常係乙基或甲基)藉由強鹼(較佳地但不限於)丁基锂或二異丙基醯胺鋰去質子化，且然後與式 5之二鹵化物反應以提供相應式 6之二酯。通常，在約-78℃至約25℃之溫度下實施反應且反應溶劑較佳地係THF或二乙醚(關於此方法範圍之論述參見Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第1725-1726頁。關於此方法之具體實例參見Dasseux 等人，US 6,646,170及US 6,410,802；Oniciu等人，US 10,227,285；及Ackerley 等人， J. Med. Chem. 1995, 38, 1608-1628)。在第二步驟中，將式 6之二酯皂化(關於綜述參見Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第1959-1968頁及Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure，第5版; John Wiley and Sons, New York, 2001，第469-474頁)成式 7之二酸。作為替代，式 5之二鹵化物至式 7之二酸的此轉型亦可以一步達成，當使式R ¹R ²CHCO ₂H之羧酸(其中R ¹及R ²係烷基及/或芳基)在類似於上文所述R ¹R ²CHCO ₂R ⁵之烷基化的條件下去質子化兩次且隨後與二溴化物 5反應時(關於論述參見Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第1717-1718頁)。舉例而言，使式 5化合物( 鄰位，p=3，Hal=Br)與異丁酸鋰乙酯(自異丁酸乙酯及二異丙基醯胺鋰製備)在THF及DMPU之溶劑混合物中在介於約-78℃至室溫範圍內之溫度下反應，提供相應式 7之二酯( 鄰位，p=3)。隨後使此二酯在標準條件(乙醇水溶液、氫氧化鉀、回流溫度)下水解以在用稀鹽酸水溶液再酸化後提供式 7之二羧酸，其具有 鄰位取代模式，R ¹⁼R ²⁼甲基且p=3。在闡述於Gleiter 等人， J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258之另一方法中，使用THF溶液中之 正丁基锂及二異丙胺首先在約-20℃下且然後在約50℃下使異丁酸去質子化兩次。再冷卻至約-20℃後，然後逐滴添加式 5化合物( 鄰位，R ¹⁼R ²⁼甲基，p=3，Hal=Br)於THF中之溶液，同時保持溫度低於10℃。隨後，首先在室溫下且然後在約40℃下攪拌混合物，且以典型方式處理以提供相應二酸 7。類型 5之鹵化物衍生物可藉由例如Gleiter 等人， J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258中所述之若干方法獲得。 方案 4：化合物 5-Br(化合物 5，其中Hal=Br)之一般合成

在方案4中，Q ¹及Q ²可各自獨立地係-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR ^1AR ^2A、NHR ^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF ₃、  -COR ^1A、雜芳基或雜環基，或每一碳原子與連接至碳原子之Q ¹及Q ²一起獨立地形成雜環基或碳環基。R ^1A及R ^2A係如本文針對式(I)所定義。

方案 4圖解說明 對位、 間位及 鄰位二-溴烷基取代之芳烴化合物 5-Br自親代二羧酸 10(其中(p-1)係介於1-2範圍內之整數)之合成。方案4首先概述使用以下文獻中所提及之一般程序將式 10化合物酯化成式 20之二酯，其中R係烷基部分，例如(但不限於)甲基、乙基或異丙基：Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第1932-1941頁及Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure，第5版; John Wiley and Sons, New York, 2001，第484-486頁。二醇 30可自二酯 20藉由熟知之合成方法製備(關於適宜還原方法之論述參見例如Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry，第2版; ACS Monograph 188, Washington, DC, 1996，第212-216頁)。在下一步驟中，使 30中之醇官能基轉型成化合物 5-Br中之溴部分可藉由如以下文獻中所提及之多種標準方法完成：Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第693-695頁。舉例而言，將式 10化合物(其具有 對位取代模式且(p-1)=1，購自Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)在回流溫度下用過量甲醇及濃硫酸處理以獲得相應式 2之二甲酯。可用於此轉型之程序參見例如Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494，其引用方式併入本文中。另外，式 20化合物( 對位，(p-1)=1)可藉由在非質子有機溶劑(例如THF或二乙醚)中與錯合金屬氫化物(較佳地但不限於氫化锂鋁)反應轉型成相應式 30化合物，如Reynolds 等人，US 2,789,970、於1953年12月8日提出申請之申請案第397,037號中所提及。另外，式 30之二醇( 對位，p=1)可藉由在升高溫度下用溴化鈉及濃硫酸處理轉化成式 5-Br之溴化物( 對位，p=1)。可用於此轉化之溶劑係水，如Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494中所述。 方案 5：化合物 5A-Br之一般合成

在方案5中，Q ¹及Q ²可各自獨立地係-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR ^1AR ^2A、NHR ^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF ₃、  -COR ^1A、雜芳基或雜環基，或每一碳原子與連接至碳原子之Q ¹及Q ²一起獨立地形成雜環基或碳環基。R ^1A及R ^2A係如本文針對式(I)所定義。

方案 5圖解說明使用式 5A-Br之兩個3-溴丙基取代基製備 鄰位、 間位及 對位取代之芳烴化合物。合成具有 間位及 對位取代之化合物 5A-Br之具體實例分別給出於Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494及Gleiter 等人， J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258中。舉例而言，將式 50化合物用吡啶溶液中之丙二酸及六氫吡啶在約90-110℃下處理以獲得式 60之α,β-不飽和羧酸。此轉化之終點通常由CO ₂停止逸出來指示。此程序稱為克-多二氏反應(Knoevenagel-Doebner reaction)且可用於此轉化之反應方案給出於 Organikum, Organisch-Chemisches Grundpraktikum, VEB Verlag Deutscher Wissenschaften, Berlin 1984，第572 - 574頁中。將式 60化合物還原成式 70化合物可藉由如Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry，第2版; ACS Monograph 188, Washington, DC, 1996，第196-197頁中所論述在膠質鈀、雷尼鎳(Raney nickel)或亞鉻酸銅上催化氫化來完成。藉由用氫氣在約20-60 psi之壓力及碳載鈀觸媒下在氫氧化鈉水溶液中處理將具有間位取代之式 60化合物轉化成相應化合物 70報導於Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494中，該文獻之全文皆以引用方式納入本文中。然後可根據方案4中所述之方法將式 70化合物進一步轉型成式 5A-Br化合物。 方案 6：化合物 5-Br藉由鏈伸長之一般合成

在方案6中，Q ¹及Q ²可各自獨立地係-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR ^1AR ^2A、NHR ^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF ₃、  -COR ^1A、雜芳基或雜環基，或每一碳原子與連接至碳原子之Q ¹及Q ²一起獨立地形成雜環基或碳環基。R ^1A及R ^2A係如本文針對式(I)所定義。

方案 6圖解說明將式 90溴化物(其中烷基鏈由(p-2)個亞甲基組成)鏈伸長至式 5-Br溴化物(其中烷基鏈由p個亞甲基組成)之一般方法。烷基鹵化物(例如 90)至羧酸(例如 120)之轉化序列可使用以下文獻中所提及之丙二酸酯合成來完成：Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure，第5版; John Wiley and Sons, New York, 2001，第549頁及Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第1765頁烷基化。通常，丙二酸酯(R通常係乙基或甲基)之單烷基化採用乙醇鈉於乙醇中之鹼溶劑組合，其抑制二烷基化副產物之形成( Organic Reactions ，第 IX 卷, 主編: R. Adams; Robert E. Krieger Publishing Company, Malabar, Florida, 1957，第132頁)以獲得式 100化合物。然後將式 100化合物皂化以獲得式 110化合物，可將其加熱至其熔點以上以去羧成式 120化合物。然後根據方案4中所述之方法將二羧酸 120經由二酯 20轉型成鏈伸長之二溴化物 5-Br。替代地，將偕二酯 100直接去烷氧羰基化成式 20化合物可藉由在添加或不添加鹽之情況下用水及DMSO處理來達成。然而，將鹽(例如KCN、NaCl或LiCl)添加至水/DMSO溶劑中可增強該等受質之去烷氧羰基化速率(Fakhri, S. A.；Yousefi, B. H. Tetrahedron 2000, 56, 8301-8308)。舉例而言，使丙二酸乙酯與乙醇中之鈉金屬反應且添加式 90化合物((p-2)=2)及丙二酸乙酯之溶液以獲得相應式 100化合物。隨後使用例如乙醇水溶液及氫氧化鉀將此四酯皂化，產生相應式 110之四酸。然後使四酸在約200℃之溫度下去羧成式 120之二酸。然後使用甲醇及濃硫酸酯化(參見方案4)成二酯 20。可用於將式 100之四酯( 鄰位，(p-2)=1，R=乙基)轉型成式 20之二酯之方法闡述於Fakhri, S. A.；Yousefi, B. H. Tetrahedron 2000, 56, 8301-8308中，該文獻之全文皆以引用方式納入本文中。 方案 7：式 7化合物之一般合成

在方案7中，Q ¹及Q ²可各自獨立地係-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR ^1AR ^2A、NHR ^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF ₃、  -COR ^1A、雜芳基或雜環基，或每一碳原子與連接至碳原子之Q ¹及Q ²一起獨立地形成雜環基或碳環基。R ^1A及R ^2A係如本文針對式(I)所定義。

方案 7圖解說明具有ω-羧基烷基取代之式7之 鄰位、 間位及 對位取代之芳烴化合物之合成，其中(p-1)係介於2-12範圍內之整數且R ¹及R ²係烷基及/或芳基部分或兩個烷基部分以3至7員環連接。合成起始於將 鄰位-、 間-或 對-二甲苯 3在非質子溶劑(例如但不限於己烷)中使用強鹼(例如但不限於 正丁基锂及 第三丁醇鉀之組合)之雙重去質子化及 3之所形成二陰離子與適宜親電子劑A-(CH ₂) _p-1-CR ¹R ²-CH ₂O-PG之反應，其中(p-1)、R ¹及R ²係如上文所定義且A係Cl、Br或I。「PG」係羥基保護基團。羥基保護基團之實例闡述於Greene, T. W.；Wuts, P. G. M. Protective groups in organic synthesis，第3版，John Wiley and Sons, New York, 1999，第17-245頁，該文獻以引用方式併入本文中。甲基芳烴可經由以下方式來烷基化：使用锂鹼去質子化，然後使用適宜親電子劑根據Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第88頁烷基化。關於製備二甲苯二陰離子之實例參見Bates 等人， J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5052-5058。在下一步驟中，移除 190之保護基團以釋放 200中之末端羥基甲基部分，使用適宜氧化劑氧化該等末端羥基甲基部分(Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，第2版; Wiley-VCH, New York, 1999，第1646-1648頁及Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure，第5版; John Wiley and Sons, New York, 2001，第1537頁)以獲得式 7之二羧酸。舉例而言，使 間-二甲苯( 間- 3)與己烷中之 正丁基锂及 第三丁醇鉀首先在室溫下且然後在回流溫度下反應。冷卻至0℃後，添加式 180化合物(A=Br，(p-1)=3，R ¹⁼R ²⁼甲基，PG=四氫吡喃基，根據 Dasseux 等人，US 6,646,170及US 6,410,802製備)且繼續在回流溫度下反應，在普通處理並藉由管柱層析純化後提供相應式 190化合物。然後藉由在甲醇及濃鹽酸水溶液中加熱將 190去保護成 200(R ¹、R ²⁼甲基，p=3)(Vogel, A. I. Vogel’s textbook of practical organic chemistry，第5版，Longman Scientific and Technical, 1989，第552頁)。然後將此化合物 200用 N, N’-二甲基甲醯胺中之重鉻酸吡啶鎓根據Vedejs, E.；Dent, W. H., III；Gapinski, D. M.；McClure, C. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5437 - 5446處理，以產生式 7之二羧酸( 間位，p=3；R ¹、R ²⁼甲基)。

方案 8顯示化合物 I-1及 I-32之說明性替代合成。使市售苯-二甲醛(Sigma-Aldrich, AK Scientific等)與(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊基)三苯基溴化鏻( 220)(如Oniciu, D, C.等人，WO2012/054535及US 8,349,833 B2中所述製備)在鹼(包括但不限於氫氧化鈉或氫氧化鉀、第三丁醇鉀或第三丁醇鈉、碳酸鉀或碳酸鈉及氫化鈉)存在下、以Le Bigot Y. 等人，1988, Tetrahedron 44(4)，第1057-1072頁中所述之方式反應，作為順式及反式異構物之混合物。可藉由此項技術中已知之氫化烯烴之方法、例如以下文獻中所述之方法催化還原式( 230)或式( 240)之順式及反式異構物之混合物：H.-U. Blaser、F. Spindler、M. Thommen, The Handbook of Homogeneous Hydrogenation, J. G. De Vries、C. J. Elsevier編輯(Wiley-VCH, 2008)，第37章；Scharnagl, F. K.等人，Sci. Adv. 2018; 4 : eaau1248, 2018年9月21日；及其中所引用之參考文獻。在藉由使用適當分析方法認為氫化反應實質上完成後，使由此獲得之酯經受水解。使分別含有式( 250)或式( 260)化合物之反應混合物在鹼土金屬鹽或鹼、或氧化物、或鹼金屬鹽或鹼存在下在回流醇中水解2小時至96小時。典型實例包括(但不限於)使用K ₂CO ₃在DMSO及水之回流混合物中水解。其他適宜程序參見Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964，第XII/2卷，第143-210頁及第872-879頁，或Anderson, N.G., Practical Process Research & Development, Academic Press, London, 2000，第93-94頁及第181-182頁。 方案 8.化合物 I-1及 I-32之說明性合成.

方案 9. 式(III)或式(IIIA)化合物之一般合成，其中X=O，Z ¹、Z ²=COOH，q=0，且R ¹及R ²一起形成環丙基環

式(III)或式(IIIA)化合物(其中X=O)可藉由威廉森合成(Williamson synthesis)、藉由使醇與包含離去基團之衍生物(例如鹵化物、甲苯基磺酸酯或甲磺酸鹽)反應來製備。參見方案9。 實例 1A ：1,1'-(氧基雙(戊烷-5,1-二基))雙(環丙烷-1-甲酸)(化合物 III-17)之合成 步驟1：2-((5-溴戊基)氧基)四氫-2H-吡喃(改編自Kanth等人，Tetrahedron, 58(6), 1069-1074(2002))

在冰浴上，將3,4-二氫-2H-吡喃(36.9 ml, 404 mmol)緩慢添加至5-溴戊-1-醇(32.6 ml, 269 mmol)及 pTsOH(5.12 g, 26.9 mmol)於二氯甲烷(540 ml)之攪拌橙色溶液中。添加後，橙色混合物變成綠色。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。用NaHCO ₃稀釋深綠色反應混合物且用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供78.27 g棕色溶液。藉由急速管柱層析、220 g二氧化矽管柱及EtOAc(0至10%)於庚烷中之梯度將目標物純化四次。濃縮合併之流份以提供56 g無色液體。用醚汽提目標物且再次在減壓下濃縮至乾燥以提供54.6 g 99%純度(GCMS)之無色液體。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 4.57(t, J=4.5 Hz, 1H), 3.86(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.40(m, 1H), 1.87(五重峰，2H), 1.82(m, 1H), 1.74-1.61(m, 3H), 1.60-1.51(m, 6H)。 ¹³ C NMR(100 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 98.9、67.2、62.4、33.8、32.6、30.8、28.9、25.5、25.0、19.7。 MS(HRMS):C ₁₀H ₁₉O ₂[M+Na ⁺] ⁺之計算值：273.04606，實驗值273.04611。 步驟2：1-(5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯(改編自US2013/109699)

將LDA(47.0 ml, 94 mmol)在N ₂氣氛下冷卻至-78℃。在約4 h之進程內，將2-((5-溴戊基)氧基)四氫-2H-吡喃(11.80 g, 47 mmol)及環丙烷甲酸第三丁基酯(10.02 g, 70.5 mmol)於四氫呋喃(無水，94 ml)中之溶液緩慢添加至混合物中。添加後，藉由自冷異丙醇浴移除乾冰將混合物緩慢升溫至室溫。樣品分析顯示73%轉化成目標物且剩餘約2%起始材料。將反應混合物傾倒至冰-水(分別為20 mL及60 mL)混合物及飽和水NaHCO ₃水溶液(40 mL)中，然後用EtOAc(3 × 50 mL)萃取產物。合併有機層且用鹽水及飽和NaHCO ₃水溶液之混合物洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供橙色液體(20.74 g)。藉由兩批220 g二氧化矽管柱上之急速層析使用EtOAc(0至10%)於庚烷中之梯度進一步純化產物。收集第二溶析物且濃縮以提供12 g 95%純度(GC)之無色油狀產物。產率為60%。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 4.57(t, 1H), 3.86(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.38(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.61-1.53(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.35(m, 2H), 1.09(q, J=4 Hz, 2H), 0.57(q, J=4 Hz, 2H)。 MS(GCMS):C ₁₄H ₂₃O ₄[M-tBu]之計算值：255.16，實驗值255.1。 步驟3：1-(5-羥基戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯(改編自US2013/109699)

在室溫下，將 對甲苯磺酸單水合物(1.681 g, 8.84 mmol)添加至1-(5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯(27.62 g, 88 mmol)於甲醇(325 ml)中之攪拌溶液中。6 h後，樣品顯示剩餘約1%起始材料且產物＞80%pty。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下移除揮發物，添加水(50 mL)，且用EtOAc(3 × 50 mL)萃取產物，然後用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供25 g黃色油狀物。產物穩定性在室溫下受損，因此將批次儲存在4℃下且在下一步驟前立即藉由層析純化。使用例如80 g二氧化矽中之2 g材料及EtOAc(0至22%)於庚烷中之梯度來實施急速層析純化。收集主要組分以提供1.37 g無色油狀產物。藉由LCMS或GCMS技術未發現分子離子；僅在99%(GCMS)中發現[M-OtBu] m/z 155。NMR與結構一致，確認99%純度(產率90%)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 3.64(t, 6.6 Hz, 2H), 1.57(五重峰，2H), 1.46-1.51(m, 4H), 1.42(s, 9H), 1.35(m, 2H), 1.10(q, 5.2 Hz, 2H), 0.59(q, 5.2 Hz, 2H)。 ¹³ C NMR(100 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 174.6、79.9、62.9、34.1、32.7、28.1、27.5、25.9、24.2、15.2。GCMS：99%，質量：m/z [M-OtBu] ⁺計算值155.11，實驗值155.1。 步驟4：1,1'-(氧基雙(戊烷-5,1-二基))雙(環丙烷-1-甲酸)二-第三丁基酯

向1-(5-羥基戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯(7.36 g, 32.2 mmol)於無水甲苯(150 ml)中之溶液中添加三乙胺(3.00 ml, 21.60 mmol)，將混合物放在N ₂下且在乾冰/丙酮浴中冷卻直至其達到-20℃並保持10分鐘。添加甲磺酸酐(3.66 ml, 19.34 mmol)且將反應混合物在此溫度下保持30 min。然後使混合物達到r.t.且隨後加熱至30℃。藉由GCMS控制半當量起始材料之甲磺酸中間體之形成。藉由在攪拌及使用冰浴冷卻下將氫氧化鉀(70.4 g, 1255 mmol)溶解於去礦物質水(45 ml)中來製備61%w/w新鮮KOH水溶液；所得總體積為約75 mL且放在一邊。再反應1小時後，添加55%w/w四丁基氫氧化銨水溶液(0.627 ml, 1.289 mmol)，然後在劇烈攪拌下添加上述KOH(水)溶液。然後將混合物攪拌在40℃下攪拌過夜，且藉由層析或NMR技術控制最終產物之轉化。在40℃下加熱17 h後，最終產物之轉化超過80%；反應視為完全且停止加熱。添加水(50 mL)，且攪拌反應混合物以淬滅。收集有機流份，且用甲苯洗滌水性流份。合併兩種有機流份，用水、硫酸(2N)及鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以產生7.72 g黃色油狀物，藉由120 g二氧化矽上之急速管柱層析使用EtOAc(0至25%)於庚烷中之梯度溶析劑%進一步純化該黃色油狀物。用庚烷流份中之10% EtOAc溶析產物。濃縮之流份提供5.5 g無色油狀物。最終化合物之性質證實與其藉由UV-LC及GCMS之偵測不相容。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 3.38(t, 4H), 1.56(五重峰，4H), 1.46(d, 4H), 1.42(s, 18H), 1.35-1.28(m, 6H), 1.09(q, 4H), 0.88(t, 2H), 0.59(q, 4H)。 ¹³ C NMR(100 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 174.6、79.8、70.9、34.1、29.7、28.1、27.6、26.4、24.2、15.2。 步驟5：1,1'-(氧基雙(戊烷-5,1-二基))雙(環丙烷-1-甲酸)(化合物 III-17)

將1,1'-(氧基雙(戊烷-5,1-二基))雙(環丙烷-1-甲酸)二-第三丁基酯(5.6 g, 12.77 mmol)攪拌於無水甲苯(42.6 ml)中且在r.t.下緩慢添加甲磺酸(2.071 ml, 31.9 mmol)。持續攪拌過夜。添加2N硫酸水溶液(10 mL)且攪拌以淬滅。30 min.後，原始橙色混合物幾乎變成無色。收集有機層且用甲苯洗滌水層。用2M NaOH水溶液(50 mL)處理合併之有機流份且攪拌15 min，並收集含有產物之水性流份。用2M NaOH(20 mL)再洗滌有機層。攪拌合併之水性流份且緩慢添加6M HCl(100 mL)直至混合物變成濁白色；持續攪拌直至pH保持穩定。當混合物開始形成乳液時，添加二乙醚(100 mL)且持續劇烈攪拌直至水相及醚相半透明。收集有機流份，且用二乙醚(2 × 50 mL)洗滌水性流份。在無水硫酸鈉上乾燥合併之有機流份，過濾且濃縮以提供3.85 g灰白色油狀物。將產物固化過夜且然後將其用二乙醚研磨且在r.t.下經受旋轉蒸發4 h以提供白色結晶粉末(85%產率)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 10.83(bs, 2H), 3.39(t, 4H), 1.56(t, J=6.8 Hz, 4H), 1.49(m, 4H), 1.46(m, 4H), 1.33(q, 4H), 1.26(dd, J=4 Hz, J=3 Hz 4H), 0.75(dd, J=4 Hz, J=3 Hz, 4H)。 ¹³ C NMR(100 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 182.5、70.8、33.5、29.6、27.4、26.3、23.3、16.5。 MS(HRMS):C ₁₈H ₃₀O ₅[M+H ⁺] ⁺之計算值：327.21660，實驗值327.21592 實例 1B ：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸( I-32).

步驟1：5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯

在氬氣氛下，將異丁酸乙酯(30 g, 258 mmol)溶解於無水THF(250 mL)中。將燒瓶在乾冰/丙酮浴中冷卻且在30-40分鐘內逐滴添加2 M二異丙基醯胺鋰溶液(150 mL)。當在5-10分鐘內逐滴添加(快速) 1,3-二溴丙烷(150 g, 743 mmol, 2.88 eq)時，將混合物在-78℃下再攪拌1小時。將混合物緩慢升溫至室溫且攪拌過夜。在室溫下16小時後，用飽和氯化銨(200 mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取產物。用10% HCl(2× 200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在rotovap上濃縮。經由矽膠(800 g)過濾剩餘褐色油狀物(200 g)，用庚烷、然後用庚烷中之2%-5%乙酸乙酯溶析。合併含有產物之流份且在rotovap上濃縮。實驗產生無色油狀5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯 3(49.3 g, 80.5%產率)。 ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ 4.10(q, 1H, J=7.2 Hz), 3.63(t, 2H, J=6.3 Hz), 1.85-1.70(m, 2H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.24(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.17(s, 6H)。 ¹³ C NMR(75 MHz, CDCl ₃) δ 177.6、60.5、41.9、39.2、34.0、28.7、25.3、14.4。

步驟2：(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊基)(三苯基)溴化鏻鎓

將三苯基膦(77.4 g, 0.295 mol)添加至5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯 3(70.5 g, 0.295 mol)於甲苯(600 mL)中之溶液中。將溶液加熱至回流並保持24 h。將甲苯在rotovap上濃縮至約250 mL。倒出甲苯並保存。將殘餘物與庚烷(200 mL)一起在室溫下在氬氣氛下攪拌1小時。倒出庚烷，在高真空下乾燥剩餘固體。程序產生第一批中間體 4(68.4 g，批次1)。合併甲苯及庚烷洗滌物並濃縮。將剩餘殘餘物(75.3 g)與甲苯(200 mL)混合且在氬下加熱至回流並保持24小時。24小時後，將燒瓶冷卻至室溫且在冰箱 (-15℃)中儲存1小時。倒出甲苯且將剩餘殘餘物與庚烷(200 mL)一起在氬氣氛下攪拌1小時。倒出庚烷且在高真空下乾燥固體以製備第二批中間體 4(52.5 g)。合併各批次後，實驗產生灰白色固體狀中間體 4(120.9 g, 82%產率)。 ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.89-7.70(m, 15H), 3.97(q, 2H, J=7.2 Hz), 3.82(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.11(m, 9H)。 ¹³ C NMR(75 MHz, CDCl ₃) δ 177.2, 135.1, 133.6(d, J=9.2 Hz), 130.4(d, J=12.6 Hz), 118.1(d, J=84.7 Hz), 60.3, 42.1, 40.7(d, J=16 Hz), 25.0, 23.1(d, J=49.3 Hz), 18.4, 14.2. ³¹P(292 MHz, CDCl ₃) δ 24.0。

步驟3：(5E/Z)-6-{3-[(1E/Z)-5,5-二甲基-6-乙氧基-6-側氧基己-1-烯-1-基]苯基}2,2-二甲基-己-5-烯酸乙酯

在室溫下在氬氣氛下，將(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊基)(三苯基)溴化鏻鎓 4(56.4 g, 112.9 mmol)及異苯二醛(8.0 g, 59.6 mmol)溶解於二氯甲烷(170 mL)中。將燒瓶在室溫下在水浴中冷卻。在10分鐘內逐滴添加水(32 g)中之氫氧化鈉(32.0 g, 800 mmol)。30分鐘後，再添加中間體 4(14.0 g, 28.0 mmol)且將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。添加水(DI, 400 mL)且分離各層。用二氯甲烷(200 mL)萃取水性流份。合併二氯甲烷萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將剩餘黃色固體(62.5 g)溶解於二氯甲烷(200 mL)中且經由矽膠(400 g)管柱過濾，用二氯甲烷溶析。合併含有產物之流份並濃縮。藉由矽膠(350 g)上之管柱層析純化剩餘黃色油狀物(17.23 g)，用庚烷中之4%乙酸乙酯溶析。程序產生淺黃色油狀(保留一些庚烷)中間體 7(10.65 g, 43%產率，異構物之E/Z混合物)。亦回收第二部分單烯化中間體(3.28 g)。(異構物之E/Z混合物)： ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.28-7.13(m, 4H), 6.40-6.32(m, 2H), 6.22-6.12(m, 1H), 5.65-5.56(m, 1H), 4.15-4.04(m, 4H), 2.30-2.12(m, 4H), 1.73-1.65(m, 4H), 1.30-1.17(m, 18H)。 ¹³ C NMR(75 MHz, CDCl ₃) δ 177.6、137.8、137.6、137.4、132.3、130.5、129.9、129.0、128.2、127.9、127.1、126.7、126.4、124.5、124.1、123.6、60.3、42.1、41.9、40.7、40.2、28.7、25.2、25.1、24.3、14.2。

步驟4：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸二乙酯

將中間體 7(10.5 g, 25.3 mmol)溶解於乙醇(120 mL)中且在室溫下在氮氣氛下添加至5%碳載鈀(2.5 g)中。將氮氣氛更換為氫氣(40-45 psi)且將混合物在室溫下在Parr氫化器上氫化5小時。5小時後，將氫更換為氮且經由矽藻土墊過濾混合物。在rotovap上濃縮乙醇且粗材料未經純化即用於最終步驟。程序產生極淺黃色油狀中間體 8(8.59 g, 81%產率，藉由NMR純化)。 ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.21(t, 1H, J=8.4 Hz), 7.03-7.01(m, 3H), 4.15(q, 4H, J=6.9 Hz), 2.62(t, 4H, J=7.5 Hz), 1.70-1.55(m, 8H), 1.38-1.30(m, 4H), 1.27(t, 6H, J=6.9 Hz), 1.21(s, 12H)。 ¹³ C NMR(75 MHz, CDCl ₃) δ 177.9、142.5、128.5、128.1、125.6、60.1、42.1、40.5、35.8、32.0、25.1、24.7、14.2。

