KR19990071255A - 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물 - Google Patents

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류제필
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성재갑
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Abstract

본 발명은 생체내 활성을 갖는 소마토트로핀과 지용성 비타민의 합제 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 소마토트로핀과 적어도 2종의 지용성 비타민이 혼합된 것을 특징으로 하는 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물로서, 지금까지의 투여 수단으로서 가장 보편화된 주사 방법으로 체내에 주입할 수 있을 뿐만 아니라 별도로 투여하던 비타민 제제를 소마토트로핀과 함께 동시에 투여함으로써 이들의 상승 효과를 얻을 수 있고, 동물의 주사 횟수를 줄여 이에 따른 고통을 경감시키는 동시에 주사 투여에 요하는 노동력과 비용을 절감할 수 있다.

Description

소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물
본 발명은 생체내 활성을 갖는 소마토트로핀과 지용성 비타민의 합제 조성물에 관한 것이다. 특히 소마토트로핀과 지용성 비타민의 적절한 혼합 조성물을 만들어 동물에 비경구적으로 투여함으로써, 이들을 별도로 투여해야 하는 번거로움을 해결하고, 두 가지 약제의 지속성 효과 및 상승 효과를 얻을 수 있도록 고안된 조성물에 관한 것이다.
유전 공학의 발달로 유전자 재조합 기술에 의해 대량 생산이 가능해진 소의 소마토트로핀은 현재 산유량을 증가시킬 목적으로 상업적으로 이용할 수 있게 되었고 돼지 소마토트로핀은 사료 효율 개선과 육질 개선 방향으로 연구가 진행되고 있다.
생체내 활성을 갖는 소마토트로핀을 투여하는 방법으로서 현재까지 개발된 것은 매일 투여하는 번거로움을 피하기 위해 과량의 소마토트로핀을 투여하여 단지 지속성만을 연장시킨 제형이 대부분이다. 이와 같은 기술들로서는 미국 특허 제 5411951 호나 제 5474980 호를 예로 들 수 있는데, 이 기술들은 기존 항생제들 (미국 특허 제 2491537 호, 제 2507193 호, 제 3016330 호), 옥사제핀의 파모에이트염(미국 특허 제 3676557 호) 또는 호르몬의 일종인 릴락신 (미국 특허 제 2964448 호), 부신피질 자극 호르몬 (미국 특허 제 3869549 호), 황체 호르몬 방출 인자 (미국 특허 제 4256737 호), 고나도트로핀 (미국 특허 제 3852422 호), 인슐린 (미국 특허 제 2143590 호, 제 2174862 호, 제 2920014 호, 제 3102077 호) 등 여러 가지 약물의 지속성 제형을 만들기 위해 이미 보편적으로 사용되어 왔던 기술로서, 식물성 오일에 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 교질화제를 첨가 가열하여 오일을 교질화시켜 여기에 소마토트로핀을 균질 혼합시켜 지속성을 연장시킨 제형을 개시하고 있다.
이와 유사한 예로서 역시 지속성의 연장만을 위해 오일을 사용한 또 다른 선행 기술들로서는, 유럽 특허 제 211691 호로서 왁스와 오일의 혼합체에 소마토트로핀을 혼합하였으며, 역시 유럽 특허 제 213851 호에서도 오일과 상업적으로 이용 가능한 글리세라이드 방출-변형 물질 (glyceride release-modifying agent)의 혼합체에 소마토트로핀을 혼합하여 제형을 제조하였다. 역시 유럽 특허 제 314421 호에서는 오일에 흡수 조절물질 (예, 칼슘 스테아레이트와 덱스트란)을 첨가하여 소마토트로핀의 지속성을 연장시킨 제형들이 개시되었는데, 이들 역시 기존의 다른 약물에 적용되어 사용되어 왔던 오일 주사제 조성물에 단지 소마토트로핀만을 치환하여 적용한 제형들이다.
