KR20210013088A - 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치 - Google Patents

거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치 Download PDF

Info

Publication number
KR20210013088A
KR20210013088A KR1020207036083A KR20207036083A KR20210013088A KR 20210013088 A KR20210013088 A KR 20210013088A KR 1020207036083 A KR1020207036083 A KR 1020207036083A KR 20207036083 A KR20207036083 A KR 20207036083A KR 20210013088 A KR20210013088 A KR 20210013088A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
core
implantable device
membrane layer
drug compound
weight
Prior art date
Application number
KR1020207036083A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스티안 슈나이더
Original Assignee
셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨 filed Critical 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨
Publication of KR20210013088A publication Critical patent/KR20210013088A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4873—Cysteine endopeptidases (3.4.22), e.g. stem bromelain, papain, ficin, cathepsin H
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0069—Devices for implanting pellets, e.g. markers or solid medicaments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/22—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C12Y304/22004—Bromelain (3.4.22.4)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

거대 분자 약물 화합물의 전달을 위한 이식가능 장치가 제공된다. 상기 장치는 외부 표면을 갖는 코어 및 코어의 외부 표면에 인접하게 위치된 멤브레인 층을 포함한다. 상기 코어는, 분자량이 약 0.5 kDa 이상인 약물 화합물이 내부에 분산되어 있는 코어 중합체 매트릭스를 포함하며, 상기 중합체 매트릭스는 소수성 중합체를 포함한다. 또한, 상기 멤브레인 층은, 거대 분자 약물 화합물이 임의적으로 내부에 분산되어 있는 멤브레인 중합체 매트릭스를 포함한다. 코어 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도는 멤브레인 층 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도보다 크다.

Description

거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치
본 발명은, 거대 분자 약물 화합물의 전달을 위한 이식가능 장치에 관한 것이다.
본 출원은 미국 출원 일련 번호 62/675,982(2018 년 5 월 24 일에 출원됨)에 대해 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
생물학적 거대 분자 약물 화합물은 전형적으로 하나 이상의 올리고머 또는 중합체 사슬로 구성되어 비-공유력에 의해 함께 유지되는 3차원 구조를 형성한다. 이러한 약물 화합물은 다양한 치료적 이점에 대한 잠재력을 가지고 있지만, 이러한 화합물을 지속적으로 제어할 수 있게 전달하는 것은 전통적으로 어려웠다. 예를 들어, 많은 이식가능 전달 장치는 약물 화합물을 매트릭스 중합체 내로 가용화함으로써 형성된다. 이러한 가용화된 약물 분자는 임플란트를 통해 확산되어 환자에게 방출될 수 있다. 그러나, 불행히도 약물 용출은 약물 분자의 확산 계수에 크게 의존하며, 이는 약물 분자의 분자량에 반비례한다. 따라서 거대 분자 약물 화합물은 분자량이 크기 때문에 확산 계수가 낮은 경향이 있다. 또한, 이러한 화합물은 종종 사슬 길이 얽힘(entanglement) 현상을 가지므로 효과적인 확산 계수를 더욱 감소시킬 수 있다. 이러한 어려움에 비추어 볼 때, 지속적인 기간에 걸쳐 유효량으로 거대 분자 화합물을 전달할 수 있는 이식가능 전달 장치에 대한 요구가 계속 존재한다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 거대 분자 약물 화합물의 전달을 위한 이식가능 장치가 개시된다. 상기 장치는 외부 표면을 갖는 코어 및 코어의 외부 표면에 인접하게 위치된 멤브레인 층을 포함한다. 상기 코어는, 분자량이 약 0.5 kDa 이상인 약물 화합물이 분산된 코어 중합체 매트릭스를 포함하며, 상기 중합체 매트릭스는 소수성 중합체를 포함한다. 또한, 상기 멤브레인 층은, 거대 분자 약물 화합물이 임의적으로 내부에 분산되어 있는 멤브레인 중합체 매트릭스를 포함한다. 상기 코어 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도는 멤브레인 층 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도보다 크다.
본 발명의 다른 특징 및 양태는 아래에서 보다 상세히 설명된다.
본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 대한 본 발명의 최선의 모드를 포함하여 본 발명의 완전하고 가능한 개시는 첨부된 도면을 참조하는 명세서의 나머지 부분에서 보다 구체적으로 설명된다.
도 1은 본 발명의 이식가능 장치의 일 실시양태의 사시도이다.
도 2는 도 1의 이식가능 장치의 단면도이다.
도 3은 본 발명의 이식가능 장치의 다른 실시양태의 사시도이다.
도 4는 도 3의 이식가능 장치의 단면도이다.
도 5는 실시예 1 내지 4에 대한 브로멜라인의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 4에 대한 브로멜라인의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 7은 실시예 5 내지 7에 대한 브로멜라인의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 8은 실시예 5 내지 7에 대한 브로멜라인의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 9는 실시예 8 내지 13에 대한 브로멜라인의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 10은 실시예 8 내지 13에 대한 브로멜라인의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 11은 실시예 14 내지 18에 대한 브로멜라인의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 12는 실시예 14 내지 18에 대한 브로멜라인의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 13은 실시예 19 및 20에 대한 브로멜라인의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 14는 실시예 19 및 20에 대한 브로멜라인의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 15는 실시예 21 내지 23에 대한 브로멜라인의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 16은 실시예 21 내지 23에 대한 브로멜라인의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 17은 실시예 24 내지 27에 대한 콜라겐의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 18은 실시예 24 내지 27에 대한 콜라겐의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 19는 실시예 28 내지 30에 대한 브로멜라인의 누적 방출 비율 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
도 20은 실시예 28 내지 30에 대한 브로멜라인의 방출 속도(㎍/h) 대 방출 시간(시간)을 보여주는 그래프이다.
본 명세서 및 도면에서 참조 문자의 반복 사용은 본 발명의 동일하거나 유사한 특징 또는 요소를 나타내기 위한 것이다.
본 논의는 단지 예시적인 실시양태에 대한 설명일 뿐이며 본 발명의 더 넓은 양태를 제한하려는 의도가 아님을 당업자는 이해할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명은, 환자(예를 들어, 인간, 애완 동물, 농장 동물, 경주마 등)의 컨디션, 질병 및/또는 미용 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 거대 분자 약물 화합물을 전달할 수 있는 이식가능 장치에 관한 것이다. 상기 이식가능 장치는 원통형(막대), 디스크형, 고리형, 도넛형, 나선형, 타원형, 삼각형, 타원형 등과 같은 다양한 기하학적 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 장치는 일반적으로 원형-단면 형상을 가져 전체 구조가 원통형(막대) 또는 디스크 형태가 되도록 할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 상기 장치는 전형적으로 약 0.5 내지 약 50mm, 일부 실시양태에서 약 1 내지 약 40mm, 일부 실시양태에서 약 5 내지 약 30mm의 직경을 가질 것이다. 상기 장치의 길이는 다양할 수 있지만 일반적으로 약 1 내지 약 25mm 범위이다. 예를 들어, 원통형 장치는 약 5 내지 약 50mm의 길이를 가질 수 있는 반면, 디스크형 장치는 약 0.5 내지 약 5mm의 길이를 가질 수 있다.
특정 형태 또는 크기에 관계없이, 상기 장치는, 코어의 외부 표면에 인접하여 위치된 적어도 하나의 멤브레인 층을 포함한다는 점에서 다층 형태이다. 상기 코어는 코어 중합체 매트릭스를 포함하며, 이는 소수성 중합체 및 코어 중합체 매트릭스 내에 분산된 거대 분자 약물 화합물을 포함한다. 전형적으로, 상기 거대 분자 약물 화합물은 상기 코어의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%, 일부 실시양태에서는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 일부 실시양태에서는 약 15 중량% 내지 약 45 중량%를 구성할 것이며, 상기 코어 중합체 매트릭스는 상기 코어의 약 40 중량% 내지 약 95 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 중량% 내지 약 90 중량%, 일부 실시양태에서 약 55 중량% 내지 약 85 중량%를 구성한다. 상기 멤브레인 층(들)은 또한, 상기 약물 화합물이 임의적으로 내부에 분산될 수 있는 중합체 매트릭스를 함유한다. 특히, 코어 중합체 매트릭스 내의 약물 화합물의 농도(중량%)는 멤브레인 층 내의 약물 화합물의 농도(중량%)보다 크다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 상기 멤브레인 층은 일반적으로 이러한 약물 화합물을 함유하지 않을 수 있다. 물론, 다른 실시양태에서, 상기 멤브레인 층은 멤브레인 층 내의 약물 화합물 농도에 대한 코어 내의 약물 화합물 농도의 비가 1 초과, 일부 실시양태에서 약 1.5 이상, 일부 실시양태에서 약 1.8 내지 약 4가 되도록 약물 화합물을 함유할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 코어 및 멤브레인 층(들)의 특정 특성 및 이것이 형성되는 방식에 대한 선택적 제어를 통해, 본 발명자들은 그 생성 장치가 장기간에 걸친 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출에 효과적일 수 있음을 발견했다. 예를 들어, 상기 이식가능 장치는 약 5 일 이상, 일부 실시양태에서 약 10 일 이상, 일부 실시양태에서 약 20 일 내지 약 60 일, 일부 실시양태에서 약 25 일 내지 약 50 일(예를 들면, 약 30 일)의 기간 동안 약물 화합물을 방출할 수 있다. 추가로, 본 발명자들은 또한, 상기 약물 화합물이 상기 방출 기간 동안 제어된 방식(예를 들어, 0 차 또는 거의 0 차)으로 방출될 수 있음을 발견했다. 예를 들어, 15 일의 기간 후, 상기 이식가능 장치의 누적 방출 비율은 약 20% 내지 약 70%, 일부 실시양태에서 약 30% 내지 약 65%, 일부 실시양태에서 약 40% 내지 약 60%일 수 있다. 마찬가지로, 30 일의 기간 후, 상기 이식가능 장치의 누적 방출 비율은 여전히 약 40% 내지 약 85%, 일부 실시양태에서 약 50% 내지 약 80%, 일부 실시양태에서 약 60% 내지 약 80%일 수 있다. 상기 "누적 방출 비율"은 특정 시간 간격에서 방출되는 약물 화합물의 양을 초기에 존재하는 약물 화합물의 총량으로 나눈 다음 그 값에 100을 곱하여 결정할 수 있다.