步驟5：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物 I-32)

將中間體 8(8.50 g, 20.3 mmol)溶解於乙醇(65 mL)中。添加含二水(60 mL)之氫氧化鉀(8.0 g, 143 mmol)且將混合物在氬氣氛下加熱至回流。7小時後，關閉加熱且將混合物冷卻至室溫並攪拌過夜。18小時後，在rotovap上濃縮溶液以移除乙醇。用DI水(100 mL)稀釋剩餘水溶液且用二乙醚(100 mL)萃取。用濃鹽酸將水性部分酸化(至pH=2)且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取固體產物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在rotovap上濃縮。將剩餘白色固體(7.0 g)與庚烷(50 mL)混合且在室溫下在氬氣氛下攪拌過夜。20小時後，過濾固體且在35℃下在高真空下乾燥。程序產生6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸 I-32(6.47 g, 88%產率，藉由HPLC為99.4%，白色固體狀(mp=99℃-101℃))。NMR ¹H(300 MHz, CDCl ₃) , δ 7.18(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.00-6.90(m, 3H), 2.58(t, 4H, J=6.9 Hz), 1.66-1.54(m, 8H), 1.32-1.22(m, 4H), 1.18(s, 12H)。 ¹³ C(75 MHz, CDCl ₃) , δ 185.3；142.4；128.5；128.2；127.8；42.1；40.5；35.7；31.6；25.0；24.5。 實例 1C ：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸( 化合物 I-1)

步驟1：(5E/Z)-6-{4-[(1E/Z)-5,5-二甲基-6-乙氧基-6-側氧基己-1-烯-1-基]苯基}2,2-二甲基-己-5-烯酸乙酯

在室溫下在氬氣氛下，將如實例1B步驟2中所述製備之(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊基)(三苯基)溴化鏻鎓 4(60.0 g, 120.1 mmol)及對苯二醛 5(8.0 g, 59.6 mmol)溶解於二氯甲烷(180 mL)中。將燒瓶在室溫下在水浴中冷卻。在10-15分鐘內逐滴添加水(38 g)中之氫氧化鈉(32.0 g, 800 mmol)。30分鐘後，再添加中間體 4(14.47 g, 28.97 mmol)且將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。添加水(DI, 200 mL)且分離各層。用二氯甲烷(200 mL)萃取水性流份。合併二氯甲烷萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將剩餘黃色固體(64.2 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)中且經由矽膠(400 g)管柱過濾，用二氯甲烷溶析。合併含有產物之流份並濃縮。藉由矽膠(360 g)上之管柱層析純化剩餘黃色油狀物(18.0 g)，用庚烷中之5%乙酸乙酯溶析。程序產生黃色油狀(保留痕量庚烷)中間體 9(9.5 g, 38.5%產率，異構物之E/Z混合物)。亦回收第二部分單烯化中間體(3.62 g)。(異構物之E/Z混合物)： ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.29-7.16(m, 4H), 6.40-6.30(m, 2H), 6.22-6.12(m, 1H), 5.70-5.50(m, 1H), 4.15-4.05(m, 4H), 2.30-2.10(m, 4H), 1.74-1.65(m, 4H), 1.28-1.17(m, 18H)。 ¹³ C NMR(75 MHz, CDCl ₃) δ 177.6、136.3、136.1、1375.9、135.8、132.2、131.9、130.2、129.9、129.6、128.8、128.4、125.9、125.6、60.2、42.0、41.9、40.6、40.2、25.1、25.0、24.4、14.2。

步驟2：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸二乙酯

將中間體 9(11.0 g, 26.5 mmol)溶解於乙醇(200 mL)中且在室溫下在氮氣氛下添加至5%碳載鈀(3.0 g)中。將氮氣氛更換為氫氣(40-45 psi)且將混合物在室溫下在Parr氫化器上氫化5小時。5小時後，將氫更換為氮且經由矽藻土墊過濾混合物。在rotovap上濃縮乙醇且粗材料未經純化即用於最終步驟。程序產生無色油狀中間體 10(10.24 g, 92%產率，藉由NMR純化)。 ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.06(s, 4H), 4.09(q, 4H, J=7.2 Hz), 2.56(t, 4H, J=7.5 Hz), 1.62-1.50(m, 8H), 1.32-1.22(m, 4H), 1.22(t, 6H, J=7.2 Hz), 1.10(s, 12H)。 ¹³ C NMR(75 MHz, CDCl ₃) δ 177.9、139.8、128.2、60.1、42.1、40.5、35.3、31.9、25.1、24.6、14.2。

步驟3：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物 I-1)

將中間體 10(10.2 g, 24.4 mmol)溶解於乙醇(85 mL)中。添加含二水(80 mL)之氫氧化鉀(9.57 g, 170.5 mmol)且將混合物在氬氣氛下加熱至回流。7小時後，關閉加熱且將混合物冷卻至室溫並攪拌過夜。18小時後，在rotovap上濃縮溶液以移除乙醇。用DI水(250 mL)稀釋剩餘混合物且用濃鹽酸酸化(至pH=2)。混合1小時後，用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取固體產物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在rotovap上濃縮。將剩餘白色固體(8.5 g)與庚烷(40 mL)混合且在室溫下在氬氣氛下攪拌過夜。20小時後，過濾固體且在45℃下在高真空下乾燥。程序產生6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸 I-1(7.82 g, 88.5%產率，藉由HPLC為99.6%，白色固體狀(mp=126℃-127℃))。NMR ¹H(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.03(s, 4H), 2.62(m, 4H), 1.67-1.54(m, 4H), 1.53-1.44(m, 4H), 1.15(s, 12H), 1.07-0.96(m, 4H)。 ¹³C(75 MHz, CDCl ₃): δ 185.3、138.7、128.5、42.4、41.5、34.5；30.6；24.9；23.3。 實例 1D：6,6'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)(化合物 I-62) 之合成

步驟1：6-碘-2,2-二甲基己酸乙酯.

將市售6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯(1 g, 3.98 mmol)及丙酮(6 ml)添加至20 mL圓底燒瓶中。添加碘化鈉(1.194 g, 7.96 mmol)，且用鋁箔覆蓋燒瓶。將反應混合物在室溫下攪拌48-72 hr。過濾掉固體且用二氯甲烷沖洗。在真空中濃縮濾液，以獲得固體漿液。添加二氯甲烷且藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液以獲得6-碘-2,2-二甲基己酸乙酯(1.125 g, 3.77 mmol, 95%產率)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO/TMS): δ 4.05(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.26(t, J=6.8 Hz, 2H), 1.71(p, J=7.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.43(m, 2H), 1.33 - 1.23(m, 2H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.10(s, 6H)。GCMS：＞95%，質量：m/z [M-C ₂H ₅O] ^-253.1。 步驟2：(6-乙氧基-5,5-二甲基-6-側氧基己基)碘化鋅(II).

向具有鐵氟龍攪拌器(真空出口、氬填充氣球入口、塞子)之烘箱乾燥之50 ml三頸圓底玻璃燒瓶裝填無水氯化鋰(239 mg, 5.63 mmol)及鋅(粉(＜10 µM), 368 mg, 5.63 mmol)，且在真空下使用熱槍加熱(標準實驗室真空幫浦)約5分鐘。將混合物冷卻至室溫。將混合物懸浮於無水THF(無水)(10 ml)中。藉由添加1,2-二溴乙烷(0.024 ml, 0.282 mmol)活化鋅且使用熱槍加熱幾秒，在室溫下攪拌5 min。添加三甲基氯矽烷(0.024 ml, 0.188 mmol)，且用熱槍將混合物加熱幾秒，在室溫下攪拌5分鐘。添加固體狀碘(19.07 mg, 0.075 mmol)。在約1分鐘內形成黃色懸浮液且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在室溫下在1-2分鐘內逐滴添加6-碘-2,2-二甲基己酸乙酯(1120 mg, 3.76 mmol)於無水THF(5.00 ml)中之溶液。將反應混合物在45℃下(油浴)在氬下攪拌1 h，然後冷卻至室溫且靜置1 h，然後將其用於下一步驟中。 步驟3：6,6'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)二乙酯.

將40 ml螺旋蓋瓶置於氬下且裝填1,2-二溴苯(0.112 ml, 0.933 mmol)及無水THF(10 ml)，然後添加S-phos(38.3 mg, 0.093 mmol)及乙酸鈀(II)(10.47 mg, 0.047 mmol)。在室溫下過濾THF中之(6-乙氧基-5,5-二甲基-6-側氧基己基)碘化鋅(II)(1017 mg, 2.80 mmol)且逐滴添加(1-2 min)。將反應物在40℃下攪拌過夜。停止反應且添加EtOH(5 mL)。添加Hydromatrix且蒸發溶劑。藉由直相層析使用庚烷/二異丙基醚0=＞20%純化粗產物。合併含有產物之流份且在減壓下濃縮以獲得6,6'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)二乙酯(210 mg)。產物未經進一步表徵即使用。LCMS：72% m/z[M+NH ₄] ⁺436.3。 步驟4：6,6'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸).

將上述粗6,6'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)二乙酯(210 mg)溶解於乙醇(1 ml)中且添加6 M KOH水溶液(1.254 ml, 7.52 mmol)。形成沈澱；將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫且酸化至約8之pH。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。將殘餘物溶解於H ₂O/乙腈/THF中且經受基本製備型純化。在genevac中濃縮產物流份，再格式化且冷凍乾燥以獲得6,6'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)(95.4 mg, 0.263 mmol, 28%產率經兩步)。 ¹H NMR(400 MHz, [MeOD]/TMS): δ7.11 - 7.02(m, 4H), 2.63 - 2.56(m, 4H), 1.60 - 1.48(m, 8H), 1.41 - 1.29(m, 4H), 1.14(s, 12H)。 ¹³C NMR(100 MHz, [MeOD]/TMS): δ183.02、141.37、130.27、126.84、43.34、42.05、33.64、33.30、26.37、25.98。LCMS：＞95%，質量：m/z[M-H] ^-361.3。 實例 1E：7,7'-(1,4-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸)(化合物 I-84) 之合成

步驟1：7,7'-(1,4-伸苯基)(5E,5'E)-雙(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯.

在500毫升圓底燒瓶中在氬氣氛下實施反應。將(1,4-伸苯基雙(乙烷-2,1-二基))雙(三苯基-鏻)溴化物(3.18 g, 3.58 mmol，如美國專利第4,689,344號中所述製備)與無水四氫呋喃(THF, 150 mL)共蒸發以移除溶劑殘餘物。在室溫下，向(1,4-伸苯基雙(乙烷-2,1-二基))雙(三苯基-鏻)溴化物(3.18 g, 3.58 mmol)於無水THF(150 mL)中之攪拌懸浮液中添加正丁基锂(13.44 mL, 21.50 mmol)。獲得深橙色/棕色溶液。10分鐘後，在2分鐘之時段內逐滴添加新鮮製備(同一天)之3,3-二甲基-5-側氧基戊酸甲酯(2.324 g, 14.69 mmol)於無水THF(25 mL)中之溶液。獲得淺琥珀色溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘以完全轉化。用飽和NH ₄Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物且分配於Et ₂O(250 mL)與EtOAc(250 mL)之間。分離各相且用飽和水NaCl溶液(4× 500 mL)、然後用鹽水(250 mL)洗滌有機相。然後用單份Et ₂O(500 mL)反萃取水相。然後用鹽水(250 mL)洗滌此Et ₂O相。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機相且靜置過夜。過濾掉Na ₂SO ₄且在減壓下濃縮濾液，提供4.09 g粗產物。將粗產物溶解於二氯甲烷中，塗覆於hydromatrix上且藉由急速管柱層析(二氧化矽80 g，梯度為庚烷/EtOAc, 1:0 - 9:1，藉由ELSD收集，50毫升流份)純化。合併流份28-33且在減壓下移除溶劑，提供466 mg澄清無色油狀產物(LCMS, m/z為415 [M+H]+)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 7.10(s, 4H), 5.68(m, J=12.6, 7.3 Hz, 2H), 5.61 - 5.46(m, 2H), 3.65(s, 6H), 3.64(s, 1H), 3.37(d, J=7.2 Hz, 4H), 3.33(d, J=6.1 Hz, 1H), 2.25(s, 4H), 2.19(d, J=7.7 Hz, 5H), 2.03(d, J=6.7 Hz, 1H), 1.04(s, 12H), 0.99(s, 2H)。 步驟2：7,7'-(1,4-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸)二甲酯.

將7,7'-(1,4-伸苯基)(5E,5'E)-雙(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯(466 mg, 1.124 mmol)溶解於20毫升biotage微波瓶中之乙醇(Abs)(14.410 mL)中且用氮吹掃溶液。添加Pd-C(於活性碳上，10 w% Pd, 50 w%水潤濕，非還原)(59.8 mg, 0.056 mmol)且將瓶蓋上蓋子。向反應混合物充氫且然後在室溫下在氫氣氛(氣球)下攪拌1 h。經由3個高容量耐綸微孔過濾器過濾反應混合物。各自用EtOH(20 mL)沖洗過濾器。在減壓下濃縮合併之濾液，提供472 mg粗產物。使用二氯甲烷將產物塗覆於hydromatrix上且使用急速管柱層析(二氧化矽24 g，梯度5/20/5-min，庚烷/EtOAc，1:0 - 9:1，32 mL/min，收集220 nm/ELSD，收集所有流份，25毫升流份)純化。合併所選流份且在減壓下濃縮，提供441 mg(94%)澄清無色油狀產物，LCMS m/z 441.4 [M+Na] ⁺。 ¹H-NMR與結構一致。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 7.08(s, 4H), 3.64(s, 6H), 2.63 - 2.53(m, 4H), 2.19(s, 4H), 1.64 - 1.50(m, 8H)(水信號), 1.32(m, J=3.7 Hz, 8H), 0.97(s, 12H)。 步驟3：7,7'-(1,4-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸).

將1M氫氧化鉀水溶液(16.86 mL, 16.86 mmol)添加至7,7'-(1,4-伸苯基)雙(3,3-二甲基-庚酸)二甲酯(441 mg, 1.053 mmol)於乙醇(Abs)(8.042 mL)中之溶液中。將反應混合物在70℃下攪拌過夜。已形成澄清無色溶液(LCMS顯示完全且乾淨之轉化。使用m/z 389.2 [M-H] ^-及194.2 [M-2H] ^2-/2觀察)。將混合物冷卻至室溫。用去鹽水(75 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(2× 75 mL)萃取。完全的相分離係幾乎不可能的，此乃因去質子化產物在水相中表現得極滑膩。丟棄有機相。用1M KHSO ₄水溶液(50 mL)酸化水相，添加二氯甲烷(50 mL)，且分配各相。水相之pH量測為1。分離各相且用二氯甲烷(4× 50 mL)萃取水相。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮，提供403.1 mg(98%)白色固體狀產物。在減壓下濃縮產物，提供398 mg白色固體狀產物(LCMS m/z 389.2 [M-H] ^-。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 7.07(s, 4H), 2.64 - 2.51(m, 4H), 2.21(s, 4H), 1.58(p, J=7.3 Hz, 4H), 1.46 - 1.20(m, 8H), 1.01(s, 12H)。 實例 1F：7,7'-(1,3-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸)(化合物 I-85) 之合成

步驟1：7,7'-(1,3-伸苯基)(5E,5'E)-雙(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯.

將(1,4-伸苯基雙(乙烷-2,1-二基))雙(三苯基-鏻)溴化物(4.1 g, 3.56 mmol，如美國專利第4,689,344號中所述製備)與無水四氫呋喃(THF)(150 ml)共蒸發以移除溶劑殘餘物。在室溫下在氬下在250 ml乾燥圓底燒瓶中，向1,3-雙(2-(溴三苯基-l5-膦醯基)乙基)苯(4.1 g, 3.56 mmol)於四氫呋喃(無水)(150 ml)中之攪拌懸浮液中添加正丁基锂(13.37 ml, 21.39 mmol)。獲得深橙色溶液，但仍存在一些白色小塊。10分鐘後，在2分鐘之時段內逐滴添加稀釋於無水THF(25 ml)中之3,3-二甲基-5-側氧基戊酸甲酯(2.312 g, 14.62 mmol)。獲得黃色溶液。將混合物攪拌30分鐘。進行TLC(庚烷/EtOAc, 9/1)且顯示一個新主要信號。用水(1 ml)淬滅混合物並在真空中濃縮至小體積(40 ml)。添加水(100 ml)，且用EtOAc(2× 100 ml)萃取混合物。合併有機層且用鹽水(50 ml)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，塗覆於hydromatrix中且藉由急速管柱層析(80 g矽膠，庚烷，EtOAc 0-10%)純化。第二管柱層析(40 g矽膠)後獲得650 mg期望化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 7.23 - 7.16(m, 1H), 7.00 - 70.2(m, 3H), 5.71 - 5.51(m, 4H), 3.64(s, 6H), 3.42 - 3.35(m, 4H), 2.25(s, 4H), 2.22 - 2.16(m, 4H), 1.12 - 0.94(m, 12H)。 步驟2：7,7'-(1,3-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸)二甲酯.

將7,7'-(1,3-伸苯基)(5E,5'E)-雙(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯(650 mg, 1.568 mmol)稀釋於無水乙醇(20 ml)中。用氮將溶液吹掃5分鐘。在氮氣氛下添加Pd/C(10%於活性碳上(50%用水潤濕)非還原(167 mg, 0.078 mmol))。施加氫氣球，且用氫將混合物吹掃5分鐘。在氫氣氛下密封圓底燒瓶且攪拌1小時。進行TLC(庚烷/EtOAc, 9/1)且顯示點對點轉化。經矽藻土墊過濾混合物。用EtOH(10 ml)沖洗殘餘物。在真空中濃縮濾液。將所獲得之無色油狀物溶解於二氯甲烷中，塗覆於hydromatrix中且藉由急速管柱層析(24 g，庚烷，EtOAc 0-10%)純化以獲得590 mg期望化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 7.22 - 7.13(m, 1H), 6.99(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.64(s, 6H), 2.58(t, J=9.0, 6.7 Hz, 4H), 2.19(s, 4H), 1.64 - 1.51(m, 4H), 1.33-1.31(m, 8H), 0.98(s, 12H)。 步驟3：7,7'-(1,4-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸).

將7,7'-(1,3-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸)二甲酯(550 mg, 1.314 mmol)溶解於無水乙醇(10 ml)中。添加KOH(1 M於水中)(21.02 ml, 21.02 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌5小時並在60℃下攪拌過夜。根據LCMS分析觀察到起始材料完全轉化。將混合物冷卻至室溫，添加75 ml水。用二氯甲烷(2× 75 ml)萃取混合物且丟棄有機層。用1 M HCl(30 ml)酸化水層且用二氯甲烷(5× 50 ml)萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，在真空中濃縮並與Et ₂O共蒸發。將所獲得之固體與庚烷(10 ml)一起研磨，過濾，用戊烷(2× 5 ml)沖洗且風乾以獲得385 mg期望產物。LCMS: 質量：m/z [M+Na] ⁺441。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃/TMS): δ 7.22 - 7.13(m, 1H), 6.99(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.64(s, 6H), 2.58(t, J=9.0, 6.7 Hz, 4H), 2.19(s, 4H), 1.64 - 1.51(m, 4H), 1.33-1.31(m, 8H), 0.98(s, 12H)。 實例 1G：7,7'-(1,3-伸苯基)雙(3,3-二甲基庚酸)(化合物 I-94) 之合成

步驟1. 2-(苄基氧基)-1,3-二溴苯.

將2,6-二溴苯酚(2.01 g, 7.98 mmol)溶解於四氫呋喃(5 ml)中。添加苄基溴化物(1.139 ml, 9.58 mmol)及碳酸鉀(2.206 g, 15.96 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌整個週末。添加二氯甲烷(10 mL)及飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)。用二氯甲烷(10 mL)將水層再萃取2次，合併有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。使用庚烷/EtOAc 0=＞10%作為急速管柱層析之梯度。合併含有產物之流份且在減壓下濃縮以獲得2-(苄基氧基)-1,3-二溴苯(1.2 g, 3.51 mmol, 44.0%產率)。GCMS ＞95%；質量：m/z [M]+ 342.0。 步驟2. 6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)二乙酯.

將40 ml螺旋蓋瓶置於氬下且裝填2-(苄基氧基)-1,3-二溴苯(300 mg, 0.877 mmol)及四氫呋喃(無水)(10 ml)，然後裝填S-phos(36.0 mg, 0.088 mmol)及乙酸鈀(II)(9.85 mg, 0.044 mmol)。在室溫下過濾(6-乙氧基-5,5-二甲基-6-側氧基己基)-碘化鋅(II)(957 mg, 2.63 mmol，如上述實例中所述製備)於THF中之溶液且逐滴添加(1-2 min)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。添加EtOH(5 mL)，然後添加hydromatrix且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析使用庚烷/DIPE 0=＞20%純化粗產物以獲得6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)二乙酯(170 mg)。LCMS: 87%，質量：m/z [M+NH4]+ 542.7。 步驟3：6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸) .

將6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)二乙酯(170 mg)溶解於乙醇(1 ml)中。添加6 M KOH水溶液(0.81 ml, 4.86 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt，酸化至pH 2且用二氯甲烷(3× 15 mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)(60 mg)。LCMS: 90% m/z[M-H]- 467.6。 步驟4. 6,6'-(2-羥基-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸).

向8 mL反應瓶中添加6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)(60 mg)及甲醇(2 ml)。用N2吹掃混合物且然後添加5% Pd-C(13.63 mg, 6.40 µmol)。將混合物抽空且用H ₂回填3×。將反應混合物攪拌過夜，經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物提交至基本製備型純化。在genevac中濃縮產物流份，再格式化且冷凍乾燥以獲得6,6'-(2-羥基-1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)(8.5 mg, 0.022 mmol, 2.7%產率經3步)。 ¹H NMR(400 MHz, [MeOD]/TMS): δ 6.87(d, J=7.5 Hz, 2H), 6.67(t, J=7.5 Hz, 1H), 2.58(t, 4H), 1.61 - 1.49(m, 8H), 1.39 - 1.27(m, 4H), 1.12(s, 12H)。 ¹³C NMR(100 MHz, [MeOD]/TMS): δ184.18、153.38、130.72、128.53、120.85、43.64、42.31、31.93、31.44、26.31、26.22。 實例 2A：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸輔酶A酯(化合物 I-32-CoA)之合成

步驟1：[1,3-雙(5,5-二甲基-6-(四氫吡喃-2-基氧基)-己基]-伸苯基(E2)

在室溫下，將 正丁基锂溶液(38.8 mL, 2.5 M於己烷/THF/EtPh中，96.9 mmol)添加至 間-二甲苯( E1)(5.0 g, 47.1 mmol)及 第三丁醇鉀(5.4 g, 48.1 mmol)於己烷(100 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至回流並保持1 h。形成黃色沈澱。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加2-(5-溴-2,2-二甲基戊基氧基)-四氫吡喃(如 美國專利 第 6,646,170號及美國專利第6,410,802號中所述製備)(30.0 g, 107.5 mmol)。將反應混合物加熱至回流並保持20 h。添加水(150 mL)且分離有機相。用EtOAc(2 × 100 mL)萃取水溶液。合併有機相，用鹽水(50 mL)洗滌，且經MgSO ₄乾燥。蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc:己烷，1:30)純化殘餘物以獲得油狀[1,3-雙(5,5-二甲基-6-(四氫吡喃-2-基氧基)-己基]-伸苯基(14.8 g, 62%，藉由HPLC為96.1%純)。 ¹H NMR(CDCl ₃): δ =7.17-7.14(m, 1H), 7.00-6.98(m, 3H), 4.54(t, J=3.0 Hz, 2H), 3.78-3.86(m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.47(d, J=9.1 Hz, 2H) 2.98(d, J=9.1 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.6 Hz, 4H), 1.90-1.28(m, 24H), 0.89(s, 12H)。 ¹³C NMR(CDCl ₃): δ =142.8、128.5、128.1、125.6、99.1、77.5、61.8、39.2、36.0、34.2、32.5、30.7、25.6、24.6、23.7、19.4。C ₃₂H ₅₄O ₄(M ⁺)之HRMS計算值：501.3943，實驗值：501.3943。 步驟2：6-[3-(6-羥基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(E3)

將濃HCl水溶液(20 mL)添加至MeOH(200 mL)中之1,3-雙(5,5-二甲基-6-(四氫吡喃-2-基氧基)-己基]-伸苯基(18.0 g, 35.7 mmol)中。將反應混合物加熱至回流並保持2 h且在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發MeOH且將殘餘物溶解於二氯甲烷(200 mL)中。用水(100 mL)、飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌溶液，且經MgSO ₄乾燥。蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc:己烷，1:1)純化殘餘物以獲得油狀6-[3-(6-羥基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(10.41 g, 87%，藉由HPLC為86.4%)。 ¹H NMR(CDCl ₃): δ =7.21-7.19(m, 1H), 7.02-6.99(3H), 3.32(s, 4H), 2.62(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.64-1.26(m, 12 H), 0.89(s, 12H)。 ¹³C NMR(CDCl ₃): δ =142.6、128.5、128.1、125.6、71.9、38.4、35.8、35.0、32.4、23.7、23.5。C ₂₂H ₃₈O ₄(M ⁺)之HRMS計算值：335.2950，實驗值：335.2950。 步驟3：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸

在室溫下，將重鉻酸吡啶鎓(74.85 g, 199 mmol)添加至6-[3-(6-羥基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(8.5 g, 25.4 mmol)於DMF(200 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌30 h，然後加熱至40℃並保持10 h。添加乙酸乙酯(100 mL)，然後在攪拌下添加水(200 mL)及濃H ₂SO ₄(20 mL)。分離有機層，且用EtOAc(3 × 100 mL)萃取水層。用水(100 mL)、飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)及鹽水(2 × 100 mL)洗滌合併之有機溶液且經MgSO ₄乾燥。蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc:己烷，1:1)純化殘餘物。將所獲得之油狀物在Et ₂O:己烷(1:10, 50 mL)中攪拌3 h且過濾沈澱之固體產物(7.2 g, 78%，藉由HPLC為96.1%)(化合物 I-32)。Mp 99 - 101℃。元素分析(C ₂₂H ₃₄O ₄)：C之計算值，72.89；H之計算值，9.45；實驗值：C, 73.02；H, 9.57。 ¹H NMR(CDCl ₃): δ =7.19-7.16(m, 1H), 6.99-6.94(m, 3H), 2.58(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.63-1.56(m, 8H), 1.32-1.22(m, 4H), 1.18(s, 12H)。 ¹³C NMR(CDCl ₃): δ =185.5、142.2、128.6、128.3、126.0、42.0、40.8、35.7、31.0、25.1、24.4。C ₂₂H ₃₅O ₄(MH ⁺)之HRMS計算值：363.2535，實驗值：363.2530。

步驟4：將化合物 I-32(1.0 g, 2.75 mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(150 mg, 1.3 mmol)及二環己基碳化二亞胺(DCC, 290 mg, 1.4 mmol)於THF(15 mL)中之混合物在室溫下在氬氣氛下攪拌5小時。過濾混合物以移除二環己基脲(DCU)並在旋轉蒸發器上濃縮。合併化合物 I-32-NHS與所回收材料(0.22 g，來自先前實驗)且藉由矽膠(50 g)上之管柱層析純化，用20%-50%乙酸乙酯/庚烷溶析。程序產生透明凝膠狀化合物 I-32-NHS(0.56 g, 68%產率)。

¹H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ. 7.20-7.15(m, 1H), 7.00-6.92(m, 3H), 2.82(m, 4H), 2.59(q, 4H, J= 6.9 Hz), 1.74-1.56(m, 8H), 1.51-1.35(m, 4H), 1.35(s, 6H), 1.19(s, 6H)。 ¹³C NMR(75 MHz, CDCl ₃) δ 173.2、169.5、142.7、128.4、125.9、65.9、42.5、40.5、35.9、32.2、25.8、25.2、24.8、24.7。