지속성을 위해 오일을 사용하지 않은 기술로서는, 유럽 특허 제 193917 호에 나온 바와 같이 수용성 탄수화물 중합체 (예, 전분 덱스트린)에 소마토트로핀을 혼합하여 지속성을 연장시키려는 시도도 있었으나, 오일에 혼합하여 투여한 제형들보다 지속성이 짧을 뿐 아니라, 수용성이기 때문에 소마토트로핀의 안정성에도 좋지 않을 것이다.
지속성을 위해 오일을 사용하지 않은 또 다른 기술로서는, 미국 특허 제 5520927 호에서 초산 토코페롤 (tocopherol acetate)과 방출 지연 보조제 (release delaying agent)를 사용한 예를 개시하고 있다. 그러나 이 경우 초산 토코페롤을 단독으로 사용하여 단지 지속성만을 연장시키기 위해 사용되었다.
위에서 열거한 기술들과는 다른 기술들을 사용하여 역시 소마토트로핀의 지속성을 연장하려고 한 기술들로는, 미국 특허 제 4861580 호를 들 수 있는데 소마토트로핀을 포스파티딜 콜린 (phosphatidyl choline), 포스파티딜 에탄올아민 (phosphatidyl ethanolamine)과 알파 토코페롤 헤미섹시네이트 트리스 염 (alpha-tocopherol hemisuccinate Tris salt)과 같은 지용성 물질을 사용해 리포좀을 제조하여 투여한 기술이 있으며, 미국 특허 제 4675189 호에서는 소마토트로핀을 생체 적합성 고분자를 사용해 미세 캡슐화시켜 지속성을 연장시키려는 기술들도 있었다. 그리고 미국 특허 제 4857506 호에서는 다중 에멀션 (multiple water-in oil-in water emulsion)을 제조하여 소마토트로핀의 지속성을 연장시키려 하였지만, 이러한 기술들은 지속성이 짧거나 고도의 기술을 요하여 제조 공정이 매우 복잡하며, 안정성도 좋지 않을 뿐 아니라 바라는 형태의 소마토트로핀을 제조하는 회수율도 좋지 않아 상업화시키기가 매우 어렵다.
이밖에 또 다른 기술로서는 소마토트로핀의 지속성을 연장하고자 고형 제형을 제조하여 이식 조성물을 제조하는 것이다. 이와 같은 선행 기술들로는 미국 특허 제 4452775 호, 제 4761289 호, 제 4765980 호, 제 4774091 호, 제 4786501 호, 제 4863736 호, 제 5035891 호, 제 5198422 호, 제 5228697 호, 제 5356635 호, 제 5595752 호와 유럽 특허 제 246540 호, 제 462959 호 및 PCT/US92/01877, PCT/US91/08129, PCT/US90/01340, PCT/AU87/00139 등과 같이 많은 기술들이 알려져 있다. 이런 기술들은 고가의 장치를 사용하여 수술을 통하여 이식시키거나, 특별한 이식 기구를 사용하여 압착 제조된 소마토트로핀을 동물 체내에 이식시켜 지속성을 확보하려 하였다. 이러한 이식 기술들은 원하는 방출양과 지속효과를 얻기에는 바람직하지만, 동물에 적용하기 힘들 뿐 아니라 동물들이 느끼는 이물감도 크다는 단점이 있다.