물론, 전달되는 약물 화합물의 실제 투여량 수준은 사용되는 특정 약물 화합물 및 그것이 방출되도록 의도된 기간에 따라 달라질 것이다. 투여량 수준은 일반적으로, 원하는 치료 결과를 얻기 위해 치료적 유효량(즉, 투여되는 컨디션의 증상을 감소시키거나 완화시키는데 효과적인 수준 또는 양)의 약물 화합물을 제공하기에 충분히 높은 양이다. 필요한 정확한 양은, 여러 인자 중에서도 특히, 치료할 대상, 거대 분자 약물 화합물이 전달될 대상의 연령 및 일반적인 컨디션, 대상의 면역 체계의 용량(capacity), 원하는 효과의 정도, 치료할 컨디션의 중증도, 선택된 특정 거대 분자 약물 화합물, 및 조성물의 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 적절한 유효량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 유효량은 전형적으로 약 5 ㎍ 내지 약 200 mg, 일부 실시양태에서 약 5 ㎍ 내지 약 100 mg, 일부 실시양태에서 약 10 ㎍ 내지 약 1 mg의 전달된 거대 분자 약물 화합물/일(day)의 범위일 것이다.
이제 본 발명의 다양한 실시양태가 더 상세히 설명될 것이다.
I. 코어
위에서 기재한 바와 같이, 상기 코어 중합체 매트릭스는, 포유류의 몸과 같은 수성 환경에 배치될 때 특정 기간 동안 구조적 일체성을 유지할 수 있고 사용하기 전에 장기간 보관할 수 있을만큼 안정적일 수 있도록 일반적으로 소수성인 특성을 가진 하나 이상의 중합체를 포함한다. 이러한 목적에 적합한 소수성 중합체의 예는 예를 들어 실리콘 중합체, 폴리올레핀, 폴리비닐클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리설폰, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 폴리우레탄, 실리콘 폴리에테르-우레탄, 폴리카보네이트-우레탄, 실리콘 폴리카보네이트-우레탄 등 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 물론, 소수성 중합체로 코팅되거나 또는 달리 캡슐화된 친수성 중합체도 또한 코어 중합체 매트릭스에 사용하기에 적합하다. 전형적으로, 상기 소수성 중합체의 용융 유동 지수(melt flow index)는 190℃의 온도 및 2.16 kg의 하중에서 ASTM D1238-13에 따라 결정될 때 약 0.2 내지 약 100g/10 분, 일부 실시양태에서 약 5 내지 약 90g/10 분, 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 80g/10 분, 및 일부 실시양태에서는 약 30 내지 약 70 g/10분 범위이다.
특정 실시양태에서, 상기 코어 중합체 매트릭스는 반(semi)-결정성 올레핀 공중합체를 함유할 수 있다. 이러한 올레핀 공중합체의 용융 온도는 ASTM D3418-15에 따라 결정될 때 예를 들어 약 40℃ 내지 약 140℃, 일부 실시양태에서는 약 50℃ 내지 약 125℃, 일부 실시양태에서는 약 60℃ 내지 약 120℃ 범위일 수 있다. 이러한 공중합체는 일반적으로, 하나 이상의 올레핀 단량체(예를 들면, 에틸렌, 프로필렌 등) 및 중합체 백본에 그래프트되고/되거나 중합체(예를 들면, 블록 또는 랜덤 공중합체)의 구성 요소로 통합되는 하나 이상의 극성 단량체로부터 유도된다. 적합한 극성 단량체는 예를 들어 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 말레산 무수물, 말레산, (메트)아크릴산(예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산 등), (메트)아크릴레이트(예를 들면, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트 등) 등을 포함한다. 일반적으로, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 (메트)아크릴산 중합체(예를 들어, 에틸렌 아크릴산 공중합체 및 이 공중합체의 부분적으로 중화된 이오노머, 에틸렌 메타크릴산 공중합체 및 이 공중합체의 부분적으로 중화된 이오노머 등), 에틸렌 (메트)아크릴레이트 중합체(예를 들어, 에틸렌 메틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌 에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌 부틸 아크릴레이트 공중합체 등) 등과 같은 다양한 그러한 공중합체가 중합체 조성물에 사용될 수 있다. 선택된 특정 단량체에 관계없이, 본 발명자들은, 상기 공중합체의 특정 양태가 선택적으로 제어되어 원하는 방출 특성을 달성하는 것을 도울 수 있음을 발견했다. 예를 들어, 상기 공중합체의 극성 단량체 함량이 약 10 중량% 내지 약 60 중량%, 일부 실시양태에서 약 20 중량% 내지 약 55 중량%,일부 실시양태에서 약 25 중량% 내지 약 50 중량% 범위 내가 되도록 선택적으로 제어될 수 있다. 역으로, 상기 공중합체의 올레핀 단량체 함량은, 마찬가지로, 약 40 중량% 내지 약 90 중량%, 일부 실시양태에서 약 45 중량% 내지 약 80 중량%, 일부 실시양태에서, 약 50 중량% 내지 약 75 중량% 범위 내일 수 있다.
하나의 특정 실시양태에서, 예를 들어, 상기 코어 중합체 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체를 함유할 수 있으며, 이는 하나 이상의 에틸렌 단량체 및 하나 이상의 비닐 아세테이트 단량체로부터 유도된 공중합체이다. 상기 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체의 밀도는 또한, ASTM D1505-10에 따라 측정될 때, 약 0.900 내지 약 1.00 그램/입방센티미터(g/㎤), 일부 실시양태에서 약 0.910 내지 약 0.980 g/㎤, 일부 실시양태에서 약 0.940 내지 약 0.970 g/㎤ 범위일 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체의 예는 아테바(Ateva)®(예를 들어, 아테바® 4030AC)라는 명칭으로 셀라니즈로부터 입수가능한 것들; 엘박스(ELVAX)®(예를 들면, 엘박스® 40W)라는 명칭으로 듀퐁(DuPont)에서 입수가능한 것들, 및 에반탄(EVATANE)®(예를 들면, 에반탄 40-55)이라는 명칭으로 아르케마(Arkema)로부터 입수가능한 것들을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 원하는 특성을 갖는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 형성하기 위해 다양한 기술 중 임의의 것이 일반적으로 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 중합체는, 고압 반응으로 에틸렌 단량체와 비닐 아세테이트 단량체를 공중합함으로써 생성된다. 비닐 아세테이트는 부탄의 산화로부터 생성되어 아세트산 무수물과 아세트알데히드를 생성할 수 있으며, 이들은 함께 반응하여 에틸리덴 디아세테이트를 형성할 수 있다. 이어서, 에틸리덴 디아세테이트는 산 촉매의 존재하에 열분해되어 비닐 아세테이트 단량체를 형성할 수 있다. 적합한 산 촉매의 예는 방향족 술폰산(예를 들어, 벤젠 술폰산, 톨루엔 술폰산, 에틸벤젠 술폰산, 자일렌 술폰산 및 나프탈렌 술폰산), 황산 및 알칸술폰산을 포함하며, 이들은 예를 들어 옥슬리 등의 미국 특허 2,425,389, 슈나이저의 미국 특허 2,859,241, 및 이시키 등의 미국 특허 4,843,170에 기술되어 있다. 비닐 아세테이트 단량체는 또한, 아세트알데히드 대신 촉매의 존재하에 아세트산 무수물을 수소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 공정은, 에틸리덴 디아세테이트를 제조할 필요없이, 아세트산 무수물과 수소로부터 직접 비닐 아세테이트를 전환한다. 또 다른 실시양태에서, 비닐 아세테이트 단량체는, 퍼플루오로술폰산 수지 또는 제올라이트와 같은 적합한 고체 촉매의 존재하에 아세트알데히드와 케텐의 반응으로부터 제조될 수 있다.
코어 중합체 매트릭스 내에 또한 환자의 컨디션, 질병 및/또는 미용 상태를 예방 및/또는 치료할 수 있는 하나 이상의 약물 화합물이 분산된다. 상기 약물 화합물은 예방, 치료 및/또는 미용 활성이고, 전신적으로 또는 국소적으로 작용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 코어 내의 적어도 하나의 약물 화합물은 큰 분자량, 예컨대 약 0.5 킬로달톤("kDa") 이상, 일부 실시양태에서 약 1 kDa 이상, 일부 실시양태에서는 약 5 kDa 내지 약 250 kDa, 일부 실시양태에서는 약 20 kDa 내지 약 200 kDa을 갖는 점에서 "거대 분자" 화합물이다. 일반적으로, 이러한 화합물의 생물 활성(bioactivity)은 상기 분자의 고유한 3차원(예를 들면, 접힌) 구조에 따라 달라진다. 이 3차원 분자 구조는 실질적으로, 원자들 사이의 수소 결합 및 소수성 결합 상호 작용(소수성)과 같은 특정 비-공유 결합 상호 작용에 의해 유지된다. 상기 약물 화합물은 자연 발생적이거나 또는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의한 인공적인 것일 수 있다. 전형적으로, 상기 약물 화합물이 고온에서 안정하여, 코어 중합체 매트릭스에 사용되는 소수성 중합체의 용융 온도 또는 그 근처에서 중합체 매트릭스에 혼입될 수 있는 것이 또한 바람직하다. 예를 들어, 상기 약물 화합물은 전형적으로 약 25℃ 내지 약 120℃, 일부 실시양태에서 약 40℃ 내지 약 110℃, 일부 실시양태에서 약 40℃ 내지 약 100℃, 일부 실시양태에서 약 40℃ 내지 약 80℃, 일부 실시양태에서 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 안정하게 유지된다.
적합한 거대 분자 약물 화합물의 특정 예는 예를 들어 단백질, 펩티드, 효소, 항체, 인터페론, 인터루킨, 혈액 인자, 백신, 뉴클레오티드, 지질 등뿐만 아니라 이들의 유사체, 유도체 및 조합물을 포함할 수 있다. 적합한 단백질 또는 펩티드는 예를 들어 부신피질 자극 호르몬, 안지오텐신, 베타-엔돌핀, 봄베신, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자 관련 폴리펩티드, 콜레시스토키닌-8, 콜로니 자극 인자, 데스모프레신, 엔도텔린, 엔케팔린, 에리트로포이에틴, 가스트린, 글루카곤, 인간 심방나트륨 이뇨 폴리펩티드, 인터페론, 인슐린, 성장 인자, 성장 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 멜라닌 세포 자극 호르몬, 뮤라밀-디펩티드(muramyl-dipeptide), 뉴로텐신, 옥시토신, 부갑상선 호르몬, 펩티드 T, 세크레틴, 소마토 메딘, 소마토스타틴, 티로이드 자극 호르몬, 티로트로핀 방출 호르몬, 티로트로핀 자극 호르몬, 혈관활성 장 폴리펩티드, 바소프레신 등을 포함할 수 있다. 적합한 항체(예를 들어, 단일 클론성 항체)는 비제한적으로 HIV 단일 클론성 항체 2F5, 리툭수맙, 인플릭시맙, 트라스투주맙, 아달리무맙, 오말리주맙, 토시투모맙, 에팔리주맙 및 세툭시맙을 포함할 수 있다. 적합한 인터페론은 인터페론 알파-2b, 페그 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b+리바비린, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 베타-1a 및 인터페론 베타를 포함할 수 있다. 적합한 혈액 인자는 알테플라제/테넥테플라제 및 레서스 인자 VIIa를 포함할 수 있다. 적합한 인터루킨은 인터루킨-2를 포함할 수 있다. 적합한 백신은 전체 바이러스 입자, 재조합 단백질, gp41, gp120 및 gp140과 같은 서브 유닛 단백질, DNA 백신, 플라스미드, 박테리아 백신, 세포외 캡슐 다당류와 같은 다당류, 및 기타 백신 벡터를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 적합한 핵산은 RNA- 또는 DNA-기반 분자, 예컨대 올리고뉴클레오티드, 앱타머(aptamer), 리보자임, DNA자임 및 짧은 간섭 RNA, 예컨대 메신저(mRNA), 전달(tRNA), 리보솜(rRNA), 간섭(iRNA), 짧은 간섭(siRNA) 등을 포함할 수 있다.