步驟5：在室溫下在氬氣氛下，將化合物 I-32-NHS(0.55 g, 1.19 mmol)溶解於DMF(4 mL)中。添加碳酸氫鈉(201 mg, 2.39 mmol)以及水(250 uL)。添加輔酶A水合物(MP Biologics, 100 mg, 0.12 mmol)且將溶液在室溫下攪拌24小時。24小時後，添加DI水(20 mL)且用5%鹽酸將溶液酸化至pH=2。將樣品冷凍乾燥過夜。將剩餘固體與二乙醚(25 mL)一起在室溫下在氬下攪拌2小時。倒出醚且使用二乙醚(10 mL)將洗滌過程重複兩次。乾燥後，藉由反相管柱(25 g C18, 17%碳負載)純化剩餘固體(0.32 g)，用25%-100%甲醇/水(0.1% TFA)、然後用100%甲醇(200 mL)溶析。在減壓下濃縮含有產物之流份。將剩餘固體與二乙醚(20 mL)一起在氬下攪拌。實驗產生少量透明至淡褐色玻璃狀化合物 I-32-CoA(20 mg, 15%產率)。層析純度(HPLC)：82.6%(rt=2.76 min，UV偵測，220 nm, a/a)。NMR ¹H(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.42(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.75(s,1H), 7.36(s,1H), 7.10-6.85(m, 4H), 5.96(d, 1H, J=4.5 Hz), 4.89(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.13(m, 2H), 3.88(m, 1H), 3.74(s, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.82(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.75(s, 2H), 2.28(m, 2H), 1.58-1.41(m, 8H), 1.28-1.10(m, 4H), 1.14(s, 6H), 1.07(s, 6H), 0.97(s, 3H), 0.73(s, 3H)。MS: [M+H] ⁺計算值：1115.4，實驗值：1115.4。 實例 2B：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸輔酶A酯(化合物 I-1-CoA) 之合成

步驟1：4-[4-(3-甲氧基羰基丙基)-苯基]-丁酸甲酯(B1)

藉由修改Cram, D.J.；Allinger, N.L.；Steinberg, H. J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 6132中所報導之方法來製備化合物。

在N ₂氣氛下，將鈉(3.5 g, 0.152 mol)溶解於EtOH(200 mL)中且將丙二酸乙酯(50.0 g, 0.31 mol)添加至熱溶液中。將反應混合物加熱至回流並保持5 min，且在室溫下在5 min內逐滴添加1,4-雙-(2-溴乙基)-苯( A4)(22.02 g, 75.4 mmol)於丙二酸乙酯(50 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流並保持0.5 h。添加水(150 mL)及EtOAc(200 mL)後，蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc(200 mL)中。用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌溶液，經MgSO ₄乾燥，並在真空中濃縮。在80 - 100℃(油浴)下在高真空中乾燥殘餘物。將所獲得之粗2-{2-[4-(3,3-雙-乙氧基羰基丙基)-苯基]-乙基}丙二酸二乙酯溶解於EtOH水溶液(80%, 200 mL)中且添加KOH(85%, 35.0 g, 0.53 mol)。將反應混合物加熱至回流並保持2 h。部分蒸發溶劑且添加EtOAc(150 mL)。分離水層且用EtOAc(2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機溶液，經MgSO ₄乾燥，並濃縮。將粗2-{2-[4-(3,3-雙-羧基丙基)-苯基]-乙基}丙二酸(28.0 g)在油浴上在200 - 210℃下加熱1.5 h。將所獲得之粗4-[4-(3-羧基丙基)-苯基]-丁酸(16.3 g)溶解於MeOH(100 mL)中且添加濃硫酸(40 mL)。將反應混合物回流5 h，然後在室溫下攪拌過夜。部分蒸發MeOH，將殘餘物溶解於EtOAc(150 mL)中，用水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，且經MgSO ₄乾燥。蒸發溶劑以產生黃色油狀粗4-[4-(3-甲氧基羰基丙基)-苯基]-丁酸甲酯( B1)(17.9 g, 85%)，其未經純化即用於下一步驟中。 ¹H NMR(CDCl ₃): δ= 7.10(s, 4H), 3.67(s, 6H), 2.59(t, J=7.4 Hz, 4H), 2.33(t, J=7.4 Hz, 4H), 1.95-1.90(m, 4H)。 ¹³C NMR(CDCl ₃): δ =174.0、138.9、128.4、51.5、34.6、33.3、26.5。 步驟2：4-[4-(4-羥基丁基)-苯基]-丁-1-醇(B2)

根據Cram, D. J.；Allinger, N. L.；Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141來製備化合物。將4-[4-(3-甲氧基羰基丙基)-苯基]-丁酸甲酯(17.7 g, 63.6 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加至LiAlH ₄(7.2 g, 0.19 mol)於THF(300 mL)中之懸浮液中，同時在0℃下攪拌。將反應混合物加熱至回流並保持1 h。添加水(100 mL)及HCl水溶液(10%, 200 mL)。分離水層且用EtOAc(2 × 50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機溶液，經MgSO ₄乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，ETOAc:己烷，1:1)純化殘餘物，以產生白色晶體狀4-[4-(4-羥基丁基)-苯基]-丁-1-醇(7.5 g, 53%，藉由HPLC為96.2%純)。Mp 60-62℃(60.5-62.4℃, Cram, D. J.；Allinger, N. L.；Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141)。 ¹H NMR(CDCl ₃): δ= 7.10(s, 4H), 3.63(t, J=6.4 Hz, 4H), 2.61(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.12(br s, 2H), 1.71-1.57(m, 8H)。 ¹³C NMR(CDCl ₃): δ =140.7、129.4、63.8、36.3、33.4、28.67。 步驟3：1,4-雙-(4-溴丁基)-苯(B3)

在1 h內，將濃硫酸(30 mL)逐滴添加至4-[4-(4-羥基丁基)-苯基]-丁-1-醇(9.4 g, 42.3 mmol)、NaBr(17.4 g, 0.169 mol)及水(50 mL)之沸騰混合物中。將反應混合物回流1 h。在20 min內再添加濃硫酸(10 mL)且繼續回流1.5 h。添加水(300 mL)及二氯甲烷(500 mL)後，分離水溶液且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。用水(200 mL)及鹽水(150 mL)洗滌合併之有機溶液，且經MgSO ₄乾燥。蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc:己烷，1:20)純化殘餘物，以產生油狀1,4-雙-(4-溴丁基)-苯(11.8 g, 80%，藉由HPLC為96.1%純)。 ¹H NMR(CDCl ₃): δ= 7.14(s, 4H), 3.46(t, J=6.6 Hz, 4H), 2.65(t, J=7.5 Hz, 4H), 1.96-1.89(m, 4H), 1.83-1.75(m, 4H)。 ¹³C NMR(CDCl ₃): δ =139.5、128.6、34.7、34.0、32.5、30.1。此程序係自Cram, D. J.；Allinger, N. L.；Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141所述之程序修改而來。 步驟4：6-[4-(5-羧基-5甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸

在-78℃下，將二異丙基醯胺鋰溶液(90 mmol, 1.8 M於庚烷/THF/EtPh中，50 mL)逐滴添加至異丁酸乙酯(8.97 g, 77.2 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌1 h，然後緩慢添加1,4-雙-(4-溴丁基)-苯(11.2 g, 32.2 mmol)於THF(50 mL)中之溶液，然後添加DMPU(10 mL)。將反應混合物在2 h內升溫至室溫且在40 - 50℃下攪拌1 h。添加水(200 mL)，分離水溶液，且用EtOAc(3 × 80 mL)萃取。用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機溶液。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOH(100 mL)中。添加水(50 mL)及KOH(85%, 15.0 g, 227 mmol)且將反應混合物加熱至回流並保持3 h。添加水(200 mL)且冷卻至室溫後，用濃HCl將反應混合物酸化至pH 1且攪拌1 h。過濾沈澱，用水洗滌且溶解於二氯甲烷(400 mL)中。將溶液用MgSO ₄乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物在加熱下溶解於EtOAc:己烷(1:30, 200 mL)中且在冰箱中冷卻。自油狀物倒出溶液且蒸發至60 mL之體積。將混合物攪拌過夜，過濾沈澱，用己烷洗滌，且在真空中乾燥，以產生白色固體狀6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(8.02 g, 69%，藉由HPLC為96.4%純)(化合物 I-1)。Mp 129 - 131℃。元素分析(C ₂₂H ₃₄O ₄)：C之計算值，72.89；H之計算值，9.45。實驗值：C, 72.90；H, 9.49。 ¹H NMR(CDCl ₃): δ= 7.05(s, 4H), 2.66-2.62(m, 4H), 1.68-1.56(m, 4H), 1.53-1.47(m, 4H), 1.17(s, 12H), 1.08-0.98(m, 4H)。 ¹³C NMR(CDCl ₃): δ =185.3、138.6、128.5、42.3、41.5、34.5、30.6、25.0、23.2。C ₂₂H ₃₄O ₄(M ⁺)之HRMS計算值：362.2457，實驗值：362.2453。

步驟5：將化合物 I-1(2.0 g, 5.51 mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(300 mg, 2.6 mmol)及二環己基碳化二亞胺(DCC, 580 mg, 2.8 mmol)於THF(35 mL)中之混合物在室溫下在氬氣氛下攪拌5小時。過濾混合物以移除DCU並在旋轉蒸發器上濃縮。藉由矽膠(60 g)上之管柱層析純化化合物 I-1-NHS，用20%-50%乙酸乙酯/庚烷溶析。程序產生白色固體狀化合物 I-1-NHS(0.92 g, 77%產率)。 ¹H NMR(300 MHz, CDCl ₃) δ. 7.08(s, 4H), 2.82(m, 4H), 2.58(q, 4H, J= 7.2 Hz), 1.74-1.56(m, 8H), 1.51-1.38(m, 4H), 1.34(s, 6H), 1.19(s, 6H)。

步驟6：在室溫下在氬氣氛下，將化合物 I-1-NHS(0.40 g, 0.87 mmol)溶解於DMF(4 mL)中。添加碳酸氫鈉(146 mg, 1.74 mmol)以及水(250 uL)。添加輔酶A水合物(MP Biologic, 100 mg, 0.12 mmol)且將溶液在室溫下攪拌24小時。24小時後，添加DI水(25 mL)且將樣品冷凍乾燥以移除DMF。向剩餘固體中添加DI水(10 mL)且用5%鹽酸將溶液酸化至pH=2。將樣品冷凍乾燥過夜。將剩餘固體與二乙醚(10 mL)一起在室溫下在氬下攪拌2小時。倒出醚且使用二乙醚(10 mL)將洗滌過程重複兩次。乾燥後，藉由反相管柱(25 g C18, 17%碳負載)純化剩餘固體(0.19 g)，用25%-100%甲醇/水(0.1% TFA)、然後用100%甲醇(200 mL)溶析。在減壓下濃縮含有產物之流份。將剩餘固體與二乙醚(10 mL)一起在氬下攪拌。實驗產生少量透明至淡褐色玻璃狀化合物 I-1-CoA(40 mg, 29%產率)。層析純度(HPLC)：91.9%(rt=11.1 min，UV偵測，245 nm, a/a)。NMR ¹H(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.54(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.09(s,1H), 7.73(s,1H), 7.04(s, 4H), 5.95(d, 1H, J=4.5 Hz), 4.81(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.88(m, 1H), 3.74(s, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.83(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.71(s, 2H), 2.24(m, 2H), 1.58-1.41(m, 8H), 1.21-1.10(m, 4H), 1.11(s, 6H), 1.04(s, 6H), 0.93(s, 3H), 0.72(s, 3H)。MS: [M+H] ⁺計算值：1115.4，實驗值：1115.4。 實例 3：大鼠肝臟微粒體中化合物 I-32-CoA及化合物 I-1-CoA之合成

材料：Medica-16(目錄號M5693)、棕櫚酸(目錄號P9767)、腺苷5’三磷酸鈉鹽(目錄號A26209)、輔酶A鈉鹽(目錄號C3144)、棕櫚醯基-CoA锂鹽(目錄號P9716)係自Sigma Aldrich, St Louise MO, U.S.A.獲得。1-14C-棕櫚酸(目錄號NEC075H250UC)係自PerkinElmer Canada, Woodbridge ON, Canada獲得。

化合物 I-32、化合物 I-61、化合物 I-1或化合物 III-1製備：將每一化合物以100 mM原液之濃度重懸浮於DMSO中且儲存在-80℃下。在實驗之前，在原代肝細胞培養基中產生1 mM工作原液，用於產生0 µM(媒劑)、0.3 µM、1 µM、3 µM、10 µM及30 µM之最終稀釋系列。所有樣品中DMSO之最終濃度為＜ 1%。

大鼠肝臟微粒體中CoA衍生物之合成：棕櫚酸酯、Medica-16及化合物 I-32、化合物 I-61、化合物 I-1及化合物 III-1之CoA衍生物之合成係使用大鼠肝臟微粒體如以下文獻中所述來實施：Pande SV 等人，J Biol Chem 1968;243:352-61及Marra CA 等人，Lipids 1999;34:343-54。反應係在200 µl緩衝液(0.5 M Tris-HCl(pH 8)、5 mM二硫蘇糖醇、0.15 M KCl、15 mM MgCl ₂)中實施，該緩衝液含有10 mM ATP(Na2)作為受質、1 mM CoA(Na ₂)及1 mM棕櫚酸酯或Medica-16及化合物 I-32、化合物 I-61、化合物 I-1或化合物 III-1。為使用棕櫚酸酯初始驗證ACS活性，添加14C-棕櫚酸酯(0.5 µCi/ml)。在37℃下平衡每一樣品，同時振蕩10 min，然後藉由添加0.04 mg大鼠微粒體製劑(ThermoFisher Scientific，目錄號RTM-CPL，批號RT060-A)、然後培育1 min、3 min、10 min或30 min來起始反應。使用未添加微粒體之時間0樣品作為對照。藉由將反應管立即置於冰上、然後將反應混合物快速添加至5 ml玻璃瓶中之2.25 ml冰冷異丙醇/庚烷/2M硫酸(40:10:1, vol/vol)中來終止反應。添加1.5 ml庚烷及1 ml Milli-Q水，使得分配水相及有機相。然後將混合物渦旋12秒，丟棄上相，且用2 ml庚烷將下相洗滌3次。對於涉及14C棕櫚醯基-CoA形成之量測之研究，將200 µl下部水相添加至5 ml閃爍液中，且藉由使用LS6500液體閃爍計數器(Beckman Coulter)液體閃爍計數5分鐘來測定DPM之數量。對於使用冷受質之研究，將下部水相(約1 mL最終體積)置於冰上直至LCMS分析。

LCMS分析：在偶聯有Thermo Scientific Orbitrap LTQ質譜儀之Agilent 1290系列HPLC系統上分析反應產物。在LCMS上引入樣品之前，將樣品進一步處理。取出1毫升反應混合物，在氮下乾燥且在100 μL甲醇中復原。對於每一運行，將5 μL樣品注入Eclipse XDB-C18(2.1×100 mm, 3.5 μm)反相C18管柱上，流量為0.2 mL/min，使用由10 mM乙酸銨組成之移動相，用氫氧化銨(A)及乙腈(B)調整至pH 8.7。使用下文所顯示之梯度來溶析反應產物：

藉由電噴霧離子源(ESI)以陽性模式將反應產物離子化。跨越100-2000之m/z範圍獲取數據。使用Xcalibur 2.1定性軟體包分析所得質譜。使用100 ppm標準棕櫚醯基-CoA(Sigma)按順序運行樣品。

統計學測試：使用單因子方差分析、然後使用鄧奈特事後多重比較測試(Dunnett’s multiple comparisons post hoc test，若適當)來分析數據。藉由非線性回歸來確定IC ₅₀值。所有統計學分析皆係使用GraphPad Prism 8軟體來實施。p值小於或等於0.05視為顯著的。

大鼠肝臟微粒體中棕櫚醯基-CoA形成之驗證：使用放射性標記之14C-棕櫚酸酯作為受質，確認大鼠肝臟微粒體製劑中之醯基-CoA合成酶活性。該方法涉及自水溶性醯基-CoA衍生物提取庚烷溶性脂肪酸。在此情形下，放射性標記之14C-棕櫚酸酯在大鼠肝臟微粒體存在下轉化成14-C棕櫚醯基-CoA。發現棕櫚醯基-CoA之形成在30 min時段內大致為線性，此證實在大鼠微粒體製劑中存在足夠ACS活性。

使用LCMS偵測棕櫚醯基-CoA及Medica 16-CoA：使用棕櫚酸酯及Medica-16(ββ'-甲基取代之C16α,ω-二羧酸)來開發用於偵測非放射性標記之CoA衍生物之LCMS方法。在大鼠肝臟微粒體存在下添加濃度為1 mM之棕櫚酸酯或Medica-16作為受質用於0分鐘(對照，未添加微粒體)及30分鐘，且如上文所述提取CoA-衍生物。簡言之，在30 min樣品中偵測棕櫚醯基-CoA及Medica16-CoA之反應產物，且分別在[M+H]=1006.3 Da及[M+H]=1092.3 Da之預期質量下具有良好信號。藉由使化合物暴露於碰撞能量獲得進一步確認，該碰撞能量導致3’-磷酸核苷二磷酸(507 Da)之特徵性中性損失，分別產生棕櫚醯基-CoA及Medica16-CoA之片段離子499.3 m/z及585.3 m/z。在任一0 min樣品中無CoA衍生物之證據。

大鼠肝臟微粒體中化合物 I-32、化合物 I-61、化合物 I-1或化合物 III-1之Co-A衍生物之形成及偵測：在大鼠微粒體製劑中使用1 mM每一化合物(化合物 I-32、化合物 I-61、化合物 I-1或化合物 III-1)或棕櫚酸(對照)作為受質用於0 min及30 min，且如上文所述提取。簡言之，使用棕櫚酸酯之對照反應產生棕櫚醯基-CoA之預期產物，其在30 min樣品中偵測到，在[M+H]=1006.3 Da之預期質量下具有良好信號。藉由使化合物暴露於碰撞能量獲得進一步確認，該碰撞能量導致3’-磷酸核苷二磷酸(507 Da)之特徵性中性損失，產生片段離子499.3 m/z。在時間0 min樣品中無CoA衍生物之證據。

在30 min樣品中偵測到化合物 I-32及化合物 I-1之預期CoA衍生物，其在[M+H]=1112.3 Da之預期質量下具有良好信號。藉由片段化獲得該等反應產物之進一步確認，該片段化產生507道爾頓之特徵性中性損失，從而產生片段離子605.3 m/z。另外，在0 min樣品中無CoA衍生物之證據。

使用片段化分析無法確認化合物 I-61-CoA及化合物 III-1-CoA。 生物分析 實例 4：使用說明性化合物篩選野生型激酶之激酶分析

以單劑量重複模式在10 µM之濃度下針對370種激酶(表1)測試化合物 I-32 、 I-32-CoA、 I-1及 I-1-CoA。以10劑量IC ₅₀模式使用自20 μM或100 μM開始之4倍連續稀釋測試對照化合物星狀孢菌素。以10劑量IC ₅₀模式使用自10 μM、20 μM、50 μM或100 μM開始之3倍或4倍連續稀釋測試替代性對照化合物。在10 μM ATP下實施反應。

表 2顯示所測試化合物對所選野生型激酶之效應。在 表 2中，百分比＞100指示酶活化且百分比＜100指示酶抑制。

對照化合物星狀孢菌素具有以下結構：

。

實例 5：ACC1/ACC2酶分析中化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32及化合物 I-32-CoA之活體外評估

人類ACC1(目錄號50202，批號120830)及ACC2 (目錄號50201，批號160217)係自BPS Biosciences, San Diego, CA 92121獲得。在自桿狀病毒感染之Sf9細胞表現系統純化後，人類ACC1具有C末端標誌及His標籤且MW為270 KDa，且呈現為50 mM Tris-HCl(pH 8.0)、500 mM NaCl、10%甘油、1 mM DTT、70%純度之100 µg/ml FLAG肽中之溶液。原液濃度係0.25 mg/ml，對應於0.926 μM。人類ACC2亦係自桿狀病毒感染之Sf9表現系統純化。其具有277 KDa之MW以及C末端標誌及His標籤，且呈現為40 mM Tris pH 8.0、110 mM NaCl、2.2 mM KCl、0.04% Tween-20、20%甘油及56%純度之3 mM DTT中之溶液。原液濃度係0.1 mg/ml，對應於0.36 μM。用於量測ACC活性之分析緩衝液含有：30 mM HEPES(pH 7.4)、2 mM MgCl ₂、0.01% Brij35、2 mM DTT、1% DMSO(化合物之溶劑)。對於ACC1及ACC2分析，使用以下濃度之受質及輔因子：12 mM NaHCO ₃、10 μM乙醯基CoA、10 μM ATP及2 mM檸檬酸鉀。重組人類酶係以5 nM(對於ACC1)及1 nM(對於ACC2)使用。簡言之，將不含受質之上述緩衝液中之單獨酶用於背景。使用聲學技術(Echo550)將所有測試材料溶解於100% DMSO中。將所製備溶液預培育15 min，然後添加5 μL/孔之ADP標準物。然後添加ATP以起始反應。將分析內容物旋轉且短暫振蕩，然後在室溫下培育1 h。在完成分析結束時，將5 μL ADP-Glo添加至每一孔中以終止反應。後內容物混合，旋轉且在室溫下培育40 min，然後添加10 μL/孔之ADP偵測試劑。將內容物旋轉，混合且用塑膠覆蓋以量測發光。如 圖 1中所顯示，以兩步實施此分析：i)在使用ATP且產生ADP之ACC介導之酶反應後，添加ADP-GloTM試劑以終止激酶反應且清除剩餘ATP，及ii)添加激酶偵測試劑以將ADP轉化成ATP並允許使用螢光素酶/螢光素反應量測新合成之ATP。在發光計中量測之所產生光與在ACC分析中產生之ADP量相關聯，該ACC分析指示ACC活性。

乙醯基-CoA及ATP之K _m及V _max測定：使用不同濃度之ATP(2.5 μM至50 μM)及乙醯基-CoA(5 μM至50 μM)測定ACC1及ACC2的乙醯基-CoA及ATP之米氏常數(Michaelis-Menten constant，K _m)及V _max。ACC1及ACC2之酶濃度分別為5 nM及1 nM。

IC ₅₀測定：在10個濃度下使用自300 μM開始之3倍連續稀釋評估測試劑及參考劑以測定IC ₅₀。數據代表產生nM或μM ADP、活性%(相對於無抑制劑對照)，且藉由GraphPad Prism軟體實施曲線擬合。使用重組人類ACC產生ACC1及ACC2分析之IC ₅₀濃度-反應曲線。

表 3顯示化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32及化合物 I-32-CoA之ACC1抑制結果之匯總。參考化合物CP 640186具有以下結構：

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圖 2A呈現化合物 I-32之ACC1抑制之IC ₅₀數據。 圖 2B呈現化合物 I-32-CoA之ACC1抑制之IC ₅₀數據。 圖 2C呈現化合物 I-1-CoA之ACC1抑制之IC ₅₀數據，且 圖 2D呈現參考化合物CP 640186之ACC1抑制之IC ₅₀數據。

圖 3A呈現化合物 I-32-CoA之ACC2抑制之IC ₅₀數據。 圖 3B呈現化合物 I-1-CoA之ACC2抑制之IC ₅₀數據，且 圖 3C呈現參考化合物CP 640186之ACC2抑制之IC ₅₀數據。 實例 6：ATP-檸檬酸溶解酶(ACLY)酶分析中化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32及化合物 I-32-CoA之活體外評估

ATP檸檬酸溶解酶係自Sino Biological Inc.目錄號11769-H07B，批號LC08DE1701獲得。其係自編碼在桿狀病毒-昆蟲細胞中表現之人類ACLY(P53396)(Met 1-Met 1101)之DNA序列製備，在N末端具有多組胺酸標籤。重組人類ACLY係由1120個胺基酸組成且具有123 kDa之計算分子質量。其在SDS-PAGE中在還原條件下以約110 kDa條帶遷移。酶呈現為無菌20 mM Tris、500 mM NaCl(pH 8.0)、10%甘胺酸中之凍乾粉末。通常，在凍乾之前添加5% - 8%海藻糖及甘露醇作為保護劑。將來自Sino Biological之重組人類ACLY調配於45 mM Tris-HCl(pH 8.0)、124 mM NaCl、2.4 mM KCl、18 mM麩胱甘肽、10%甘油及3 mM DTT中。

為偵測自ACL分析產生之ADP，使用來自Promega, Madison, WI之ADP-Glo ^TM分析格式來偵測ATP至ADP之轉化。在ADP-GloTM(Promega，目錄號V9101)方法中，如 圖 1中所顯示，遵循製造商所提供之方案。以兩步實施此分析：i)在使用ATP且產生ADP之ACL介導之酶反應後，添加ADP-GloTM 試劑以終止激酶反應且清除剩餘ATP，及ii)添加激酶偵測試劑以將ADP轉化成ATP並允許使用螢光素酶/螢光素反應量測新合成之ATP。在發光計中量測之所產生光與在ACL分析中產生之ADP量相關聯，該ACL分析指示ACL活性。

在10個濃度下使用自300 μM開始之3倍連續稀釋評估化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32及化合物 I-32-CoA及參考化合物以測定IC ₅₀。數據代表產生nM或μM ADP、活性%(相對於無抑制劑對照)，且藉由GraphPad Prism軟體實施曲線擬合。使用來自Sino Biologicals Inc之重組人類ACL產生ADPGlo ^TM之IC ₅₀濃度-反應曲線。

表 4呈現化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32及化合物 I-32-CoA及參考化合物BMS-303141之結果之匯總。BMS-303141具有以下結構：

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圖 4A呈現化合物 I-32-CoA之ACLY抑制之IC ₅₀數據。 圖 4B呈現化合物 I-1-CoA 之ACLY抑制之IC ₅₀數據，且 圖 4C呈現參考化合物BMS-303141之ACLY抑制之IC ₅₀數據。 圖 4D呈現ACLY抑制分析中化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32及化合物 I-32-CoA之結果。 實例 7：在超速代謝模型中化合物 I-1及化合物 I-32對脂質、肝臟纖維化及肝臟基因表現之效應概括具有HCC風險之肥胖/糖尿病/肝硬化群體之特徵

使來自法國Janvier實驗室之雄性小鼠C57BL6/J(48隻動物，8週齡)進食飲用水中之含有2% 2-羥基丙基β-環糊精之高脂肪/高膽固醇/高膽酸飲食。在此飲食下，小鼠在3週內罹患NASH伴有纖維化，且同時血漿ALT/AST水準增加。在整個實驗期間，48隻動物中之每一者圈養於圈養籠GM500(501 CM²)中。動物之籠具至少每週更換一次。以正常12小時光循環(08:00 pm關燈)、22℃ ± 2℃及50% ± 10%相對濕度，將其按5隻動物一組圈養。如 表 5中所展示將小鼠分成四組且使其進食標準飼料及普通自來水(未經處理之對照組-媒劑組)或隨意提供之飲用水中之含有2% 2-羥基丙基β-環糊精之60%高脂肪、1.25%膽固醇及0.5%膽酸(來自Research Diets之飲食編號D11061901)(HFCC/CDX飲食)。

用媒劑或化合物 I-32 或化合物 I-1經口QD治療小鼠2週，如下表中所述。

飲食1週後，在非禁食條件下在約1:00pm收集血液(約150 µL/肝素)且量測血漿ALT及AST水準。然後根據小鼠之1) ALT及2) AST及3)體重，將小鼠隨機化至4個均質治療組(n=10隻小鼠/組)中。

自研究排除食用對照飼料之2隻小鼠及食用HFCC/CDX之6隻小鼠，其顯示極高之ALT/AST/體重值。在該等排除小鼠中，將食用HFCC/CDX之5個個體禁食4 h，在約09:00am殺死且在約1:00pm用鹽水驅血，然後收集肝臟並稱重。自左側葉解剖肝臟樣品以獲得福馬林固定石蠟包埋之樣品用於裝運，以供組織學分析(H&E及天狼星紅染色)、天狼星紅標記%及基線NAS評分。將剩餘肝臟急速冷凍且儲存在-80℃下用於最終其他分析。然後用媒劑、化合物 I-32或化合物 I-1將其他納入小鼠經口QD治療2週。在治療期結束時，將小鼠稱重，且在約9:00 am禁食4小時，然後在約1:00 pm收集血液(最大體積/肝素)。在分析血漿ALT及AST水準之前，將血漿分離且立即儲存在-80℃下。將剩餘血漿立即作為2個經個別鑑別之等份試樣儲存在-80℃下用於其他分析：血漿總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯、C-反應蛋白(CRP)及血清類澱粉A(SAA)。收集血液後，藉由在異氟烷麻醉下進行頸椎脫位來殺死小鼠且用無菌鹽水驅血。收集肝臟且稱重，然後自左側葉解剖肝臟樣品用於組織學分析(H&E、天狼星紅染色、天狼星紅標記%及NAS評分)、α-SMA(平滑肌肌動蛋白)免疫組織化學及量化肝星形細胞標記%。