본 발명자들은 이상 언급한 바와 같은 소마토트로핀 제형의 단점을 고려하여 이를 해결하고자 연구한 결과, 소마토트로핀에 지용성 비타민을 적정 비율로 혼합한 후 제형화시킴으로서, 지금까지의 투여 수단으로서 가장 보편화된 주사 방법을 통하여 체내에 주입할 수 있을 뿐 아니라, 일회의 주사로 이들 소마토트로핀과 비타민 제제를 한꺼번에 투여하여 소마토트로핀의 지속 효과 뿐만 아니라 이들 약물들의 상승 효과를 얻음으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 지금까지의 투여 수단으로서 가장 보편화된 주사 방법으로 체내에 주입할 수 있을 뿐 아니라, 별도로 투여하던 비타민 제제를 소마토트로핀과 함께 동시에 투여함으로써 소마토트로핀 투여에 따른 산유량 증가 효과 뿐만 아니라 유방염 및 대사성 질병의 발생을 감소시키고 번식 효율을 향상시킬 수 있으며, 동물의 주사 횟수를 줄여 이에 따른 고통을 경감시키는 동시에, 주사 투여에 필요한 노동력과 비용도 절감시킬 수 있도록 개발된 소마토트로핀 및 비타민 합제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 소마토트로핀과 적어도 2종의 지용성 비타민이 혼합된 것을 특징으로 하는 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물에서 소마토트로핀에 혼합하는 비타민은, 예를 들어 비타민 A, D 및 E 와 같은 지용성 비타민으로서, 소마토트로핀과 같은 단백질 약물이 수분과 결합할 때 불안정화되는 점을 극복할 수 있다는 점에서 혼합 제형 제조에 유리한 약물이 된다.
이러한 제형상의 장점에 덧붙여, 비타민 A 는 망막에서 빛을 감수하는 세포인 간체와 원추체 중에 존재하는 감광색소 로돕신 (rhodopsin)과 아이오돕신 (iodopsin)에 관련하여 시각 특히 암순응을 높이는 작용을 한다. 또한, 점막의 이상 건조와 변성, 각화, 손상, 안구 건조증 및 각막 연화증을 개선하고 질병에 대한 저항력을 증가시키는 역할을 하며, 이 밖에도 상피 조직의 유지, 골 및 치아의 성장에 필수 요소이며 성장 촉진 작용도 갖는 것으로 알려져 있다.
비타민 D 는 항구루병 인자로서 결핍시 구루병, 골연화증, 골위약증 및 테타니 등이 나타날 수 있는데, 특히 임신 또는 수유중의 동물, 어린 동물에서 비타민 D 의 수요는 중요하며, 먹이로부터 섭취가 불충분할 경우에는 주사로 투여해 줄 필요가 있다.
또한, 비타민 E 는 동물에 있어서 결핍되면 근육 섬유가 부분적으로 회색으로 변화하는 백근병 (white muscle disease)에 걸리고 근육이 위축된다. 근위축증의 초기 증상은 몸 전체에 유연성이 없어지고 뻣뻣해 보이다가 점차 허약해져 마비되며 호흡 곤란도 나타나는데, 증상이 심하면 포유도 힘들어진다. 역시 비타민 E 는 불임증을 극복한다는 뜻에서 항불임성 비타민이라고도 하며 성장을 촉진한다. 이밖에도 정상적인 생식 과정을 도와주고 근육 발달 이상을 예방해 주며, 뇌연화증, 근육활동 불규칙, 근 경축, 운동 실조 및 강직성 경련을 예방할 수 있다.