상기 코어는 또한, 임의적으로, 원한다면 하나 이상의 부형제, 예컨대 방사선 조영제, 방출 조절제, 벌크화제, 가소제, 계면활성제, 가교제, 유동 보조제, 착색제(예를 들어, 클로로필, 메틸렌블루 등), 항산화제, 안정제, 윤활제, 기타 유형의 항균제, 방부제 등을 함유하여 특성과 가공성을 향상시킬 수 있다. 사용되는 경우, 상기 임의적인 부형제(들)은 일반적으로 상기 코어의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 일부 실시양태에서는 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%, 일부 실시양태에서는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%를 구성한다. 일 실시양태에서, 예를 들어, 방사선 조영제를 사용하여, 상기 장치가 X-선 기반 이미징 기술(예를 들어, 컴퓨터 단층 촬영, 투영 방사선 촬영, 형광 분광법 등)로 검출될 수 있게 할 수 있다. 이러한 작용제의 예는 예를 들어 바륨계 화합물, 요오드계 화합물, 지르코늄계 화합물(예를 들어, 이산화 지르코늄) 등을 포함한다. 이러한 작용제의 한 가지 특정 예는 황산 바륨이다. 박테리아의 표면 성장 및 부착을 방지하기 위해 다른 알려진 항균제 및/또는 방부제, 예컨대 금속 화합물(예를 들어, 은, 구리 또는 아연), 금속 염, 4 차 암모늄 화합물 등을 사용할 수도 있다.
사용된 특정 성분에 관계없이, 상기 코어는 핫멜트 압출, 사출 성형, 용매 캐스팅, 딥 코팅, 스프레이 코팅, 미세 압출, 코아세르베이션(coacervation) 등과 같은 다양한 공지된 기술을 통해 형성될 수 있다. 일 실시양태에서, 핫멜트 압출 기술이 사용될 수 있다. 핫멜트 압출은 일반적으로, 코어의 성분들(예를 들면, 소수성 중합체, 약물 화합물(들), 임의적 부형제 등)을 용융 블렌딩하고 임의적으로 연속 제조 공정으로 성형하여 높은 처리 속도로 일관된 출력 품질을 가능하게 하는 무-용매(solvent-free) 공정이다. 이 기술은, 올레핀 공중합체와 같은 다양한 유형의 소수성 중합체에 특히 적합하다. 즉, 그러한 공중합체는 일반적으로 넓은 분자량 분포로 비교적 높은 장쇄 분지도를 나타낸다. 이러한 특성의 조합은, 압출 공정 중에 공중합체의 전단 박화(shear thinning)를 유발하여 핫멜트 압출을 용이하게 한다. 또한, 극성 공단량체 단위(예를 들어, 비닐 아세테이트)는 폴리에틸렌 사슬 세그먼트의 결정화를 억제함으로써 "내부" 가소제 역할을 할 수 있다. 이는, 올레핀 공중합체의 낮은 융점으로 이어질 수 있으며, 이는 생성 물질의 전반적인 유연성을 개선하고 다양한 형상 및 크기의 장치로 형성되는 능력을 향상시킨다.
핫멜트 압출 공정 동안, 용융 블렌딩은 약 40℃ 내지 약 200℃, 일부 실시양태에서는 약 60℃ 내지 약 180℃, 일부 실시양태에서는 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행되어 중합체 조성물을 형성할 수 있다. 다양한 용융 블렌딩 기술 중 임의의 것이 일반적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 성분들은, 배럴(예를 들어, 원통형 배럴) 내에 회전 가능하게 장착되고 수용되는 하나 이상의 스크류를 포함하는 압출기에 개별적으로 또는 조합되어 공급될 수 있다. 상기 압출기는 단일 스크류 압출기 또는 트윈 스크류 압출기일 수 있다. 예를 들어, 단일 스크류 압출기의 일 실시양태는 하우징 또는 배럴 및 적합한 드라이브(전형적으로 모터 및 기어박스를 포함함)에 의해 한쪽 단부에서 회전가능하게 구동되는 스크류를 포함할 수 있다. 원하는 경우 두 개의 개별 스크류를 포함하는 트윈 스크류 압출기를 사용할 수 있다. 스크류의 구성은 특별히 중요하지 않으며, 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 개수 및/또는 배향의 나사산(thread) 및 채널을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 스크류는 일반적으로 스크류의 코어 주위에서 반경 방향으로 연장되는 일반적으로 나선형 채널을 형성하는 나사산을 포함한다. 스크류의 길이를 따라 공급 섹션과 용융 섹션이 형성될 수 있다. 공급 섹션은 올레핀 공중합체(들) 및/또는 약물 화합물(들)이 첨가되는 배럴의 투입 부분이다. 용융 섹션은 상기 공중합체가 고체에서 액체와 같은 상태로 변경되는 상 변화 섹션이다. 압출기가 제조될 때 이들 섹션에 대해 정확하게 정의된 설명은 없지만, 고체에서 액체로의 상 변화가 발생하는 공급 섹션 및 용융 섹션을 확실하게 식별하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 반드시 필요한 것은 아니지만, 압출기는 또한, 배럴의 출력 단부에 인접하여 용융 섹션의 하류에 위치한 혼합 섹션을 가질 수도 있다. 원한다면, 상기 압출기의 혼합 및/또는 용융 섹션 내에 하나 이상의 분배 및/또는 분산 혼합 요소가 사용될 수 있다. 단일 스크류 압출기에 적합한 분배 혼합기는 예를 들어 삭손(Saxon), 둘마지(Dulmage), 캐비티 트랜스퍼(Cavity Transfer) 혼합기 등을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 적합한 분산 혼합기는 블리스터(Blister) 고리형, 르로이/매독(Leroy/Maddock), CRD 혼합기 등을 포함할 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 상기 혼합은, 버스 니더(Buss Kneader) 압출기, 캐비티 트랜스퍼 혼합기 및 볼텍스 인터메슁 핀(Vortex Intermeshing Pin) 혼합기에서 사용되는 것과 같이, 중합체 용융물의 접힘 및 방향 전환을 생성하는 배럴 내의 핀을 사용하여 더욱 개선될 수 있다.
원하는 경우, 스크류의 길이("L") 대 직경("D")의 비율은, 성분들의 처리량과 혼합 사이의 최적 균형을 이루도록 선택될 수 있다. L/D 값은 예를 들어 약 10 내지 약 50, 일부 실시양태에서 약 15 내지 약 45, 일부 실시양태에서 약 20 내지 약 40의 범위일 수 있다. 스크류의 길이는 예를 들어 약 0.1 내지 약 5 미터, 일부 실시양태에서는 약 0.4 내지 약 4 미터, 일부 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 2 미터 범위일 수 있다. 스크류의 직경은 마찬가지로, 약 5 내지 약 150mm, 일부 실시양태에서는 약 10 내지 약 120mm, 일부 실시양태에서는 약 20 내지 약 80mm 범위일 수 있다. 길이 및 직경 외에도, 원하는 혼합 정도를 달성하는 데 도움이 되도록 압출기의 다른 양태를 선택할 수도 있다. 예를 들어, 스크류의 속도는 원하는 체류 시간, 전단 속도, 용융 가공 온도 등을 달성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 스크류 속도는 약 10 내지 약 800 회전/분("rpm") 범위일 수 있으며, 일부 실시양태에서 약 20 내지 약 500rpm, 일부 실시양태에서 약 30 내지 약 400rpm 범위일 수 있다. 용융 블렌딩 동안 겉보기 전단 속도는 또한, 약 100 초- 1 내지 약 10,000 초-1, 일부 실시양태에서 약 500 초-1 내지 약 5000 초-1, 일부 실시양태에서 약 800 초-1 내지 약 1200 초-1 범위일 수 있다. 겉보기 전단 속도는 4Q/πR3과 같으며, 여기서 Q는 중합체 용융물의 체적 유량("㎥/s")이고 R은 용융된 중합체가 흐르는 모세관(예를 들면, 압출기 다이)의 반경("m")이다.
일단 함께 용융 블렌딩되면, 생성된 중합체 조성물은 펠렛, 시트, 섬유, 필라멘트 등의 형태일 수 있으며, 이는 사출 성형, 압축 성형, 나노 몰딩, 오버 몰딩, 블로우 성형, 3차원 프린팅 등과 같은 다양한 공지된 성형 기술을 사용하여 코어로 성형될 수 있다. 예를 들어, 사출 성형은 사출(injection) 단계와 유지(holding) 단계라는 두 가지 주요 단계로 수행될 수 있다. 사출 단계 동안, 몰드 캐비티는 용융된 중합체 조성물로 채워진다. 유지 단계는 사출 단계 완료 후 시작되며, 이때 유지 압력은 캐비티에 추가 재료를 채우고 냉각 중에 발생하는 체적 수축을 보상하도록 제어된다. 샷(shot)이 만들어진 후, 이는 이어서 냉각될 수 있다. 냉각이 완료되면, 몰드가 개방되고 몰드내 배출 핀(ejector pin)의 도움으로 부품이 배출될 때 성형 사이클이 완료된다. 일반적으로 임의의 적합한 사출 성형 장비가 본 발명에 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 코어의 형상을 갖는 몰드 캐비티를 함께 한정하는 제 1 몰드 베이스 및 제 2 몰드 베이스를 포함하는 사출 성형 장치가 사용될 수 있다. 상기 성형 장치는, 제 1 몰드 절반의 외부 외부 표면으로부터 스프루(sprue)를 통해 몰드 캐비티까지 연장되는 수지 유동 경로를 포함한다. 상기 중합체 조성물은 다양한 기술을 사용하여 상기 수지 유동 경로에 공급될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은, 회전 스크류(미도시)를 포함하는 압출기 배럴에 부착된 공급 호퍼에 (예를 들어, 펠릿 형태로) 공급될 수 있다. 스크류가 회전함에 따라 상기 펠릿은 앞으로 이동하고 압력과 마찰을 겪고, 이는 열을 발생시켜 펠릿을 용융시킨다. 상기 몰드 캐비티 내에서 원하는 형태의 코어(예를 들어, 디스크형, 막대 등)로 수지를 응고시키기 위해 냉각 메커니즘이 제공될 수도 있다. 예를 들어, 상기 몰드 베이스는, 용융된 재료를 응고시키기 위해 원하는 몰드 온도를 상기 몰드 베이스의 표면에 부여하기 위해, 냉각 매체가 흐르는 하나 이상의 냉각 라인을 포함할 수 있다. 몰드 온도(예를 들어, 몰드 표면의 온도)는 약 50℃ 내지 약 120℃, 일부 실시양태에서는 약 60℃ 내지 약 110℃, 일부 실시양태에서는 약 70℃ 내지 약 90℃의 범위일 수 있다.
