PL161857B1 - do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzeciu PL PL PL - Google Patents
do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzeciu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL161857B1 PL161857B1 PL88271219A PL27121988A PL161857B1 PL 161857 B1 PL161857 B1 PL 161857B1 PL 88271219 A PL88271219 A PL 88271219A PL 27121988 A PL27121988 A PL 27121988A PL 161857 B1 PL161857 B1 PL 161857B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- somatotropin
- somatropin
- release
- coating
- article
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 95
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 9
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 claims description 9
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 3
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical group [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 25
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- -1 alanyl-valyl Chemical group 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 description 4
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- MNCTVKQVIMVWOE-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylethylhydrazine Chemical compound NNCCNN MNCTVKQVIMVWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000868144 Sus scrofa Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012471 diafiltration solution Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical compound [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
1 · Sposób wytwarzania uksztaltowanego wytworu przystosowanego do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzeciu polegajacy na prasowaniu skutecznej dawki stalej somatotropiny i ewentualnie skutecznej ilosci srodka smarujacego, znamienny tym, ze c z e s c powierzchni uksztaltowanego wytworu otrzymanego w wyniku prasowania powleka sie powloka hamujaca uwalnianie somatotropiny, a pozostala czesc powierzchni wytworu pozo- stawia sie niepowleczona. PL PL PL
Description
Przedm iotem wynalazkujest sposób wytwarzania ukształtowanego wytworu przystosowanego do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzęciu, umożliwiającego przedłużone uwalnianie.
Wiadomo, że somatotropiny są skuteczne jako substancje pobudzające wzrost, zwiększające stopień przyswajania paszy, mleczność oraz stosunek tłuszczu do mięsa u różnych zwierząt, jeśli podawane są pozajelitowo, dzięki czemu zwiększa się poziom somatotropiny wytwarzanej normalnie przez zwierzę. Jakkolwiek efekty takie można czasami osiągnąć przy codziennym wstrzykiwaniu somatotropin, to układy o przedłużonym uwalnianiu są łatwiejsze do stosowania, a w pewnych przypadkach dają znacznie lepsze wyniki ze względu na to, że zapewniają bardziej stałe stężenie somatotropiny we krwi.
Zaprojektowano szereg sposobów uzyskiwania przedłużonego uwalniania somatotropin. Zgodnie z publikacją europejskiego zgłoszenia patentowego nr 177 478, somatotropinę dysperguje się w oleju tolerowanym biologicznie, ewentualnie w obecności środka odwadniającego. Somatotropinę kompleksowano również z rozpuszczalnym lub dającym się dyspergować w wodzie polimerem węglowodanowym, jakim jest dekstryna, dekstran i różne żywice z roślin strączkowych. Według europejskiego zgłoszenia patentowego nr 193 917 kompleks taki podaje się pozajelitowo w postaci roztworu, dyspersji lub pasty. Zgodnie z opisem patentowym St. Zjedn. Ameryki Nr 4 452 775 somatotropinę łączy się z cholesterolem, a następnie sprasowuje się uzyskując wszczep matrycowy.
Znanych jest wiele układów do pozajelitowego wszczepiania wytworów uwalniających różne materiały biologicznie czynne. Znanych jest wiele spoiw i czynników matrycowych do stosowania wraz z materiałami czynnymi biologicznie przy wytwarzaniu wytworów do wszczepiania pozajelitowego. Znany jest również sposób polegający na wszczepianiu powleczonych wytworów, z których regulacja uwalniania rdzeniowego materiału czynnego biologicznie następuje w wyniku dyfuzji przez powłokę polimeryczną lub erozję tej powłoki. Takie znane układy wykazują jedną wspólną cechę. W każdym z nich uwalnianie substancji czynnej regulowane jest przez czynnik matrycowy, spoiwo lub powłokę. Uwalnianie następuje w wyniku przenikania przez czynnik matrycowy, spoiwo lub powłokę, albo w wyniku erozji czynnika matrycowego, spoiwa lub powłoki.
Mechanizm przedłużonego uwalniania somatotropin jest podobny i polega na tym, że rozpuszczanie się aktywnej somatotropiny hamowane jest przez inną substancję, a uwalnianie jej kontrolowane jest przez jeszcze inną substancję.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ukształtowanego wytworu przystosowanego do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzęciu przez prasowanie skutecznej dawki stałej somatotropiny i ewentualnie skutecznej ilości środka smarującego, który polega na tym, że część powierzchni ukształtowanego wytworu otrzymanego w wyniku prasowania powleka się powłoką hamującą uwalnianie somatotropiny, a pozostałą część powierzchni wytworu pozostawia się niepowleczoną.
Dotychczas nie był znany sposób wytwarzania ukształtowanego wytworu, nie zawierającego matrycy, nie zawierającego spoiwa oraz mającego częściowo niepowleczoną powierzchnię, przez którą następuje uwalnianie.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego i użytecznego wytworu do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzęciu przez pozajelitowe wszczepianie uformowanego wytworu zawierającego skuteczną dawkę stałej somatotropiny, nie zawierającego spoiwa, nie zawierającego matrycy, natomiast mającego częściowo niepowleczoną powierzchnię, przez którą następuje uwalnianie.
W sposobie według wynalazku stosuje się korzystnie somatotropinę świńską lub bydlęcą, zwłaszcza metionylową lub alanylowo-walilową somatotropinę bydlęcą lub alanylową somatotropinę świńską. Korzystnymi środkami smarującymi są stearyniany lub palmityniany. Somatotropina wchodząca w skład wytworu otrzymanego sposobem według wynalazku jest korzystnie zasocjowana dodatkowo z wielowartościowym jonem metalu. Ponadto należy dodać, że jako korzystną powłokę pokrywającą część powierzchni ukształtowanego wytworu stosuje się szelak, wosk pszczeli, octan-maślan celulozowy, poli/kwas mlekowy/, etylocelulozę, silikony, kopolimer etylenu z octanem winylu, hydroksypropylocelulozę, poliwęglan, polikaprylolakton, octan celulozy i polimetakrylan metylu. Wszystkie te korzystne cechy wynalazku zostaną szerzej omówione w dalszej części opisu. Znaczenie następujących słów używanych w opisie jest następujące:
Określenie a pozostałą część powierzchni wytworu pozostawia się niepowleczoną oznacza, że co najmniej część powierzchni wytworu nie zawiera powłoki, która w sposób rzeczywisty hamuje uwalnianie somatotropiny. Taką niepowleczoną powierzchnię, przez którą następuje uwalnianie, może stanowić cała czołowa część powierzchni wytworu, na przykład jedna lub dwie podstawy wytworu cylindrycznego albo niepowleczony obszar większej powierzchni wytworu, na przykład, jeden lub kilka niepowleczonych obszarów wytworu kulistego, albo jeden lub więcej niepowleczonych obszarów na zakrzywionej powierzchni wytworu cylindrycznego.