이제까지의 소마토트로핀 조성물들은 단지 대상 동물에 적용하여 생산성과 투여자의 편리성만을 고려하여 제조되었다. 예를 들면 소마토트로핀을 젖소에 적용하여 산유량을 촉진시키고, 소마토트로핀의 생체내 지속성을 연장하여 빈번한 투여에 따른 투여자의 노동력을 고려하는데 초점을 맞추어 고안되었다. 이렇게 동물의 건강 상태는 고려하지 않은 채 생산성에만 초점을 두고 소마토트로핀을 적용한다면, 이에 따른 부작용이 빈번하게 나타날 수도 있을 것이다. 특히 젖소에서 가장 문제시되는 유방염과 같은 질병은 주로 환경적인 소인과 착유시 위생적인 소인에 의해 주로 발생되지만, 소의 개체에 따른 능력에 의해서도 유방염이 발생 빈도가 차이가 나는 것으로 보고되어 있다. 즉, 산유량이 적은 저능력 우보다는 산유량이 많은 고능력 우에서 비교적 더 잘 발생되는 것으로 알려져 있다. 그러므로 소마토트로핀을 사용해 산유량을 증가시킬 경우 유방염의 예방을 위해서는 청결한 착유 조건은 말할 것도 없고, 소의 산유 능력에 따라 적당한 조치를 취해 주어 유방염을 예방해 주어야만 할 것이다. 위에서 언급했듯이 유방염의 원인은 여러 가지 소인이 있겠지만, 예방을 위한 대책의 한 가지로서 젖소를 세균에 대한 저항력을 높여 주어 유방염을 예방할 수 있도록 조치해 주는 것이 바람직할 것이다. 이를 위해서는 적절한 사양 관리도 중요하지만, 적당한 약물을 공급해 줌으로서 이와 같은 효과를 얻을 수 있으며, 이러한 약물로는 비타민류를 들 수 있다. 즉, 비타민이 결핍되면 유두관, 유두조 등의 점막 상피 세포가 각화되어 세균의 침입, 증식이 용이해진다. 이렇게 증식된 세균은 유선조로 침입하여 본격적인 유방염을 발생시킨다. 또한 유두관 내면의 보호 물질인 케라틴 및 면역 글로불린의 합성 능력을 저하시켜 심각한 유방염으로 발전된다.
유방염 검사는 몇 가지 방법이 있지만, 주로 우유 중 체세포 수를 검사하므로 유방염의 유무를 알 수 있다. 이 검사 결과 판정 기준은 우유 ml당 체세포수로 유방염의 정도를 판정하며, 체세포 수가 낮을수록 유방염이 없는 젖소에서 생산된 질 좋은 우유로 인정받는다.
그러므로 본 발명에서는 단백질 약물인 소마토트로핀의 안정성에 영향을 주지 않는 지용성 비타민들과 소마토트로핀의 합제 조성물을 제조함으로써 산유량 증가 효과 뿐만 아니라 이로 인해 올 수도 있었던 부작용을 최소화하여 대상 동물의 건강 증진에 기여할 수 있는 제형을 제조하였다.
이들 지용성 비타민 중, 특히 비타민 A 및 D 는 과량 투여시 부작용이 발생될 수 있으며 주의를 요해 제형을 제조해야 한다. 그리고 현재 사용되고 있는 소마토트로핀 제형들은 2 주에 한 번씩 연속해서 주사하는 지속성 제형들인데, 지속 기간도 중요하므로 본 발명에 의해 제조된 제형 역시 2 주 지속성 제형으로 제조하였으며, 비타민 A 와 D 의 과도한 투여에 의한 부작용이 발생되지 않게 적정 용량을 결정하여 비타민들의 효과 및 소마토트로핀의 효과를 극대화시킬 수 있도록 제형을 제조하였다.
본 발명의 조성물에 사용되는 소마토트로핀은 여러 동물의 소마토트로핀일 수 있으나, 소나 돼지의 소마토트로핀을 사용하는 것이 바람직하며, 동물의 뇌하수체에서 고도의 정제 과정을 거쳐 생산된 천연의 소마토트로핀이거나 DNA 재조합 방식에 의해 인위적으로 생산된 소마토트로핀을 사용할 수도 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 소마토트로핀은 전체 조성물 10 내지 40 중량%로 함유되는 것이 바람직하며, 비타민 A 는 소마토트로핀 1 g 당 500,000 내지 5,000,000 단위, 비타민 D 는 소마토트로핀 1 g 당 100,000 내지 700,000 단위, 그리고 비타민 E 는 소마토트로핀 1 g 당 500 내지 4,000 단위의 범위 내로 혼합되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물 제조시, 소마토트로핀의 분말 형태는 소마토트로핀 용액을 단독으로 동결 건조시키거나, 소마토트로핀 용액에 레시틴 등과 같은 영양물질(nutrition agent)을 사용하여 미세 입자로 만들어 동결 건조시킬 수도 있고, 또는 소마토트로핀의 용액에 슈크로우즈, 만니톨, 트레할로우즈 등과 같은 안정화제를 혼합하여 동결 건조시킬 수도 있다. 