전술한 바와 같이, 원하는 형상과 크기의 코어를 형성하기 위한 또 다른 적절한 기술은 3차원 인쇄이다. 이 공정 동안, 상기 중합체 조성물은, 프린터 시스템과 함께 사용하도록 쉽게 구성된 프린터 카트리지에 포함될 수 있다. 예를 들어, 프린터 카트리지는 상기 중합체 조성물을 운반하는 스풀 또는 기타 유사한 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 필라멘트 형태로 공급되는 경우, 상기 스풀은, 필라멘트가 감기는 일반적으로 원통형 테두리(rim)를 가질 수 있다. 상기 스풀은 마찬가지로, 사용 중에 프린터에 쉽게 장착할 수 있는 보어(bore) 또는 스핀들(spindle)을 한정할 수 있다. 임의의 다양한 3차원 프린터 시스템이 본 발명에 사용될 수 있다. 특히 적합한 프린터 시스템은 종종 "융합된 침착 모델링" 시스템이라고 하는 압출-기반 시스템이다. 예를 들어, 상기 중합체 조성물은, 플래튼 및 갠트리(gantry)를 포함하는 프린트 헤드의 빌드 챔버에 공급될 수 있다. 상기 플래튼은 컴퓨터로 작동하는 제어기로부터 제공되는 신호에 따라 수직 z 축을 따라 이동할 수 있다. 상기 갠트리는, 제어기로부터 제공되는 신호에 따라 빌드 챔버 내에서 수평 x-y 평면에서 프린트 헤드를 이동시키도록 구성될 수 있는 가이드 레일 시스템이다. 상기 프린트 헤드는 상기 갠트리에 의해 지원되며, 제어기로부터 제공되는 신호에 따라 상기 플래튼에 빌드 구조를 층별로 인쇄하도록 구성된다. 예를 들어, 상기 프린트 헤드는 이중-팁(dual-tip) 압출 헤드일 수 있다.
II. 멤브레인 층
위에서 기재한 바와 같이, 상기 이식가능 장치는 코어의 외부 표면에 인접하게 위치된 적어도 하나의 멤브레인 층을 포함한다. 상기 멤브레인 층의 개수는 상기 장치의 특정 구성, 약물 화합물의 특성 및 원하는 방출 프로파일에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 장치는 멤브레인 층을 하나만 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 1 및 2를 참조하면, 일반적으로 원형 단면 형상을 갖는 코어(40)를 포함하고 생성 장치가 본질적으로 일반적으로 원통형이 되도록 연장된 이식가능 장치(10)의 일 실시양태가 도시되어 있다. 코어(40)는 외부 원주 표면(61)을 한정하며, 이 주위로 멤브레인 층(20)이 원주 방향으로 배치된다. 코어(40)와 유사하게, 멤브레인 층(20) 또한 일반적으로 원형 단면 형상을 가지며, 코어(40)의 전체 길이를 덮도록 연장된다. 장치(10)를 사용하는 동안 약물 화합물은 코어(40) 및 멤브레인 층(20)을 통해 상기 장치의 외부 표면(21)으로부터 빠져 나간다.
물론, 다른 실시양태에서, 상기 장치는 다중 멤브레인 층을 포함할 수 있다. 도 1 및 2의 장치에서, 예를 들어, 약물 화합물의 방출을 추가로 제어하는 것을 돕기 위해 하나 이상의 추가 멤브레인 층(미도시)이 멤브레인 층(20) 위에 배치될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 장치는, 상기 코어가 별도의 멤브레인 층들 사이에 위치하거나 끼워지도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도 3 및 4를 참조하면, 일반적으로 원형 단면 형상을 갖는 코어(140)를 포함하고 생성 장치가 본질적으로 일반적으로 디스크 형상이 되도록 연장되는 이식가능 장치(100)의 일 실시양태가 도시되어 있다. 코어(140)는, 제 1 멤브레인 층(120)이 위치하는 상부 외부 표면(161) 및 제 2 멤브레인 층(122)이 위치하는 하부 외부 표면(163)을 한정한다. 코어(140)와 유사하게, 제 1 멤브레인 층(120) 및 제 2 멤브레인 층(122) 또한, 일반적으로 코어(140)를 덮는 일반적으로 원형인 단면 형상을 갖는다. 원하는 경우, 멤브레인 층(120 및 122)의 가장자리는 또한 코어(140)의 주변을 넘어 연장되어, 이들이, 코어(140)의 외부 원주 표면(170)의 노출된 영역을 덮도록 함께 밀봉될 수 있다. 장치(100)를 사용하는 동안, 약물 화합물은 코어(140)로부터 제 1 멤브레인 층(120) 및 제 2 멤브레인 층(122)을 통해 방출되어, 장치의 외부 표면(121 및 123)으로부터 빠져 나갈 수 있다. 물론, 원한다면, 약물 화합물의 방출을 추가로 제어하는 것을 돕기 위해 하나 이상의 추가 멤브레인 층(미도시)이 제 1 멤브레인 층(120) 및/또는 제 2 멤브레인 층(122) 위에 또한 배치될 수 있다.
사용된 특정 구성에 관계없이, 멤브레인 층(들)은 일반적으로, 전술한 바와 같은 소수성 중합체를 함유하는 멤브레인 중합체 매트릭스를 포함한다. 상기 중합체 매트릭스는 전형적으로 상기 멤브레인 층의 약 30 중량% 내지 100 중량%, 일부 실시양태에서는 약 40 중량% 내지 약 99 중량%, 일부 실시양태에서는 약 50 중량% 내지 약 90 중량%를 구성한다. 다중 멤브레인 층을 사용할 때, 일반적으로 각 멤브레인 층이 이러한 소수성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 제 1 멤브레인 층은 제 1 중합체 매트릭스를 함유할 수 있고 제 2 멤브레인 층은 제 2 중합체 매트릭스를 함유할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제 1 및 제 2 중합체 매트릭스는 각각 동일하거나 상이할 수 있는 소수성 중합체를 함유한다. 마찬가지로, 상기 멤브레인 층에 사용되는 소수성 중합체는 코어에 사용되는 소수성 중합체와 동일하거나 상이할 수 있다. 일 실시양태에서, 예를 들어, 코어 및 멤브레인 층(들)은 모두 동일한 소수성 중합체(예를 들어, α-올레핀 공중합체)를 사용한다. 또 다른 실시양태에서, 멤브레인 층(들)은 코어에 사용되는 중합체보다 낮은 용융 유동 지수를 갖는 소수성 중합체(예를 들어, α-올레핀 공중합체)를 사용할 수 있다. 특히, 이것은 장치로부터의 약물 화합물의 방출을 제어하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 층(들)에 사용된 소수성 중합체의 용융 유동 지수에 대한 코어에 사용된 소수성 중합체의 용융 유동 지수의 비는 약 1 내지 약 20, 일부 실시양태에서 약 2 내지 약 15, 일부 실시양태에서 약 4 내지 약 12일 수 있다. 멤브레인 층(들) 내의 소수성 중합체의 용융 유동 지수는 190℃의 온도 및 2.16 kg의 하중에서 ASTM D1238-13에 따라 결정될 때, 예를 들어, 약 1 내지 약 80g/10분 범위일 수 있고, 일부 실시양태에서 약 2 내지 약 70 g/10분, 일부 실시양태에서 약 5 내지 약 60 g/10분 범위일 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체의 예는 아테바®(예를 들어, 아테바® 4030AC 또는 2861A)라는 명칭으로 셀라니즈로부터 입수가능한 것들을 포함한다.
전술한 바와 같이, 상기 장치에 사용되는 멤브레인 층(들)은, 중합체 매트릭스 내에 분산된 상기 기재된 바와 같은 거대 분자 약물 화합물을 임의적으로 함유할 수 있다. 멤브레인 층(들)의 약물 화합물은 코어에 사용되는 약물 화합물과 동일하거나 상이할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 거대 분자 약물 화합물이 멤브레인 층에 사용되는 경우, 상기 멤브레인 층은 일반적으로, 멤브레인 층 내의 약물 화합물의 농도(중량%)에 대한 코어 내의 약물 화합물의 농도(중량%)의 비율이 1 초과, 일부 실시양태에서 약 1.5 이상, 일부 실시양태에서 약 1.8 내지 약 4가 되도록 하는 양으로 약물 화합물을 포함한다. 사용되는 경우, 상기 약물 화합물은 전형적으로 멤브레인 층의 단지 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 일부 실시양태에서 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 일부 실시양태에서 약 10 중량% 내지 약 30 중량%를 구성한다. 물론, 다른 실시양태에서, 상기 멤브레인 층은 일반적으로, 상기 코어로부터 방출되기 전에 이러한 거대 분자 약물 화합물을 함유하지 않는다. 다중 멤브레인 층이 사용되는 경우, 각 멤브레인 층이 일반적으로 멤브레인 층 내의 약물 화합물의 중량 백분율에 대한 코어 내의 약물 화합물의 중량 백분율의 비율이 1 초과, 일부 실시양태에서 약 1.5 이상, 일부 실시양태에서 약 1.8 내지 약 4가 되도록 하는 양으로 약물 화합물을 함유할 수 있다.