改編自Kleiner等人(2005)之NAFLD評分系統(NAS)係使用H&E及天狼星紅染色來實施，且定性評價總共四個變量並用評分進行分級：(1)肝細胞脂肪變性，(2)肝臟發炎，(3)小葉纖維化，及(4)肝細胞腫脹。

在如qPCR所述使用去氧膽酸鹽溶解肝臟脂質且藉由qPCR進行如下肝基因表現後，自左側葉收集其他肝臟樣品用於肝臟脂質(總膽固醇、甘油三酯及脂肪酸)分析： (i) IL-1b、MCP-1、IL-6、NF-κB、TLR4、MCP-1、TNF-α用於發炎； (ii) Col1α1及TGF-β用於纖維化， (iii) ACLY、ACCS2、ACC1、ACC2、FASN、SCD1、SERBP-1c用於脂質合成， (iv) β-連環蛋白、低氧誘導因子-1-α(HIF-1α)用於脂肪酸氧化， (v) VEGFR1-3、FGFR-1、p38 MAP激酶用於肝癌標記物， (vi) Sdc1、SULF2、DGAT、apoC-III、MTTP、apoB及RIPK4以研究肝臟TG效應。

數據顯示為平均值 ± SEM。在GraphPad Prism軟體上、使用1因子或2因子ANOVA、然後分別使用鄧奈特或邦弗朗尼事後測試(Bonferroni post-test)、或克-瓦二氏(Kruskal-Wallis)及鄧恩事後測試(Dunn’s post-test)、或未配對雙尾司徒頓t測試(Student t-test)來實施統計學分析。p＜0.05視為顯著的。

圖 5A-5D展示以下量測：脂肪變性評分( 圖 5A)、發炎評分( 圖 5B)、纖維化評分( 圖 5C)、NAFLD評分( 圖 5D)。 圖 5A：$$$$ p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試(Mann-Whitney test)；££££ p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。 圖 5B-D：## p＜0.01及#### p＜0.0001對飼料+媒劑，使用t測試；*** p＜0.001及**** p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。

圖 6A展示治療期結束時之代表性H&E染色(×1.25放大倍數)且 圖 6B展示治療期結束時之代表性H&E染色(×10放大倍數)。

圖 7A展示治療期結束時之代表性天狼星紅染色(×1.25放大倍數)且 圖 7B展示治療期結束時之代表性天狼星紅染色(×10放大倍數)。箭頭指示竇周及門靜脈纖維化。

圖 8呈現天狼星紅佔總肝臟面積之%：$ p＜0.05對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。£££ p＜0.001對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。

圖 9A-9F展示以下基因之肝臟發炎基因表現：IL-1β( 圖 9A)、MCP-1( 圖 9B)、IL-6( 圖 9C)、NF-κβ( 圖 9D)、TLR-4( 圖 9E)及TNF-α( 圖 9F)：(C) ### p＜0.001對飼料 +媒劑，使用t測試。 圖 9A-9B及 圖 9D-9F：$$$$ p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。 圖 9E-9F：** p＜0.01及**** p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。 圖 9A-9D：£ p＜0.05，££ p＜0.01，£££ p＜0.001及££££ p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。

圖 10A-10B呈現肝臟纖維化基因表現：TGF-β( 圖 10A)、coll1a1 $$$$ p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。*** p＜0.001及**** p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。

圖 19A-19B展示使用化合物 I-1或化合物 I-32之ALT( 圖 19A)及AST( 圖 19B)血漿水準。### p＜0.001對飼料 +媒劑，使用t測試。

圖 20A-20E顯示肝臟重量( 圖 20A)、相對肝臟重量( 圖 20B)、肝游離脂肪酸( 圖 20C)、甘油三酯( 圖 20D)及膽固醇( 圖 20E)，使用化合物 I-1或化合物 I-32。 圖 20A 、圖 20B及 圖 20D：#### p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用t測試。 圖 20C及 圖 20E：$$$$ p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。 圖 20C：** p＜0.01及*** p＜0.001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。 圖 20E：££ p＜0.01及££££ p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。

圖 21A-21B展示β-連環蛋白基因( 圖 21A)及HIF-1α基因( 圖 21B)之肝臟表現。 圖 21A：### p＜0.001對飼料 +媒劑，使用t測試；*** p＜0.001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。 圖 21B：$$$$ p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試；££ p＜0.01對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。

圖 22A-22D顯示以下基因之肝臟肝癌基因表現：VEGFR1-3( 圖 22A)、FGFR-1( 圖 22B)、p38 MAP激酶( 圖 22C)、RIPK4( 圖 22D)。 圖 22A及 圖 22C：# p＜0.05及#### p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用t測試。 圖 22D：$$ p＜0.01對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。 圖 22A 、圖 22C及 圖 22D：* p＜0.05、** p＜0.01對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。

圖 23A-23E展示血漿標記物膽固醇( 圖 23A)、HDL( 圖 23B)、LDL( 圖 23C)、甘油三酯( 圖 23D)、游離脂肪酸( 圖 23E)。 圖 23B 、圖 23D及 圖 23E：# p＜0.05、### p＜0.001及#### p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用t測試。 圖 23A及 圖 23C：$$$ p＜0.001及$$$$ p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。 圖 23B 、圖 23C及 圖 23E：** p＜0.01、*** p＜0.001、**** p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。 圖 23A：£ p＜0.05及£££ p＜0.001對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。

圖 24A-24B展示血漿標記物C-反應蛋白CRP( 圖 24A)及血清類澱粉A蛋白SAA( 圖 24B)。 圖 24A-24B：### p＜0.001及#### p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用t測試。 圖 24A：**** p＜0.0001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。 圖 24B：## p＜0.01對HFCC+CDX +媒劑，使用t測試；$$ p＜0.01對HFCC+CDX +媒劑，使用曼-惠特尼測試。 實例 8：量測肝臟切片中之α-SMA(平滑肌肌動蛋白)作為星形細胞活化之量度

藉由免疫組織化學偵測自實例7中所述之實驗獲得之肝臟切片之α-SMA。將石蠟切片去蠟，然後在抗原修復溶液中在水浴中使用「DAKO目標修復溶液」培育。

然後實施免疫組織化學染色：在封閉內源過氧化物酶(參考編號S2023, Dako)及非特異性位點(參考編號X0909, Dako，蛋白質封閉)後。將切片與一級抗體一起在室溫下培育1小時。然後沖洗載玻片且與二級抗體一起培育30分鐘。然後使用DAB溶液(參考編號K3468, Dako，培育5 min)揭露信號。最後，使用蘇木素(參考編號K8008, Hematoxylin EnVision FLEX, Dako)實施復染。

藉由用一級抗體取代同型對照來實施陰性對照。在數位化切片上使用電腦輔助影像分析實施α-SMA之陽性區域之全切片組織形態學量測。簡言之，使用Visiopharm(Denmark)之軟體使用自動化方法來產生組織形態學量測。以20×放大倍數對虛擬全切片實施分析用於形態學評估。20×放大倍數下之像素值對應於0.46 μm/像素。

為肝臟染色切片上之α-SMA形態學量測準備算法。該算法係使用軟體包中之貝氏線性分割工具(Bayesian linear segmentation tool)來產生，該工具經由對5隻動物之切片亞組進行訓練進一步細化。自所關注區域(AOI)或偵測到之陽性區域自動(或手動)解剖及移除主要組織學切片偽影以及大血管及門靜脈結構。

對於每一切片，所有偵測到之陽性像素匯總且報告於原始數據中。

然後將以下參數輸出至Excel數據表或在Excel中進行數學測定： • 所分析總面積或AOI(mm ²)， • 總α-SMA陽性面積(mm ²)， • α-SMA區域/所分析總肝臟面積之%(%)

個別地驗證每一分析影像之形態學評估之準確性。

圖 11呈現治療期結束時之代表性α-SMA免疫染色(×20放大倍數)。箭頭指示α-SMA免疫染色，呈棕色。

圖 12表示α-SMA佔總肝臟面積之%。$$$$ p＜0.0001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。£ p＜0.05及££ p＜0.01對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。 實例 9. 使用鼠類單側輸尿管阻塞(UUO)模型，說明性化合物對腎纖維化之功效

根據加拿大動物護理理事會(Canadian Council on Animal Care)指南之實驗室動物護理原則來實施動物研究。雄性C57BL/6小鼠係自Charles Rivers實驗室獲得。 圖 13A匯總本實驗之時間線。如下產生UUO模型：用4%異氟烷麻醉雄性C57BL6J小鼠(8週齡，來自Charles River實驗室)且在整個手術過程中將麻醉機維持在1.5%-2%異氟烷及1 L/min氧。在左側腹上縱向製造0.5 cm切口。使左側輸尿管及腎下極暴露，且使用6'0絲線在緊密靠近腎盂處結扎輸尿管。藉由手術暴露左側輸尿管及腎下極、然後閉合切口來產生假手術對照組。給予皮下流體(1.5 ml 0.9% NaCl)且用4'0絲線閉合切口，然後用U形釘固定皮膚。在產生模型當天開始，在手術後藉由口服胃管灌食給予動物日劑量之單獨媒劑(假手術及UUO對照，1.5% CMC及0.2% Tween-20)或含有化合物 I-32 或化合物 I-1(100 mg/kg)之媒劑達9天。在治療期結束時，將小鼠麻醉，然後藉由雙側胸腹切口使其安樂死。藉由心臟穿刺收集血液，然後經由左心室套管術用冷鹽水進行腎灌注。移除左腎，取出樣品且固定於福馬林中用於組織學分析。在去蠟後根據製造商之說明書(Sigma HT15-1KT)對福馬林固定之切片(4 μm)進行三色染色。藉由使用B×41 Olympus顯微鏡對以×200放大倍數捕獲之顯微照片使用Image J量測陽性區域之百分比來量化影像。使用GraphPad Prism 8實施統計學分析。使用單因子ANOVA來確定顯著性。p值小於或等於0.05用作顯著性標準。選擇此途徑之原因在於其模擬向哺乳動物(包括人類)個體口服投與且確保每一動物攝取正確劑量之化合物。

免疫組織化學. 將福馬林固定之腎臟包埋於石蠟中，然後製成4 μm切片。去蠟後，將其用馬森三色(Masson’s trichrome)染色以評價膠原含量(Sigma Aldrich，目錄號HT15-1T)，用天狼星紅(PSR)染色以更具體地評價病原性膠原I及III(Polysciences, Inc.，目錄號24901-500)，用αSMA染色作為活化促纖維化纖維母細胞標記物(PIERCE，目錄號MA1-06110；蒸汽處理30 min用於抗原修復，使用1:5000抗體，在室溫下保持2 h)，用CD3染色以鑑別T淋巴球(Dako，目錄號A0452；蒸汽處理30 min用於抗原修復，使用1:500抗體，在4℃下過夜)，且用F4/80染色以鑑別巨噬細胞(藉由McMaster組織學設施進行)。用蘇木素對載玻片進行復染，用90%乙醇去水兩次，用二甲苯清潔兩次，用封固培養基蓋上蓋玻片，且然後在成像之前乾燥過夜。使馬森三色、αSMA、CD3及F4/80在透射光下成像且使用ImageJ量化。使用由Metamorph驅動之Olympus IX81螢光顯微鏡成像及量化PSR染色。藉由量測陽性區域之百分比來量化影像。所有顯微照片皆係以×20放大倍數捕獲。

本發明之化合物改善UUO誘發之腎纖維化。 圖 13B-13G顯示，小鼠之UUO成功地誘發腎纖維化，其中三色、PSR及αSMA增加(*、**、***、****p＜0.05)。三色及αSMA增加在組UB( I-1)中有所減少且在組UA( I-32)中顯示降低之趨勢。 圖 13B-13E顯示在單側輸尿管阻塞(UUO) 9天後每天用化合物 I-1或化合物 I-32治療之小鼠之腎纖維化。在以200×放大倍數拍攝之腎臟顯微照片中，用F4/80( 圖 13B-13C)或三色( 圖 13D-13E)之免疫組織化學染色陽性染色之區域%表示為相對於假手術對照之倍數變化。在 圖 13D及 圖 13E中，每一條代表平均值 ± SEM，n=5-6，p值＜ 0.05視為在統計學上顯著。*指示在統計學上不同於假手術組，**指示在統計學上不同於媒劑UUO組。本發明之化合物減少UUO誘發之腎巨噬細胞浸潤。發炎係UUO及其他CKD模型之公認特徵。因此，評價化合物 I-32及化合物 I-1對巨噬細胞及T淋巴球浸潤之效應。 圖 13H-13M顯示UUO誘導之巨噬細胞( 圖 13H-13I, F4/80染色)及T淋巴球( 圖 13J-13K, CD3染色)顯著增加。在本實驗中，化合物 I-32(組UA)及化合物 I-1(組UB)皆顯著減少巨噬細胞浸潤，且對T淋巴球無效應。

治療對體重及血壓之效應. 在整個研究中每天量測體重，且顯示於 圖 13L中。所有小鼠最初在圍手術期皆損失一定體重，而假手術小鼠之體重快速恢復。所有具有UUO小鼠，無論是否治療，截至第4-5天皆有體重損失，隨後體重穩定。此係比使用此模型通常觀察到之體重損失更大程度之體重損失，且可能與用胃管灌食治療及/或經胃管灌食之溶液之黏性相關。用本發明化合物治療之UUO小鼠之收縮壓顯著降低( 圖 13M)。

總之，化合物 I-1及化合物 I-32減弱UUO模型中之纖維化標記物。化合物 I-1及化合物 I-32以類似方式有效地減少巨噬細胞浸潤，而T淋巴球浸潤未受影響。 實例 10：用化合物I-1治療骨髓源性巨噬細胞Mϕ(BMDM)會阻抑脂多糖(LPS)誘導之糖解作用及發炎。

如下分離巨噬細胞：自小鼠收集股骨及脛骨，清除任何軟組織且切掉每一骨之末端。然後將脛骨及股骨轉移至1.5 mL Eppendorf管中且經由離心(1900 g × 5 min)提取骨髓，將其重懸浮於DMEM中且經由40 µm篩濾器篩濾至50 ml falcon管中。用40 mL DMEM再沖洗篩濾器，將細胞懸浮液轉移至T175燒瓶，再添加60 mL DMEM且將細胞在37℃下培養4小時。藉由添加20 mL L929纖維母細胞條件化培養基起始分化且將12 mL平鋪於100 mm平皿上。然後將細胞放置7天以分化成巨噬細胞。然後抽出培養基，將細胞刮於3 mL DMEM中，然後匯集並以1:2之比率用DMEM稀釋。將細胞懸浮液平鋪於12孔板中且允許細胞黏著過夜。黏著後，使BMDM血清飢餓2小時，然後用脂多糖(LPS)(10 ng/mL)用或不用濃度為50 µM之化合物 I-1處理4小時。移除培養基，在冰冷PBS中洗滌細胞，且用Trizol試劑(ThermoFisher Scientific)萃取mRNA。合成cDNA(Superscript III, ThermoFisher)，且使用以下Taqman探針(Thermofisher)評價基因表現：Il1b(目錄號Mm00434228_m1)、Il6(目錄號Mm00446190_m1)及Ppia(目錄號Mm02342430_g1，用作內部標準物)。使用2-δ cT方法來計算基因表現之變化。使用海馬生物分析儀(XFe96, Agilent Scientific Instruments)來評價巨噬細胞糖解速率。使細胞分化7天(如上文所述)，然後以70,000個細胞/孔之密度平鋪於96孔海馬板上並黏著過夜。第二天，使細胞血清飢餓2小時，然後用LPS(100 ng/mL)及化合物 I-1(50 µM)處理且分析糖解速率(Agilent Seahorse XFp細胞能量表型測試套組，目錄號103275-100)。

圖 14-16顯示藉由用化合物 I-1處理BMDM來阻抑LPS誘導之糖解作用及發炎。使分化的骨髓源性巨噬細胞血清飢餓2小時，然後用媒劑(對照)、LPS(10 ng/mL)或LPS+ACLYi(I-1)處理4小時。使用海馬生物分析儀來評價糖解速率( 圖 14)且藉由RT-qPCR評價Il-6( 圖 15)及Il-1b mRNA( 圖 16)。相對於LPS，** p＜0.001且****p＜0.0001。 實例 11. 在鼠類NASH模型中化合物 I-1及化合物 I-32對肝從頭脂質生成(DNL)之功效

實驗方案. 圖 17A闡述研究方案。使用單劑量之化合物 I-32或化合物 I-1以10 mg/kg、30 mg/kg或60 mg/kg之劑量每天向小鼠給藥持續7天。在實驗之第8天，小鼠接受最終劑量之化合物 I-32或化合物 I-1，然後在1小時後接受14-C葡萄糖之I.P.濃注。

C57BL6J(8週齡)係自Jackson實驗室獲得且在到達時進食正常飼料。在約10週齡時，給予小鼠含有高脂肪及高果糖之飲食(含有40 kcal%脂肪(Mostly Palm Oil)、20 kcal%果糖及0.02%膽固醇之嚙齒類動物飲食，自Research Diets獲得，產品代碼：D19101102)，且圈養於熱中性條件(26℃-29℃)下。7-8個月後，將小鼠分成7組且經由胃管灌食媒劑(1.5% CMC及0.2% Tween-20)或含有化合物 I-32或化合物 I-1(濃度為10 mg/kg、30 mg/kg或60 mg/kg)之媒劑使其接受單日劑量達7天。在第8天早晨，動物接受最終劑量，且在1小時後以12 μCi/小鼠之濃度、0.9%鹽水I.P.中之0.1 ml之體積投與 ¹⁴C-葡萄糖(PerkinElmer)。在給予 ¹⁴C-葡萄糖後1小時，藉由I.P.注射氯胺酮/甲苯噻嗪(分別為150 mg/12.4 mg/kg)麻醉動物。經由心臟穿刺抽出血液；移除肝臟，且樣品來自左葉並冷凍於液氮中。在乾冰上切取肝臟組織且記錄切塊重量(30-50 mg組織)。將肝臟組織在1 ml 2:1氯仿:甲醇中使用珠粒均質器以5000 rpm均質化2 × 12秒。將樣品在4℃下在溫和振蕩下培育2小時，渦旋2 × 12秒，且然後在4℃下以7000 rpm離心10分鐘。將上清液轉移至1.5 ml Eppendorf且添加200 μl 0.9%鹽水。將樣品渦旋2 × 12秒且在4℃下以3000 rpm離心10分鐘。移取出200 μl下部有機相並添加至5 ml閃爍液中。藉由閃爍計數量測樣品中之放射活性量。在5分鐘時段內測定每分鐘崩解(DPM)之數量且正規化至肝臟組織量。亦對終止時獲得之5-10 μl血漿計數並將脂質/克組織計數正規化至血漿計數。使用單因子ANOVA、然後藉由鄧奈特事後測試使用GraphPad Prism 8軟體實施統計學比較。p值小於或等於0.05用作顯著性標準。

結果. 在C57BL/6J小鼠中根據用有機溶劑萃取之脂質流份中 ¹⁴C-葡萄糖之納入來量測總脂質合成。當以10 mg/kg投與小鼠時，化合物 I-1不會顯著抑制肝臟脂質生成。然而，當以30 mg/kg及100 mg/kg投與小鼠時，化合物 I-1分別顯著抑制56%(p=0.022)及69%(p=0.005)之脂質生成( 圖 17B及 表 6)。化合物 I-32在10 mg/kg、30 mg/kg及100 mg/kg下在所有三種測試劑量下抑制約50%之脂質生成，然而，此僅在100 mg/kg下係顯著的(p=0.044)。在 圖 17B中，每一 條代表平均值 ± SEM，n=6-10，且*指示在統計學上不同於媒劑組，且p值＜ 0.05。

當以30 mg/kg及60 mg/kg投與小鼠時，化合物 I-1在C57Bl6J小鼠中抑制56%及69%之肝臟脂質生成。化合物 I-32在10 mg/kg、30 mg/kg及60 mg/kg下使脂質生成分別減少49%、37%及53%。總之，在進食高脂肪及高果糖飲食之小鼠中，用60 mg/kg之化合物 I-32或化合物 I-1每天口服胃管灌食小鼠8天會阻抑肝臟脂質生成。 實例 12：化合物 I-32、化合物 I-1及化合物 III-1對經分離肝細胞中之 活體外脂質合成的效應.

經由對下腔靜脈插管用膠原酶溶液灌注小鼠肝臟來獲得小鼠原代肝細胞(如Ford 等人， Biochem J 468, 125-132(2015)及Fullerton, M.D. 等人， Nat Med 19, 1649-1654(2013)中所述)。在灌注後，將膠原消化之肝細胞重懸浮於補充有10%胎牛血清(FBS)(Gibco)、2 mM L-麩酰胺酸(Gibco)及1%抗生素-抗黴菌(Gibco)混合物之威廉氏E培養基(William’s E media，11 mM葡萄糖)(Gibco)中，且接種於白色不透明96孔板中。在第二天，使細胞血清飢餓2小時，然後用0 µM、0.1 µM、0.3 µM、0.5 µM、1 µM、3 µM、10 µM及100 μM之化合物 I-32、化合物 I-1或化合物 III-1或參考化合物(例如化合物A-E及貝派地酸(bempedoic acid))在 ¹⁴C化合物乙酸鹽(1 µCi/ml, PerkinElmer)存在下處理。將化合物 I-32、化合物 I-1、化合物 III-1及參考化合物中之每一者溶解於100% DMSO中至100 mM原液之最終濃度。在實驗條件下，將原液稀釋於無血清培養基(威廉氏E培養基(11 mM葡萄糖)(Gibco)、2 mM L-麩酰胺酸(Gibco)及1%抗生素-抗黴菌劑)中，以產生每一化合物之期望濃度。必要時添加DMSO，使得所有處理條件(包括對照)具有0.03% v/v之DMSO最終濃度。處理4小時後，用PBS(×1)將板洗滌兩次且在每一孔中添加100 µL microscint流體(Microscint O，部件編號601361)。將板用鋁箔包裹且以250 rpm振蕩2 h。振蕩2 h後，藉由使用TopCount NXT微量板閃爍及發光計數器(Perkin Elmer)進行液體閃爍計數來測定脂質中之 ¹⁴C納入。

化合物 I-32、化合物 I-1及化合物 III-1對小鼠原代肝細胞脂質合成之效應表示於表1中。除非另外注明，否則在0 μM(媒劑對照)、0.1 µM、0.3 µM、0.5 µM、1 µM、3 µM、10 µM及100 μM之濃度下分析每一化合物。藉由單因子ANOVA及鄧奈特事後測試(若適當)來確定統計學上顯著之抑制。 表 7顯示與媒劑對照相比，在100 μM下測定之變化%及p值。藉由非線性回歸來確定IC ₅₀值。所有統計學分析皆係使用GraphPad Prism 8軟體來實施。p值小於或等於0.05視為顯著的。

實例 13.化合物 I-1及化合物 I-32對細胞死亡路徑之效應

使用來自實例7之肝臟樣品測試化合物 I-1及化合物 I-32改變肝細胞死亡路徑(即細胞焦亡、細胞壞死及細胞凋亡)之能力。對自實例7中所述之實驗獲得之肝臟切片實施偵測。將石蠟切片去蠟。藉由We-Met平台, Toulouse, France, France實施西方墨點分析。將消皮素D之商業一級抗體(參考ab209845; Abcam, Cambridge, UK)、裂解的半胱天冬酶3之商業一級抗體(參考9664; Cell Signaling Technology, Danvers, MA)、裂解的受體相互作用蛋白3之商業一級抗體(RIP3；參考ab56164; Abcam)及用於對照之肌動蛋白(參考4970; Cell Signaling Technology)用於WES自動化西方墨點系統(Proteinsimple, San Jose, CA)。數據呈現為平均值 ± SEM，其中n=6-10隻小鼠/實驗組，如圖例中所指示。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software, La Jolla, CA)使用利用邦弗朗尼事後測試、曼-惠特尼U測試或未配對雙尾司徒頓t測試之二因子方差分析進行統計學分析。P ＜ 0.05視為顯著的。化合物 I-1及化合物 I-32顯著抑制細胞焦亡及細胞凋亡細胞死亡路徑並具有細胞壞死趨勢。

圖 18A-18C顯示藉由西方墨點量測之化合物 I-1或化合物 I-32對消皮素D( 圖 18A)、裂解的半胱天冬酶3( 圖 18B)及裂解的RIP 3( 圖 18C)之效應。## p＜0.01對飼料 +媒劑，使用t測試。$$$ p＜0.001對飼料 +媒劑，使用曼-惠特尼測試。** p＜0.01及**** p＜0.001對HFCC+CDX +媒劑，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事後測試。££ p＜0.01及£££ p＜0.001對HFCC+CDX +媒劑，使用克-瓦二氏加鄧恩事後測試。 實例 14：化合物 I-32及化合物 I-1對經培養人類造血幹細胞及祖細胞中之巨核細胞生成及血小板產生之效應

材料及方法. 藉由此項技術中已知之方法自健康供體之外周血分離鑑別為活的CD45+ CD34+細胞之造血幹細胞及祖細胞(參見Ivetic N、Nazi I、Karim N等人，Producing megakaryocytes from a human peripheral blood source. Transfusion 2016;56:1066-74)。然後分析該等經分離細胞之純度，隨後使用商業補充物擴增4天以增加其細胞群體。擴增後，分析細胞之純度，洗滌，且用飽和濃度之促血小板生成素(20 ng/mL)及幹細胞因子(50 ng/mL)刺激以開始巨核細胞生成。在此時間點以30 µM之濃度添加化合物 I-32及化合物 I-1。然後將細胞培養8天以發育成巨核細胞且經由流式細胞術分析以評價如藉由CD41a、CD42b及鈣黃綠素-AM表現定義之其數量、成熟度及血小板計數。另外，在發育後期(第6天)將化合物 I-32及化合物 I-1添加至細胞中以評價其對成熟之影響。使用ABT-737(6 µmol)作為陽性對照且DMSO媒劑對照(＜0.15% v/v)係陰性對照。將所有計數正規化至培養基對照(PBS)作為基本細胞生長之參考。

統計學分析. 藉由比較與媒劑對照相比之對所量測參數之效應來實施統計學分析。p值＜0.05%(單因子ANOVA多重比較)視為顯著的。

自健康供體(2名男性，30歲及63歲)實施兩種分離且用於評價化合物 I-32及化合物 I-1之影響。對於一種分離，獲得足夠擴增之造血幹細胞及祖細胞(HSPC)(實驗1)，以使得在第6天添加化合物亦與初始實驗一起實施。對於另一實驗(實驗2)，僅實施8天培育。

結果. 化合物 I-32及化合物 I-1皆不抑制如藉由經培養巨核細胞(CD41a+)數、所產生成熟巨核細胞(CD41a CD42b+)數定義之巨核細胞生成。另外，其不會抑制偵測到之血小板水準(CD41a+鈣黃綠素-AM+)，如 圖 25A-25E 中所顯示(在第0天添加後對CD41a+、CD41a CD42b+、血小板、CD41a MFI、CD41a+細胞大小未偵測到抑制)。在比較所存在CD41a+細胞之正規化數量時，化合物 I-32具有參考培養基對照產生之產率的98%±3%，化合物 I-1具有參考培養基對照產生之產率的94%±2%，且媒劑為參考培養基對照產生之產率的94%±4%(兩次實驗之平均值± SD)。僅陽性對照ABT-737顯示抑制使CD41a+細胞計數減少至參考培養基之9%±5%。對於CD41a CD42b+計數，存在相同之觀察結果，其中化合物 I-32為參考培養基對照產生之產率的106%±17%，化合物 I-1為參考培養基對照產生之產率的97%±9%，且媒劑為參考培養基對照產生之產率的97%±9%(兩次實驗之平均值 ±SD)。陽性對照ABT-737對照為2%±1%。對於血小板計數，保持相同之趨勢，其中化合物 I-32為參考培養基對照之產率的134%±34%，化合物 I-1為參考培養基對照之產率的94%±12%，且媒劑為參考培養基對照之產率的97%±6%(平均值 ±SD)。陽性對照ABT-737係3%±3%。亦對CD41a+平均螢光強度(MFI)及正規化細胞大小發現相似之發現：化合物 I-32(MFI 110%±11%，大小94%±3%)、化合物 I-1(MFI 109%±10%，大小98%±3%)、媒劑(MFI 106%±10%，大小99%±3%)及ABT-737(MFI 46%±34%，大小81%±6%)。與媒劑對照相比，化合物 I-32及化合物 I-1對量測之任一參數皆不具抑制效應(p＞0.05%，單因子ANOVA多重比較)。ABT-737在除細胞大小外之所有參數中係顯著的。在培養之第6天添加化合物 I-32或化合物 I-1產生與培養8天一致之發現，其中對化合物 I-32及化合物 I-1未偵測到抑制且僅陽性對照展示抑制效應( 圖 25F-25J；在第6天添加後對CD41a+、CD41a CD42b+、血小板、CD41a MFI、CD41a+細胞大小未偵測到抑制)。該等結果證實，化合物 I-32及化合物 I-1不會抑制經培養人類造血幹細胞及祖細胞之巨核細胞生成或血小板產生。