이렇게 동결 건조된 소마토트로핀 분말은 수분 함량과 입자 크기를 고려해야 하는데, 소마토트로핀의 안정성과 관련있는 수분 함량은 3% 이하가 바람직하며, 조성물의 장기 보관에 의한 층 분리 현상과 주사능에 관련이 있는 입자도 크기는 10 ㎛ 이하가 바람직할 것이다. 만약 동결 건조된 소마토트로핀의 입자가 원하는 크기 이상일 경우에는 볼 밀 (Ball mill) 과정이나 에어 밀 (Air mill) 과정을 도입하여 소마토트로핀의 질적인 변화가 없는 조건으로 입자크기를 감소시키는 것이 필요할 것이다. 이렇게 제조된 소마토트로핀 분말에 적정량의 지용성 비타민들과 균질 혼합시킴으로써, 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
단, 하기 실시예들은 본 발명의 예시일 뿐 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
소 소마토트로핀 (LG화학 바이오텍 연구소) 용액 (60.5 mg/ml) 500 ml에 레시틴 10.08 g 을 넣고 30분 동안 균질 혼합기로 혼합한 다음, 미세 분쇄기(microfluidizer)에 넣고 입자 크기가 200 nm 이하가 될 때까지 분쇄시켰다. 이 현탁액을 0.22 ㎛ 필터를 통과해서 멸균시킨 후 동결 건조기에 넣고 동결 건조시키는데, 동결 건조병을 사용하여 진공 상태 100 mtorr 이하, 온도 -70 도에서 약 48시간 동안 실시하였다. 동결 건조가 끝난 분말 형태의 소 소마토트로핀-레시틴을 가열형 수분 측정기로 수분 함량 측정시 1.4 % 로 나타났다.
별도로 비타민 A 팔미테이트 267 g (1 g = 1,000,000 unit, 점조성 용액, BASF)과 비타민 D31 g (1 mg = 40,000 unit, 분말 형태, Sigma)를 칭량하여 마그네틱 바를 사용해서 용해 혼합시켰다.
동결 건조된 소 소마토트로핀-레시틴 분말 6.67 g (소 소마토트로핀 5 g, 레시틴 1.67 g)에 비타민 E 아세테이트 6.93 g (1 mg = 1 unit, 점조성 용액, ROCHE) 및 위에서 준비한 비타민 A 와 비타민 D3혼합액 7.53 g 을 취하여 넣고 균질 혼합기를 사용하여 균질 혼합시킨 후, 조성물의 기포를 제거하기 위해 진공 챔버에 6시간 동안 넣어 기포를 제거하였다.
실시예 2
상기 실시예 1과 같은 방법으로 조성물을 제조하되, 동결 건조된 소 소마토트로핀-레시틴 분말을 6.67 g, 비타민 E 아세테이트를 9.44 g, 그리고 비타민 A와 비타민 D3혼합액을 5.02 g 혼합하였다.
실시예 3
상기 실시예 1과 같은 방법으로 조성물을 제조하되, 동결 건조된 소 소마토트로핀-레시틴 분말을 6.67 g, 비타민 E 아세테이트를 3.16 g, 그리고 비타민 A와 비타민 D3혼합액을 11.30 g 혼합하였다.
실시예 4
상기 실시예 1과 같은 방법으로 조성물을 제조하되, 동결 건조된 소 소마토트로핀-레시틴 분말을 6.67 g, 비타민 E 아세테이트를 11.95 g, 그리고 비타민 A와 비타민 D3혼합액을 2.51 g 혼합하였다.
실시예 5
상기 실시예 1과 같은 방법으로 조성물을 제조하되, 동결 건조된 소 소마토트로핀-레시틴 분말을 3.34 g, 비타민 E 아세테이트를 6.93 g, 그리고 비타민 A와 비타민 D3혼합액을 7.53 g 혼합하였다.