멤브레인 층(들) 및/또는 코어는 또한 임의적으로, 전술한 바와 같은 하나 이상의 부형제, 예를 들어 방사선 조영제, 친수성 화합물, 벌크화제, 가소제, 계면활성제, 가교제, 유동 보조제, 착색제(예를 들면, 클로로필, 메틸렌블루 등), 항산화제, 안정제, 윤활제, 기타 유형의 항균제, 방부제 등을 사용하여 특성 및 가공성을 향상시킬 수 있다. 사용되는 경우, 임의적인 부형제(들)은 일반적으로 상기 멤브레인 층의 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%, 일부 실시양태에서는 약 0.05 중량% 내지 약 50 중량%, 일부 실시양태에서는 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%를 구성한다.
상기 이식가능 장치로부터의 방출 속도를 추가로 제어하는 것을 돕기 위해, 예를 들어, 수용성 및/또는 물에 팽윤가능한 친수성 화합물이 또한 멤브레인 층(들)의 중합체 매트릭스에 혼입될 수 있다. 사용될 때, 멤브레인 중합체 매트릭스 내 친수성 화합물에 대한 소수성 중합체의 중량비는 약 0.25 내지 약 200, 일부 실시양태에서 약 0.4 내지 약 80, 일부 실시양태에서 약 0.8 내지 약 20, 일부 실시양태에서 약 1 내지 약 16, 및 일부 실시양태에서 약 1.2 내지 약 10 범위일 수 있다. 이러한 친수성 화합물은 예를 들어 멤브레인 중합체 매트릭스의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 일부 실시양태에서 약 2 중량% 내지 약 40 중량%, 일부 실시양태에서 약 5 중량% 내지 약 30 중량%를 구성하는 반면, 소수성 중합체는 전형적으로 멤브레인 중합체 매트릭스의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 일부 실시양태에서 약 60 중량% 내지 약 98 중량%, 일부 실시양태에서 약 70 중량% 내지 약 95 중량%를 구성한다. 이러한 실시양태에서, 친수성 화합물은, 마찬가지로, 멤브레인 층의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 일부 실시양태에서 약 2 중량% 내지 약 40 중량%, 일부 실시양태에서 약 5 중량% 내지 약 30 중량%를 구성할 수 있다. 적합한 친수성 화합물은 예를 들어 중합체, 비-중합체 물질(예를 들면, 글리세린, 당, 염, 펩티드 등) 등을 포함할 수 있다. 적합한 친수성 중합체의 예는, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 칼슘 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로스, 한천, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리알킬렌글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜), 콜라겐, 펙틴, 키틴, 키토산, 폴리-1-카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트), 다당류, 친수성 폴리우레탄, 폴리히드록시아크릴레이트, 덱스트란, 잔탄, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 단백질, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체, 수용성 폴리실란 및 실리콘, 수용성 폴리우레탄 등 및 이들의 조합물을 포함한다. 특히 적합한 친수성 중합체는 폴리알킬렌글리콜, 예를 들어 약 100 내지 500,000g/몰, 일부 실시양태에서는 약 500 내지 200,000g/몰, 일부 실시양태에서는 약 1,000 내지 약 100,000g/몰의 분자량을 갖는 것들이다. 이러한 폴리알킬렌글리콜의 구체적인 예는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리테트라메틸렌 글리콜, 폴리에피클로로히드린 등을 포함한다.
하나 이상의 비이온성, 음이온성 및/또는 양쪽성 계면활성제를 사용하여 균일한 분산액을 생성할 수도 있다. 사용되는 경우, 이러한 계면활성제(들)은 전형적으로 코어의 약 0.05 중량% 내지 약 8 중량%, 일부 실시양태에서는 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%, 일부 실시양태에서는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%를 구성한다. 전형적으로 소수성 베이스(예를 들어, 장쇄 알킬기 또는 알킬화된 아릴기) 및 친수성 사슬(예를 들어, 에톡시 및/또는 프로폭시 잔기를 함유하는 사슬)을 갖는 비이온성 계면활성제가 특히 적합하다. 사용될 수 있는 일부 적합한 비이온성 계면활성제는 에톡실화된 알킬페놀, 에톡실화된 및 프로폭실화된 지방 알콜, 메틸 글루코스의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비톨의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 지방 (C8-C18) 산의 에톡실화된 에스테르, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 아민 또는 아미드의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 알콜의 축합 생성물, 지방산 에스테르, 장쇄 알콜의 모노글리세리드 또는 디글리세리드, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특히 적합한 비이온성 계면활성제는 지방 알콜의 에틸렌 옥사이드 축합물, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 소르비탄 지방산 에스테르 등을 포함할 수 있다. 이러한 유화제를 형성하는 데 사용되는 지방 성분은 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환될 수 있고, 6 내지 22 개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서는 8 내지 18 개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서는 12 내지 14 개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 폴리옥시에틸렌으로 개질된 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 등)가 특히 유용한 비이온성 계면활성제 그룹 중 하나이다. 이러한 물질은 일반적으로 1,4-소르비탄 에스테르에 에틸렌 옥사이드를 첨가하여 제조된다. 폴리옥시에틸렌의 첨가는 친유성 소르비탄 에스테르 계면활성제를 일반적으로 물에 용해되거나 분산될 수 있는 친수성 계면활성제로 전환시킨다. 이러한 재료는 트윈(TWEEN)®(예를 들면, 트윈® 80 또는 폴리에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트)이라는 명칭으로 시판된다.
상기 멤브레인 층(들)은 핫멜트 압출, 사출 성형, 용매 캐스팅, 딥 코팅, 스프레이 코팅, 미세 압출, 코아세르베이션과 같은 코어 형성에 사용된 것과 동일하거나 상이한 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 일 실시양태에서, 핫멜트 압출 기술이 사용될 수 있다. 코어 및 멤브레인 층(들)은 또한 개별적으로 또는 동시에 형성될 수 있다. 일 실시양태에서, 예를 들어, 코어 및 멤브레인 층(들)은 별도로 형성되고 ,그 후 스탬핑, 고온 밀봉, 접착제 본딩 등과 같은 공지된 본딩 기술을 사용하여 함께 결합된다.
III. 장치의 사용
본 발명의 이식가능 장치는 환자의 컨디션, 질병 또는 미용 상태를 예방 및/또는 치료하기 위해 다양한 다른 방식으로 사용될 수 있다. 상기 장치는 표준 기술을 사용하여 피하, 경구, 점막 등으로 이식될 수 있다. 전달 경로는 폐 내, 위장 내, 피하, 근육 내, 또는 중추 신경계로의 도입, 복막 내 또는 기관 내 전달일 수 있다. 원하는 경우, 상기 장치를 사용하기 전에 패키지(예를 들면, 멸균 블리스터 패키지) 내에 밀봉할 수 있다. 패키지가 밀봉되는 재료 및 방식은 당업계에 공지된 바와 같이 다양할 수 있다. 일 실시양태에서, 예를 들어, 상기 패키지는 원하는 수준의 보호 특성을 달성하기 위해 원하는 임의의 개수의 층, 예컨대 1 개 이상, 일부 실시양태에서는 1 내지 4 개의 층, 일부 실시양태에서는 1 내지 3 개의 층을 포함할 수 있다. 일반적으로, 기재는 폴리올레핀(예를 들면, 에틸렌 공중합체, 프로필렌 공중합체, 프로필렌 단독 중합체 등), 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 등), 비닐클로라이드 중합체, 비닐 클로리딘 중합체, 이오노머 등 및 이들의 조합물로 형성된 것과 같은 중합체 필름을 포함한다. 상기 필름의 하나 또는 다수의 패널은, 상기 장치가 내부에 위치될 수 있는 캐비티를 형성하기 위해, 예컨대 주변 가장자리에서, 함께 밀봉(예를 들어, 열 밀봉)될 수 있다. 예를 들어, 단일 필름이 하나 이상의 지점에서 접히고 그 주변을 따라 밀봉되어, 상기 장치가 내부에 위치한 캐비티를 한정할 수 있다. 상기 장치를 사용하기 위해서는, 밀봉을 뜯는 등의 방법으로 패키지를 개봉한 다음, 장치를 꺼내어 환자에게 이식할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
시험 방법
약물 방출: 시험관 내 방법을 사용하여 약물 화합물(예를 들어, 브로멜라인)의 방출을 결정할 수 있다. 더 구체적으로, 이식가능 장치 샘플을 150ml의 아지드화 나트륨 수용액에 배치할 수 있다. 상기 용액은 UV 차단형 250ml 듀란(Duran)® 플라스크에 담겨 있다. 이어서, 상기 플라스크를 온도-조절된 수조에 넣고 100rpm에서 계속 진탕시킨다. 방출 실험 전반을 통해 37℃의 온도를 유지하여 생체내 조건을 모방한다. 수성 아지드화 나트륨 용액을 완전히 교환함으로써 일정한 시간 간격으로 샘플을 채취한다. 용액 내 약물 화합물의 농도를, 캐리(Cary) 1 분할 빔 기기를 사용하여 UV/Vis 흡수 분광법을 통해 결정한다. 이 데이터로부터 샘플링 간격당 방출되는 약물 화합물의 양(시간당 마이크로그램)을 계산하고 시간(시간)에 따라 플로팅한다. 또한, 각 샘플링 간격에서 방출되는 약물 화합물의 양을 초기에 존재하는 약물 화합물의 총량으로 나눈 다음 이 값에 100을 곱하여 백분율로서 약물 화합물의 누적 방출 비율을 계산한다. 이어서, 이 백분율을 시간(시간)에 따라 플로팅한다.
실시예 1 내지 4
다양한 농도의 소수성 중합체(아테바® 4030AC) 및 거대 분자 생물학적 물질(브로멜라인)로 4 개의 상이한 유형의 코어 층을 형성한다. 샘플을 형성하기 위해 브로멜라인 분말은 처음에 하케 레오믹스(Haake Rheomix) 600p를 사용하여 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련된다. 먼저 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후에 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열(thermal) 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착(pressing)한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다. 용융된 EVA 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 접착력이 낮은 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판(Hostaphan)® RNK 23)을 EVA 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 펀칭 프레스를 사용하여 EVA-브로멜라인 시트에서 직경 25mm의 디스크를 스탬핑하여, 브로멜라인 함유 코어 층/모놀리쓰형 브로멜라인 임플란트를 제조한다.
상이한 코어 층 내부의 브로멜라인 및 아테바® 4030AC 함량이 표 1에 제공된다.
실시예 아테바® 4030AC(중량%) 브로멜라인(중량%)
1 80 20
2 60 40
3 40 60
4 20 80
형성된 후, 샘플을 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험하였다. 결과는 도 5 및 도 6에 나와 있다.