Określenie somatotropina oznacza polipeptyd, który pod względem aktywności biologicznej i budowy chemicznej jest zbliżony do somatotropiny wytwarzanej przez gruczoł przysadkowy zwierzęcia. Do takich somatotropin należy somatotropina naturalna wytwarzana przez przysadkowe komórki somatotropowe oraz somatotropina wytwarzana metodami rekombinowanego DNA, zgodnie z którymi somatotropinę uzyskuje się w wyniku ekspresji w komórkach stransformowanych genetycznie. Do odpowiednich układów należy hodowla tkankowa stransformowanych komórek tkankowych oraz ekspresja w stransformowanych drobnou4
161 857 strojach, takich jak E.coli, inne bakterie, drożdże itp. Ze względów technologicznych korzystne jest stosowanie somatotropiny uzyskanej w wyniku ekspresji w drobnoustrojach. Taka somatotropina wytworzona przez zrekombinowany DNA może mieć identyczną sekwencję aminokwasów, jak somatotropina naturalna, albo też może stanowić jej wariant, w którym dodano, odjęto lub zamieniono reszty aminokwasowe w sekwencji aminokwasów występujące w somatotropinie naturalnej, pod warunkiem, że takie dodatki, delecje lub zamiany w sekwencji aminokwasów nie wpłyną w sposób niedopuszczalny na aktywność biologiczną somatotropiny. W grę wchodzą również somatotropiny będące solami lub kompleksami z anionami lub kationami. Takie kompleksy można współstrącać lub liofilizować w obecności związków nieorganicznych lub organicznych, takich jak sole z wytworzeniem bardzo dokładnej mieszaniny, albo też wytwarzać w wyniku zwilżania suchej mieszanki somatotropiny oraz związku zawierającego pożądany jon. Można również stosować mieszaniny somatotropin lub wielowarstwowe układy somatotropinowe.
Do przykładowych somatotropin użytecznych z punktu widzenia sposobu według wynalazku należy somatotropina ptasia do podawania kurczętom, somatotropina ssaków do podawania ludziom, bydłu, trzodzie chlewnej, owcom, kozom itp. oraz somatotropina wodna do podawania rybom itp. Szczególnie użyteczna jest somatotropina bydlęca oraz somatotropina świńska.
Ze względu na możliwość wytwarzania znacznych ilości somatotropiny, korzystne jest stosowanie metod z rekombinowanym DNA do wytwarzania somatotropiny przez ekspresję w drobnoustrojach. Na dodatek metody z rekombinowanym DNA umożliwiają wytwarzanie wariantów zawierających sekwencje podobne lub różne od występujących w somatotropinach naturalnych. Sekwencje w naturalnych somatotropinach bydlęcych i świńskich podali Seeburg i inni, DNA, tom 2, nr 1, 37-45 /1983/. W podanych poniżej wariantach reszta N-metioninowa może być czasami usunięta w czasie lub po ekspresji.
Do przykładowych, ale nie jedynych, wariantów somatotropiny bydlęcej, należą polipeptydy o następujących sekwencjach aminokwasów, w których nie wyszczególnione reszty aminokwasów są podobne do reszt w naturalnej somatotropinie:
NH2-Met-Phe/l/^-^I^^/2y...I^^12^i^^....i’he/^190/-COOH
NH2-Met-Phe/l/-Pro/2/....Val/126/....Phe/190/-COOH
NH2-Ala-Phe/l/-Pro/2/....Val/126/....Phe/190/-COOH
NH2-Ala-Phe/l/-Pro/2/....Leu/126/....Phe/190/-COOH
NH2-Phe/l/-Pro/2/....Leu/126/....Phe/190/-COOH
NH2-Phe/l/^^ir^^^...V^s^12^6/'...Ph^e/^190/-COOH
NH2-Met-Asp-Glu-Phe/l/-Pro/2/....Leu/126/....Phe/190/-COOH
NH2-Met-Asp-Glu-Phe/l/-Pro/2/....Val/126/....Phe/190/-COOH
NH2-Met/4/-Ser/5/....Leu/126/....Phe/190/-COOH
NH2-Met/4/-Ser/5/....Val/126/....Phe/190/-COOH
Jak wynika z powyższego, warianty takie mogą ewentualnie zawierać resztę metionylową przy końcu N. Pierwszy wariant z powyższej listy, z resztą metionylową przy końcu N i resztą leucylową w pozycji 126 nosi w opisie nazwę metionylowej somatotropiny bydlęcej albo MBS, a trzeci wariant z powyższej listy z resztą alanylową na końcu N i resztą walilową w pozycji 126 nosi nazwę alanylowo-walilowej somatotropiny bydlęcej albo ala-val BST.
Do przykładowych, ale nie jedynych, wariantów somatotropiny świńskiej, należą polipeptydy o następujących sekwencjach aminokwasów, w których nie wyszczególnione reszty aminokwasów są podobne do reszt w somatotropinie naturalnej:
NH2-Ala-Phe/l/....Phe/190/-COOH
NH2-Met-Phe/1/... .Phe/190/-COOH
NH2-Met/4/-Pro/5/....Phe/190/-COOH
NH2-Met/6/-Ser/7/.... Phe,/190/-COOH
161 857
Pierwszy wariant z powyższej listy, z resztą alanylową przy końcu N, nosi w opisie nazwę alanylowej somatotropiny świńskiej albo APS. Drugi wariant z powyższej listy nosi w opisie nazwę metionylowej somatotropiny świńskiej albo MPS.
Jakkolwiek użycie wariantów somatotropiny może być w pewnych przypadkach użyteczne i korzystne, należy zawsze zwracać uwagę, aby wariant nie różnił się od somatotropiny naturalnej w takim stopniu, że w sposób niedopuszczalny wpłwałoby to niekorzystnie na jego aktywność biologiczną, albo że uruchamiałoby w sposób niedopuszczalny wytwarzanie niepożądanych przeciwciał.
Aby somatotropina była biologicznie aktywna, musi być dojrzała, to znaczy mieć strukturę zwiniętą decydującą o aktywności biologicznej. Jakkolwiek korzystne jest zmniejszenie do minimum obecności nieaktywnego polipeptydu lub agrestu nieaktywnych polipeptydów, pewna ich ilość jest dopuszczalna, pod warunkiem, że nie będą one w sposób niedopuszczalny hamowały aktywności somatotropiny biologicznie czynnej.
W znanych sposobach uwalnianie somatotropiny z układu o przedłużonym uwalnianiu regulował mechanizm, w którym rolę odgrywały procesy związane z innym składnikiem układu, na przykład erozja matrycy. Zgodnie z wynalazkiem uwalnianie somatotropiny regulują właściwości samej somatotropiny, a ponadto w pewnym stopniu mogą mieć na nie wpływ takie czynniki jak wielkość i kształt wytworu oraz sposób jego wytwarzania.Do właściwości somatotropiny, od których w największym stopniu zależy charakterystyka jej uwalniania, należy jej rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania. Ta kombinacja właściwości będzie określana jako rozpuszczalnie właściwa. Rozpuszczaniem właściwym oraz pewnymi innymi właściwościami somatotropiny można sterować różnymi sposobami. Różne warianty somatotropiny często wykazują różniące się w pewnym stopniu rozpuszczalności i/lub szybkości rozpuszczania i w związku z tym rozpuszczaniem właściwym można czasami w pewnym stopniu sterować poprzez dobór wariantu.
Sposób wydzielania somatotropin, na przykład pH procesu wytrącania somatotropiny lub warunki liofilizacji somatotropin liofilizowanych z roztworu mogą również w pewnym stopniu wpływać na rozpuszczanie właściwe. Rozpuszczaniem właściwym można również sterować poprzez stosowanie somatotropiny, która jest zasocjowana z innym jonem lub z innym związkiem takim jak sól. Rzeczywista struktura tego typu asocjatów nie jest znana, uważa się jednak, że mogą to być sole, kompleksy, dokładne mieszaniny uzyskane w wyniku współstrącania oraz pewne kombinacje tych trzech form. Jeśli w opisie konieczne jest odniesienie się do somatotropiny, która zasocjowana jest z konkretnym jonem lub z konkretną solą, to somatotropina taka będzie określana, na przykład, jako somatotropina bydlęca zasocjowana z cynkiem, somatotropina świńska zasocjowana z miedzią lub somatotropina bydlęca zasocjowana z wodorowęglanem sodowym. Przy odnośnikach ogólnych somatotropina taka będzie określana po prostu jako somatotropina zasocjowana.