비교예 1
상기 실시예 1과 같은 방법으로 조성물을 제조하되, 동결 건조된 소 소마토트로핀-레시틴 분말을 6.67 g, 비타민 E 아세테이트를 14.46 g 만을 사용하였다.
비 교예 2
상기 실시예 1과 같은 방법으로 조성물을 제조하되, 동결 건조된 소 소마토트로핀-레시틴 분말을 3.34 g, 비타민 E 아세테이트를 14.46 g 만을 사용하였다.
실시예 6
소 소마토트로핀-레시틴 분말 대신 레시틴이 포함되지 않은 돼지 소마토트로핀 분말을 사용하여 실시예 1, 2, 3, 4 및 비교예 1과 같은 비율로 제조된 조성물로 동물 실험을 실시하였는데, 유전적으로 난장이증이 유발된 랫트 (dwarf rat)을 사용하여 실험하였다.
난장이 랫트는 생후 8 주령, 무게 100 g 내외인 암컷을 사용하였으며, 명암 주기는 12 시간 간격으로 하였고, 물과 사료는 자유 급식시켰다. 한 조성물 당 4마리씩을 한 케이지에 넣어 실험하였다. 랫트에 조성물을 투여하기 전 3일 동안 무게를 측정하여, 평균 체중 및 표준 오차를 근거하여 무작위로 처리군을 분리하였으며, 투여 전 3일간의 평균 체중을 각 개체의 기준 체중으로 삼았다. 각 조성물 0.04 ml (돼지 소마토트로핀 100 mg에 해당됨)씩을 랫트의 복측 피하에 주사하고, 투여 후 7일 동안 매일 일정한 시간에 무게를 측정하였다. 대조군으로는 아무 것도 투여하지 않은 난장이 랫트 4 마리에 대하여 시험 기간 동안 같은 방법으로 무게를 측정하였다. 조성물 투여 후에 측정된 각 군의 랫트 무게를 축적된 평균 무게 증가량 (cumulative mean weight gain)으로 다음 표 1 에 나타내었다.
(평균 ± 표준 오차 : 단위 g)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 대조군
1일 9.95±1.77 10.18±0.08 9.34±0.29 10.66±0.90 9.66±0.69 0.88±1.61
2일 17.35±1.85 17.93±0.08 17.47±0.86 17.71±1.40 18.61±0.87 1.68±1.08
3일 24.15±1.01 25.16±0.90 24.37±0.77 23.76±1.81 24.30±0.98 2.62±1.05
4일 30.95±0.54 32.38±1.01 31.27±0.68 29.81±2.29 29.98±1.09 3.55±1.03
5일 37.03±1.44 38.33±1.39 36.42±0.17 33.98±4.11 34.53±0.98 3.70±0.63
6일 41.40±2.04 44.01±1.25 43.22±0.60 38.48±3.98 40.46±1.57 6.45±0.97
7일 40.58±1.73 41.23±1.43 40.47±1.93 35.13±2.90 38.48±1.42 5.08±0.64
상기 표 1에서 보듯이, 본 발명의 조성물은 투여 7일째에는 대조군에 비하여 약 30 g 이상의 체중 증가를 보였다.
실시예 7
상기 실시예 1, 2, 3 및 비교예 1에서 제조한 조성물을 사용하여 소 소마토트로핀의 대상 동물인 젖소에서 실험하였다. 대상 시험 젖소는 2 산차 이상의 홀스타인 종으로서 분만 후 65일에서 186일 사이에 있는 비유우를 선정하였다. 각 개체는 시험 전에 건강 진단을 실시하여 건강하다고 판단되었으며, 시험 시작 1주 전에 실시한 분방별 세균 배양 검사에 의거하여 유방염의 감염 상태를 확인하였다. 시험 시작 시점에서 투여군 별로 유량을 유사하게 편성하기 위하여 투여 전 1주일 유량을 개체별로 평균값을 구하여 각 군에 비슷한 유량의 소들이 임의 배치되도록 간 군당 9 두씩 총 45 두로 편성하였다. 시험 시작 당시의 각 군의 유량, 비유일수, 산차는 표 2 와 같다. 각 군의 투여 전 평균 유량은 각각 27.4±2.9 kg에서 27.8±3.1 kg 사이로 비슷한 수준이었으며, 각 군별 산차는 2-7산, 비유일수도 65-186일로 비슷한 수준이었다.