將所有結果正規化至參考培養基(PBS)且比較化合物 I-32及化合物 I-1與媒劑對照。參考化合物ABT-737係已知之BCL-2抑制劑且用作陽性對照。 圖 25A-25J中之結果係以一式三份實施之單一實驗之匯總。對化合物 I-32或化合物 I-1未偵測到統計學抑制(p＞0.05，單因子ANOVA)。ABT-737具有以下結構：

實例 15：雄性C57BL/6小鼠中化合物化合物 I-32及化合物 I-1之單一及重複劑量血漿及組織藥物動力學概況。

材料及方法. 本研究涉及兩個臂：單劑量藥物動力學研究及4天重複劑量藥物動力學研究。對於每一臂，納入56隻年齡為6-7週之近交雄性C57BL/6小鼠。所有動物皆係購自Charles River實驗室(CRL, MA)。在其到達後，使其始終保持在無特殊病原體之環境中。簡言之，在68-74°F及30%-70%濕度下以12小時光-暗循環(0700-1900)將其分組圈養於Innovive ^®籠養系統(Innovive, CA)中之玉米芯墊層(ScottPharma, MA)上。允許其 隨意連續獲取水及規律的嚙齒類動物Purina 5001飲食(ScottPharma, MA)且在設施中適應5天。根據由Cephrim Biosciences, Inc之機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批準之方案及/或指南來實施動物處置及程序。

將化合物 I-32及化合物 I-1之給藥原液製備為1.5%羧甲基纖維素+0.2% Tween 20中之20 mg/mL二鈉鹽(pH=8.2-8.6)，等分至1 mL管中且隨後儲存在-80℃冰箱中。另外，製備2×藥物媒劑(3% CMC+0.4% Tween-20)且將其於4℃下儲存一週。在注射當天，將1 ml冷凍2×水性原液(20 mg/ml藥物溶液)等份試樣解凍且與另一1 ml 2×藥物媒劑(3%羧甲基纖維素+0.4% Tween 20)混合以製備10 mg/ml藥物溶液。25 g小鼠將接受250 µl 10 mg/ml溶液用於100 mg/kg之劑量。可藉由使用1×媒劑將10 mg/ml進一步稀釋於1×媒劑溶液中來達成較低濃度，該1×媒劑係使用milliQ水製備。在每一給藥日，將化合物原液及2×媒劑升溫至室溫且以1:1比率混合，獲得10 mg/mL之濃度。然後使用1×媒劑獲得1:5倍稀釋物至2 mg/mL。早晨之給藥體積為10 mL/kg(最終劑量：20 mg/kg)。投與途徑係口服胃管灌食(體積為10 ml/kg體重)。

研究設計. 在每組中，使用4隻6-7週齡之雄性C57BL/6小鼠。經由口服胃管灌食每天一次投與劑量達一天(單劑量臂，QD×1)或連續4天(重複劑量臂，QD×4)( 圖 26)。

自劑量前及劑量後0.25小時、2小時、4小時、8小時、24小時及36小時之第1天(QD×1臂)或劑量前及劑量後0.25小時、2小時、4小時、8小時、24小時及48小時之第4天(QD×4臂)的所有動物收集血液、一半腦半球及肝臟樣品之一葉。藉由心臟穿刺收集血液樣品。首先將血液樣品維持於濕冰中且離心以獲得血漿(2000×g, 4℃, 5 min)。藉由積分分析解決方案(Berkeley, CA)分析每一小鼠之所有三種樣品的化合物 I-1或化合物 I-32含量且將結果用於產生藥物動力學圖。

樣品收集、儲存、生物分析及統計學分析. 藉由探索級生物分析方法分析所有血漿及組織樣品，該發現級生物分析方法經開發以使用LC-MS/MS系統估計血漿及組織樣品中之每一測試化合物。如下製備血漿樣品。將含有內部標準物之3體積乙腈添加至1體積血漿中以使蛋白質沈澱。將樣品離心(3000×g保持10 min)且移除上清液以藉由LC-MS/MS分析。藉由在MeOH中製備1 mg/mL原液且隨後在MeOH:水(1/:1, v/v)中製備一系列工作溶液來製造校準標準物及品質控制物，將其摻入空白血漿中以產生介於1.0 ng/mL至10 µg/mL範圍內之一系列校準標準樣品。以與校準標準物及品質控制樣品一致之方式處理所有產生之PK/PD血漿樣品。使用多重反應監測實施LC-MS/MS分析以偵測每一候選藥物、其他相關分析物及內部標準物之特徵離子。

如下製備組織樣品：將3體積之PBS緩衝液(pH 7.4)添加至1體積之每一組織樣品中，然後將其均質化以獲得每一組織均質物樣品。隨後，將3體積之含乙腈之內部標準物添加至1體積之每一組織均質物中，且將混合物渦旋，離心(3000 g保持10 min)並移除上清液以藉由LC-MS/MS(Shimadzu HPLC；AB/MDS Sciex MS/MS系統)分析。所用管柱係Phenomenex Kinetex C18, 2.6 µm(4.6 × 50 mm)且移動相A及B分別係水中之0.1%甲酸及乙腈中之0.1%甲酸。藉由在甲醇:水(1/:1, v/v)中製備1 mg/mL原液且隨後製備一系列工作溶液來製造校準標準物，將其摻入空白組織均質物中以產生介於1 ng/mL至10 µg/mL範圍內之一系列校準標準樣品。以與校準標準物一致之方式處理所有產生之PK/PD組織樣品。使用多重反應監測實施LC-MS/MS分析以偵測每一候選藥物、其他相關分析物及內部標準物之特徵離子。藉由Microsoft Excel及GraphPad Prism軟體評估化合物 I-32及化合物 I-1之PK參數。

結果. 血漿、肝臟及腦中之化合物 I-32及化合物 I-1濃度。

評估化合物 I-32及化合物 I-1在C57Bl小鼠中之藥物動力學概況。亦量測腦暴露以理解化合物 I-32及化合物 I-1運輸通過血液-腦障壁。藉由標準方法製備血漿及樣品製劑以藉由LC-MS/MS量測測試化合物濃度，且在投與單劑量以及重複劑量之小鼠中評估參數。

血漿及組織中之化合物 I-32及化合物 I-1PK參數. 藥物動力學參數C _max、t _1/2、T _max及AUC _0-t係根據血漿、肝臟及腦中化合物 I-32在0 → 36 h內(對於QD×1組)及0 → 48 h內(對於QD×4組)之濃度曲線來計算。化合物 I-32之濃度曲線分別顯示於 圖 27、 圖 28及 圖 29中，且對於化合物 I-1，濃度曲線顯示於 圖 30-32中。單劑量(QD×1) PK概況與重複劑量(QD×4)概況之間的差異在投與化合物 I-32之小鼠血漿及肝臟( 圖 27及 圖 28)中與投與化合物 I-1之小鼠( 圖 30及 圖 31)相比更明顯。 表 9-11匯總化合物 I-1及化合物 I-32之平均藥物動力學參數。

總之，在此PK研究中，化合物 I-32及化合物 I-1皆顯示在研究持續時間內血漿及肝臟中之充分暴露及腦中之極少暴露。在經口投與時，化合物 I-32及化合物 I-1皆顯示肝臟中之足夠生物利用度。腦顯示比肝臟低300-400倍之生物利用度。化合物 I-32及化合物 I-1皆顯示在PK研究持續時間內自血漿及器官之充分清除。 實例 16：雌性大鼠中之4天口服胃管灌食毒性及毒物代謝動力學研究

本研究之目的係評估在經由口服胃管灌食每天一次投與雌性大鼠達至少4天時，化合物 I-1或化合物 I-32之毒性並確定毒物代謝動力學。

材料及方法. 方案中之所有程序皆符合適用的動物福祉法且經當地機構動物護理及使用委員會(IACUC)批準。自Envigo RMS, Inc., Indianapolis, Indiana接收30隻雌性Wistar Han(RccHan ^®:WIST)大鼠。在開始之前使動物適應測試設施達7天。在開始給藥時，動物為7至8週齡，且體重介於130 g至176 g範圍內。將未用於研究之動物置於訓練營中。

將動物分組圈養(3隻動物/籠)於具有硬木碎片墊層之聚碳酸酯籠中。將動物個別地圈養於不鏽鋼或聚碳酸酯籠中用於研究相關之程序。隨意提供水。除非在研究程序內禁食，否則 隨意向動物提供經認證之嚙齒類動物飲食#2014C(Envigo RMS, Inc.)。給予動物各種籠富集器件及飲食富集(其無需分析)。將該等條件之任何變化維持於原始資料中且對研究結果不具效應。使用尾標記、可植入微晶片鑑別器件及/或籠卡來鑑別動物。基於預測試編號將動物依序分配至研究組，除非基於在適應(劑量前期)期間收集之資料將其排除在研究選擇考慮之外。在開始研究之前，進行組/亞組之間體重之統計學比較以確立在5.0%概率水準下是否達成方差均質性，如藉由萊文方差異質性測試(Levene’s test for heterogeneity of variance)所指示。另外，在5.0%概率水準下每一亞組之平均體重在統計學上並無不同，如藉由方差(ANOVA) F概率分析所指示。

設定環境對照以維持 20至26℃之溫度範圍、30%至70%之相對濕度範圍、8次或以上空氣交換/小時及12小時光/12小時暗循環。

用二氧化碳殺死毒物代謝動力學動物且在最終血液收集後丟棄無需驗尸。

給藥溶液. 如下製備化合物 I-1及化合物 I-32之給藥溶液：藉由將化合物 I-1或化合物 I-32溶解於DI水中來製備化合物 I-1或化合物 I-32之60 mg/mL原液。每1莫耳化合物 I-1或化合物 I-32添加2莫耳當量之NaOH(每mg化合物 I-32 或化合物 I-1添加1.1 µL 5N NaOH)。調整化合物 I-1或化合物 I-32原液之pH以達成8.2至8.6之最終pH。用媒劑進一步稀釋所得原液調配物以達成30 mg/mL濃度。用對照品稀釋30 mg/mL調配物以達成10 mg/mL濃度。所有稀釋計算係基於原液之標稱濃度。在給藥當天製備化合物 I-1或化合物 I-32之調配物，將其儲存在在室溫(15℃至30℃)下且在完成製備之8小時內使用。對照係DI水中之1.5%(w/v)羧甲基纖維素+0.2%(v/v) Tween 20作為組1調配物。用於化合物 I-1及化合物 I-32調配物之媒劑係DI水中之3%(w/v)羧甲基纖維素+0.4%(v/v) Tween 20。

生物分析及毒物代謝動力學分析. 在給藥期之第1天經由頸靜脈自非禁食毒物代謝動力學動物收集血液樣品(約0.3 mL)，如下表中所指示。在劑量前及劑量後約1小時、2小時、4小時及24小時收集樣品。

將血液收集至含有鉀(K ₂) EDTA作為抗凝劑之管中。將樣品維持於冷藏冷凍架上且在收集之1小時內離心。將血漿收穫至兩個近似相等之等份試樣中且儲存在乾冰上直至置於冰箱中，冰箱經設定以維持-60℃至-80℃，直至分析。使用通用的1級合格液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)方法來分析血漿樣品之化合物 I-1及化合物 I-32含量。藉由Covance實施毒物代謝動力學分析且包括下文所列之參數。 C _max：觀察到之最大濃度 DN C _max：劑量正規化最大濃度，計算為Cmax /劑量 T _max：觀察到最大濃度之時間 AUC _0-t：時間0至末次可量測濃度之時間的曲線下面積，使用線性梯形法則計算 AUC _0-24：0至劑量後24小時之曲線下面積，使用線性梯形法則計算 DN AUC _0-24：劑量正規化AUC0-24，計算為AUC0-24 /劑量 AUC _0-inf：時間0至無窮大之曲線下面積，計算為AUC _0-inf=AUC _0-t+Ct / λz，其中Ct係末次觀察到之可量化濃度且λz係消除速率常數 t _1/2：消除半衰期，計算為ln(2) / λz

存活期. 將雌性大鼠分配至五組，且如 表 12中所指示投與劑量。以10 mL/kg之體積經由口服胃管灌食每天一次長達4天向動物給藥。向組2及組3中之動物投與化合物 I-1。向組4及組5中之動物投與化合物 I-32。組1之對照品係去離子(DI)水中之1.5%(w/v)羧甲基纖維素+0.2%(v/v) Tween 20。用於製備化合物 I-1及化合物 I-32調配物之媒劑係DI水中之3%(w/v)羧甲基纖維素+0.4%(v/v) Tween 20。

^a僅向組1投與媒劑對照。 ^b以10 mL/kg之體積向動物給藥 ^c將毒物代謝動力學動物殺死且在最終血液收集後丟棄

藉由口服胃管灌食以10 mL/kg之劑量體積每天一次投與劑量調配物長達4天。在製備之8小時內且基於最新記錄之計劃體重投與劑量。給藥持續至末期殺死或指定給藥期(毒物代謝動力學動物)前一天。在給藥前及整個給藥過程中，將劑量調配物維持在室溫下且使用磁力攪拌板及攪拌棒攪拌至少30分鐘。

每天兩次(a.m.及p.m.)檢查動物之死亡率、異常及疼痛或窘迫徵象。在給藥期之第2天、第3天、第4天及第5天每天一次對每一動物實施籠側觀察。對劑量前期中之每一動物及對在給藥期之第1天至第5天給藥前之每一毒性動物實施一次詳細觀察。記錄正常指示。記錄未計劃之觀察。在每一給藥日，在劑量後約1小時及6小時對每一毒性動物實施籠側觀察。每一毒性組之劑量後觀察開始時間係基於每組之給藥完成時間。記錄正常指示。在劑量前期中及在給藥期第1天給藥前記錄一次毒物代謝動力學動物之體重。在劑量前期中、在給藥期第1天及第4天給藥前記錄一次毒性動物之體重。自給藥期之第1天至第4天記錄每籠毒性動物消耗之食物量。消耗計算為g/動物/天。

毒性之評價係基於死亡率、臨床觀察、體重、食物消耗以及臨床及解剖病理。收集血液樣品用於毒物代謝動力學評估。

臨床病理. 在計劃殺死當天經由頸靜脈(僅臨床化學)或腔靜脈(僅血液學及凝血)自禁食毒性動物收集血液樣品用於血液學、凝血及臨床化學。用異氟烷將動物麻醉，然後自腔靜脈收集樣品。抗凝劑係用於凝血測試之檸檬酸鈉及用於血液學測試之EDTA鉀。不使用抗凝劑收集用於臨床化學之樣品。

驗尸及肉眼觀察.在給藥期之第5天，用異氟烷吸入麻醉已禁食過夜之所有存活之毒性動物，驅血，且驗尸。記錄所殺死毒性動物之末期體重。實施屠體之外部特徵；外部身體孔；腹腔、胸腔及顱腔；器官；及組織之肉眼檢查。可在驗尸期間咨詢病理學家。在計劃殺死時自每一動物之股骨製備骨髓塗片(兩個載玻片)。除非另有指示，否則將每一動物之以下組織(存在時)保存在10%中性緩衝福馬林中。

數據評估及統計學分析.在本研究中使用各種型號之計算器、電腦及電腦程式來分析數據。一些表中之值(例如平均值、標準偏差或個別值)可稍微不同於其他表中之彼等值、個別計算之數據或統計學分析數據，此乃因不同之型號對數字之捨入或截短不同。數據之完整性及解釋皆不受該等差異之影響。

單獨分析每一性別之數據；僅統計學分析在給藥第一天或之後收集之數據。僅評估毒性動物(亞組1)之數據。使用方差分析(ANOVA)及成對比較來分析以下各項。 絕對體重 體重變化 定量食物消耗 連續臨床病理值 所關注成對比較係： 組1對組2、組3、組4及組5 組2對組4 組3對組5

在實施ANOVA之前，實施萊文測試以測試兩組之間之方差齊性。

當萊文測試為顯著(P ≤ 0.05)時，在實施ANOVA之前應用秩轉換(以穩定方差)(注意：萊文測試並不適用於秩轉換數據)。

當萊文測試並不顯著(P ＞ 0.05)時，實施ANOVA。

對於與單一對照或組合一致對照之比較： 若ANOVA之組效應係顯著(P ≤ 0.05)的，則使用鄧奈特測試進行每一治療組與對照組之間之成對比較。 若ANOVA並不顯著(P ＞ 0.05)，則鄧奈特測試結果並不適用於評估且不會報告或用於解釋研究數據。

對於其他比較(即並非針對單一對照或組合一致對照)： 若ANOVA之組效應係顯著的(P ≤ 0.05)，則使用t-測試進行成對比較。 若ANOVA並不顯著(P ＞ 0.05)，則t-測試結果並不適用於評估且不會報告或用於解釋研究數據。

當僅兩組可用於分析時，實施兩樣品t-測試。不分析含有高於/低於定量限值之值之數據，且相應地對表進行腳注。當無足夠數據可用於有意義的分析時，不實施分析，且相應地對表進行腳注。所有統計學測試皆係在5.0%概率水準下評估。由於系統限制，可能已運行其他統計學分析，但不報告或用於解釋研究數據。當給定間隔之數據點數量及性別/組之數據類型低於3時，可自假設測試忽略該性別/組。

毒物代謝動力學.在雌性大鼠血漿中化合物I-32及化合物I-1之平均毒物代謝動力學參數及劑量正規化C _max及AUC _0-24關係的匯總呈現於 表 13中。

如藉由化合物 I-1平均C _max及AUC _0-24值評價之暴露隨著劑量水準自100 mg/kg/天增加至300 mg/kg/天而增加。平均C _max及AUC _0-24值之增加小於劑量比例。如藉由化合物 I-32平均C _max及AUC _0-24值評價之暴露隨著劑量水準自100 mg/kg/天增加至300 mg/kg/天而增加。平均C _max及AUC _0-24之增加近似呈劑量比例。

化合物 I-32之毒物代謝動力學概況.在單一口服胃管灌食投與後，化合物 I-32出現在血漿中，且在100 mg/kg/天及300 mg/kg/天下，中值T _max值分別為2.00小時及4.00小時。由於缺少不同的消除期，故未嘗試估計任一概況之消除期t _1/2。化合物 I-32之平均濃度值直至劑量後24小時係可量測的。雌性之平均濃度-時間概況顯示，化合物 I-32之平均濃度隨著劑量水準自100 mg/kg/天增加至300 mg/kg/天而增加。

化合物 I-1之毒物代謝動力學概況. 在單一口服胃管灌食投與後，化合物 I-1被吸收，且在100 mg/kg/天及300 mg/kg/天下，中值T _max值分別為2.00小時及1.00小時。由於缺少不同的消除期，故未嘗試估計任一概況之消除期半衰期(t _1/2)。化合物 I-1之平均濃度值直至劑量後24小時係可量測的。雌性之平均濃度-時間概況顯示，化合物 I-1之平均濃度通常隨著劑量水準自100 mg/kg/天增加至300 mg/kg/天而增加。

化合物 I-32之劑量比例.如藉由化合物 I-32平均C _max及AUC _0-24值評價之暴露隨著劑量水準自100 mg/kg/天增加至300 mg/kg/天而增加。化合物 I-32平均C _max及AUC _0-24值之增加近似呈劑量比例。

化合物 I-1之劑量比例. 如藉由化合物 I-1平均C _max及AUC _0-24值評價之暴露隨著劑量水準自100 mg/kg/天增加至300 mg/kg/天而增加。化合物 I-1平均C _max及AUC _0-24值之增加小於劑量比例。

臨床觀察. 未注意到化合物 I-1或化合物 I-32相關之臨床觀察。未注意到化合物 I-1或化合物 I-32相關之死亡率、臨床觀察、體重效應或食物消耗變化。另一臨床觀察係投與300 mg/kg/天化合物 I-32之一隻毒物代謝動力學雌性(動物R0405)中之可聽到的快速之呼吸。此極少出現，係短暫的，或注意到與對照之發生率相當；因此，認為其與化合物 I-1或化合物 I-32無關。

血液學及凝血 .在血液學或凝血測試結果中未鑑別出化合物 I-1或化合物 I-32相關之效應。在投與化合物 I-1之動物與投與化合物 I-32之動物之間未鑑別出血液學或凝血測試結果之差異。

對照與化合物 I-1或化合物 I-32治療之動物之間血液學及凝血測試結果之所有差異，無論是否在統計學上顯著，皆與正常變化一致且視為偶發的。大多數或所有以下各項表徵該等差異：幅度小、缺少劑量關係及/或缺乏相關性發現。

臨床化學. 在投與100 mg/kg/天化合物 I-1或300 mg/kg/天化合物 I-1或化合物 I-32之動物中，臨床化學結果中與測試品相關之極小效應由最低球蛋白濃度及最高白蛋白:球蛋白比率組成。該等差異具有相似的變化幅度。投與300 mg/kg/天化合物 I-32之動物中之最低血清尿素氮濃度視為與化合物 I-32潛在相關；然而，差異較小並缺少相關性發現，且因此未確立明確的關係。對照與化合物 I-1或化合物 I-32治療之動物之間臨床化學測試結果之所有其他差異，無論是否在統計學上顯著，皆與正常變化一致且視為偶發的。大多數或所有以下各項表徵該等差異：幅度小、缺少劑量關係及/或缺乏相關性發現。

匯總. 經由口服胃管灌食每天一次持續至少4天向雌性Wistar Han(RccHan ^®:WIST)大鼠投與對照品或100 mg/kg/天或300 mg/kg/天化合物 I-1或化合物 I-32。未注意到化合物 I-1或化合物 I-32相關之死亡率、臨床觀察、體重效應或食物消耗變化。在血液學及凝血 參數或肉眼觀察中未注意到化合物 I-1或化合物 I-32相關之效應，在投與化合物 I-1或化合物 I-32之動物之間亦未鑑別出該等參數之任何差異。在投與100 mg/kg/天化合物 I-1或300 mg/kg/天化合物 I-1或化合物 I-32之動物中，臨床病理結果中與化合物 I-1或化合物 I-32相關之極小效應由最低球蛋白濃度及最高白蛋白:球蛋白比率組成；該等差異在所有受影響之組中具有相似的變化幅度。在肝臟及/或腎臟中注意到化合物 I-1或化合物 I-32相關之顯微發現。

在肝臟及/或腎臟中用顯微鏡注意到化合物 I-1或化合物 I-32相關之發現。在肝臟中，發現包括投與≥100 mg/kg/天化合物 I-1或300 mg/kg/天化合物 I-32之雌性肝細胞之有絲分裂增加及投與300 mg/kg/天化合物 I-32之雌性中之門靜脈周肝細胞空泡化。在腎臟中，在投與300 mg/kg/天化合物 I-1之雌性中注意到腎小管變性/壞死、腎小管再生及有絲分裂增加。一般而言，在投與化合物 I-1之動物中注意到更嚴重之變化。

一般而言，在投與化合物 I-1之動物中注意到更嚴重之變化。腎臟之變化視為不良的。由於發現之輕度嚴重程度及對投與300 mg/kg/天化合物 I-32或100 mg/kg/天化合物 I-1之動物之健康及幸福感無影響，故此劑量之效應視為非不良的且視為適於大鼠中之未來長期毒性研究。對於在給藥期第1天投與300 mg/kg/天化合物I-32或100 mg/kg/天化合物I-1之動物，此劑量水準分別對應於觀察到之平均最大濃度(C _max)值406,000 μg/mL或415,000 μg/mL及濃度-時間曲線下面積(AUC) 7,880,000 h*ng/mL或5,460,000 h*ng/mL。 實例 17. 在藉由用二乙基亞硝基胺(DEN)化學誘導HCC產生之NASH-HCC模型中化合物 I-32及化合物 I-1之研究

材料及方法. 所有實驗皆係使用經McMaster University, Canada之動物研究倫理委員會(Animal Research Ethics Board)批準之指南來實施。將自Steinberg Lab Breeding Colony獲得之圈養於McMaster University中心動物設施內之雄性小鼠用於該等實驗。測試劑係藉由將其溶解於碳酸氫鈉溶液中來製備。以30 mg/kg或100 mg/kg之劑量及10 ml/kg之給藥體積藉由每天口服胃管灌食4週來投與化合物 I-32及化合物 I-1。選擇此途徑之原因在於，其模擬意欲用於人類臨床研究之口服投與途徑且確保每一動物攝取正確劑量之化合物。數據表示為平均值 ± 平均值之標準誤差。使用單因子方差分析、然後藉由鄧奈特事後測試使用GraphPad Prism 8軟體實施統計學比較。p值小於或等於0.05將用作顯著性標準。

實驗方案. 實驗方案匯總於 圖 33中。在2週齡時，以25 mg/kg體重向小鼠注射二乙基亞硝基胺(DEN)。斷奶後，將小鼠與同胞仔一起圈養且餵食正常飼料(Teklad 8640 22/5)。在10週齡時，將小鼠轉換成含有高脂肪及高果糖之飲食(HFFD-Research Diets, Inc. D19101102)且圈養於熱中性條件(29℃)下，此乃因已顯示此會促進NASH之發展(Morrow及Steinberg, Keystone NASH Conference 2020年2月, Morrow等人綜述)。7.5個月後，自尾靜脈對小鼠採血且測定血漿α-胎兒蛋白(AFP)水準。AFP係用DEN治療之人類及小鼠中HCC進展之血清生物標記物。在8個月時，基於平均AFP水準將小鼠分成5組且然後經由胃管灌食接受單一日劑量之媒劑(1.5% CMC及0.2% Tween-20)或30 mg/kg或100 mg/kg之化合物 I-32或化合物 I-1。在整個實驗中，將小鼠圈養於通風籠架中且使其 隨意獲取食物及水。使用自動計時器件來維持交替12小時光及暗循環。

在每天治療達4週後，藉由I.P.注射鹽水中之氯胺酮/甲苯噻嗪(分別為150 mg/12.4 mg/kg)來麻醉小鼠。當達成麻醉平面時，藉由心臟穿刺抽出0.5 ml血液，且將血漿分離並冷凍於液氮中。完整地切除肝臟且在冰上在PBS中短暫沖洗。將肝臟稱重，拍照且對肝臟表面上之可見病灶數量進行計數並記錄。取出無腫瘤肝臟之一部分(約200 mg，尾狀葉)及高達三個個別腫瘤，快速冷凍於液氮中且儲存用於分子分析。將肝臟之剩餘部分置於10%福馬林中，固定48小時，且儲存在70%乙醇中直至將其包埋於石蠟中，製成切片，並安裝在載玻片上用於組織學分析。 分析方法

AFP 分析 .在開始治療前，自尾靜脈對小鼠採血且使用如製造商推薦之小鼠α-胎兒蛋白/AFP Duoset ELISA套組(R&D Systems, Inc., MN, USA)測定血漿α-胎兒蛋白(AFP)水準。將100 µl樣品(1:1000於試劑稀釋劑中)添加於包被有小鼠AFP捕獲抗體之96孔板之每孔上。然後，用洗滌緩衝液洗滌板且將100 µl偵測抗體添加至每孔中，然後添加鏈霉親和素(Strepatvidin) HRP及受質溶液。藉由終止溶液終止反應且在設定為450 nm之微量板讀數器中量測每孔之光學密度。量測AFP水準後，將小鼠分成五組(＞800 ng/ml)且開始治療。