Wytwarzać można somatotropiny zasocjowane z nietoksycznymi ilościami różnych kationów, obejmujących metale jednowartościowe i metale wielowartościowe. Do przykładowych odpowiednich metali jednowartościowych należy sód, potas itp. Do przykładowych odpowiednich metali wielowartościowych należy cynk, żelazo, wapń, bizmut, bar, magnez, mangan, glin, miedź, kobalt, nikiel, kadm itp. Jednakże, zwłaszcza w przypadku tych metali wielowartościowych, które mogą być w pewnych przypadkach toksyczne, należy zwracać uwagę, aby stosować ilości nietoksyczne. Zasocjowane somatotropiny wytwarzać można również z anionami takimi jak wodorowęglan, octan, anion glicyny, boran itp. Stosować można kombinacje kationów, anionów i innych związków. Stosunek kationu, anionu lub innego związku do somatotropiny może zmieniać się w zależności od warunków i stosowanej somatotropiny. Część lub całość jonów może być zasocjowana w soli jednego z aminokwasów w somatotropinie, może być zaokludowana wewnątrz fałd lub kryształów somatotropiny, może być zasocjowana w postaci mostka jonowego między co najmniej dwoma cząsteczkami somatotropiny, może być zasocjowana w formie kompleksu z somatotropiną, albo może być zasocjowana w pewien inny sposób.
161 857
Do przykładowych inaczej zasocjowanych somatotropin należą: sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy i azotowy, albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, szczawiowy, winowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, glikonowy, cytrynowy, jabłkowy, askorbinowy, benzylowy, tanihowy, 4,4’-metylenobis/3-hydroksy/2-naftoesowy, alginowy, poliglutaminowy, naftalenosulfonowy, naftalenodisulfonowy lub poligalakturonowy, sole z wielofunkcyjnymi związkami organicznymi takimi jak Ν,Ν’-dibenzyloetylenodiamina, etylenodiamina lub prokaina, albo kombinacje dwóch lub więcej typów wspomnianych soli, takie jak taninian cynku.
Wiele zalet związanych z zasocjowanymi somatotropinami uzyskać można przez wymieszanie sproszkowanej somatotropiny z solą pożądanego kationu lub anionu, albo z pożądanym związkiem, przed wytwarzaniem wytworu. Uważa się, że zasocjowana somatotropina tworzy się in situ w czasie wytwarzania wyrobu, lub po podaniu wyrobu zwierzęciu.
Jeśli zasocjowana somatotropina jest względnie słabiej rozpuszczalna, można ją wytworzyć dodając pożądaną sól rozpuszczalną w wodzie lub rozpuszczalny w wodzie związek zawierający pożądany jon do roztworu somatotropiny, przy odpowiednim pH, w celu wytrącenia pożądanej zasocjowanej somatotropiny. Tak, na przykład, somatotropinę bydlęcą lub świńską zasocjowaną z cynkiem można wytworzyć dodając rozpuszczalną w wodzie sól cynku do wodnego roztworu somatotropiny buforowanego odpowiednim środkiem buforującym. Korzystny zakres pH wynosi około 9-9,5.
Jeśli zasocjowana somatotropina jest względnie lepiej rozpuszczalna, możnają wytworzyć poprzez liofilizację roztworu somatotropiny z pożądaną solą lub pożądanym jonem. Roztwór taki otrzymać można poprzez wielokrotną dializę lub diafiltrację, na przykład, roztworu mocznika, w celu wymiany mocznika na pożądaną sól, a następnie dializę lub diafiltrację z wodą w celu zmniejszenia stężenia soli do pożądanego poziomu. Tak na przykład somatotropinę bydlęcą zasocjowaną z wodorowęglanem sodowym otrzymać można przez diafiltrację lub dializę mocznikowego roztworu somatotropiny w celu przeprowadzenia całkowitej wymiany mocznika z roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie dalszą diafiltrację z wodą w celu usunięcia nadmiaru wodorowęglanu sodowego oraz liofilizację, w wyniku której uzyskuje się somatotropinę zasocjowaną z wodorowęglanem sodowym.
Somatotropiny często poddaje się obróbce i oczyszczaniu w roztworze buforu, takiego jak wodorowęglan sodowy. Korzystne jest przy tym doprowadzenie stężenia wodorowęglanu sodowego do pożądanego poziomu na drodze dializy lub diafiltracji. pH utrzymywać można w zakresie, w którym somatotropina jest rozpuszczalna dodając zasadę, taką jak NaOH, do wody stosowanej do dializy, albo do roztworu somatotropiny. Somatotropinę wydzielić można następnie różnymi sposobami, na przykład, zmieniając pH za pomocą odpowiedniego kwasu, takiego jak HC1, w celu wytrącenia somatotropiny, a następnie diafiltrację i liofilizację, albo przez bezpośrednią liofilizację roztworu somatotropiny.
Korzystne jest, aby w somatotropinie otrzymanej w ten sposób stężenie soli buforującej, na przykład wodorowęglanu sodowego wynosiło około 0-20, korzystnie około 0-5, a najkorzystniej nie więcej niż 1%. Przy większym stężeniu wodorowęglanu sodowego wzrasta rozpuszczanie właściwe somatotropiny, w związku z czym uzyskuje się produkt nadający się do uwalniania w krótszym okresie czasie. I przeciwnie, przy mniejszym stężeniu wodorowęglanu sodowego uzyskuje się produkt nadający się do uwalniania w dłuższym okresie czasu. W ten sposób produkt można dopasować do pożądanego zakresu czasu uwalniania.
Inny sposób wytwarzania somatotropiny polega na jej wydzielaniu i oczyszczaniu, co zazwyczaj wykonuje się w środowisku alkalicznym, następnie na jej dializie w celu usunięcia buforu i dodaniu kwasu, takiego jak kwas fosforowy, w celu uzyskania kwaśnego roztworu somatotropiny. Somatotropinę można następnie wydzielić z kwaśnego roztworu dodając na przykład zasadę w celu podwyższenia pH roztworu do wielkości, przy której somatotropina będzie wytrącać się. Przy stosowaniu tej metody należy uważać, aby nie obniżyć pH w takim stopniu, że somatotropina ulegnie denaturacji.
Rozpuszczanie właściwe somatotropiny świńskiej jest w pewnym stopniu większe, niż somatotropiny bydlęcej. Z tego względu zaleca się stosowanie somatotropiny świńskiej zasocjo161857 wanej z miedzią. Taka somatotropina świńska zasocjowana z miedzią może zawierać około 0,1-3% miedzi, korzystnie około 0,1-2% miedzi, a jeszcze korzystniej około 0,1-1% miedzi. W szczególnie korzystnej somatotropinie świńskiej zasocjowanej z miedzią stosunek molowy miedzi do somatotropiny wynosi około 1:1, co odpowiada zawartości miedzi około 0,3%. Somatotropina świńska zasocjowana z miedzią wykazuje szczególnie wydłużone uwalnianie oraz efektywne wydzielanie, w porównaniu z innymi somatotropinami świńskimi. Na dodatek istnieją pewne oznaki, że somatotropina świńska zasocjowana z miedzią wykazuje zmniejszoną tendencję do tworzenia dimeru i innych agregatów, zwłaszcza po podaniu zwierzęciu. Korzystnym wariantem jest APS.