항 목 최소값 최대값 평균 표준 오차
대조군 산유량(kg) 15.3 38.2 27.8 3.1
산 차 2 6 3.4 0.5
비유일수(일) 85 18.5 137.7 11.4
투여군 1 산유량(kg) 21.1 38.1 27.8 2.1
산 차 2 6 3.4 0.4
비유일수(일) 65 186 136.3 12.8
투여군 2 산유량(kg) 16.1 40.3 27.7 2.9
산 차 2 6 3.8 0.5
비유일수(일) 88 186 138.4 12.1
투여군 3 산유량(kg) 20.0 34.0 27.8 1.6
산 차 2 5 3.8 0.3
비유일수(일) 66 174 140.4 11.3
비교군 1 산유량(kg) 16.9 37.3 27.4 2.9
산 차 2 7 3.9 0.6
비유일수(일) 79 177 127.7 13.1
이렇게 젖소 45 마리를 산차와 비유일수 등을 고려하여 각각 9 마리씩 5군으로 분류하였는데; 아무것도 투여하지 않은 음성 대조군(대조군), 실시예 1의 비타민 A, D, E (A : 750,000 unit, D : 112,500 unit, E : 693 unit)와 혼합된 소 소마토트로핀 제형 500 mg (250 mg/ml)을 투여한 군 (투여군 1), 실시예 2의 비타민 A, D, E (A : 500,000 unit, D : 75,000 unit, E : 644 unit)와 혼합된 소 소마토트로핀 제형 500 mg (250 mg/ml)을 투여한 군 (투여군 2), 실시예 3의 비타민 A, D, E (A : 1,125,000 unit, D : 168,750 unit, E : 316 unit)와 혼합된 소 소마토트로핀 제형 500 mg (250 mg/ml)을 투여한 군 (투여군 3), 그리고 나머지 한 그룹은 비교예 1에서 제조된 소 소마토트로핀 제형을 500 mg (250 mg/ml)을 투여한 군 (비교군 1)으로 분류하였다. 투여는 2주 간격으로 좌골 직장와 (ischiorectal fossa)에 좌우로 교차하여 피하 주사하였으며, 주사 전에 옥도 첨가 70 % 알코올 솜으로 주사 부위를 철저히 소독하고 주사 후에는 약 30초간 맛사지하여 주입된 약물이 고르게 확산되도록 하였다. 시험 전체 기간 동안 착유량에 따라 농후 사료의 급여량을 조절하였고, 조사료를 자유 급식시켰으며 기타의 사양관리는 시험 목장의 관행에 준하였다. 투여 전 1주간의 일일 산유량을 측정하여 각 개체의 기준 산유량을 삼았으며, 투여 후 산유량을 매일 측정해서 투여 전 산유량과 비교하였다. 유지방 (milk fat), 유단백 (milk protein), 유당 (milk lactose), 무지 고형분 함량 (milk solid not fat)은 투여 전 1주, 투여 후 매 4주 간격으로 오전과 오후에 착유한 개체별 우유를 산유량 비율로 혼합 채취하여 우유 자동 분석기 (Milko-Scan 133B, Foss Electric, Denmark)를 이용하여 측정하였다. 전 시험 기간 동안 유방염의 정도를 측정하기 위해 매 4주 간격으로 분방 유즙을 무균적으로 채취하여 5 % 면양 혈액 한천 배지에 접종 배양하여 원인균 분리 동정을 실시한 후 감염 추세를 분석하였으며, 매 착유시 마다 스트립 컵 테스트 (strip cup test)를 실시하였고, 착유 전후에 유두 침지 소독을 실시하였다. 유방염의 지표가 되는 체세포 수 (somatic cell count)는 포스-오-매틱 체세포 측정기 (Foss-O-matic Somatic Cell Counter, Foss Electric, Denmark)를 사용해 투여 전 1주, 투여 후 매 4주 간격으로 개체별로 채취한 우유에서 측정하였다. 착유 절차는 시험 목장의 관행에 준하였으며, 착유기의 작동 상태를 시험 전에 점검하여 교정하고 매월 점검하였다. 젖소의 체 조건 지수 (body condition score)를 투여 전체 기간 동안 4주 간격으로 측정하였다. 이 결과들은 다음 표 3 에 나타내었다. 표 3 은 투여 150일 동안에 산유량, 대조군 대비 산유량 증가율, 유성분 변화, 체조건 지수 및 유방염의 지표인 체세포 수를 종합적으로 나타낸 것이다.