ALT/AST 分析 .使用ALT(CAK1002, Cohesion Biosciences)及AST(CAK 1004, Cohesion Biosciences)活性套組遵循製造商之說明書來測定血漿丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸鹽轉胺酶(AST)水準。將10 µl 血漿樣品與50 µl受質一起添加於96孔板中。在37℃下實施30分鐘反應，藉由染料試劑I及II偵測且在520 nm下量測吸光度。血漿ALT及AST水準計算為： ALT(U/ml)=(C _標準× V _標準) ×(OD _樣品- OD _對照) /(OD標準 - OD _空白)/ V _樣品/T=40 ×(OD _樣品- OD _對照) /(OD _標準- OD _空白) AST(U/ml)=(C _標準× V _標準) ×(OD _樣品- OD _對照) /(OD標準 - OD _空白)/V _樣品/T=40 ×(OD _樣品- OD _對照) /(OD _標準- OD _空白) 其中C =濃度；V=體積；T=時間；OD=光學密度；U/ml=單位/毫升

肝臟組織學. 用10%中性緩衝福馬林固定46小時後，將肝臟之內葉解剖且轉換成70%乙醇。然後將肝臟處理，石蠟包埋，製成連續切片，且用蘇木素及伊紅(H&E)、馬森三色(MTC)及天狼星紅(PSR)藉由McMaster免疫研究中心組織學核心設施染色。使用Nikon 90i Eclipse(Nikon Inc., NY, USA)直立式顯微鏡以所指示放大倍數獲取影像。由病理學家將盲化肝臟組織學評分分配至肝臟切片。如Kleiner及colleagues(Kleiner 等人，2005)所述自H&E染色之肝臟切片分配脂肪變性、小葉發炎及肝細胞腫脹評分。自該三個評分之和獲得NAFLD活性評分(NAS)。如Kleiner(Kleiner 等人，2005)所述自MTC及PSR染色之肝臟切片之分析分配纖維化評分。

腎臟組織學. 用10%中性緩衝福馬林固定46小時後，經由hilium縱向裂解腎臟且浸沒於70%乙醇中。然後將腎臟處理，石蠟包埋，製成連續切片，且用蘇木素及伊紅(H&E)及馬森三色(MTC)藉由McMaster免疫研究中心組織學核心設施染色。由病理學家分配腎小管損傷、腎小管有絲分裂、腎小管空泡、間質性發炎、間質性纖維化、腎小球之盲化腎臟組織學評分。

Nanostring分析. 使用RNeasy套組(Qiagen, CA, USA)根據製造商之方案自媒劑、化合物 I-1(100 mg/kg)及化合物 I-32(100 mg/kg)治療之小鼠之成對肝臟及腫瘤組織提取RNA。所有RNA樣品通過BioAnalyzer品質控制測試。在McMaster Genomics Facility處根據製造商之方案，使用nCounter纖維化及癌症面板(NanoString Technologies, Inc., WA, USA)分別分析肝臟及腫瘤中靶基因之表現。在nSolver 4.0軟體(NanoString Technologies)中實施針對全局幾何平均值之技術及生物學正規化。在nSolver軟體(4.0.70版)中，藉由將樣品目標原始計數正規化至陽性對照峰強度之幾何平均值來實施技術正規化。藉由將樣品目標原始計數正規化至所選持家基因( Ppia 、 Nubp1 、 Nol7 、 Armh3 、 Rplp0 、 Cnot10 、 Pgk1 及 Acad9)之幾何平均值來實施生物學正規化。路徑評分計算為每一路徑中所有基因之正規化表現值之第一主要組分且根據實驗組來編譯樣品以確定平均路徑評分。使用多重t測試計算實驗組之間之統計學顯著性且使用本-霍二氏錯誤發現率(Benjamin-Hochberg false discovery rate)來校正p值用於多重比較。

結果. AFP係HCC之血清生物標記物且在此研究中用於在開始治療之前標準化不同治療組之間的腫瘤負荷。將AFP水準 ＞ 800 ng/ml之小鼠隨機化至5個不同組中，以使得治療組之間的平均起始AFP水準並無不同( 圖 34A)。 表 14顯示分配至每一治療組之具體組編號及動物編號。

肝臟表面腫瘤.每天治療達4週後，自小鼠收集肝臟且對可見表面腫瘤進行計數。肝臟之視覺檢查顯示，與媒劑治療之小鼠相比，來自化合物 I-32及化合物 I-1小鼠之肝臟外觀不太蒼白，此表明脂質累積減少( 圖 34B)。用30 mg/kg及100 mg/kg化合物 I-1治療小鼠使表面腫瘤數量減少70%以上。用化合物 I-32進行類似觀察，然而30 mg/kg並未達到統計學顯著性。該等數據指示化合物 I-32及化合物 I-1之每天口服給藥會顯著減少表面腫瘤數量( 圖 34C)。

血漿ALT/AST水準. 血漿ALT及AST水準廣泛地用作肝細胞損傷之標記物。為研究本發明之說明性化合物是否能夠減輕肝損傷，在血漿中檢查ALT及AST水準。化合物 I-32及化合物 I-1以劑量依賴性方式使血漿ALT及AST水準顯著降低，此指示該等化合物可保護肝臟損傷( 圖 34D-34E)。

肝臟組織學. 在福馬林包埋及染色後，由病理學家以盲化方式分析肝臟切片。化合物 I-32及化合物 I-1在兩種測試劑量下顯著減小脂肪變性( 圖 35A)及氣球樣變( 圖 35B)評分而不改變發炎評分( 圖 35C)。該等評分之和指示，化合物 I-32及化合物 I-1在30 mg/kg及100 mg/kg下減小NAFLD活性評分(NAS)( 圖 35D)。三色染色肝臟之分析揭露，在用100 mg/kg化合物 I-32及化合物 I-1治療之小鼠中，纖維化顯著減輕( 圖 35E)。該等數據指示，化合物 I-32及化合物 I-1在30 mg/kg及100 mg/kg下減輕肝臟脂肪變性及氣球樣變且在100 mg/kg下減輕肝臟纖維化。

腎臟組織學. 初步短期研究已指示，化合物 I-32及化合物 I-1 可在嚙齒類動物之腎臟中具有活性。為研究在每天治療達一個月之小鼠中是否觀察到任何病理學效應，在治療4週後自小鼠收集腎臟。下 表 15中所呈現之數據指示，在媒劑治療之小鼠與化合物 I-32或化合物 I-1治療之小鼠之間無病理學差異。在 表 15中，病理學家之評分如下：0 -不存在；1 -最小的不明顯變化；2 -輕微、可注意到但不顯著之特徵；3 -中等顯著之特徵；4 -明顯的、佔優勢的但非壓倒性特徵；5 -嚴重壓倒性變化。

分子分析. 為鑑別在肝臟及腫瘤組織中調節之路徑，分別在用媒劑或100 mg/kg之化合物 I-32或化合物 I-1治療之n=8隻小鼠中完成纖維化及癌症路徑之nanostring分析。

表 16指示所研究之小鼠編號、在小鼠中偵測到之表面腫瘤數量以及分配至該動物之NAFLD活性及纖維化評分，且指示所選動物代表整個組。

肝臟纖維化面板量測770種基因且在該等所量測基因中發現，相對於媒劑對照，化合物 I-1改變256種基因之表現(86種上調、170種下調)( 表 17)。亦用影響231種基因之表現(71種上調且159種下調)之化合物 I-32進行類似觀察( 表 18)。

在用或未用化合物 I-1(100 mg/kg)或用或未用化合物 I-32(100 mg/kg)治療之DEN注射小鼠之肝臟中實施纖維化路徑之Nanostring分析(n=8各自用於化合物 I-1、化合物 I-32及媒劑)。由化合物 I-32及化合物 I-1調控之主要路徑係相似的且涉及細胞介素、趨化介素、血管生成、TLR及干擾素信號傳導路徑之下調。僅有三條路徑上調且該等路徑係脂肪酸代謝、從頭脂質合成及PPAR信號傳導。該等數據指示，與對肝臟組織學之類似效應一致，化合物 I-32及化合物 I-1亦對肝臟中之基因表現概況發揮相似的效應；抑制與細胞介素及趨化介素信號傳導相關之路徑並上調與脂肪酸代謝相關之路徑。研究已確立，在小鼠NASH及HCC模型中，當經口遞送至小鼠達4週時，化合物 I-1及化合物 I-32(100 mg/kg)使腫瘤負荷減小約70%。除減小腫瘤負荷外，化合物 I-1及化合物 I-32亦降低脂肪變性、肝細胞腫脹及肝臟纖維化。肝臟中與纖維化相關之超過750種基因之分析揭露，化合物 I-1及化合物 I-32對超過200種基因發揮相似的效應。相比之下，在腫瘤中，化合物 I-1而非化合物 I-32對與癌症進展及存活相關之基因表現路徑發揮顯著效應，該等路徑包括細胞介素及趨化介素信號傳導、免疫細胞黏著及遷移以及基質重塑及轉移。總之，該等數據指示化合物 I-1及化合物 I-32在具有完整免疫系統之小鼠模型中對減輕NASH及HCC之顯著效應。當前研究之數據指示，當以低至30 mg/kg之劑量遞送時，化合物 I-1及化合物 I-32強效地減輕肝臟脂肪變性及氣球樣變。兩種化合物在以100 mg/kg遞送時亦減輕纖維化。與脂肪變性、氣球樣變及纖維化之該等減輕一致，轉錄剖析發現，化合物 I-1及化合物 I-32對纖維化相關之基因標記發揮顯著效應，如藉由趨化介素及細胞介素及血管生成之減少所顯示，同時上調與脂肪酸代謝相關之路徑。兩種化合物增加與從頭脂質合成相關之基因，下調與趨化介素及細胞介素及血管生成相關之信號傳導路徑，同時上調與脂肪酸代謝相關之路徑。 實例 18.說明性化合物對在Hep3B人類及Hepa1-6鼠類肝細胞癌細胞株中之細胞增殖及成株存活之效應.

材料及方法. Hep3B(目錄號HB-8064)人類肝癌及Hepa1-6(目錄號CRL-1830)鼠類肝細胞瘤細胞株係購自ATCC, Manassas, VA, USA，且在加濕培育器中在5% CO2/95%空氣下分別生長於補充有10% FBS(目錄號098150, Wisent Bioproducts)及1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(目錄號15140122, Gibco, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)之伊格爾最小必需培養基(Eagle’s Minimum Essential Medium，目錄號10-009-CV, Mediatech Inc. A Corning Subsidiary, Manassas, VA, USA)及杜貝克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，目錄號319-005-CL, Wisent Bioproducts, St. Bruno, QC, Canada)中，如所述。

細胞培養物. 使用完全培養基將Hep3B(ATCC)及Hepa1-6(ATCC)細胞以3000個細胞/孔之密度接種於96孔板中。在第2天，抽吸掉每孔中之培養基且更換為100 µl新鮮完全培養基並以濃度依賴性方式用或不用化合物 I-1、化合物 I-32、化合物 I-84及化合物 I-85處理細胞。然後，將細胞在培育器中培育72 h。在第5天，將10 µl普瑞托藍(presto blue，Invitrogen，目錄號A13261)細胞活力試劑添加於每一96孔板中且在37℃下培育1-2 h。培育後，使用560/590 nm之激發/發射波長量測發光。

群落形成分析. 將Hep3B及Hepa1-6細胞分別以1000及500個細胞/孔之細胞密度接種於12孔板中。在第2天，抽吸掉每孔中之培養基且更換為1000 µl新鮮完全培養基並用或不用遞增濃度之各別藥物處理細胞，然後將細胞在培育器中培育7天。

在第9天，抽吸掉每孔中之培養基且在室溫下用10%福馬林(500 µl)將細胞固定10分鐘。抽吸掉福馬林且用1× PBS洗滌板並用結晶紫再染色10分鐘。染色10分鐘後，將結晶紫傾倒於細胞上，用自來水沖洗三次且將板乾燥過夜。第二天，對群落(＞ 50個細胞)計數並分析。

統計學測試. 結果指示為平均值 ± 標準偏差(SD)。所有線圖皆係使用Graph Pad Prism 8軟體製備。在Graph pad Prism 8中使用非線性回歸模型來計算增殖及成株I C50值。

結果. 經由脂質合成增加脂質供應會促進細胞膜生物生成且使得癌細胞能夠生長並增殖(Yahagi N、Shimano H、Hasegawa K等人，Co-ordinate activation of lipogenic enzymes in hepatocellular carcinoma. European journal of cancer 2005; 41:1316-22)。當將Hep3B細胞或Hepa1-6細胞用化合物 I-1、化合物 I-32、化合物 I-84或化合物 I-85處理72 h時，該等細胞各自顯示輕度抗增殖活性且IC ₅₀＞100 µM( 表 19； 圖 36-37)。

當將細胞用化合物 I-1、化合物 I-32、化合物 I-84或化合物 I-85處理7天時，所有化合物在Hep3B及Hepa1-6細胞中具有強抗成株效應( 圖 38A-38B)。在Hep3B細胞中，化合物 I-32顯示最高抗成株效應且IC ₅₀為40.80 µM，其次為化合物 I-85(IC ₅₀：49.12 µM)、化合物 I-84(IC ₅₀：50.11 µM)及 I-1(IC ₅₀：50.66 µM)( 圖 38A； 表 20)。類似地，在Hepa1-6細胞中， I-32顯示最高抗成株活性且IC ₅₀為58.88 µM，其次為 I-85(IC ₅₀：60.98 µM)、 I-84(IC ₅₀：64.87 µM)及 I-1(IC ₅₀：67.60 µM)( 圖 38B； 表 20)。

實例 19.本發明之說明性化合物與瑞戈非尼在Hep3B人類及Hepa1-6鼠類肝細胞癌細胞株中之協同抗增殖效應

細胞培養物. Hep3B(目錄號HB-8064)人類肝癌及Hepa1-6(目錄號CRL-1830)鼠類肝細胞瘤細胞株係購自ATCC, Manassas, VA, USA，且在加濕培育器中在5% CO2/95%空氣下分別生長於補充有10% FBS(目錄號098150, Wisent Bioproducts)及1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(目錄號15140122, Gibco, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)之伊格爾最小必需培養基(Eagle’s Minimum Essential Medium，目錄號10-009-CV, Mediatech Inc. A Corning Subsidiary, Manassas, VA, USA)及杜貝克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，目錄號319-005-CL, Wisent Bioproducts, St. Bruno, QC, Canada)中。

試劑. 瑞戈非尼(游離鹼，# R-8024)係自LC laboratories, MA, USA獲得。

增殖分析. 使用完全培養基將Hep3B(ATCC)及Hepa1-6(ATCC)細胞以3000個細胞/孔之密度接種於96孔板中。在第2天，抽吸掉每孔中之培養基且更換為100 µl新鮮完全培養基並以濃度依賴性方式用或不用測試化合物處理細胞。然後，將細胞在培育器中培育72 h。在第5天，將10 µl普瑞托藍(Invitrogen，目錄號A13261)細胞活力試劑添加於每一96孔板中且在37℃下培育1-2 h。培育後，使用560/590 nm之激發/發射波長量測發光。在Hep3B及Hepa1-6細胞中測定化合物 I-1或化合物 I-32及瑞戈非尼之抗增殖組合效應。藉由周-塔二氏方法(Chou-Talalay method，23)測定藥物組合相互作用，該方法係基於用於不同反應序列及機制以及不同類型抑制之熟知方程。該等方程為允許定量測定藥物相互作用之組合指數(CI)-等線圖方程提供理論基礎，其中CI ＜ 1、= 1及＞ 1分別指示協同作用、加和效應及拮抗作用。CI係基於在Compusyn軟體(www.combosyn.com)中實施之活體外量測來計算，該Compusyn軟體係利用自動模擬進行藥物組合藥效學之平台。軟體基於抑制分數(Fa)計算CI，抑制分數係由如藉由活體外實驗測定之每一藥物濃度之平均效應值表示之效力。Compusyn軟體利用劑量-效應數據條目進行自動化計算分析。

所輸入數據係藉由如下實施之活體外實驗獲得：將Hep3B或Hepa 1-6細胞平鋪於96孔格式中且如上文所述測定細胞增殖速率。用5劑量之每一單獨測試劑以下列濃度處理細胞：本發明化合物以1 µM、5 µM、10 µM、50 µM或100 µM給藥用於Hep3B及Hepa1-6細胞，瑞戈非尼以0.015 µM、0.075 µM、0.15 µM、0.75 µM及1.5 µM給藥用於Hep3B細胞，或以0.05 µM、0.25 µM、0.5 µM、2.5 µM、5 µM給藥用於Hepa 1-6細胞。藉由組合各自5個劑量來測定本發明化合物與瑞戈非尼組合之效應，使得化合物與瑞戈非尼之間維持恆定比率，如下： Hep3B細胞：66.67:1化合物/瑞戈非尼 Hepa 1-6細胞：20:1化合物/瑞戈非尼

使用Compusyn軟體(www.combosyn.com)計算組合指數(CI)，其中CI值＜ 1指示兩種測試劑之間之協同作用。數據顯示為Fa-CI繪圖，其中CI係組合指數且Fa係抑制分數。結果指示為平均值 ± 標準偏差(SD)。所有條形圖及線圖皆係使用Graph Pad Prism 8軟體製備。使用CompuSyn軟體計算藥物協同作用。

本發明化合物與瑞戈非尼之協同效應. 在Hep3B及Hepa1-6細胞中檢查化合物 I-1及化合物 I-32化合物之協同或加和抗增殖效應且與瑞戈非尼之增殖IC ₅₀近似。觀察到，在Hep3B細胞中用化合物 I-32(100 µM)或化合物 I-1(100 µM)與瑞戈非尼(1.5 µM)之組合組合處理72 h顯示大於其個別效應之細胞增殖抑制，如藉由IC ₅₀減小所證實( 圖 39A-39B)。

為研究此類型之協同作用是否在Hepa 1-6鼠類肝細胞瘤細胞株中常見，與Hep3B細胞類似，Hepa 1-6細胞在用化合物 I-32或化合物 I-1(100 µM)與瑞戈非尼(5 µM)之組合處理72 h時顯示大於其個別效應之細胞增殖抑制，如藉由IC ₅₀減小所證實( 圖 40A-40B)。

由於在組合研究中觀察到額外細胞增殖抑制，故使用CompuSyn軟體分析結果以檢查在Hep3B及Hepa1-6細胞中對抗增殖活性是否存在協同或加和效應。如 圖 41A-41B(Hep3B細胞)及 圖 42A-42B(Hepa 1-6細胞)中所顯示，化合物 I-32(100 µM)及化合物 I-1(100 µM)與瑞戈非尼之組合顯示協同抑制(組合指數(CI)=1加和性，CI＜1協同作用及CI＞1拮抗作用)。通常，本發明化合物與瑞戈非尼之間之協同作用變得更明顯，此乃因抑制分數(Fa)(效力之量度)隨著 最高劑量組合而增加。

Hep3B細胞： 化合物 I-32：CI＜1，對於與瑞戈非尼之所有劑量組合，一個劑量組合(化合物 I-32:瑞戈非尼(5:0.075)除外。在以下最高劑量及較高效力(Fa)下觀察到最低CI：化合物 I-32:瑞戈非尼100 μM:1.5 μM。

化合物 I-1：CI＜1，對於與瑞戈非尼之所有劑量組合，一個劑量組合(化合物 I-1:瑞戈非尼(5:0.075)除外。在以下最高劑量下觀察到最高效力(Fa)：化合物 I-1:瑞戈非尼100 μM:1.5 μM。

Hepa1-6細胞： 化合物 I-32：CI＜1，對於與瑞戈非尼之劑量組合，化合物 I-32:瑞戈非尼100 μM:5 μM 化合物 I-1：CI＜1，對於與瑞戈非尼之劑量組合，化合物 I-32:瑞戈非尼100 μM:5 μM 實例 20.本發明之說明性化合物與索拉菲尼或來瓦替尼在Hep3B人類及Hepa1-6鼠類肝細胞癌細胞株中之協同抗增殖效應

材料：索拉菲尼(對甲苯磺酸鹽，目錄號S8502)及來瓦替尼(游離鹼，目錄號L5400)係自LC laboratories, MA, USA獲得。

方法：使用完全培養基將Hep3B細胞(由ATCC供應)及Hepa1-6細胞(由ATCC供應)以3000個細胞/孔之密度接種於96孔板中。在第2天，抽吸掉每孔中之培養基且更換為100 µL新鮮完全培養基，並以濃度依賴性方式用化合物 I-1、化合物 I-32、化合物 I-84、化合物 I-85、索拉菲尼、來瓦替尼、化合物 I-1與索拉菲尼之組合、化合物 I-1與來瓦替尼之組合、化合物 I-32與索拉菲尼之組合或化合物 I-32與來瓦替尼之組合處理細胞。然後將細胞在培育器中在37℃下培育72 h。在第5天，將10 µL普瑞托藍(Invitrogen，目錄號A13261)細胞活力試劑添加至每一96孔板中且在37℃下培育1-2 h。培育後，使用560/590 nm之激發/發射波長量測發光。

如下處理細胞： 化合物 I-1. 製備100 mM化合物 I-1於DMSO中之原液且等分成20 μL原液。將等份試樣儲存在冰箱-20℃下。在處理當天，對原液除霜且用培養基及1 µL二甲基亞碸(「DMSO」)進一步稀釋以提供工作濃度為1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM之化合物 I-1工作溶液(各自1 mL)。對於Hep3B細胞，培養基係伊格爾最小必需培養基、10%胎牛血清(FBS)、1%抗生素/抗黴菌劑(A/A)(Gibco，目錄號15240-062)(「Hep3B細胞培養基」)。對於Hepa1-6細胞，培養基係杜貝克改良伊格爾培養基、10% FBS、1% A/A(「Hepa1-6細胞培養基」)。將Hep3B細胞培養基用DMSO稀釋至0.1% DMSO之濃度且用作所有Hep3B細胞實驗之對照。將Hepa1-6細胞培養基用DMSO稀釋至0.1% DMSO之濃度且用作Hepa1-6細胞實驗之對照。用每一化合物 I-1工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

化合物 I-32. 製備100 mM化合物 I-32於DMSO中之原液且等分成20 μL原液。將等份試樣儲存在冰箱-20℃下。在處理當天，對原液除霜且用培養基及1 µL DMSO進一步稀釋以提供工作濃度為1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM之化合物 I-32工作溶液(各自1 mL)。對於Hep3B細胞，培養基係上文所述之Hep3B細胞培養基。對於Hepa1-6細胞，培養基係上文所述之Hepa1-6細胞培養基。將Hep3B細胞培養基用DMSO稀釋至0.1% DMSO之濃度且用作所有Hep3B細胞實驗之對照。將Hepa1-6細胞培養基用DMSO稀釋至0.1% DMSO之濃度且用作Hepa1-6細胞實驗之對照。用每一化合物 I-32工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

化合物 I-84. 製備100 mM化合物 I-84於DMSO中之原液且等分成20 μL原液。將等份試樣儲存在冰箱-20℃下。在處理當天，對原液除霜且用培養基及1 µL DMSO進一步稀釋以提供工作濃度為0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM之化合物 I-84工作溶液(各自1 mL)。將Hep3B細胞培養基用DMSO稀釋至0.2% DMSO之濃度且用作所有Hep3B細胞實驗之對照。將Hepa1-6細胞培養基用DMSO稀釋至0.2% DMSO之濃度且用作Hepa1-6細胞實驗之對照。用每一化合物 I-84工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

化合物 I-85. 製備100 mM化合物 I-85於DMSO中之原液且等分成20 μL原液。將等份試樣儲存在冰箱-20℃下。在處理當天，對原液除霜且用培養基及1 µL DMSO進一步稀釋以提供工作濃度為0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM之化合物 I-85工作溶液(各自1 mL)。將Hep3B細胞培養基用DMSO稀釋至0.2% DMSO之濃度且用作所有Hep3B細胞實驗之對照。將Hepa1-6細胞培養基用DMSO稀釋至0.2% DMSO之濃度且用作Hepa1-6細胞實驗之對照。用每一化合物 I-85工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

索拉菲尼. 如上文針對化合物 I-1所述製備原液及等份試樣，只是索拉菲尼工作濃度為：對於Hep3B細胞，0.03 µM、0.15 µM、0.3 µM、1.5 µM及3 µM；且對於Hepa1-6細胞，0.05 µM、0.25 µM、0.5 µM、2.5 µM及5 µM。用每一索拉菲尼工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

來瓦替尼. 如上文針對化合物 I-1所述製備原液及等份試樣，只是來瓦替尼工作濃度為：對於Hep3B細胞，0.005 µM、0.025 µM、0.05 µM、0.25 µM及0.5 µM；對於Hepa1-6細胞，0.3 µM、1.5 µM、3 µM、15 µM及30 µM。用每一來瓦替尼工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

化合物 I-1與索拉菲尼之組合. 如上文針對化合物 I-1 及索拉菲尼中之每一者所述製備原液及等份試樣，只是化合物 I-1及索拉菲尼工作濃度係在無額外1 µL DMSO(總DMSO濃度為0.2%)之情況下如下製備：對於Hep3B細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-1工作濃度與0.03 µM、0.15 µM、0.3 µM、1.5 µM及3 µM索拉菲尼工作濃度；且對於Hepa1-6細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-1工作濃度與0.05 µM、0.25 µM、0.5 µM、2.5 µM及5 µM索拉菲尼工作濃度。每一化合物 I-1及索拉菲尼工作濃度含有(對於Hep3B細胞) 33.33:1莫耳比之化合物 I-1對索拉菲尼，且對於Hepa1-6細胞含有20:1莫耳比之化合物 I-1對索拉菲尼。用每一化合物 I-1及索拉菲尼工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

化合物 I-1與來瓦替尼之組合. 如上文針對化合物 I-1及來瓦替尼中之每一者所述製備原液及等份試樣，只是化合物 I-1及來瓦替尼工作濃度係在無額外1 µL DMSO(總DMSO濃度為0.2%)之情況下如下製備：對於Hep3B細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-1工作濃度與0.005 µM、0.025 µM、0.05 µM、0.25 µM及0.5 µM來瓦替尼工作濃度；且對於Hepa1-6細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-1工作濃度與0.3 µM、1.5 µM、3 µM、15 µM及30 µM來瓦替尼工作濃度。每一化合物 I-1及來瓦替尼工作濃度含有(對於Hep3B細胞) 200:1莫耳比之化合物 I-1對來瓦替尼，且對於Hepa1-6細胞含有3.33:1莫耳比之化合物 I-1對來瓦替尼。用每一化合物 I-1及來瓦替尼工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

化合物 I-32與索拉菲尼之組合. 如上文針對化合物 I-32 及索拉菲尼中之每一者所述製備原液及等份試樣，只是化合物 I-32及索拉菲尼工作濃度係在無額外1 µL DMSO(總DMSO濃度為0.2%)之情況下如下製備：對於Hep3B細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-32工作濃度與0.03 µM、0.15 µM、0.3 µM、1.5 µM及3 µM索拉菲尼工作濃度；且對於Hepa1-6細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-32工作濃度與0.05 µM、0.25 µM、0.5 µM、2.5 µM及5 µM索拉菲尼工作濃度。每一化合物 I-32及索拉菲尼工作濃度含有(對於Hep3B細胞) 33.33:1莫耳比之化合物 I-32對索拉菲尼，且對於Hepa1-6細胞含有20:1莫耳比之化合物 I-32對索拉菲尼。用每一化合物 I-32及索拉菲尼工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

化合物 I-32與來瓦替尼之組合. 如上文針對化合物 I-32及來瓦替尼中之每一者所述製備原液及等份試樣，只是化合物 I-32及來瓦替尼工作濃度係在無額外1 µL DMSO(總DMSO濃度為0.2%)之情況下如下製備：對於Hep3B細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-32工作濃度與0.005 µM、0.025 µM、0.05 µM、0.25 µM及0.5 µM來瓦替尼工作濃度；且對於Hepa1-6細胞，分別組合1 µM、5 µM、10 µM、50 µM及100 µM化合物 I-32工作濃度與0.3 µM、1.5 µM、3 µM、15 µM及30 µM來瓦替尼工作濃度。每一化合物 I-32及來瓦替尼工作濃度含有(對於Hep3B細胞) 200:1莫耳比之化合物 I-32對來瓦替尼，且對於Hepa1-6細胞含有3.33:1莫耳比之化合物 I-32對來瓦替尼。用每一化合物 I-32及來瓦替尼工作濃度處理接種密度為3000個細胞/孔之Hep3B及Hepa1-6細胞。