Wiele zalet związanych z wytrąconą somatotropiną świńską zasocjowaną z miedzią uzyskać można dzięki zastosowaniu mieszaniny fizycznej somatotropiny świńskiej z odpowiednią ilością soli miedzi. Przy stosowaniu suchych mieszanek do kompozycji należy wprowadzić dodatkową ilość soli miedzi, przewyższającą ilość niezbędną do uzyskania somatotropiny zasocjowanej z miedzią o pożądanych właściwościach. Tak na przykład przy stosunku molowym miedzi do somatotropiny 2:1 będzie wykazywać charakterystykę uwalniania zbliżoną do wykazywanej przez strąconą somatotropinę świńską zasocjowaną z miedzią o stosunku molowym 1;1. Uważa się, że somatotropina świńska zasocjowana z miedzią tworzy się in situ w czasie zagęszczania lub, co jest jeszcze bardziej prawdopodobne, po podaniu.
Uwalnianiem somatotropiny można również sterować regulując geometrię uwalniania z wytworu. Można to osiągnąć, na przykład poprzez dobór wielkości i kształtu wytworu.
Uformowane wytwory somatotropinowe do następnego częściowego pokrywania ich powierzchni sposobem według wynalazku wytwarzać można znanymi sposobami, takimi jak zagęszczanie, narastanie przy suszeniu rozpyłowym, spiekanie itp. Ze względu na to, że zagęszczanie jest najczęściej stosowaną metodą wytwarzania rdzeni wszczepów pozajelitowych, a także z uwagi na prostotę, sposób według wynalazku zostanie opisany w oparciu o wytwarzanie wytworów metodą zagęszczania.
Wytwory według wynalazku wytwarzać można w zwykłej tabletkarce wyposażonej w formy o odpowiedniej wielkości i kształcie, pod ciśnieniami stosowanymi zazwyczaj w takim urządzeniu. Wykorzystywać można zwykłe operacje przygotowywania i tabletkowania. Tak na przykład somatotropinę można wstępnie zagęszczać, a następnie ją rozdrabniać, aby ułatwić manipulowanie i poprawić sypkość.
Własności użytkowe wytworu można polepszyć odpowiednio dobierając wielkość i kształt. Wytwór może być cylindryczny, kulisty, jajowaty lub mieć inny dogodny kształt. W celu zwiększenia do maksimum okresu czasu, w którym następuje uwalnianie, korzystny jest taki kształt, przy którym dla danej dawki powierzchnia jest jak najmniejsza. Jeśli stosuje się pojedynczy wytwór, można to osiągnąć wytwarzając wszczep kulisty lub taki wszczep cylindryczny, w którym wysokość walcajest w przybliżeniu równajego średnicy. Jeśli z pewnych innych względów pożądane są krótsze czasy uwalniania, stosować można wszczepy o innych ształtach i wielkościach. Tak na przykład, korzystne jest również wytwarzanie wytworu, który można podawać z zastosowaniem zwykłych urządzeń do pozajelitowego wprowadzania pastylek lub tabletek.
Jeśli mają być stosowane działka do wszczepiania, korzystne jest, aby uformowanym wytworem według wynalazku był walec o średnicy około 1-5 mm i wysokości około 1-25 mm. W razie potrzeby stosować można jednak wytwory o średnicy około 0,5-12 mm i o wysokości około 1-50 mm, a nawet o wielkościach poza podanymi zakresami. Jeśli wymaga tego kształt lub wielkość wytworu, albo miejsce wprowadzania, można również przeprowadzić wszczepianie chirurgiczne. Wszczepiać można wiele wytworów, jeśli pożądana dawka jest zbyt duża, aby wprowadzić ją w sposób konwencjonalny w formie jednego wytworu lub, jeśli jest to pożądane z pewnych innych względów, na przykład, wówczas gdy chodzi o większą elastyczność dawkowania.
Zaleca się, aby rozpuszczaniem właściwym i polem powierzchni uwalniania sterować tak, aby uzyskać przeciętną dzienną szybkość uwalniania w okresie użytecznej trwałości wytworu w pożądanym zakresie. W przypadku bydła średnia dzienna szybkość uwalniania może wynosić
161 857 około 1-75, a nawet do 100 mg/dzień, korzystnie około 3-50 mg/dzień, a jeszcze korzystniej około 6-40 mg/dzień. W przypadku trzody chlewnej średnia dzienna szybkość uwalniania może wynosić około 0,5-25, a nawet do 30 mg/dzień, korzystnie około 1-20 mg/dzień, a jeszcze korzystniej około 2-15 mg/dzień. Czasami mogą być użyteczne średnie dzienne szybkości uwalniania poza podanymi zakresami, zależnie od pożądanego rezultatu. Całkowita dawka somatotropiny powinna wystarczyć do tego, aby zapewnić nieprzerwanie pożądane szybkości uwalniania przez wymagany okres czasu, jak to zostanie przedstawione poniżej.
Całkowita dawka somatotropiny jest zależna od wielu czynników, takich jak wielkość zwierzęcia, efekt, w celu uzyskania którego poddaje się somatotropinę, okres czasu, w jakim dawka ma działać itp. W znaczeniu użytym w opisie dawką skuteczną jest dawka somatotropiny biologicznie czynnej, zawartej w jednym wytworze lub w szeregu wytworów przeznaczonych do równoczesnego podawania, która pozwala uzyskać pożądany efekt w ciągu przedłużonego okresu czasu, czasami krótkiego, wynoszącego zaledwie 1 lub 2 dni, ale najczęściej dłuższego niż około 7 dni i wynoszącego w pewnych przypadkach do około 28 dni, a nawet do 48 dni lub więcej.
Przy podawaniu krowom w celu zwiększenia ich mleczności korzystne jest, aby dawka wynosiła około 5-1000 mg, a nawet do 1500 mg, a jeszcze korzystniej około 100-800 mg, oraz aby podawana ona była w okresach czasu wynoszących od około 1 dnia do około 28 dni lub nawet więcej, a jeszcze korzystniej do około 7-28 dni. Przy podawaniu maciorom prośnym lub karmiącym korzystne jest, aby dawka wynosiła około 5-225 mg lub nawet więcej, a jeszcze korzystniej około 75 - 150 mg, oraz aby podawana ona była z przerwami po około 1 - 28 dni, korzystnie co około 7 -21 dni. W przypadku podawania rzeźnej trzodzie chlewnej w celu zwiększenia przyrostu wagi i stopnia przyswajania paszy, a także poprawy stosunku tłuszczu do mięsa, korzystne jest aby dawka wynosiła około 10 - 200 mg lub nawet więcej, a jeszcze korzystniej około 10 - 90 mg, oraz aby podawana ona była z przerwami wynoszącymi około 7 - 60 dni, korzystnie około 14 - 42 dni - z tym, że w przypadku trzody dopasanej może okazać się korzystne wprowadzanie dawki na około 7-60 dni przed ubojem.
Podawanie dopasanej trzodzie z krótszymi przerwami może okazać się korzystne, zwłaszcza pod koniec okresu dopasania. Może to pozwolić na większą elastyczność w programowaniu podawania tak, aby ściślej dopasować się do momentu uboju zwierząt. Możnajednak w pewnych przypadkach z powodzeniem stosować częstsze lub rzadsze podawania, tak jak można również stosować z powodzeniem w odpowiednich przypadkach większe lub mniejsze dawki.
Wielkość ciśnienia przykładanego przy wytwarzaniu zagęszczonego wytworu somatotropinowego nie jest limitowana, choć odpowiednio dobierając ciśnienie można w pewnym stopniu sterować właściwościami użytkowymi. Ciśnienie przykładane musi być na tyle duże, aby uzyskać wytwór o wystarczającej wytrzymałości i spoistości, tak by mógł on przetrwać manipulowanie i wszczepianie.