대조군 투여군 1 투여군 2 투여군 3 비교군 1
산유량(kg/일) 21.4 26.0 27.2 27.6 26.2
대조군 대비
산유량 증가율(%) - 21.5 27.1 29.0 22.4
유지방(%) 3.44 3.45 3.59 3.46 3.28
유단백(%) 3.41 3.46 3.45 3.44 3.37
유당(%) 4.88 4.85 4.78 4.93 4.69
무지고형분(%) 9.07 9.01 9.08 9.13 8.81
체세포수(103/ml) 557 348 507 291 463
체조건 지수 3.0 2.8 2.8 2.7 2.7
이상에서 설명한 바와 같이 소마토트로핀과 적어도 2종의 비타민을 포함하는 본 발명의 합제 조성물은 동물에서 성장 촉진, 젖소의 산유량 증진 뿐만 아니라 젖소에서 가장 문제시 되고 있는 유방염을 예방하므로 투여 동물에 건강을 증진시키는 우수한 작용이 있음을 알 수 있었다.
또한, 소마토트로핀과 비타민 복합 제형이 각각 주사되고 있다는 현실을 고려한다면, 본 발명의 소마토트로핀과 복합 비타민의 합제 조성물은 이러한 번거로움을 해소하며, 이중 주사에 따른 약물 비용 및 주사 비용을 절감할 수 있을 뿐만 아니라, 대상 동물의 고통 경감 및 건강 증진에 도움을 줄 수 있다는 여러 가지 잇점이 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 합제 조성물은 소마토트로핀과 지용성 비타민을 적어도 2종 이상 포함하는 조성물로서 지금까지의 투여 수단으로서 가장 보편화된 주사 방법으로 체내에 주입할 수 있을 뿐만 아니라 별도로 투여하던 비타민 제제를 소마토트로핀과 함께 동시에 투여함으로써 소마토트로핀 투여에 따른 산유량 증가 효과 뿐만 아니라 유방염 및 대사성 질병의 발생을 감소시키고 번식 효율을 향상시킬 수 있으며, 동물의 주사 횟수를 줄여 이에 따른 고통을 경감시키는 동시에 주사 투여에 필요한 노동력과 비용도 절감시킬 수 있다.

Claims (8)

  1. 소마토트로핀과 적어도 2종의 지용성 비타민이 혼합된 것을 특징으로 하는 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 소마토트로핀은 소 또는 돼지 소마토트로핀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 소마토트로핀은 유전자 재조합 방법으로 생산된 소 소마토트로핀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 소마토트로핀이 10 내지 40 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 지용성 비타민은 비타민 A, 비타민 D 또는 비타민 E 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 비타민 A 는 소마토트로핀 1 g 당 500,000 내지 5,000,000 단위로 혼합된 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 비타민 D 는 소마토트로핀 1 g 당 100,000 내지 700,000 단위로 혼합된 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 비타민 E 는 소마토트로핀 1 g 당 500 내지 4,000 단위로 혼합된 것을 특징으로 하는 조성물.
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