圖 43A顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、索拉菲尼(3 µM)及化合物 I-1(100 µM)與索拉菲尼(3 µM)之組合之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-1 在索拉菲尼不存在下顯著(p=0.0002，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hep3B細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在索拉菲尼之化合物 I-1 及不存在化合物 I-1之索拉菲尼相比，化合物 I-1與索拉菲尼之組合顯示顯著較大之Hep3B細胞增殖抑制。

圖 44A顯示化合物 I-1與索拉菲尼之組合在不同濃度下在Hep3B細胞中之協同作用。CompuSyn軟體(https://www.combosyn.com/)分析展示，化合物 I-1與索拉菲尼之組合分別在下列濃度之化合物 I-1及索拉菲尼下顯示顯著的協同作用：1 μM及0.03 μM；50 μM及1.5 μM；以及100 μM及3 μM。對化合物 I-1(5 μM)及索拉菲尼(0.15 μM)測定到適度協同作用。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 43B顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、來瓦替尼(0.5 µM)及化合物 I-1(100 µM)與來瓦替尼之組合(0.5 µM)之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-1 在來瓦替尼不存在下顯著(p=0.0002，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hep3B細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在來瓦替尼之化合物 I-1及不存在化合物 I-1之來瓦替尼相比，化合物 I-1與來瓦替尼之組合顯示顯著較大之Hep3B細胞增殖抑制。

圖 44B顯示化合物 I-1與來瓦替尼之組合在不同濃度下在Hep3B細胞中之協同作用。CompuSyn軟體分析展示，化合物 I-1與來瓦替尼之組合分別在下列濃度之化合物 I-1及來瓦替尼下顯示顯著協同作用：50 μM及0.25 μM；以及100 μM及0.5 μM。對化合物 I-1(10 μM)及來瓦替尼(0.05 μM)測定到適度協同作用。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 43C顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、索拉菲尼(3 µM)及化合物 I-32(100 µM)與索拉菲尼(3 µM)之組合之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-32 在索拉菲尼不存在下顯著(p＜0.0001，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hep3B細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在索拉菲尼之化合物 I-32 及不存在化合物 I-32之索拉菲尼相比，化合物 I-32與索拉菲尼之組合顯示顯著較大之Hep3B細胞增殖抑制。

圖 44C顯示化合物 I-32與索拉菲尼之組合在化合物 I-32及索拉菲尼之所有測試濃度下在Hep3B細胞中之協同作用：1 μM及0.05 μM；5 μM及0.15 μM；10 μM及0.3 μM；50 μM及1.5 μM；以及100 μM及3 μM。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 43D顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、來瓦替尼(0.5 µM)及化合物 I-32(100 µM)與來瓦替尼之組合(0.5 µM)之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-32 在來瓦替尼不存在下顯著(p＜0.0001，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hep3B細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在來瓦替尼之化合物 I-32及不存在化合物 I-32之來瓦替尼相比，化合物 I-32與來瓦替尼之組合顯示顯著較大之Hep3B細胞增殖抑制。

圖 44D顯示化合物 I-32與來瓦替尼之組合在不同濃度下在Hep3B細胞中之協同作用。CompuSyn軟體分析展示，化合物 I-32與來瓦替尼之組合分別在下列濃度之化合物 I-32及來瓦替尼下顯示顯著的協同作用：1 μM及0.005 μM；10 μM及0.05 μM；50 μM及0.25 μM；以及100 μM及0.5 μM。對化合物 I-32(5 μM)及來瓦替尼(0.025 μM)測定到適度協同作用。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 43E顯示在培育72 h後化合物 I-84(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。 圖 43F顯示在培育72 h後化合物 I-85(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。

圖 45A顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、索拉菲尼(5 µM)及化合物 I-1(100 µM)與索拉菲尼(5 µM)之組合之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-1 在索拉菲尼不存在下顯著(p=0.0001，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hepa1-6細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在索拉菲尼之化合物 I-1及不存在化合物 I-1之索拉菲尼相比，化合物 I-1與索拉菲尼之組合顯示顯著較大之Hepa1-6細胞增殖抑制。

圖 46A顯示化合物 I-1與索拉菲尼之組合在化合物 I-1及索拉菲尼之所有測試濃度下在Hepa1-6細胞中之協同作用：1 μM及0.05 μM；5 μM及0.25 μM；10 μM及0.5 μM；50 μM及2.5 μM；以及100 μM及5 μM。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 45B顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、來瓦替尼(30 µM)及化合物 I-1(100 µM)與來瓦替尼之組合(30 µM)之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-1 在來瓦替尼不存在下顯著(p=0.0004，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hepa1-6細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在來瓦替尼之化合物 I-1及不存在化合物 I-1之來瓦替尼相比，化合物 I-1與來瓦替尼之組合顯示顯著較大之Hepa1-6細胞增殖抑制。

圖 46B顯示化合物 I-1與來瓦替尼之組合在化合物 I-1及來瓦替尼之所有測試濃度下在Hepa1-6細胞中之協同作用：1 μM及0.3 μM；5 μM及1.5 μM；10 μM及3 μM；50 μM及15 μM；以及100 μM及30 μM。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 45C顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、索拉菲尼(5 µM)及化合物 I-32(100 µM)與索拉菲尼(5 µM)之組合之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-32 在索拉菲尼不存在下顯著(p＜0.0001，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hepa1-6細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在索拉菲尼之化合物 I-32及不存在化合物 I-32之索拉菲尼相比，化合物 I-32與索拉菲尼之組合顯示顯著較大之Hepa1-6細胞增殖抑制。

圖 46C顯示化合物 I-32與索拉菲尼之組合之協同作用，分別在下列濃度之化合物 I-32及索拉菲尼下顯示顯著的協同作用：1 μM及0.05 μM；10 μM及0.25 μM；50 μM及2.5 μM；以及100 μM及5 μM。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 45D顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、來瓦替尼(30 µM)及化合物 I-32(100 µM)與來瓦替尼之組合(30 µM)之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。驚人地且出人意料的是，在培育72 h後與對照相比，化合物 I-32 在來瓦替尼不存在下顯著(p＜0.0001，藉由單因子ANOVA、然後藉由Tukey多重比較測定)抑制Hepa1-6細胞增殖；另外，在培育72 h後，與不存在來瓦替尼之化合物 I-32及不存在化合物 I-32之來瓦替尼相比，化合物 I-32與來瓦替尼之組合顯示顯著較大之Hepa1-6細胞增殖抑制。

圖 46D顯示化合物 I-32與來瓦替尼之組合在化合物 I-32及來瓦替尼之所有測試濃度下在Hepa1-6細胞中之協同作用：1 μM及0.3 μM；5 μM及1.5 μM；10 μM及3 μM；50 μM及15 μM；以及100 μM及30 μM。組合指數(CI)=1顯示加和性；CI ＜1顯示協同作用；且CI ＞1顯示拮抗作用。抑制分數(Fa)係由相對於對照之抗增殖效應表示之效力，其中對於每一工作濃度，Fa值為1=100%抑制。

圖 45E顯示在培育72 h後對於化合物 I-84(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。 圖 45F顯示在培育72 h後對於化合物 I-85(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。

圖 43A-43D、 圖 44A-44D、 圖 45A-45D及 圖 46A-46D中所述之結果係顯著的、驚人的且出人意料的，且明顯顯示化合物 I-1在Hep3B及Hepa1-6細胞中之抗增殖活性、化合物 I-32在Hep3B及Hepa1-6細胞中之抗增殖活性、化合物 I-1與索拉菲尼或來瓦替尼之組合在Hep3B及Hepa1-6細胞中之協同抗增殖活性以及化合物 I-32與索拉菲尼或來瓦替尼之組合在Hep3B及Hepa1-6細胞中之協同抗增殖活性。 實例 21. 使用間接量熱法之C57BL6小鼠中本發明之說明性化合物對 從頭脂質合成阻抑之效應。

材料及方法. 所有實驗皆係使用經McMaster University, Canada之動物研究倫理委員會(Animal Research Ethics Board)批準之方法(Steinberg實驗室動物使用方案#16-12-42)來實施。自Jackson實驗室, Bar Harbor, Maine訂購8週齡雄性 C57BL6/J小鼠且將其圈養於McMaster University中心動物設施中。將動物圈養於通風籠架系統中且在測試開始前向其 隨意提供正常飼料(Teklad 8640 22/5嚙齒類動物飲食，購自Envigo, Mississauga ON)及補充有果糖之水(30%重量/體積，每週新鮮製備)持續至少2週。在整個動物圈養過程中維持12小時光/暗循環及23℃±2℃之溫度。使用單因子方差分析、然後藉由Tukey事後多重比較測試(若適當)分析數據。使用GraphPad Prism 8軟體實施所有統計學分析。p值小於或等於0.05視為顯著的。

實驗及結果. 使用綜合實驗室動物監測系統(CLAMS, Columbus Instruments, Columbus, Ohio)來量測呼吸交換率(RER)及相關代謝參數。在實驗開始前，將動物置於CLAMS中且使其隨意獲取正常飼料及補充有果糖(30%重量/體積)之水達至少24小時。在5:30 p.m.時移除飼料且將含有30%果糖之水更換為普通自來水。使動物禁食過夜直至第二天7:30 a.m.(總共14小時)可獲取食物及30%果糖水。允許動物 隨意進食約2小時。監測RER且經由口服胃管灌食向RER值＞ 1之彼等動物投與單獨媒劑(1.5%羧甲基纖維素及0.2% Tween 20)或含有劑量為100 mg/kg之化合物 I-1或化合物 I-32之媒劑。將動物保持在代謝籠中且監測RER、活動水準、自發活動及食物攝取達24小時。使用納入綜合實驗室動物監測系統(CLAMS)之Oxymax軟體來計算代謝參數。RER計算為所消耗氧(VO ₂)對所產生CO ₂量(VCO ₂)之比率，由以下等式給出： RER= VCO ₂/VO ₂

自發活動計算為在24小時時段內每一籠中之光束中斷總數。藉由以下等式計算熱(熱值，CV)： 熱=CV × VO2 CV=3. 815+1. 232 × RER

在媒劑治療之小鼠中，RER在任一時間點並無不同( 圖 47A)。然而，當用化合物 I-32或化合物 I-1治療小鼠時，RER與媒劑治療組相比顯著降低。( 圖 47A-47B)。具體而言，在用化合物 I-32或化合物 I-1治療1 hr內偵測到RER降低且此效應維持6 hr。

熱產生係總能量支出之量度且藉由增加身體活動(運動)或誘導粒線體解偶聯之劑(例如雙水楊酯)而升高。未經治療組與治療組之間的熱無差異( 圖 48A-48B)。如預期，鑑於小鼠在暗循環期間之移動性增加，所有組在暗循環(夜晚)期間之熱高於在光循環(白天)期間產生之熱( 圖 48B)。

由於RER可受食物攝取及身體活動(自發活動)之影響，故亦評價該等參數。總自發活動在用化合物 I-32及化合物 I-1治療之小鼠中顯著低於媒劑治療之小鼠( 圖 49A)。如預期，所有組中之自發活動在光循環(白天)期間低於暗循環(夜晚)( 圖 49B)。

與自發活動減少一致，與媒劑對照相比，化合物 I-32及化合物 I-1往往阻抑食物攝取，然而，此並不顯著( 圖 50A)。如預期，所有小鼠之食物攝取在暗循環(夜晚)期間較大( 圖 50B)。 實例 22. 6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物 I-32) 之鹽

化合物 I-32之以下鹽係藉由在溶劑(例如水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、乙酸乙酯、丙酮或正庚烷或其混合物)存在下混合化合物 I-32(1.0當量)及鹼(1.1當量)來獲得。

化合物 I-32之說明性鹽包括： 自化合物 I-32、L-精胺酸及溶劑之混合物來沈澱化合物 I-32L-精胺酸鹽。將所得漿液直接在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32L-精胺酸鹽。

自化合物 I-32、N-甲基還原葡糖胺及溶劑之混合物沈澱化合物 I-32葡甲胺鹽。將所得漿液直接在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32葡甲胺鹽。

自化合物 I-32、L-離胺酸單水合物及溶劑之混合物沈澱化合物 I-32離胺酸鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32離胺酸鹽。

自化合物 I-32、氫氧化鉀及溶劑之混合物沈澱化合物 I-32鉀鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32鉀鹽。

自化合物 I-32、氫氧化鈉及溶劑之混合物沈澱化合物 I-32鈉鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32鈉鹽。

自化合物 I-32、氫氧化鈣及溶劑之混合物沈澱化合物 I-32鈣鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32鈣鹽。

自化合物 I-32、氨及溶劑之混合物沈澱化合物 I-32銨鹽。將所得漿液直接在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32銨鹽。

自化合物 I-32、氫氧化鎂及溶劑之混合物沈澱化合物 I-32鎂鹽。將所得漿液直接在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-32鎂鹽。 實例 23. 6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物 I-1)之鹽

化合物 I-1之以下鹽係藉由在溶劑(例如水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、乙酸乙酯、丙酮或正庚烷或其混合物)存在下混合化合物 I-1(1.0當量)及鹼(1.1當量)來獲得。

化合物 I-1之說明性鹽包括： 自化合物 I-1、L-精胺酸及溶劑之混合物來沈澱化合物 I-1精胺酸鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-1精胺酸鹽。

自化合物 I-1、N-甲基-D-還原葡糖胺及溶劑之混合物沈澱化合物 I-1葡甲胺鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-1葡甲胺鹽。

自化合物 I-1、L-離胺酸單水合物及溶劑之混合物製備化合物 I-1離胺酸鹽。將所得溶液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得黃色固體狀化合物 I-1離胺酸鹽。

自化合物 I-1、氫氧化鉀及溶劑之混合物沈澱化合物 I-1鉀鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-1鉀鹽。

自化合物 I-1、氫氧化鈉及溶劑之混合物沈澱化合物 I-1鈉鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-1鈉鹽。

自化合物 I-1、氫氧化鈣及溶劑之混合物沈澱化合物 I-1鈣鹽。將所得漿液直接在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-1鈣鹽。

自化合物 I-1、氨及溶劑之混合物沈澱化合物 I-1銨鹽。將所得漿液離心，在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-1銨鹽。

自化合物 I-1、氫氧化鎂及溶劑之混合物沈澱化合物 I-1鎂鹽。將所得漿液直接在通風櫥中風乾，然後在真空烘箱中乾燥以獲得白色固體狀化合物 I-1鎂鹽。

[ 圖 1]顯示ADP-Glo分析之示意圖。 [ 圖 2A]顯示化合物 I-32之ACC1抑制之IC ₅₀數據。[ 圖 2B]顯示化合物 I-32-CoA之ACC1抑制之IC ₅₀數據。[ 圖 2C]顯示化合物 I-1-CoA之ACC1抑制之IC ₅₀數據，且[ 圖 2D]顯示參考化合物CP 640186之ACC1抑制之IC ₅₀數據。 [ 圖 3A]顯示化合物 I-32-CoA之ACC2抑制之IC ₅₀數據。[ 圖 3B]顯示化合物 I-1-CoA之ACC2抑制之IC ₅₀數據，且[ 圖 3C]顯示參考化合物CP 640186之ACC2抑制之IC ₅₀數據。 [ 圖 4A]顯示化合物 I-32-CoA之ACLY抑制之IC ₅₀數據。[ 圖 4B]顯示化合物 I-1-CoA 之ACLY抑制之IC ₅₀數據，且[ 圖 4C]顯示參考化合物BMS-303141之ACLY抑制之IC ₅₀數據。[ 圖 4D]顯示ACLY抑制分析中化合物 I-1、化合物 I-1-CoA、化合物 I-32及化合物 I-32-CoA之結果。 [ 圖 5A-5D]顯示用媒劑或化合物 I-32 或化合物 I-1治療之小鼠中之以下量測：脂肪變性( 圖 5A)、發炎( 圖 5B)、纖維化( 圖 5C)、NAFLD評分( 圖 5D)。 [ 圖 6A]顯示在使用媒劑或化合物 I-32或化合物 I-1 之小鼠中在治療期結束時之代表性H&E染色(×1.25放大倍數)，且[ 圖 6B]展示代表性H&E染色(×10放大倍數)。 [ 圖 7A]展示在使用媒劑或化合物 I-32或化合物 I-1 之小鼠中在治療期結束時之代表性天狼星紅(Sirius Red)染色(×1.25放大倍數)，且[ 圖 7B]展示代表性天狼星紅染色(×10放大倍數)。箭頭指示竇周及門靜脈纖維化。 [ 圖 8] 呈現在用媒劑或化合物 I-32 或化合物 I-1治療之小鼠中天狼星紅佔總肝臟面積之%。 [ 圖 9A-9F]展示以下在用媒劑或化合物 I-32 或化合物 I-1治療之小鼠中之肝臟發炎基因表現：IL-1β( 圖 9A)、MCP-1( 圖 9B)、IL-6( 圖 9C)、NF-κβ( 圖 9D)、TLR-4( 圖 9E)及TNF-α( 圖 9F)。 [ 圖 10A 及圖 10B]顯示用媒劑或化合物 I-32 或化合物 I-1治療之小鼠中之肝臟纖維化基因表現：TGF -β( 圖 10A)及coll1a1( 圖 10B)。 [ 圖 11]顯示在使用媒劑或化合物 I-32 或化合物 I-1之小鼠中在治療結束時之代表性α-SMA(平滑肌肌動蛋白)免疫染色(×20放大倍數)。箭頭指示α-SMA免疫染色。 [ 圖 12]顯示在用媒劑或化合物 I-32 或化合物 I-1治療之小鼠中α-SMA佔總肝臟面積之%。 [ 圖 13A]顯示在每天用化合物 I-1(「UB」)或化合物 I-32(「UA」)治療之小鼠中腎纖維化研究之單側輸尿管阻塞(UUO)模型產生及時間線。 [ 圖 13B-13G]顯示使用三色染色( 圖 13B及 圖 13C)、天狼星紅(Picosirius Red，PSR) 染色( 圖 13D及 圖 13E)及α-SMA染色( 圖 13F及 圖 13G)評價之腎纖維化之代表性影像及量化。(*、**、***、****p＜0.05)。組假-V=假手術對照組，藉由手術暴露左側輸尿管及腎下極、然後閉合切口來產生；組UV =媒劑；組UA =化合物 I-32；組UB =化合物 I-1。 [ 圖 13H及 圖 13I]顯示使用F4/80染色之UUO腎臟中之巨噬細胞浸潤之代表性影像及量化。組UV =媒劑；組UA =化合物 I-32；組UB =化合物 I-1。 [ 圖 13J及 圖 13K]顯示使用CD3染色之UUO腎臟中之T淋巴球浸潤之代表性影像及量化。組UV =媒劑；組UA =化合物 I-32；組UB =化合物 I-1。 [ 圖 13L]顯示UUO小鼠中小鼠之體重。組UV =媒劑；組UA =化合物 I-32；組UB =化合物 I-1。 [ 圖 13M]顯示UUO小鼠之收縮壓。抑制劑A =化合物 I-32；抑制劑B =化合物 I-1。 [ 圖 14]顯示藉由用化合物 I-1處理骨髓源性巨噬細胞(BMDM)來阻抑LPS誘導之糖解作用。使分化的骨髓源性巨噬細胞血清飢餓2小時，然後用媒劑(對照)、LPS(10 ng/mL)或LPS+ACLYi(I-1)處理4小時。使用海馬生物分析儀來評價糖解速率。 [ 圖 15]顯示藉由RT-qPCR評價之化合物 I-1對發炎標記物Il-6 mRNA之阻抑。 [ 圖 16]顯示藉由RT-qPCR評價之化合物 I-1對發炎標記物Il-1b mRNA之阻抑。 [ 圖 17A]顯示用於評價本發明化合物對肝臟從頭脂質合成之效應之實驗方案。[ 圖 17B]展示用化合物 I-1或化合物 I-32治療7天之小鼠中之肝從頭脂質生成。在用10 mg/kg、30 mg/kg或60 mg/kg之化合物 I-1或化合物 I-32處理7天後，肝臟組織中來自葡萄糖之 ¹⁴C標記之脂質。每一條代表平均值 ± SEM，n=6-10。*指示針對媒劑組之統計學差異且p值＜ 0.05。 [ 圖 18A-18C]顯示藉由西方墨點(Western blot)量測之化合物 I-1或化合物 I-32對消皮素D( 圖 18A)、裂解的半胱天冬酶3( 圖 18B)及裂解的RIP 3( 圖 18C)的效應。 [ 圖 19A-19B]展示使用化合物 I-1或化合物 I-32之丙胺酸胺基轉移酶(ALT)( 圖 19A)及天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)( 圖 19B)血漿水準。 [ 圖 20A-20E]顯示使用化合物 I-1或化合物 I-32之肝臟重量( 圖 20A)、相對肝臟重量( 圖 20B)、肝游離脂肪酸( 圖 20C)、甘油三酯( 圖 20D)及膽固醇( 圖 20E)。 [ 圖 21A-21B]展示β-連環蛋白( 圖 21A)及HIF-1α基因( 圖 21B)基因之肝臟表現。 [ 圖 22A-22D]顯示以下基因之肝臟肝癌基因表現：VEGFR1-3( 圖 22A)、FGFR-1( 圖 22B)、p38 MAP激酶( 圖 22C)、RIPK4( 圖 22D)。 [ 圖 23A-23E]展示血漿標記物膽固醇( 圖 23A)、HDL( 圖 23B)、LDL( 圖 23C)、甘油三酯( 圖 23D)、游離脂肪酸( 圖 23E)。 [ 圖 24A-24B]展示血漿標記物C-反應蛋白CRP( 圖 24A)及血清類澱粉A蛋白SAA( 圖 24B)。 [ 圖 25A-25J]顯示，化合物 I-32(A)及化合物 I-1(B)不會顯著影響血小板產生。將化合物 I-32(A)及化合物 I-1(B)在第0天( 圖 25A-25E)將擴增的HPSC培養成巨核細胞達8天時或在第6天( 圖 25F-25J)添加至擴增的HSPC中。在第0天分析CD41a細胞計數( 圖 25A)、CD41aCd42b+細胞計數( 圖 25B)、血小板水準( 圖 25C)、CD41a MFI( 圖 25D)及CD41a FSC細胞大小( 圖 25E)。在第6天分析CD41a細胞計數( 圖 25F)、CD41aCd42b+細胞計數( 圖 25G)、血小板水準( 圖 25H)、CD41a MFI( 圖 25I)及CD41a FSC細胞大小( 圖 25J)。 [ 圖 26]顯示藥物動力學實驗之研究設計(實例15)。 [ 圖 27]展示在單一或重複口服胃管灌食投與後，雄性小鼠血漿中化合物 I-32之平均(+SEM)濃度(ng/mL)。QD×1 =每天一次，單劑量；QD×4 =每天一次連續4天。 [ 圖 28]展示在單一或重複口服胃管灌食投與後，雄性小鼠肝臟中化合物 I-32之平均(+SEM)濃度(ng/g)。QD×1 =每天一次，單劑量；QD×4 =每天一次連續4天。 [ 圖 29]展示在單一或重複口服胃管灌食投與後，雄性小鼠腦中化合物 I-32之平均(+SEM)濃度(ng/g)。QD×1 =每天一次，單劑量；QD×4 =每天一次連續4天。 [ 圖 30]顯示在單一或重複口服胃管灌食投與後，雄性小鼠血漿中化合物 I-1之平均(+SEM)濃度(ng/mL) 。QD×1 =每天一次，單劑量；QD×4 =每天一次連續4天。 [ 圖 31]顯示在單一或重複口服胃管灌食投與後，雄性小鼠肝臟中化合物 I-1之平均(+SEM)濃度(ng/g)。QD×1 =每天一次，單劑量；QD×4 =每天一次連續4天。 [ 圖 32]顯示在單一或重複口服胃管灌食投與後，雄性小鼠腦中化合物 I-1之平均(+SEM)濃度(ng/g)。QD×1 =每天一次，單劑量；QD×4 =每天一次連續4天。 [ 圖 33]顯示NASH-HCC模型研究之實驗方案(實例17)。 [ 圖 34A]顯示在開始治療之前小鼠血漿中之血漿AFP值(n=11-12/組)。 [ 圖 34B-34C]顯示每天用化合物 I-1或化合物 I-32治療4週之二乙基亞硝基胺(DEN)誘導之NASH-HCC鼠類模型中之腫瘤負荷。維持在高脂肪及果糖飲食且在熱中性下圈養9個月之DEN治療之小鼠肝臟的代表性影像( 圖 34B)及可見表面腫瘤數( 圖 34C)(n= 11-12隻小鼠/組)。每一條代表平均值 ± SEM，n=11-12。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001對媒劑對照，單因子ANOVA，然後藉由鄧妮特事後測試(Dunnett’s post hoc test)。 [ 圖 34D-34E]展示在用30 mg/kg或100 mg/kg之化合物 I-1或化合物 I-32治療4週後，血漿二乙基亞硝基胺(DEN)誘導之NASH-HCC小鼠中之丙胺酸胺基轉移酶(ALT)( 圖 34D)及天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)( 圖 34E)水準。每一條代表平均值 ± SEM，n=11-12。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p ＜0.0001對媒劑對照，單因子Anova，然後藉由鄧妮特多重比較。 [ 圖 35A-35E]顯示每天用化合物 I-1或化合物 I-32治療4週之肝臟之組織學分析。用30 mg/kg或100 mg/kg之 化合物 I-1或化合物 I-32治療之9月齡DEN注射之NASH-HCC小鼠之肝臟切片中脂肪變性( 圖 35A)、細胞腫脹變性( 圖 35B)、發炎( 圖 35C)、NAS( 圖 35D及纖維化( 圖 35E)之組織學評分。每一條代表平均值 ± SEM，n=11-12。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜ 0.001，****p＜0.0001對媒劑對照，單因子Anova，然後藉由鄧妮特多重比較。 [ 圖 36]顯示本發明之說明性化合物在Hep3B細胞中之抗增殖效應。 [ 圖 37]顯示本發明之說明性化合物在Hepa1-6細胞中之抗增殖效應 。[ 圖 38A-38B]顯示本發明之說明性化合物在Hep3B細胞( 圖 38A)及Hepa1-6細胞( 圖 38B)中之抗成株效應。 [ 圖 39A-39B]展示化合物 I-I( 圖 39A)及化合物 I-32( 圖 39B)在具或不具瑞戈非尼(1.5 µM)之情況下在Hep3B細胞中之抗增殖效應。每一條代表平均值 ± SEM，n=5。*p＜0.03，**p＜ 0.002，***p＜0.0002，****p＜0.0001，單因子ANOVA，然後藉由Tukey多重比較。 [ 圖 40A-40B]展示化合物 I-I( 圖 40A)及化合物 I-32( 圖 40B)在具或不具瑞戈非尼(5 µM)之情況下在Hepa1-6細胞中之抗增殖效應。*p＜0.03，**p＜0.002，***p＜0.0002，****p＜ 0.0001，單因子ANOVA，然後藉由Tukey多重比較。 [ 圖 41A-41B]顯示化合物 I-32( 圖 41A)及化合物 I-I( 圖 41B)與瑞戈非尼之組合在Hep3B細胞增殖中之藥物相互作用效應。在 圖 41A中，「1+0.015(µM)」意指1 µM化合物 I-32+0.015 µM瑞戈非尼等。在 圖 41B中，「1+0.015(µM)」意指1 µM化合物 I-1+0.015 µM瑞戈非尼等。 [ 圖 42A-42B]顯示化合物 I-32( 圖 42A)及化合物 I-I( 圖 42B)與瑞戈非尼之組合在Hepa1-6細胞增殖中之藥物相互作用效應。在 圖 42A中，「1+0.05(µM)」意指1 µM化合物 I-32+0.05 µM瑞戈非尼等。在 圖 42B中，「1+0.05(µM)」意指1 µM化合物 I-1+0.05 µM瑞戈非尼等。 [ 圖 43A]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、索拉菲尼(sorafenib，3 µM)及化合物 I-1(100 µM)與索拉菲尼(3 µM)之組合的Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 43B]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、來瓦替尼(lenvatinib，3 µM)及化合物 I-1(100 µM)與來瓦替尼(3 µM)之組合的Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 43C]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、索拉菲尼(3 µM)及化合物 I-32(100 µM)與索拉菲尼(3 µM)之組合的Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 43D]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hep3B細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、來瓦替尼(3 µM)及化合物 I-32(100 µM)與來瓦替尼(3 µM)之組合的Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 43E]顯示在培育72 h後化合物 I-84(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 43F]顯示在培育72 h後化合物 I-85(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hep3B細胞增殖(為佔對照之%)。 [ 圖 44A-D]顯示化合物I-32及化合物I-I與索拉菲尼及來瓦替尼之組合之藥物相互作用效應，如下： 圖 44A顯示化合物 I-1與索拉菲尼之組合在不同濃度下在Hep3B細胞中之協同作用。在 圖 44A中，「1+0.03(µM)」意指1 µM化合物 I-1+0.03 µM索拉菲尼等。 圖 44B顯示化合物 I-1與來瓦替尼之組合在不同濃度下在Hep3B細胞中之協同作用。在 圖 44B中，「1+0.005(µM)」意指1 µM化合物 I-1+0.005 µM來瓦替尼等。 圖 44C顯示化合物 I-32與索拉菲尼之組合在化合物 I-32及索拉菲尼之所有測試濃度下在Hep3B細胞中的協同作用。在 圖 44C中，「1+0.03(µM)」意指1 µM化合物 I-32+0.03 µM索拉菲尼等。 圖 44D顯示化合物 I-32與來瓦替尼之組合在不同濃度下在Hep3B細胞中之協同作用。在 圖 44D中，「1+0.005(µM)」意指1 µM化合物 I-32+0.005 µM來瓦替尼等。 [ 圖 45A]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、索拉菲尼(5 µM)及化合物 I-1(100 µM)與索拉菲尼(5 µM)之組合之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 45B]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-1(100 µM)、來瓦替尼(30 µM)及化合物 I-1(100 µM)與來瓦替尼(30 µM)之組合之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 45C]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、索拉菲尼(5 µM)及化合物 I-32(100 µM)與索拉菲尼(5 µM)之組合之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 45D]顯示對照(含有0.2% DMSO之Hepa1-6細胞培養基)、化合物 I-32(100 µM)、來瓦替尼(30 µM)及化合物 I-32(100 µM)與來瓦替尼(30 µM)之組合之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 45E]顯示在培育72 h後化合物 I-84(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。[ 圖 45F]顯示在培育72 h後化合物 I-85(0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、30 µM、50 µM及100 µM)之Hepa1-6細胞增殖(為佔對照之%)。 [ 圖 46A]顯示化合物 I-1與索拉菲尼之組合在化合物 I-1及索拉菲尼之所有測試濃度下在Hepa1-6細胞中的協同作用。在 圖 46A中，「1+0.05(µM)」意指1 µM化合物 I-1+0.05 µM索拉菲尼等。[ 圖 46B]顯示化合物 I-1與來瓦替尼之組合在化合物 I-1及來瓦替尼之所有測試濃度下在Hepa1-6細胞中的協同作用。在 圖 46B中，「1+0.3(µM)」意指1 µM化合物 I-1+0.3 µM來瓦替尼等。[ 圖 46C]顯示化合物 I-32與索拉菲尼之組合在不同濃度下在Hepa1-6細胞中之協同作用。在 圖 46C中，「1+0.05(µM)」意指1 µM化合物 I-32+0.05 µM索拉菲尼等。[ 圖 46D]顯示化合物 I-32與來瓦替尼之組合在化合物 I-32及來瓦替尼之所有測試濃度下在Hepa1-6細胞中的協同作用。在 圖 46D中，「1+0.3(µM)」意指1 µM化合物 I-32+0.3 µM來瓦替尼等。 [ 圖 47A-47B]顯示化合物 I-1及化合物 I-32對進食高果糖飲食之C57Bl/6小鼠之呼吸交換率(RER)之效應。 圖 47A顯示結果為與0 hr媒劑對照相比RER之變化%。 圖 47B顯示每組與其各別0 hr時間點相比RER之變化%。*指示與媒劑對照之顯著差異，p ＜ 0.05。 [ 圖 48A-48B]顯示在進食高果糖之C57BL/6小鼠中直至用化合物 I-1或化合物 I-32治療後24 hr，化合物 I-1及化合物 I-32對熱產生之效應。 圖 48A顯示熱產生之總值(白天及夜晚)且 圖 48B顯示白天與夜晚相比之熱產生值。 [ 圖 49A-49B]顯示在進食果糖之C57BL/6小鼠中，化合物 I-1及化合物 I-32對自發活動之效應，計算為在24小時時段內每一籠中之光束中斷總數。 圖 49A顯示總值，且 圖 49B顯示白天與夜晚直至24 hr(白天+夜晚)相比之值。*指示與媒劑對照之顯著差異，p ＜ 0.05。 [ 圖 50A-50B]顯示化合物 I-1及化合物 I-32對食物攝取之效應。 圖 50A顯示總食物攝取值(白天及夜晚)，且 圖 50B顯示白天與夜晚相比之食物攝取值。