Dodatkowy sposób regulowania szybkości uwalniania polega na okludowaniu części powierzchni wytworu, w celu zmniejszenia pola powierzchni, na której następuje rozpuszczanie.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku w celu zasadniczego zahamowania lub prawie całkowitego zatrzymania uwalniania somatotropiny z części powierzchni wytworu i w celu regulowania wymiarów geometrycznych powierzchni uwalniającej tak, aby utrzymać stałe pole powierzchni uwalniającej, stosuje się powłokę pokrywającą część ukształtowanego uprzednio wytworu. Towarzyszy temu przedłużone uwalnianie somatotropiny z niepowleczonej powierzchni uwalniającej, będącej pierwotną powierzchnią uwalniającą. Tak na przykład wytworem somatotropinowym według wynalazku może być walec z powłoką na zakrzywionej powierzchni bocznej oraz bez powłoki na obydwu podstawach.
W ten sposób w miarę, jak somatotropina uwalnia się, a wytwór ulega erozji, pole powierzchni uwalniającej pozostaje względnie stałe, nie zmniejsza się, jak to byłoby w przypadku, gdyby uwalnianie następowało z całej powierzchni walca. Dodatkowo, powłoka może pokrywać większość wytworu z wyjątkiem jednego lub kilku okienek uwalniających, dzięki którym utrzymuje się względnie stałą powierzchnię uwalniania w pewnym okresie czasu.
161 857
Aby zwiększyć do maksimum takie działania, na przykład w przypadku wyrobu walcowego pokrytego na całej zakrzywionej powierzchni, zalecane jest, aby powłoka zasadniczo hamowała uwalnianie somatotropiny z powleczonej powierzchni oraz aby powłoka ta pozostawała nienaruszona na reszcie zakrzywionej powierzchni walca, w miaręjak następuje uwalnianie z jednej lub obydwu niepowleczonych podstaw. Powłoka może również ulegać erozji z jednego lub obydwu końców w miarę, jak erozji ulega somatotropina.
Korzystne jest, jeśli powłoka zachowuje skuteczność działania przez większość okresu trwałości wytworu po jego podaniu. Zadawalające wyniki można jednak uzyskać w przypadku jakiejkolwiek powłoki zapewniającej co najmniej zasadnicze zahamowanie uwalniania somatotropiny pod warunkiem, że pierwotnie powierzchnia uwalniająca musi być niepowleczona. Może również okazać się korzystne, zwłaszcza w przypadku, gdy powtarza się podawanie somatotropiny zwierzęciu, aby na koniec powłoka została wchłonięta przez zwierzę, przy czym powłoka ta musi być oczywiście biologicznie tolerowana. Do przykładowych, ale nie jedynych substancji, które można stosować do wytwarzania takich częściowych powłok na wytworach somatotropinowych należą: szelak, wosk pszczeli, octano-maślan celulozy, poli/kwas mlekowy/, etyloceluloza, silikony, kopolimer etylenu z octanem winylu, hydroksypropyloceluloza, poliwęglan, polikaprolakton, octan celulozy, polimetakrylan metylu oraz szereg innych polimerów znanych z tego, że stosowane są jako powłoki barierowe.
Podobne rezultaty uzyskać można wytwarzając wytwór z zewnętrzną warstwą, na przykład na zakrzywionej powierzchni wytworu walcowatego, ze zasocjowanej somatotropiny o względnie mniejszej rozpuszczalności, takiej jak somatotropina zasocjowana z cynkiem.
W wytworach według wynalazku mogą okazać się użyteczne pokrycia ochronne ze środków ochrony czasowej. Może okazać się celowe naniesienie na wytwór somatotropiny lekkiego pokrycia chroniącego ten wytwór w czasie magazynowania i manipulowania, ewentualnie występującego również przy podawaniu wytworu zwierzęciu. Aby pokrycie tego typu mogło znaleźć zastosowanie w wytworach według wynalazku, powinno ono być usunięte albo przed podaniem zwierzęciu,na przykład, w wyniku krótkotrwałego moczenia lub przemywania, albo możliwie jak najszybciej po podaniu wytworu zwierzęciu. Takie pokrycie typu środka ochrony czasowej powinno wywierać możliwie jak najmniejszy wpływ na regulowanie uwalniania somatotropiny, tak aby po jego usunięciu wytwór mógł uwalniać somatotropinę z niepokrytej powierzchni uwalniającej. Ponieważ pokrycie tego typu nie wywiera lub wywiera nieznaczny jedynie wpływ na uwalnianie, w znaczeniu opisu i zastrzeżeń nie jest uważany za powłokę. Takie pokrycie typu środka ochrony czasowej może być również stosowane wraz z bardziej trwałą powłoką opisaną powyżej.
Pokrycie ochronne można po prostu uzyskać nakładając w cieńszej warstwie materiały powłokowe omawiane powyżej, pod warunkiem, że taka o wiele cieńsza powłoka zostanie szybko usunięta z wytworu, przed lub natychmiast po wszczepieniu, albo też może to być pokrycie, które jest szybko usuwane z tego wytworu, na przykład, ze względu na jego rozpuszczalność, topienie się w temperaturze ciała, połączenie rozpuszczalności i niskiej temperatury topnienia lub z innych powodów. Do odpowiednich materiałów, z których wykonuje się takie pokrycia należą na przykład, ale nie wyłącznie: polialkohol winylowy, cukry, glikol polietylenowy /taki jak PEG 8000/ oraz inne substancje.
Może okazać się celowe, aby w skład wytworu według wynalazku obok somatotropiny, ewentualnej powłoki i ewentualnego pokrycia, a więc składników opisanych wyżej, wchodziły inne substancje. Przykładowo należą do nich środki smarujące, środki bakteriostatyczne, antyutleniacze, środki przeciwzapalne, antybiotyki itp. Stosować można zwykłe środki smarujące ułatwiające proces zagęszczania. Przykładowo do takich środków smarujących należą stearyniany, takie jak stearynian magnezowy, palmityniany, takie jak palmitynian sodowy oraz inne znane środki smarujące. Środek smarujący należy stosować w takiej ilości, aby somatotropina mogła być łatwo i swobodnie wprowadzana do formy oraz aby łatwo można było wyjąć wytwór z formy nie powodując jego uszkodzenia. Nie należy jednak stosować środka smarującego w takich ilościach, że mógłby on działać jako środek matrycowy lub w inny niedopuszczalny sposób wpływać niekorzystnie na uwalnianie somatotropiny. Tak na przykład, stearynian
161 857 magnezowy wywiera nieznaczny wpływ lub nie wywiera wcale wpływu na uwalnianie somatotropiny, jeśli jego stężenie nie przekracza około 10%. Stearynian magnezowy stosowany w ilości przekraczającej 30 - 50% w znaczny sposób hamuje uwalnianie somatotropiny z wytworu. I podobnie palmitynian sodowy wywiera nieznaczny wpływ lub nie wywiera wcale wpływu na uwalnianie somatotropiny, jeśli jego stężenie nie przekracza około 3%. Palmitynian sodowy stosowany w ilości przekraczającej około 10%, w znaczny sposób lub całkowicie zahamowuje uwalnianie somatotropiny.
Wpływ stężeń w zakresie pośrednim można wyznaczyć na podstawie testów rutynowych. W równie prosty sposób wyznaczyć można zakresy skutecznych stężeń w przypadku innych znanych środków smarujących.