실시예 5 내지 7
멤브레인 층 내의 다양한 농도의 성분과 조합하여 20 중량%의 소수성 중합체 및 80 중량%의 생물학적 물질을 함유하는 코어 층을 사용하여 3 개의 상이한 유형의 코어-멤브레인 이식가능 장치를 형성한다. 코어 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성한다. 먼저, 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후에 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다. 용융된 EVA 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 접착력이 낮은 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판® RNK 23)을 EVA 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 펀칭 프레스를 사용하여 23mm 직경의 디스크를 EVA-브로멜라인 시트에서 스탬핑하여, 브로멜라인 함유 코어 층/모놀리쓰형 브로멜라인 임플란트를 제조한다. 멤브레인 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 아테바® 4030AC 및 루비스콜(Luviskol)® VA64를 위에서 설명한 것과 동일한 방식으로 용융 혼련함으로써 형성하되, 단, 생성 디스크의 직경은 25mm이다. 코어-멤브레인 임플란트를 형성하기 위해 용매 본딩 기술이 사용된다. 즉, 페인트 브러시를 사용하여 디스크의 측면들 상에 소량의 톨루엔을 도포한 후 즉시 끼워진 층들을 접합하고 함께 압착한다. 24 시간 동안 압력을 유지하고, 이때 톨루엔이 증발된다. 이 기간이 지나면 플라스틱 피펫으로 도포되는 아테바® 4030AC의 고농축 톨루엔 용액을 사용하여 코어 층의 가장자리를 밀봉한다. 가장자리는 최소 48 시간 동안 톨루엔으로부터 건조된다. 표 2는 각 실시예에서 사용된 코어 및 멤브레인 층의 함량을 보여준다.
실시예 코어층
(1 mm x 23 mm)		 2개의 멤브레인 층
(1 mm x 25 mm)
아테바® 4030AC (중량%) 브로멜라인
(중량%)		 아테바® 4030AC
(중량%)		 루비스콜® VA64
(중량%)
5 20 80 80 20
6 20 80 60 40
7 20 80 40 60
형성된 후, 샘플은 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험되었다. 결과는 도 7 및 도 8에 나와 있다.
실시예 8 내지 13
6 개의 상이한 유형의 코어-멤브레인 이식가능 장치를, 40 중량%의 소수성 중합체 및 60 중량%의 생물학적 물질을 함유하는 코어 층을 사용하고 멤브레인 층 내의 다양한 농도의 성분과 조합하여 형성한다. 코어 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성된다. 먼저 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후에 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다. 용융된 EVA 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 접착력이 낮은 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판® RNK 23)을 EVA 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 펀칭 프레스를 사용하여 23mm 직경의 디스크를 EVA-브로멜라인 시트에서 스탬핑하여, 브로멜라인 함유 코어 층/모놀리쓰형 브로멜라인 임플란트를 제조한다. 멤브레인 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 분자량이 100,000g/mol인 아테바® 2861A와 폴리에틸렌 글리콜("PEG")을 위에서 설명한 것과 동일한 방식으로 용융 혼련함으로써 형성하되, 단, 혼련이 170℃에서 수행되고, 생성된 디스크의 두께는 0.5mm이고 직경은 25mm이다. 코어-멤브레인 임플란트를 형성하기 위해 용매 본딩 기술이 사용된다. 즉, 페인트 브러시를 사용하여 디스크의 측면들 상에 소량의 톨루엔을 도포한 후 즉시 끼워진 층들을 접합하고 함께 압착한다. 24 시간 동안 압력을 유지하고, 이때 톨루엔이 증발된다. 이 기간이 지나면 플라스틱 피펫으로 도포되는 아테바® 4030AC의 고농축 톨루엔 용액을 사용하여 코어 층의 가장자리를 밀봉한다. 가장자리는 최소 48 시간 동안 톨루엔으로부터 건조된다. 표 3은 각 실시예에서 사용된 코어 및 멤브레인 층의 함량을 보여준다.
실시예 코어층
(1 mm x 23 mm)		 2개의 멤브레인 층
(0.5 mm x 25 mm)
아테바® 4030AC
(중량%)		 브로멜라인
(중량%)		 아테바® 2861A
(중량%)		 PEG
(중량%)
8 40 60 99 1
9 40 60 95 5
10 40 60 90 10
11 40 60 75 25
12 40 60 70 30
13 40 60 65 35
형성된 후, 샘플은 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험되었다. 결과는 도 9 및 도 10에 나와 있다.
실시예 14 내지 18
멤브레인 층 내의 다양한 농도의 성분과 조합하여 40 중량%의 소수성 중합체 및 60 중량%의 생물학적 물질을 함유하는 코어 층을 사용하여 5 개의 상이한 유형의 코어-멤브레인 이식가능 장치를 형성한다. 코어 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성된다. 먼저 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후에 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다. 용융된 EVA 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 접착력이 낮은 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판® RNK 23)을 EVA 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 펀칭 프레스를 사용하여 23mm 직경의 디스크를 EVA-브로멜라인 시트에서 스탬핑하여, 브로멜라인 함유 코어 층/모놀리쓰형 브로멜라인 임플란트를 제조한다. 멤브레인 층은, 위에서 설명한 것과 동일한 방식으로 하케 레오믹스 600p를 사용하여 아테바® 2861A 및 루비스콜® VA64를 용융 혼련함으로써 형성하되, 단, 혼련은 170℃의 온도에서 수행되고, 프레스 중 사용된 온도는 100℃이고, 생성된 디스크의 두께는 0.5mm이고 직경은 25mm이다. 코어-멤브레인 임플란트를 형성하기 위해 용매 본딩 기술이 사용된다. 즉, 페인트 브러시를 사용하여 디스크의 측면들 상에 소량의 톨루엔을 도포한 후 즉시 끼워진 층들을 접합하고 함께 압착한다. 24 시간 동안 압력을 유지하고, 이때 톨루엔이 증발된다. 이 기간이 지나면 플라스틱 피펫으로 도포되는 아테바® 4030AC의 고농축 톨루엔 용액을 사용하여 코어 층의 가장자리를 밀봉한다. 가장자리는 최소 48 시간 동안 톨루엔으로부터 건조된다. 표 4는 각 실시예에서 사용된 코어 및 멤브레인 층의 함량을 보여준다.
실시예 코어층
(1 mm x 23 mm)		 2개의 멤브레인 층
(0.5 mm x 25 mm)
아테바® 4030AC
(중량%)		 브로멜라인
(중량%)		 아테바® 2861A
(중량%)		 루비스콜® VA64
(중량%)
14 40 60 99 1
15 40 60 95 5
16 40 60 90 10
17 40 60 75 25
18 40 60 50 50
형성된 후, 샘플은 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험되었다. 결과는 도 11 및 12에 나와 있다.
실시예 19 및 20
멤브레인 층 내의 다양한 농도의 성분과 조합하여 40 중량%의 소수성 중합체 및 60 중량%의 생물학적 물질을 함유하는 코어 층을 사용하여 2 개의 상이한 유형의 코어-멤브레인 이식가능 장치를 형성한다. 코어 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성된다. 먼저 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후에 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다. 용융된 EVA 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 접착력이 낮은 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판® RNK 23)을 EVA 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 펀칭 프레스를 사용하여 23mm 직경의 디스크를 EVA-브로멜라인 시트에서 스탬핑하여, 브로멜라인 함유 코어 층/모놀리쓰형 브로멜라인 임플란트를 제조한다. 멤브레인 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여, 아테바® 4030AC, 분자량 100,000g/mol의 폴리에틸렌 글리콜("PEG") 및 브로멜라인 분말을 위에서 설명한 것과 동일한 방식으로 용융 혼련함으로써 형성되되, 단, 생성 디스크의 직경이 25mm이다. 코어-멤브레인 임플란트를 형성하기 위해 용매 본딩 기술이 사용된다. 즉, 페인트 브러시를 사용하여 디스크의 측면들 상에 소량의 톨루엔을 도포한 후 즉시 끼워진 층들을 접합하고 함께 압착한다. 24 시간 동안 압력을 유지하고, 이때 톨루엔이 증발된다. 이 기간이 지나면 플라스틱 피펫으로 도포되는 아테바® 4030AC의 고농축 톨루엔 용액을 사용하여 코어 층의 가장자리를 밀봉한다. 가장자리는 최소 48 시간 동안 톨루엔으로부터 건조된다. 표 5는 각 실시예에서 사용된 코어 및 멤브레인 층의 함량을 보여준다.
실시예 코어층
(1 mm x 23 mm)		 2개의 멤브레인 층
(1 mm x 25 mm)
아테바® 4030AC
(중량%)		 브로멜라인
(중량%)		 아테바® 4030AC
(중량%)		 브로멜라인
(중량%)		 PEG
(중량%)
19 40 60 75 20 5
20 40 60 60 20 20
형성된 후, 샘플은 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험되었다. 결과는 도 13 및 도 14에 나와 있다.
실시예 21 내지 23
멤브레인 층 내의 다양한 농도의 성분과 조합하여 40 중량%의 소수성 중합체 및 60 중량%의 생물학적 물질을 함유하는 코어 층을 사용하여 3 개의 상이한 유형의 코어-멤브레인 이식가능 장치를 형성한다. 코어 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성된다. 먼저 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후에 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다. 용융된 EVA 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 접착력이 낮은 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판® RNK 23)을 EVA 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 펀칭 프레스를 사용하여 23mm 직경의 디스크를 EVA-브로멜라인 시트에서 스탬핑하여, 브로멜라인 함유 코어 층/모놀리쓰형 브로멜라인 임플란트를 제조한다. 멤브레인 층은, 위에서 설명한 것과 동일한 방식으로 하케 레오믹스 600p를 사용하여 분자량이 100,000g/mol인 아테바® 4030AC 및 폴리에틸렌 글리콜("PEG")을 용융 혼련함으로써 형성되되, 단, 혼련이 50℃의 온도에서 수행되고, 압축 동안 사용된 온도는 80℃이고, 생성된 디스크의 두께는 0.5mm이고 직경은 25mm이다. 코어-멤브레인 임플란트를 형성하기 위해 용매 본딩 기술이 사용된다. 즉, 페인트 브러시를 사용하여 디스크의 측면들 상에 소량의 톨루엔을 도포한 후 즉시 끼워진 층들을 접합하고 함께 압착한다. 24 시간 동안 압력을 유지하고, 이때 톨루엔이 증발된다. 이 기간이 지나면 플라스틱 피펫으로 도포되는 아테바® 4030AC의 고농축 톨루엔 용액을 사용하여 코어 층의 가장자리를 밀봉한다. 가장자리는 최소 48 시간 동안 톨루엔으로부터 건조된다.