Claims (152)

1. 一種式(I)化合物，

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

   

   

   每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 其中Z ¹及Z ²中之一或兩者係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，或Z ¹及Z ²中之一或兩者係-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-CO-CoA。
2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(IA)、式(IB)或式(IC)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

   
3. 如請求項1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ²係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-CO-CoA，且Z ²係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。
5. 如請求項3之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係-CoA。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。
7. 如請求項1至6中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R ¹及R ²獨立地係  -C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。
8. 如請求項1至7中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹及R ²係甲基。
9. 如請求項1至8中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中c係0或1。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Q獨立地係-OH、甲基或甲氧基。
11. 如請求項1至9中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t係0。
12. 如請求項1至11中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中c係0。
13. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有以下結構：

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    或

    

    ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
14. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有表A-4、表A-5或表A-6中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
15. 一種式(ID)化合物，

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q ¹係F、Cl、Br、-CF ₃或-O(C ₁-C ₄烷基)； 每一Q ²獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2或3； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

    

    

    每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-；且 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。
16. 如請求項15之化合物，其中該化合物具有式(IE)、式(IF)或式(IG)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

    
17. 如請求項15或16之化合物，其中Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。
18. 如請求項17之化合物，其中X係-COOH、-COOR ⁵或-CO-CoA。
19. 如請求項15至18中任一項之化合物，其中Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-CO-CoA且其中Z ²係   -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。
20. 如請求項15至18中任一項之化合物，其中Z ²係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-CO-CoA且其中Z ¹係   -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。
21. 如請求項15至20中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。
22. 如請求項15至21中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。
23. 如請求項15至22中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹及R ²係甲基。
24. 如請求項15至23中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中c係0或1。
25. 如請求項15至24中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Q獨立地係-OH、甲基或甲氧基。
26. 如請求項15至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t係0、1或2。
27. 如請求項15至26中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中c係0。
28. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有表A-13、表A-14或表A-15中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
29. 一種式(IH)化合物，

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； c係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

    

    

    每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。
30. 如請求項29之化合物，其中Z ¹係 -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。
31. 如請求項30之化合物，其中X係 -COOH、-COOR ⁵或-CO-CoA。
32. 如請求項30之化合物，其中X係 -COOH。
33. 如請求項29至32中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。
34. 如請求項29至33中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹及R ²係甲基。
35. 如請求項29至33中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成環丙基環。
36. 如請求項29至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中c係0。
37. 如請求項29至36中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t係0。
38. 如請求項之化合物29，其中該化合物具有表A-16中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
39. 一種式(IJ)化合物，

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1或2； Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； c係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

    

    

    每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。
40. 如請求項39之化合物，其中Z ¹係 -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。
41. 如請求項40之化合物，其中X係 -COOH、-COOR ⁵或-CO-CoA。
42. 如請求項40之化合物，其中X係 -COOH。
43. 如請求項39至42中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。
44. 如請求項39至42中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹及R ²係甲基。
45. 如請求項39至42中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成環丙基環。
46. 如請求項39至44中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中c係0。
47. 如請求項39至45中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t係0。
48. 如請求項39之化合物，其中該化合物具有表A-17中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
49. 一種化合物，其具有表A-18中所顯示結構中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
50. 如請求項1至49中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經分離且純化。
51. 一種如請求項1至50中任一項之化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、鈣鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽。
52. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係L-離胺酸鹽。
53. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係L-精胺酸鹽。
54. 一種如請求項1至50中任一項之化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係鹼性胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽或膽鹼鹽。
55. 一種式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽，

    

    其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

    

    

    每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代；且 其中該醫藥學上可接受之鹽係鹼性胺基酸鹽、葡甲胺鹽、葡乙胺鹽、D-還原葡糖胺鹽、葡糖胺鹽或膽鹼鹽。
56. 如請求項55之醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(IA)、式(IB)或式(IC)之結構：

    
57. 如請求項55或56之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係鹼性胺基酸鹽且該鹼性胺基酸係D,L-胺基酸、L-胺基酸或D-胺基酸。
58. 如請求項55至57中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係鹼性胺基酸鹽且該鹼性胺基酸係中性胺基酸或合成胺基酸。
59. 如請求項55或56之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係鹼性胺基酸鹽且該鹼性胺基酸係L-離胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸或L-麩醯胺酸。
60. 如請求項55或56之醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係葡甲胺鹽。
61. 如請求項55至60中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。
62. 如請求項55至61中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。
63. 如請求項55至62中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中c係0或1。
64. 如請求項55至61中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R ¹及一個R ^{2 與}R ¹及R ²所連接之該碳原子一起形成-C ₃-C ₇環烷基。
65. 如請求項55至60中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。
66. 如請求項55至60中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中Y係-COOH或-COOR ⁵。
67. 如請求項55至66中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。在一些實施例中，R ⁵係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。
68. 如請求項55至67中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中p係3、4、5、6或7。
69. 如請求項55至68中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中Q獨立地係甲基、-OH、F、Cl、Br、-CF ₃或-O(C ₁-C ₄烷基)。
70. 如請求項53至69中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中t係0、1、2或3。
71. 如請求項53至60中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所顯示之結構。
72. 一種組合物，其包含有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
73. 一種組合物，其包含有效量之如請求項55至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
74. 一種治療或預防疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病係肝病或異常肝臟疾患；癌症；肺、肝臟、膽囊、膽管或消化道之惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白病症；脂質及代謝病症；肝硬化；纖維化；葡萄糖代謝病症；心血管或相關血管病症；源自脂肪變性、纖維化或肝硬化之疾病；與增加的發炎相關之疾病；肝細胞腫脹；過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症；ATP檸檬酸溶解酶病症；乙醯基-輔酶A羧化酶病症；肥胖；胰臟炎；或腎病。
75. 如請求項74之方法，其中該疾病係癌症，且該癌症係肝細胞癌(HCC)、HCC伴有肝硬化、HCC不伴有肝硬化、HCC伴有纖維化、HCC不伴有纖維化、膽管細胞癌、結腸直腸癌、膽道癌或肺癌。
76. 如請求項74之方法，其中該疾病係癌症，且該癌症係纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤恩氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌 腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓細胞性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、重鏈疾病、胃腸癌、頭頸癌、造血系統癌症或真性多血症。
77. 如請求項74之方法，其中該疾病係脂質及代謝病症，且該脂質及代謝病症之特徵在於：該個體血漿或血清中之高C-反應蛋白(CRP)、高血清類澱粉A (SAA)、高丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、高天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)、高鹼性磷酸酶(ALP)、高γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)、高低密度脂蛋白(LDL)、高極低密度脂蛋白(VLDL)、高Lp(a)、低脂蛋白脂酶(LPL)、高載脂蛋白C-III (ApoCIII)、高載脂蛋白B (ApoB)及ApoB/Lp(a) (脂蛋白(a))比率、高總膽固醇、低高密度脂蛋白(HDL)、高非HDL-膽固醇；或患有糖尿病之個體中之高葡萄糖及胰島素抗性。
78. 如請求項74之方法，其中該疾病係脂質及代謝病症，且該脂質及代謝病症係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
79. 如請求項74之方法，其中該疾病係葡萄糖代謝病症，且該葡萄糖代謝病症係I型糖尿病或II型糖尿病。
80. 一種減少個體血漿或血清中之該個體之C-反應蛋白(CRP)濃度、血清類澱粉A (SAA)濃度、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)濃度、天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)濃度、鹼性磷酸酶(ALP)濃度、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)濃度、血清肌酸酐濃度、7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)濃度、蛋白質：肌酸酐比率、肌酸激酶濃度、血管生成素樣蛋白3濃度、血管生成素樣蛋白4濃度、血管生成素樣蛋白8濃度、纖維蛋白原濃度、總膽固醇濃度、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非HDL膽固醇濃度、非HDL濃度、載脂蛋白B濃度、載脂蛋白C濃度、脂蛋白(a)濃度或血清甘油三酯濃度的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
81. 一種降低個體肝臟中之甘油三酯濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
82. 一種升高個體血漿或血清中之高密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白或脂蛋白脂酶濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
83. 一種治療疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病係發炎性疾病、胃腸疾病、刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)或自體免疫疾病。
84. 如請求項83之方法，其中該疾病係發炎性腸病，且該發炎性腸病係克隆氏病(Crohn’s Disease)或潰瘍性結腸炎。
85. 如請求項83之方法，其中該疾病係自體免疫疾病，且該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡。
86. 一種使纖維化、肝細胞腫脹或肝發炎消退、降低其進展速率或抑制其進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
87. 一種抑制、減少個體之脂質合成、肝臟脂肪變性、肝細胞腫脹、肝細胞發炎、肝臟纖維化或肝硬化或延遲其進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
88. 一種升高個體血清或血漿中之HDL濃度之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
89. 一種抑制NF-kB或星形細胞活化之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
90. 一種活化個體中之PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
91. 一種調節、直接抑制或別位抑制個體中之ATP檸檬酸溶解酶之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
92. 一種調節、直接抑制或別位抑制個體中之乙醯基-CoA羧化酶1或乙醯基-CoA羧化酶2之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
93. 一種降低家畜肉或家禽蛋之脂肪或膽固醇含量之方法，其包括向該家畜或家禽投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
94. 一種治療或預防疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病係癌症、脂質及代謝病症、肝臟病症、肝硬化、纖維化、葡萄糖代謝病症、過氧化物酶體增殖物活化受體相關病症、肺、肝臟、膽道及消化道之惡性或良性腫瘤、ATP檸檬酸溶解酶病症、乙醯基-輔酶A羧化酶病症、肥胖、胰臟炎、腎病、肝發炎或肺發炎。
95. 一種降低癌症風險、減緩癌症發作或減緩癌症進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
96. 如請求項95之方法，其中該癌症係肝細胞癌(HCC)、HCC伴有肝硬化、HCC不伴有肝硬化、HCC伴有纖維化、HCC不伴有纖維化、膽管細胞癌、肝內膽管細胞癌、血管肉瘤、結腸直腸癌、膽道癌或肺癌。
97. 如請求項96之方法，其中HCC係早期HCC或晚期HCC。
98. 如請求項96之方法，其中HCC係局部、區域性、晚期、轉移性或未分期的。
99. 如請求項96之方法，其中HCC係HCC亞型S1、HCC亞型S2、HCC亞型S3-1或HCC亞型S3-2。
100. 如請求項95之方法，其中該癌症係纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤恩氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌 腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓細胞性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、重鏈疾病、胃腸癌、頭頸癌、造血系統癌症或真性多血症。
101. 一種治療或預防病毒感染之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽。
102. 如請求項101之方法，其中該病毒感染係致癌病毒感染。
103. 如請求項101之方法，其中該病毒感染係人類病毒感染、非人類哺乳動物病毒感染、禽類病毒感染、植物病毒感染、細菌病毒感染或古菌病毒感染。
104. 如請求項101之方法，其中該病毒感染係I類病毒感染、II類病毒感染、III類病毒感染、IV類病毒感染、V類病毒感染、VI類病毒感染或VII類病毒感染。
105. 一種抑制病毒複製之方法，其包括使該病毒與有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項51至71中任一項之醫藥學上可接受之鹽接觸。
106. 如請求項105之方法，其中該病毒係I類病毒、II類病毒、III類病毒、IV類病毒、V類病毒、VI類病毒或VII類病毒。
107. 一種降低癌症風險、減緩癌症發作或減緩癌症進展之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物：

     

     或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

     

     

     每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。
108. 如請求項107之方法，其中該癌症係肝細胞癌(HCC)、HCC伴有肝硬化、HCC不伴有肝硬化、HCC伴有纖維化、HCC不伴有纖維化、膽管細胞癌、肝內膽管細胞癌、血管肉瘤、結腸直腸癌、膽道癌或肺癌。
109. 如請求項108之方法，其中HCC係早期HCC或晚期HCC。
110. 如請求項108之方法，其中HCC係局部、區域性、晚期、轉移性或未分期的。
111. 如請求項108之方法，其中HCC係HCC亞型S1、HCC亞型S2、HCC亞型S3-1或HCC亞型S3-2。
112. 如請求項107之方法，其中該癌症係纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤恩氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌 腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓細胞性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、重鏈疾病、胃腸癌、頭頸癌、造血系統癌症或真性多血症。
113. 一種治療或預防病毒感染之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物：

     

     或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

     

     

     

     每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。
114. 如請求項113之方法，其中該病毒感染係致癌病毒感染。
115. 如請求項113之方法，其中該病毒感染係人類病毒感染、非人類哺乳動物病毒感染、禽類病毒感染、植物病毒感染、細菌病毒感染或古菌病毒感染。
116. 如請求項113之方法，其中該病毒感染係I類病毒感染、II類病毒感染、III類病毒感染、IV類病毒感染、V類病毒感染、VI類病毒感染或VII類病毒感染。
117. 一種抑制病毒複製之方法，其包括使該病毒與有效量之式(I)化合物：

     

     或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物接觸，其中： 每一p獨立地係1、2、3、4、5、6或7； 每一Z ¹及Z ²獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X或-W-(CH ₂) _c-C(R ³)(R ⁴)-Y； 每一c獨立地係0、1、2或3； 每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ¹及該R ²一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； 每一R ³及R ⁴獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、  -C _2-C ₆炔基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO ₂或CF ₃，或每一碳原子與連接至該碳原子之該R ³及該R ⁴一起獨立地形成-C ₃-C ₇環烷基； Q獨立地係-OH、-C _1-C ₆烷基、-O(C _1-C ₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR ^1A、-NR ^1AR ^2A、F、Cl、Br、I、-CF ₃、-COR ^1A、雜芳基、雜環基或-V-OH，或兩個Q與其所連接之每一碳原子一起獨立地形成雜環基或碳環基； V係(CH ₂) _t或伸芳基； 每一R ^1A及R ^2A獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基； t係0、1、2、3或4； 每一X及Y獨立地係-OH、-COOH、-COOR ⁵、-CONH ₂、-CONHR ⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO ₃H、

     

     

     

     每一R ⁶獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基，其中該-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基未經取代或經一或兩個鹵素、-OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代； 每一R ⁷獨立地係H、-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基； 每一W獨立地係-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O) ₂-或-Se-； 每一R ⁵獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基、-C _2-C ₆炔基、苯基或苄基，其各自未經取代或經一或多個鹵素、  -OH、-O(C _1-C ₆烷基)或苯基取代。
118. 如請求項117之方法，其中該病毒係I類病毒、II類病毒、III類病毒、IV類病毒、V類病毒、VI類病毒或VII類病毒。
119. 如請求項107至118中任一項之方法，其中該化合物具有式(IA)、式(IB)或式(IC)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

     
120. 如請求項107至119中任一項之方法，其中Z ¹及Z ²各自獨立地係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X。
121. 如請求項120之方法，其中X係-COOH、-COOR ⁵或-CO-CoA。
122. 如請求項107至121中任一項之方法，其中Z ¹係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-CO-CoA且其中Z ²係  -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。
123. 如請求項107至121中任一項之方法，其中Z ²係-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-X且X係-CO-CoA且其中Z ¹係  -C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOH或-C(R ¹)(R ²)-(CH ₂) _c-COOR ⁵。
124. 如請求項107至123中任一項之方法，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₆烷基、-C _2-C ₆烯基或-C _2-C ₆炔基。
125. 如請求項107至124中任一項之方法，其中每一R ¹及R ²獨立地係-C _1-C ₃烷基、-C _2-C ₃烯基或-C _2-C ₃炔基。
126. 如請求項107至125中任一項之方法，其中R ¹及R ²係甲基。
127. 如請求項107至126中任一項之方法，其中c係0或1。
128. 如請求項107至127中任一項之方法，其中Q獨立地係-OH、甲基或甲氧基。
129. 如請求項107至128中任一項之方法，其中t係0。
130. 如請求項107至129中任一項之方法，其中c係0。
131. 如請求項74至130中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與另一醫藥活性劑。
132. 如請求項74至130中任一項之方法，其中該個體用另一醫藥活性劑進行治療。
133. 如請求項131或132之方法，其中該另一醫藥活性劑係他汀(statin)、噻唑啶二酮或貝特(fibrate)、膽汁酸結合樹脂、菸酸、抗肥胖藥物、激素、酪磷斯汀(tyrophostine)、基於磺醯脲之藥物、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、載脂蛋白A-I促效劑、載脂蛋白E促效劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、心血管藥物、升HDL藥物、HDL增強劑、載脂蛋白A-I基因調控劑、載脂蛋白A-IV基因調控劑、載脂蛋白基因調控劑、ATP檸檬酸溶解酶調節劑、ATP檸檬酸溶解酶別位抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶調節劑或乙醯基-CoA羧化酶別位抑制劑。
134. 如請求項131或132之方法，其中該另一醫藥活性劑係他汀，且該他汀係洛伐他汀(lovastatin)。
135. 如請求項131或132之方法，其中該另一醫藥活性劑係他汀，且該他汀係阿托伐他汀(atorvastatin)或瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
136. 如請求項131或132之方法，其中該另一醫藥活性劑係索拉菲尼(sorafenib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡洛昔單抗(carotuximab)、派姆單抗(pembrolizumab)、來瓦替尼(lenvatinib)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、他澤司他(tazemetostat)、西米普利單抗(cemiplimab)、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療劑、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒、基因修飾溶瘤病毒或免疫調節基因治療劑。
137. 如請求項131或132之方法，其中該另一醫藥活性劑係西尼昔洛韋(cenicriviroc)、依非蘭諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、加魯色替(galunisertib)、LY2109761、LDE225、尼沃魯單抗、非索司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、司隆色替(selonsertib)、氯沙坦(losartan)、RO5093151、普加司他(pradigastat)、西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、培貝夫明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、西洛法索(cilofexor)、曲匹法索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽(liraglutide)、索馬魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素、美曲普汀(metreleptin)、辛妥珠單抗(simtuzumab)、替普魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、依非蘭諾、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、薩格利扎(saroglitazar)、拉尼蘭諾(lanifibranor)、阿拉姆醇(aramchol)、伊格列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小蘗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、米利克林(miricorilant)、熊去氧膽酸、美他多辛(metadoxine)、依折麥佈(ezetimibe)、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、索利黴素(solithromycin)、99m锝-甲溴菲寧(mebrofenin)、曲匹法索、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奧索肟(olesoxime)、AKR-001或西拉德帕(seladelpar)。
138. 如請求項131或132之方法，其中該另一醫藥活性劑係抗NASH劑、抗癌劑、免疫治療劑、溶瘤病毒或疫苗。
139. 如請求項138之方法，其中該另一醫藥活性劑係抗NASH或抗癌劑； 其中該抗癌劑係索拉菲尼、太平洋紫杉醇、來瓦替尼、他澤司他、TBI-302、納莫德森、MM-310、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、伊他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、沙帕色替(sapanisertib)、美克洛嗪(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、佈立尼佈(brivanib)、特泊替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、愛帕司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地西他濱(guadecitabine)、林羅司他(linrodostat)、庫潘尼西(copanlisib)、MIV-818、伏羅尼佈(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、檸檬酸佐替拉西(zotiraciclib citrate)、尼沃魯單抗、瑞戈非尼、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、利沃塞尼佈(rivoceranib)、特瑞普利單抗(toripalimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、西曲替尼(sitravatinib)、CT0180細胞、rHuPH20、信迪利單抗(sintilimab)、派姆單抗/維博利單抗(vibostolimab)共調配物、恩沃利單抗(envafolimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、INCB106385 (Incyte Corporation)、托珠單抗(tocilizumab)、ERY974或INCA00186；且 其中該抗NASH劑係西尼昔洛韋、依非蘭諾、二十碳五烯酸、加魯色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲雙胍、白胺酸-二甲雙胍-西地那非組合、維生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、維格列汀、NGM282、培貝夫明、PF-05231023、奧貝膽酸、西洛法索、曲匹法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯-鼠李糖基半乳糖醛酸酯、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、沃利希巴特、胺來呫諾、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠單抗、替普魯司特、奧替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特、依非蘭諾、吡格列酮、羅格列酮、非諾貝特、薩格利扎、拉尼蘭諾、阿拉姆醇、伊格列淨、達格列淨、恩格列淨、BI 1467335、VK2809、MGL-3196、納麻芬、噴他脒、小蘗鹼、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素、米利克林、熊去氧膽酸、美他多辛、依折麥佈、cystadane、L-丙胺酸、薩格利扎鎂、沃利希巴特、依非蘭諾、納美芬(nalmefene)、索利黴素、99m锝-甲溴菲寧、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林、奧索肟、AKR-001、西拉德帕、非索替尼(fisogatinib)或多柔比星(doxorubicin)。
140. 如請求項138之方法，其中該另一醫藥活性劑係免疫治療劑，且該免疫治療劑係派姆單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、尼沃魯單抗、西米普利單抗、ABX196、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、司帕珠單抗(spartalizumab)、特瑞普利單抗、雙特異性抗體XmAb20717、馬帕木單抗(mapatumumab)、曲美木單抗、卡洛昔單抗、托珠單抗、伊匹單抗(ipilimumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、IBI305、阿伐蘇單抗(ascrinvacumab)、LioCyx、西曲替尼、基於細胞介素之生物劑IRX-2、苯丙甲地介白素(bempegaldesleukin)、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、表現磷脂醯肌醇蛋白聚糖3-特異性嵌合抗原受體之T細胞(CAR-T細胞)、CD147靶向CAR-T細胞、基於NKG2D之CAR T細胞或新抗原反應性T細胞。
141. 如請求項138之方法，其中該另一醫藥活性劑係溶瘤病毒，且該溶瘤病毒係派莫德維(Pexastimogene Devacirepvec)或塔莫拉維(Talimogene Laherparepvec)。
142. 如請求項138之方法，其中該另一醫藥活性劑係疫苗，且該疫苗係GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、IMA970A或抗SARS-CoV-2疫苗。
143. 如請求項138之方法，其中該另一醫藥活性劑係能滅瘤(novantrone)、普賴鬆(prednisone)、吡蒽醌(pixantrone)、洛索蒽醌(losoxantrone)、胞苷-磷酸-鳥苷(CpG) DNA、太平洋紫杉醇、奧拉索爾(oraxol)、MTL-CEBPA、利巴韋林(ribavirin)、艾爾巴韋(elbasvir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、利泊替康(lipotecan)、ZSP1241、U3-1784、阿伐度胺(avadomide)、INCAGN01949或CMP-001。
144. 如請求項74至143中任一項之方法，其進一步包括將輻射療法投與該個體。
145. 如請求項144之方法，其中該輻射療法係γ射線輻射療法或x射線輻射療法。
146. 如請求項144或145之方法，其中該輻射療法係經由輻射治療裝置來投與。
147. 如請求項144至146中任一項之方法，其中該輻射療法係在投與該化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物同時、在其之前或之後投與。
148. 如請求項131至147中任一項之方法，其中該個體已經受肝細胞癌(HCC)之手術或程序性治療。
149. 如請求項74至143中任一項之方法，其進一步包括對該個體實施經動脈化療栓塞(TACE)。
150. 如請求項74至143中任一項之方法，其進一步包括對該個體實施切除、移植或經皮消融。
151. 如請求項107至150中任一項之方法，其中該化合物具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11、表A-12、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19中所顯示之任一結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
152. 如請求項76、83、100及102中任一項之方法，其中該胃腸癌係胃腸基質瘤(GIST)、食管癌、膽囊癌、胃腸類癌腫瘤、膽管細胞癌、十二指腸癌、胃食管(ge)接合部癌、胰島細胞癌、胰臟癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、肝癌、膽道癌、膽管癌、小腸癌(cancer of the small intestine)、腹膜假黏液瘤、小腸癌(small bowel cancer)或原發灶不明癌。

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