Inne składniki, takie jak antyutleniacze, środki przeciwzapalne, środki bakteriostatyczne, antybiotyki, środki zapobiegające tworzeniu się agregatów somatotropiny, wprowadzać można znanymi sposobami, tym nie mniej składników tych również nie należy stosować w takich ilościach, żeby mogły one działać jako środki matrycowe lub w inny niedopuszczalny sposób wpływać niekorzystnie na uwalnianie somatotropiny.
Odpowiednie zakresy stężeń można ustalić sposobem zbliżonym do procedury stosowanej w przypadku środków smarujących, opisanej powyżej. W pewnych przypadkach stosować można napromieniowanie wyjaławiające, z tym, że należy zachować przy tym ostrożność, gdyż promieniowanie może w pewnych sytuacjach powodować zmniejszenie dostępności biologicznej somatotropiny.
W przypadku pewnych somatotropin może okazać się celowe odpowiednie regulowanie ilości zawartej w nich wody, wykorzystując w tym celu ściśle kontrolowane procesy suszenia, takie jak liofilizację, albo wystawiając liofilizowaną somatotropinę na działanie atmosfery zawierającej parę wodną aż do uzyskania pożądanej ilości wody w kompozycji. Operacji takich nie można jednak prowadzić w warunkach, w których następuje denaturacja somatotropiny, tworzenie się agregatów albo zachodzą inne procesy powodujące degradację somatotropiny lub zmniejszające jej aktywność. Można to wykonywać przed lub po uformowaniu wytworu, a ponadto można w tym celu wykorzystywać inne metody.
Wytwór według wynalazku podawać można w zwykły sposób, podskórnie, do tkanki tłuszczowej lub domięśniowo. Można go wprowadzać chirurgicznie lub za pomocą znanych urządzeń do wszczepiania. Następujące przykłady są ilustracją wynalazku. Wszystkie części i procenty są wagowe, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
Przykład I. Sprasowane tabletki otrzymano z surowego proszku APS i APS zasocjowanego z miedzią/stosunek molowy miedzi do APS 2:1/, z dodatkiem 5% stearynianu magnezowego jako środka smarującego, jak w przykładzie II, ale z następującymi odstępstwami.
Wykonano sprasowane tabletki po 60 mg i 90 mg, przy czym tabletki o średnicy 3,2 mm sprasowano pod przyłożonym naciskiem 4448N, a tabletki o średnicy 4 mm sprasowywano pod przyłożonym naciskiem 8895 N. Wysokość tabletki o średnicy 4 mm była w przybliżeniu równa tej średnicy, co zapewniało minimalne pole powierzchni walca. Jeden zestaw tabletek 60 mg o średnicy 3,2 mm oraz jeden zestaw tabletek 30 mg o średnicy 3,2 mm umieszczono w orientowanych rurkach silastikowych o średnicy 2 mm. Dawki 60 mg wszczepiano tucznikom rasy mieszanej w warstwę tłuszczową na grzbiecie szyi, w odstępach czterotygodniowych.
Wyniki uzyskane w okresie 5 tygodni, a porównaniu z grupą kontrolną, której nie podano somatotropiny, przedstawiono w tabeli. Wyniki uzyskane dla dwóch grup tuczników, którym wszczepiono rurki silastikowe wykazują możliwość sterowania uwalnianiem poprzez regulowanie wielkości powierzchni uwalniającej. Tuczniki, którym wszczepiono 2 tabletki 30 mg lepiej rosną, niż tuczniki, którym wszczepiono jedną tabletkę 60 mg. Ze względu na odsłonięte podstawy wszczepy z tabletek 30 mg mają dwukrotnie większą powierzchnię uwalniania niż wszczepy z tabletki 60 mg, co decyduje o ich lepszej charakterystyce użytkowej.
Tabela
| Kontrola | Typ: Dawka: Średnica | APS 60 mg 3 mm | APS 60 mg 4 mm | Cu 60 mg 4 mm | Cu*> 60 mg 3 mm | Cuł) 2-30 mg 3 mm | |
| Tydzień 1 | |||||||
| ADG (kg/dzień) | 0,84 | 1,03 | 0,94 | 0,82 | 0,93 | 0,83 | |
| FE (pasza/przyrost) | 4,23 | 2,53 | 3,14 | 3,58 | 3,33 | 3,53 | |
| Tydzień 2 | |||||||
| AGD (kg/dzień) | 0,95 | 0,63 | 0,69 | 0,73 | 0,65 | 0,64 | |
| FE (pasza/przyrost) | 3,69 | 4,44 | 4,64 | 4,08 | 4,02 | 9,79 | |
| Tydzień 3 | |||||||
| ADG (kg/dzień) | 1,02 | 1,05 | 0,76 | 0,92 | 0,81 | 0,75 | |
| FE (pasza/przyrost) | 3,66 | 3,50 | 4,09 | 3,44 | 4,19 | 3,97 | |
| Tydzień 4 (ponowne wszczepienie) | |||||||
| ADG (kg/dzień) | 0,72 | 0,87 | 0,89 | 0,74 | 0,74 | 0,84 | |
| FE (pasza/przyrost) | 5,35 | 3,92 | 3,84 | 4,42 | 4,29 | 3,90 | |
| Tydzień 5 | |||||||
| ADG (kg/dzień) | 0,83 | 0,82 | 0,78 | 0,99 | 0,78 | 0,99 | |
| FE (pasza/przyrost) | 5,58 | 4,15 | 3,89 | 3,15 | 4,16 | 3,30 | |
| Tydzień 1-5 | |||||||
| ADG (kg/dzień) | 0,87 | 0,88 | 0,81 | 0,84 | 0,78 | 0,81 | |
| FE (pasza/przyrost) | 3,90 | 3,53 | 3,65 | 3,55 | 3,98 | 3,65 | |
| % Poprawy FE | - | 9,5 | 6,4 | 9,0 | - | 6,4 |
η--' w rurkach silastikowych
Przykład II. MBS wytworzony w wyniku ekspresji w drobnoustrojach otrzymano w wyniku ekspresji rekombinowanego DNA, zasadniczo w sposób ujawniony w przykładzie A europejskiego zgłoszenia patentowego nr 177 478. Ciała zawierające MBS wydzielono przez rozbicie komórek, a następnie odwirowanie. Ciała te rozpuszczono, a następnie prowadzono ich dojrzewanie i utlenianie w roztworze zawierającym mocznik i bufor TRIS /trishydroksymetyloaminometan/. Buforowany roztwór MBS przepuszczono przez kolumnę chromatograficzną zawierającą jonit DE-52. Stężenie roztworu nastawiono tak, aby zawartość MBS wynosiła 22 mg/cm3, przy czym sam roztwór o pH 9,3-9,5 zawierał mocznik w stężeniu 4,5 molowym oraz bufor TRIS /trishhydroksymetyloaminometan/ w stężeniu 50-milimolowym. Roztwór przesączono w warunkach jałowych przez filtr 0,22 pm. Przesączony roztwór dializowano względem 7-krotnej objętości 25-milimolowego wodorowęglanu sodowego o pH 9,5, zmieniając roztwór buforu ośmiokrotnie co 8-12 godzin. Roztwór buforu zastąpiono następnie wodą o bardzo małej ilości zanieczyszczeń /wodą WFI/, zmienianą co 8-12 godzin. Gdy pH obniżyło się do 8-8,5, z roztworu zaczął się wytrącać MBS. Dializę kontynuowano jeszcze przez dodatkowe 4-6 zmian wody, w celu dalszego zmniejszenia stężenia reszty składników buforu, aż do uzyskania pH w zakresie 6,5-7,5. Wytrącony MBS liofilizowano następnie wydzielając go w postaci suchego proszku o białym zabarwieniu. MBS otrzymany w taki sposób stosowano do wytwarzania zagęszczonych wytworów somatotropinowych do wszczepiania pozajelitowego mlecznym krowom.