실시예 코어층
(1 mm x 23 mm)		 2개의 멤브레인 층
(0.5 mm x 25 mm)
아테바® 4030AC
(중량%)		 브로멜라인
(중량%)		 아테바® 4030AC
(중량%)		 PEG
(중량%)
21 40 60 95 5
22 40 60 80 20
23 40 60 70 30
형성된 후, 샘플은 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험되었다. 결과는 도 15 및 도 16에 나와 있다.
실시예 24 내지 27
멤브레인 층 내의 다양한 농도의 성분과 조합하여 40 중량%의 소수성 중합체 및 60 중량%의 생물학적 물질을 함유하는 코어 층을 사용하여 4 개의 상이한 유형의 코어-멤브레인 이식가능 장치를 형성한다. 코어 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 콜라겐 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성된다. 먼저 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후 콜라겐 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다. 용융된 EVA 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 접착력이 낮은 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판® RNK 23)을 EVA 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 펀칭 프레스를 사용하여 23mm 직경의 디스크를 EVA-콜라겐 시트에서 스탬핑하여, 콜라겐 함유 코어 층/모놀리쓰형 콜라겐 임플란트를 생성한다. 멤브레인 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 아테바® 4030AC 및 루비스콜® VA64를 용융 혼련함으로써 형성하되, 단, 50℃의 온도에서 혼련이 수행되고, 생성된 디스크의 두께는 1.0mm이고 직경은 25mm이다. 코어-멤브레인 임플란트를 형성하기 위해 용매 본딩 기술이 사용된다. 즉, 페인트 브러시를 사용하여 디스크의 측면들 상에 소량의 톨루엔을 도포한 후 즉시 끼워진 층들을 접합하고 함께 압착한다. 24 시간 동안 압력을 유지하고, 이때 톨루엔이 증발된다. 이 기간이 지나면 플라스틱 피펫으로 도포되는 아테바® 4030AC의 고농축 톨루엔 용액을 사용하여 코어 층의 가장자리를 밀봉한다. 가장자리는 최소 48 시간 동안 톨루엔으로부터 건조된다. 표 7은 각 실시예에서 사용된 코어 및 멤브레인 층의 함량을 보여준다.
실시예 코어층
(1 mm x 23 mm)		 2개의 멤브레인 층
(1 mm x 25 mm)
아테바® 4030AC
(중량%)		 콜라겐
(중량%)		 아테바® 4030AC
(중량%)		 루비스콜® VA64
(중량%)
24 40 60 75 25
25 40 60 70 30
26 40 60 65 35
27 40 60 60 40
형성된 후, 샘플은 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험되었다. 결과는 도 17 및 도 18에 나와 있다.
실시예 28 내지 30
멤브레인 층 내의 다양한 농도의 성분들과 조합하여, 40 중량%의 소수성 중합체 및 60 중량%의 생물학적 물질을 포함하는 코어 층을 사용하여, 3 가지 상이한 유형의 코어-멤브레인 이식가능 장치를 형성한다. 코어 막대는, 원뿔형의 맞물림 스크류가 있는 DSM 벤치 탑(bench top) 이중-스크류 압출기를 사용하여 브로멜라인 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성된다. 먼저 아테바® 4030AC(1mm 미세 분말)를 브로멜라인과 건식 혼합한다. 혼합된 혼합물을 이어서, 상기 DSM 압출기로 공급한다. 압출 온도는 60℃이고 스크류 속도는 50rpm이다. 압출된 필라멘트를 실온으로 냉각시킨 다음 30mm 길이의 막대로 자른다. 압출된 필라멘트의 직경은 3.4mm이다. 멤브레인 층은, 하케 레오믹스 600p를 사용하여 루비스콜® VA64 분말을 아테바® 4030AC 내로 용융 혼련함으로써 형성된다. 먼저 레오믹스 600p 챔버를 아테바® 4030AC 펠릿으로 채우고 50℃에서 8분 동안 혼련한다. 레오믹스 600p에서의 혼련은 롤러형 로터를 사용하여 50rpm에서 수행된다. 8분 후 루비스콜® VA64 분말을 아테바® 4030AC 용융물에 첨가하고, 용융 혼합을 50℃에서 3분 동안 계속한다. 용융 혼합 후, 혼합물을 레오믹스 600p에서 꺼내어 열 프레스를 사용하여 1mm 두께의 시트로 압착한다. 압착 중의 온도는 50℃, 압착 시간은 3 분, 압력은 100bar이다.
용융된 아테바® 4030AC 필름이 프레스 표면에 접착되는 것을 방지하기 위해, 저 접착성 내열성 폴리에스테르 호일(호스타판® RNK 23)을 아테바® 4030AC 블렌드와 프레스 플레이트 사이에 배치한다. 냉각 후 폴리에스터 필름을 제거한다. 코어-멤브레인 임플란트를 형성하기 위해 열 본딩 기술이 사용된다. 즉, 멤브레인 층과 코어 막대가 30분 동안 55℃로 가열된다. 그런 다음, 오랜 시간 동안 시편을 롤링하면서 온화한 압력을 가하여 단일 멤브레인 층을 단일 코어 막대에 수동으로 부착시킨다. 그 후, 플라스틱 피펫으로부터 도포되는 아테바® 4030AC의 고농축 톨루엔 용액을 사용하여 실린더의 양쪽 단부 및 멤브레인 층의 단부들간 이음새를 밀봉한다. 가장자리와 이음새는 최소 48 시간 동안 톨루엔으로부터 건조된다. 표 8은 각 실시예에서 사용된 코어 및 멤브레인 층의 함량을 보여준다.
실시예 코어 막대
(직경 3.4 mm; 길이 30 mm)		 멤브레인 층
(두께: 1 mm)
아테바® 4030AC
(중량%)		 브로멜라인
(중량%)		 아테바® 4030AC
(중량%)		 루비스콜® VA64
(중량%)
28 40 60 80 20
29 40 60 70 30
30 40 60 60 40
형성된 후, 샘플은 전술한 바와 같이 방출 속도에 대해 시험되었다. 결과는 도 19 및 도 20에 나와 있다.
본 발명의 이들 및 다른 수정 및 변형은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 실시될 수 있다. 또한, 다양한 실시양태의 양태는 전체적으로 또는 부분적으로 상호 교환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 당업자는 전술한 설명이 단지 예일 뿐이며, 이러한 첨부된 청구 범위에서 추가로 설명되는 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다.

Claims (37)

  1. 거대 분자 약물 화합물의 전달을 위한 이식가능(implantable) 장치로서,
    상기 장치는
    외부 표면을 갖는 코어; 및
    상기 코어의 외부 표면에 인접하게 위치하는 멤브레인 층
    을 포함하고, 이때
    상기 코어는, 분자량이 약 0.5 kDa 이상인 약물 화합물이 분산된 코어 중합체 매트릭스를 포함하고, 이때 상기 중합체 매트릭스는 소수성 중합체를 함유하며,
    상기 멤브레인 층은, 거대 분자 약물 화합물이 임의적으로 분산된 멤브레인 중합체 매트릭스를 포함하고,
    상기 코어 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도는 상기 멤브레인 층 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도보다 큰,
    이식가능 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치는 일반적으로 원형 단면 형상을 갖는, 이식가능 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 장치는 약 0.5 내지 약 50mm의 직경을 갖는, 이식가능 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치는 실린더 형태인, 이식가능 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치는 디스크 형태인, 이식가능 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 거대 분자 약물 화합물이 상기 코어의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%를 구성하고, 상기 코어 중합체 매트릭스가 상기 코어의 약 40 중량% 내지 약 95 중량%를 구성하는, 이식가능 장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치가 약 5일 이상의 기간 동안 상기 거대 분자 약물 화합물을 방출할 수 있는, 이식가능 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치가, 15 일의 기간 후, 약 20% 내지 약 70%의 거대 분자 약물 화합물의 누적 방출 비율(cumulative release ratio)을 나타내는, 이식가능 장치.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치가, 30 일의 기간 후, 약 40% 내지 약 85%의 거대 분자 약물 화합물의 누적 방출 비율을 나타내는, 이식가능 장치.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 코어 중합체 매트릭스의 소수성 중합체가 반(semi)-결정성 올레핀 공중합체를 포함하는, 이식가능 장치.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 반-결정성 공중합체가 하나 이상의 올레핀 단량체 및 하나 이상의 극성 단량체로부터 유도되는, 이식가능 장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 올레핀 단량체는 에틸렌을 포함하는, 이식가능 장치.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 극성 단량체는 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 말레산 무수물, 말레산, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 이식가능 장치.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 극성 단량체가 상기 공중합체의 약 10 중량% 내지 약 45 중량%를 구성하는, 이식가능 장치.
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 올레핀 공중합체는 ASTM D3418-15에 따라 결정될 때 용융 온도가 약 40℃ 내지 약 140℃인, 이식가능 장치.
  16. 제 10 항에 있어서,
    상기 올레핀 공중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는, 이식가능 장치.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 중합체는 190℃의 온도 및 2.16kg의 하중에서 ASTM D1238-13에 따라 결정될 때 약 0.2 내지 약 100g/10분의 용융 유동 지수(melt flow index)를 갖는, 이식가능 장치.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 중합체 매트릭스는 전적으로 소수성 중합체로 형성되는, 이식가능 장치.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 거대 분자 약물 화합물이 단백질, 펩티드, 효소, 항체, 인터페론, 인터루킨, 혈액 인자, 백신, 뉴클레오티드, 지질 또는 이들의 조합물인, 이식가능 장치.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 멤브레인 층은, 소수성 중합체를 포함하는 멤브레인 중합체 매트릭스를 함유하는, 이식가능 장치.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 멤브레인 중합체 매트릭스가 상기 멤브레인 층의 약 30 중량% 내지 100 중량%를 구성하는, 이식가능 장치.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 멤브레인 층이 거대 분자 약물 화합물을 함유하지 않는, 이식가능 장치.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 거대 분자 약물 화합물이 상기 멤브레인 층의 약 1 중량% 내지 약 40 중량%를 구성하는, 이식가능 장치.
  24. 제 20 항에 있어서,
    상기 멤브레인 층 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도에 대한 상기 코어 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도의 비가 약 1.5 이상인, 이식가능 장치.
  25. 제 20 항에 있어서,
    190℃의 온도 및 2.16kg의 하중에서 ASTM D1238-13에 따라 결정될 때, 상기 멤브레인 층 내의 소수성 중합체의 용융 유동 지수에 대한 상기 코어 내의 소수성 중합체의 용융 유동 지수의 비가 약 1 내지 약 20인, 이식가능 장치.