Zagęszczone wytwory somatotropinowe otrzymywano z MBS uzyskanej w opisany wyżej sposób. 50 mg MBS umieszczono w formie tabletkarki o średnicy 6,4 mm, po czym sprasowy12 wano w 12-tonowej tabletkarce Carver-Model-C z hydraulicznym nurnikiem o powierzchni 21,25 cm2, przykładając ciśnienie 17790 N, odczytywane na manometrze.
MBS otrzymany w wyniku ekspresji w drobnoustrojach uzyskano i oczyszczono w opisany wyżej sposób, ale z następującymi odstępstwami. pH stężonego roztworu MBS w moczniku i TRIS doprowadzono do około 10 dodając NaOH. Roztwór ten poddano diafiltracji względem 10 objętości wody WFI, wprowadzając okresowo dodatkowe ilości NaOH w celu utrzymania pH około 10. Po zakończeniu diafiltracji roztwór MBS poddano liofilizacji uzyskując suchy proszek. Produkt ten określany jest jako MBS liofilizowany z roztworu.
MBS otrzymany w wyniku ekspresji w drobnoustrojach oczyszczano w opisany wyżej sposób z tym, że po diafiltracji roztwór MBS o pH 10 zobojętniano HC1 w celu wytrącenia MBS. Wytrącony MBS poddano liofilizacji uzyskując suchy proszek. Produkt ten jest określany jako MBS wytrącany za pomocą HC1.
MBS otrzymany w wyniku ekspresji w drobnoustrojach oczyszczano w opisany wyżej sposób, ale z następującymi odstępstwami. pH stężonego roztworu MBS w moczniku i TRlS doprowadzono do około 4 dodając H3PO4. Roztwór ten poddano diafiltracji względem 10 objętości wody WFI. Roztwór po diafiltracji zobojętniono za pomocą KOH w celu wytrącenia MBS, który poddano liofilizacji uzyskując suchy proszek. Produkt ten określany jest jako MBS wytrącany za pomocą KOH.
ala-val BST otrzymany w wyniku ekspresji w drobnoustrojach uzyskano w wyniku ekspresji zrekombinowanego DNA, zasadniczo tak, jak to opisano w przykładzie 3a zgłoszenia patentowego europejskiego. Ciała zawierające ala-val BST wydzielono, rozpuszczono, poddano dojrzewaniu i oczyszczano tak, jak to opisano wyżej, uzyskując ala-val BST liofilizowany z roztworu.
Przykład ΠΙ. APS uzyskany w wyniku ekspresji w drobnoustrojach otrzymano w wyniku ekspresji rekombinowanego DNA w sposób ujawniony w przykładzie 3B europejskiego zgłoszenia patentowego nr 193 515. Ciała zawierające APS wydzielono, rozpuszczono, poddano dojrzewaniu i oczyszczano tak, jak to opisano w przykładzie Π do etapu wymiany jonowej. Buforowany roztwór APS dializowano względem roztworu wodorowęglanu sodowego /buforu/, a uzyskany roztwór buforowany wodorowęglanem przesączono w sterylnych warunkach i poddano liofilizacji. Materiał uzyskany określany jest jako surowy proszek APS. 5,4 g tego APS rozpuszczono w 250 cm3 wody dejonizowanej i dializowano względem 16 objętościom wody, zmienianej czterokrotnie, w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Dializowany APS wytrącono przy pH 6-8 dodając 350 mikromoli 100 milimolowego roztworu siarczanu miedzi. Osad powstały w wyniku dodania siarczanu miedzi odzielono przez wirowanie, a następnie liofilizowano. Uzyskany produkt zawierał 0,43% miedzi.
Przykład IV. Sprasowane pastylki otrzymano z surowego proszku oraz z APS zasocjowanego z miedzią, obydwu produktów uzyskanych w przykładzie ΙΠ. W APS zasocjowanej z miedzią stosunek molowy miedzi do APS wynosił 1,2-1,4:1. Zastosowano w zasadzie taki sam sposób sprasowywania, jak w przykładzie Π, z tą różnicą, że jako środek smarujący zastosowano 1% palmitynianu sodowego /NaP/ lub 5% stearynianu magnezowego /MgS/.
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania ukształtowanego wytworu przystosowanego do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzęciu polegający na prasowaniu skutecznej dawki stałej somatotropiny i ewentualnie skutecznej ilości środka smarującego, znamienny tym, że część powierzchni ukształtowanego wytworu otrzymanego w wyniku prasowania powleka się powłoką hamującą uwalnianie somatotropiny, a pozostałą część powierzchni wytworu pozostawia się niepowleczoną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się somatotropinę wybraną spośród somatotropiny świńskiej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako somatotropinę stosuje się metionylową somatotropinę bydlęcą lub alanylowo- walilową somatotropinę bydlęcą.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako somatotropinę stosuje się alanylową somatotropinę świńską.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek smarujący stosuje się stearyniany i palmityniany.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się somatotropinę zasocjowaną dodatkowo z wielowartościowym jonem metalu.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że część ukształtowanego wytworu powleka się powłoką wybraną z szelaku, wosku pszczelego, octano-maślanu celulozy, poli/kwasu mlekowego/, etylocelulozy, silikonów, kopolimeru etylenu z octanem winylu, hydroksypropylocelulozy, poliwęglanu, polikaprolaktonu, octanu celulozy i polimetakrylanu metylu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2609587A | 1987-03-16 | 1987-03-16 | |
| US07/146,381 US4863736A (en) | 1987-03-16 | 1988-02-03 | Somatotropin prolonged release |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL271219A1 PL271219A1 (en) | 1989-07-10 |
| PL161857B1 true PL161857B1 (pl) | 1993-08-31 |
Family
ID=26700778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL88271219A PL161857B1 (pl) | 1987-03-16 | 1988-03-16 | do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzeciu PL PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863736A (pl) |
| EP (2) | EP0283458B1 (pl) |
| JP (1) | JP2664398B2 (pl) |
| KR (1) | KR900006886B1 (pl) |
| CN (1) | CN1051716C (pl) |
| AT (2) | ATE77558T1 (pl) |
| AU (1) | AU609456B2 (pl) |
| BG (1) | BG83325A (pl) |
| BR (1) | BR8801163A (pl) |
| CA (1) | CA1322329C (pl) |
| DE (3) | DE3883254T2 (pl) |
| DK (1) | DK139288A (pl) |
| ES (2) | ES2044410T3 (pl) |
| FI (1) | FI881219A (pl) |
| GR (1) | GR3005504T3 (pl) |
| HU (1) | HU208403B (pl) |
| IE (2) | IE62486B1 (pl) |
| IL (1) | IL85742A (pl) |
| NO (1) | NO881131L (pl) |
| NZ (1) | NZ223878A (pl) |
| PL (1) | PL161857B1 (pl) |
| PT (1) | PT86978B (pl) |
| RU (1) | RU2087155C1 (pl) |
| YU (1) | YU51888A (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
| US5137669A (en) * | 1988-03-02 | 1992-08-11 | Endocon, Inc. | Manufacture of partially fused peptide pellet |
| DE68924808D1 (de) * | 1988-07-26 | 1995-12-21 | Univ Rutgers | Vorrichtungen und Verfahren zur Wachstumsförderung bei Bratgeflügel. |
| US5637566A (en) * | 1988-08-24 | 1997-06-10 | Southern Cross Biotech Pty. Ltd. | Method of improving carcass quality by administering growth hormone |
| DK173142B1 (da) * | 1988-08-24 | 2000-02-07 | Natinco Nv | Fremgangsmåde til forbedring af kødkvaliteten og foderomsætningseffektiviteten for grise |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| US5182369A (en) * | 1990-02-28 | 1993-01-26 | Monsanto Company | Method for purifying somatotropin monomers |
| US5091185A (en) * | 1990-06-20 | 1992-02-25 | Monsanto Company | Coated veterinary implants |
| US5232708A (en) * | 1990-06-20 | 1993-08-03 | Monsanto Company | Coated veterinary implants |
| US5156851A (en) * | 1990-06-20 | 1992-10-20 | Monsanto Company | Coated veterinary implants |
| HUT69680A (en) * | 1990-08-09 | 1995-09-28 | Endocon Inc | Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese |
| US5169834A (en) * | 1990-11-30 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Compositions and method for reducing vial breakage during lyophilization |
| US5801141A (en) * | 1991-06-24 | 1998-09-01 | American Cyanamid Company | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide |
| DE69209173T2 (de) * | 1991-06-24 | 1996-11-28 | American Cyanamid Co | Implantationzusammensetzungen, die biologisch aktive Proteine, Peptide oder Polypeptide enthalten |
| US5328697A (en) * | 1992-02-10 | 1994-07-12 | Mallinckrodt Veterinary, Inc. | Compositions and processes for the sustained release of drugs |
| US5429822A (en) * | 1992-03-13 | 1995-07-04 | Cambridge Scientific, Inc. | Biodegradable bursting release system |
| SE9303068D0 (sv) * | 1993-09-21 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| ZA949350B (en) | 1994-01-25 | 1996-05-24 | Upjohn Co | Aqueous prolonged release formulation |
| WO1995022314A1 (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Innovac Co. | Inoculation of animals with dried, pelleted biological materials |
| US5633000A (en) * | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| US5595752A (en) * | 1994-07-01 | 1997-01-21 | Monsanto Company | Increasing dressing percentage and carcass weight in finishing beef cattle |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5582591A (en) * | 1994-09-02 | 1996-12-10 | Delab | Delivery of solid drug compositions |
| US5837276A (en) * | 1994-09-02 | 1998-11-17 | Delab | Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions |
| US20020111603A1 (en) | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
| FR2756493B1 (fr) * | 1996-12-02 | 2001-04-13 | Delab | Dispositif d'administration locale de formulations solides ou semi-solides |
| GB2326825A (en) * | 1997-04-10 | 1999-01-06 | William Leslie Porter | Bolus for supplying biologically beneficial substances to ruminant animals |
| EP0984789A2 (en) * | 1997-06-27 | 2000-03-15 | Monsanto Company | Accelerating animal hoof growth with somatotropin |
| KR19990071255A (ko) | 1998-02-28 | 1999-09-15 | 성재갑 | 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물 |
| FR2770134B1 (fr) * | 1998-10-28 | 2002-06-07 | Delab | Formulations solides ou semi-solides pour administration locale |
| US6488649B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-12-03 | Edward M. Lichten | Implant device |
| US6238706B1 (en) | 1999-05-06 | 2001-05-29 | Grofish L.L.C. | Method of stimulating growth in aquatic animals using growth hormones |
| BR0308137A (pt) * | 2002-03-04 | 2005-01-04 | Sod Conseils Rech Applic | Formulações de droga de liberação constante contendo um peptìdeo veìculo |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2517513A (en) * | 1943-02-27 | 1950-08-01 | Vaernet Carl | Pharmaceutical preparation for implantation |
| GB885798A (en) * | 1958-12-06 | 1961-12-28 | Organon Labor Ltd | Preparations of the growth hormone |
| US4164560A (en) * | 1977-01-05 | 1979-08-14 | Folkman Moses J | Systems for the controlled release of macromolecules |
| US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
| ES8702440A1 (es) | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
| US5037806A (en) | 1985-02-22 | 1991-08-06 | Monsanto Company | Biologically active method using somatotropins |
| EP0193917A3 (en) * | 1985-03-06 | 1987-09-23 | American Cyanamid Company | Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration |
| US4670249A (en) * | 1985-04-12 | 1987-06-02 | International Minerals & Chemical Corp. | Growth-promoting compositions |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| US4786501A (en) * | 1985-07-15 | 1988-11-22 | International Minerals & Chemical Corp. | Cylindrical implants for the controlled release of growth hormones |
| IL79681A (en) * | 1985-08-12 | 1991-06-10 | Int Minerals & Chem Corp | Transition metal complexes of growth hormones and their prolonged release compositions |
| US4663147A (en) * | 1985-09-03 | 1987-05-05 | International Minerals & Chemical Corp. | Disc-like sustained release formulation |
| US4765980A (en) * | 1986-04-28 | 1988-08-23 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilized porcine growth hormone |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
-
1988
- 1988-02-03 US US07/146,381 patent/US4863736A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-15 IL IL8885742A patent/IL85742A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 RU SU884355449A patent/RU2087155C1/ru active
- 1988-03-15 BG BG083325A patent/BG83325A/bg unknown
- 1988-03-15 KR KR1019880002724A patent/KR900006886B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 DE DE90202047T patent/DE3883254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-15 JP JP63061749A patent/JP2664398B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-15 DE DE8888870047T patent/DE3872279T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-15 IE IE75288A patent/IE62486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 EP EP88870047A patent/EP0283458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-15 DE DE9090202047A patent/DE3883254D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-15 DK DK139288A patent/DK139288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-15 HU HU881226A patent/HU208403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 CA CA000561450A patent/CA1322329C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-15 YU YU00518/88A patent/YU51888A/xx unknown
- 1988-03-15 FI FI881219A patent/FI881219A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-15 AU AU13110/88A patent/AU609456B2/en not_active Ceased
- 1988-03-15 CN CN88101301A patent/CN1051716C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-15 ES ES90202047T patent/ES2044410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-15 ES ES88870047T patent/ES2053816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-15 AT AT88870047T patent/ATE77558T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 AT AT90202047T patent/ATE92769T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 NO NO88881131A patent/NO881131L/no unknown
- 1988-03-15 NZ NZ223878A patent/NZ223878A/xx unknown
- 1988-03-15 PT PT86978A patent/PT86978B/pt unknown
- 1988-03-15 BR BR888801163A patent/BR8801163A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-03-15 IE IE930017A patent/IE66927B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 EP EP90202047A patent/EP0403032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 PL PL88271219A patent/PL161857B1/pl unknown
-
1992
- 1992-08-25 GR GR920401846T patent/GR3005504T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL161857B1 (pl) | do pozajelitowego podawania somatotropiny zwierzeciu PL PL PL | |
| US5091185A (en) | Coated veterinary implants | |
| EP0230647A2 (en) | Method for producing a sustained release formulation | |
| KR20030023878A (ko) | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 계면활성제 함유비수성 제제들 | |
| US5662917A (en) | Release-controlled implantable somatotropin composition | |
| EP0523330B1 (en) | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide | |
| US5232708A (en) | Coated veterinary implants | |
| US7030091B2 (en) | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin | |
| DE69005108T2 (de) | Somatotropin zur steigerung der fertilität bei tieren. | |
| US5801141A (en) | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide | |
| KR100890679B1 (ko) | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 | |
| Cady et al. | Controlled delivery of somatotropins | |
| AU2956395A (en) | Combination treatment as animal growth promoter containing bovine somatotropin and an estrogenic agent | |
| DD267910A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines fuer die parenterale verarbeitung eines somatotorpins an ein tier angepassten formkoerper |