  26. 제 20 항에 있어서,
    상기 멤브레인 중합체 매트릭스는 또한 친수성 화합물을 함유하는, 이식가능 장치.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 친수성 화합물이 상기 멤브레인 중합체 매트릭스의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%를 구성하고, 소수성 중합체가 상기 멤브레인 중합체 매트릭스의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%를 구성하는, 이식가능 장치.
  28. 제 20 항에 있어서,
    상기 친수성 화합물이 친수성 중합체를 포함하는, 이식가능 장치.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리알킬렌글리콜, 콜라겐, 펙틴, 키틴, 키토산, 폴리-1-카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트), 다당류, 친수성 폴리우레탄, 폴리히드록시 아크릴레이트, 덱스트란, 잔탄, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 단백질, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체, 수용성 폴리실란, 수용성 실리콘, 수용성 폴리우레탄 또는 이들의 조합물을 포함하는, 이식가능 장치.
  30. 제 1 항에 있어서,
    상기 코어, 상기 멤브레인 층 또는 둘 모두가 방사선 조영제(radiocontrast agent)를 함유하는, 이식가능 장치.
  31. 제 1 항에 있어서,
    상기 코어는 외부 원주 표면을 한정하고, 이 주위로 멤브레인 층이 원주 방향으로 배치되는, 이식가능 장치.
  32. 제 1 항에 있어서,
    상기 코어가 상부 외부 표면 및 하부 외부 표면을 한정하고, 상기 멤브레인 층이 상기 상부 외부 표면에 인접하게 배치되는, 이식가능 장치.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 하부 외부 표면에 인접하게 위치된 제 2 멤브레인 층을 추가로 포함하는 이식가능 장치.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 제 2 멤브레인 층은, 거대 분자 약물 화합물이 내부에 임의적으로 분산되어 있는 제 2 중합체 매트릭스를 포함하고, 이때 상기 코어 중합체 매트릭스 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도는 상기 제 2 멤브레인 층 내의 거대 분자 약물 화합물의 농도보다 큰, 이식가능 장치.
  35. 제 32 항에 있어서,
    상기 제 2 멤브레인 층이 상기 약물 화합물을 함유하지 않는, 이식가능 장치.
  36. 제 1 항에 있어서,
    상기 코어, 상기 멤브레인 층 또는 둘 모두가 핫 멜트(hot melt) 압출 공정으로부터 형성되는, 이식가능 장치.
  37. 환자의 컨디션, 질병 및/또는 미용 상태를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 하나의 장치를 피하(subcutaneously) 이식하는 것을 포함하는, 방법.
KR1020207036083A 2018-05-24 2019-05-20 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치 KR20210013088A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862675982P 2018-05-24 2018-05-24
US62/675,982 2018-05-24
PCT/US2019/033059 WO2019226516A1 (en) 2018-05-24 2019-05-20 Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210013088A true KR20210013088A (ko) 2021-02-03

Family

ID=68615393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207036083A KR20210013088A (ko) 2018-05-24 2019-05-20 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치

Country Status (11)

Country Link
US (3) US11690807B2 (ko)
EP (1) EP3801462A4 (ko)
JP (2) JP2021524841A (ko)
KR (1) KR20210013088A (ko)
CN (1) CN111971026A (ko)
AU (1) AU2019275406A1 (ko)
BR (1) BR112020023983A2 (ko)
CA (1) CA3087238A1 (ko)
MX (1) MX2020012458A (ko)
SG (1) SG11202005947RA (ko)
WO (1) WO2019226516A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019222856A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Nureva Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
SG11202005947RA (en) 2018-05-24 2020-07-29 Celanese Eva Performance Polymers Corp Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
WO2019226519A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
WO2021219576A1 (en) * 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Multiparticulate dosage form containing eva copolymer and additional excipient
US20220347105A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable Device for Sustained Release of a Macromolecular Drug Compound
BR112023022439A2 (pt) * 2021-04-26 2023-12-26 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular
WO2023014590A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable medical device for the delivery of bisphosphonate
US20230149298A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-18 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable Device for Treating an Inflammatory Eye Condition
WO2023141251A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Celanese Eva Performance Polymers Llc Method for prohibiting and/or treating an eye condition
WO2023172387A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable medical device for the delivery of aromatase inhibitor
WO2023244526A1 (en) * 2022-06-13 2023-12-21 Celanese Eva Performance Polymers Llc Monolithic implantable device for sustained release of an antibody
WO2024011230A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 Nacuity Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic implant
WO2024073386A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable medical device for the delivery of a nucleic acid

Family Cites Families (291)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
US4164560A (en) 1977-01-05 1979-08-14 Folkman Moses J Systems for the controlled release of macromolecules
US4391797A (en) 1977-01-05 1983-07-05 The Children's Hospital Medical Center Systems for the controlled release of macromolecules
US4357312A (en) 1981-07-16 1982-11-02 The Children's Hospital Medical Center Method of making prolonged release body
US4891225A (en) 1984-05-21 1990-01-02 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US4863735A (en) 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4900556A (en) 1985-04-26 1990-02-13 Massachusetts Institute Of Technology System for delayed and pulsed release of biologically active substances
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
US4952406A (en) 1985-06-27 1990-08-28 The Children's Medical Center Corporation Feedback controlled release
US4663147A (en) 1985-09-03 1987-05-05 International Minerals & Chemical Corp. Disc-like sustained release formulation
US5008112A (en) 1985-12-16 1991-04-16 International Minerals & Chem. Corporation Device for the extended delivery of diffusible agents
US4933185A (en) 1986-09-24 1990-06-12 Massachusetts Institute Of Technology System for controlled release of biologically active compounds
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5601835A (en) 1987-04-29 1997-02-11 Massachusetts Institute Of Technology Polymeric device for controlled drug delivery to the CNS
US4792448A (en) 1987-06-11 1988-12-20 Pfizer Inc. Generic zero order controlled drug delivery system
ATE86484T1 (de) 1987-08-08 1993-03-15 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
US4898734A (en) 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
US5100668A (en) 1988-06-14 1992-03-31 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release systems containing heparin and growth factors
US5356630A (en) 1989-02-22 1994-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
US5439688A (en) 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US4989734A (en) 1990-05-29 1991-02-05 Mode Ronald L Order filler and supply container apparatus
HU208495B (en) 1990-06-27 1993-11-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing retarde pharmaceutical compositions
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5330768A (en) 1991-07-05 1994-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends
US5340581A (en) 1991-08-23 1994-08-23 Gillette Canada, Inc. Sustained-release matrices for dental application
US5302397A (en) 1991-11-19 1994-04-12 Amsden Brian G Polymer-based drug delivery system
US5512293A (en) 1992-07-23 1996-04-30 Alza Corporation Oral sustained release drug delivery device
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
DE4308807A1 (de) * 1993-03-19 1994-09-22 Gambro Dialysatoren Verfahren zur Herstellung hydrophiler Membranen
US5543465A (en) 1993-03-19 1996-08-06 Gambro Dialysatoren Gmbh & Co. Process for the production of hydrophilic membranes
CA2176145C (en) 1993-11-15 2007-04-10 Vernon G. Wong Biocompatible ocular implants
EP0804249A2 (en) 1994-03-15 1997-11-05 Brown University Research Foundation Polymeric gene delivery system
US8795242B2 (en) 1994-05-13 2014-08-05 Kensey Nash Corporation Resorbable polymeric device for localized drug delivery
US5633000A (en) 1994-06-23 1997-05-27 Axxia Technologies Subcutaneous implant
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
DE4441575C2 (de) 1994-11-22 1998-08-06 Bruker Analytische Messtechnik Vorrichtung und Verfahren zum schnellen Entladen einer supraleitenden Magnetspule
US6281015B1 (en) 1994-12-16 2001-08-28 Children's Medical Center Corp. Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells
IL112834A (en) 1995-03-01 2000-12-06 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for controlled release of soluble receptors
ES2166894T3 (es) 1995-07-04 2002-05-01 Akzo Nobel Nv Dispositivos anulares.
US5877224A (en) 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
CA2184316A1 (en) 1995-09-12 1997-03-13 Wei-Chi Liao Buccal delivery system for therapeutic agents
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US6586401B1 (en) 1996-02-16 2003-07-01 Children's Medical Center Corporation Troponin subunit I fragment and homologs thereof
US5733565A (en) * 1996-02-23 1998-03-31 The Population Council, Center For Biomedical Research Male contraceptive implant
AU765149B2 (en) 1996-04-08 2003-09-11 New York University Medical Center Method for gene transfer to the central nervous system
US6210664B1 (en) 1996-04-08 2001-04-03 New York University Medical Center Method for gene transfer to the central nervous system
DK1007080T3 (da) 1996-08-30 2007-07-30 Peptech Ltd Formulering til vedvarende frigivelse af peptidagonister og analoger af GnRH
US5783567A (en) 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
JP3966481B2 (ja) * 1997-02-18 2007-08-29 東レ株式会社 半透膜
IL123813A0 (en) 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
US10028851B2 (en) * 1997-04-15 2018-07-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for controlling erosion of a substrate of an implantable medical device
WO1999009149A1 (en) 1997-08-01 1999-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional polymer matrices
US6096764A (en) 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
CA2317115A1 (en) 1998-01-02 1999-07-15 Titan Pharmaceuticals, Inc. Use of pigmented retinal epithelial cells for creation of an immune privilege site
GB9808052D0 (en) 1998-04-17 1998-06-17 Secr Defence Implants for administering substances and methods of producing implants
US20020188037A1 (en) 1999-04-15 2002-12-12 Chudzik Stephen J. Method and system for providing bioactive agent release coating
ES2179646T3 (es) 1998-04-27 2003-01-16 Surmodics Inc Revestimiento que libera un agente bioactivo.
US6730322B1 (en) 1998-04-30 2004-05-04 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery
US6423345B2 (en) 1998-04-30 2002-07-23 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery
US6159143A (en) 1998-06-17 2000-12-12 Scimed Life Systems, Inc. Method and device for delivery of therapeutic agents in conjunction with isotope seed placement
US6117441A (en) 1998-07-02 2000-09-12 The Population Council, Inc. Silicone core long term androgen delivery implant
JP2002524108A (ja) 1998-07-28 2002-08-06 インナーダイン， インコーポレイテッド 吸収性近接照射療法および化学療法送達デバイスならびに方法
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US20040121014A1 (en) 1999-03-22 2004-06-24 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US7115256B1 (en) 1999-04-09 2006-10-03 Titan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating schizophrenia
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US7708711B2 (en) 2000-04-14 2010-05-04 Glaukos Corporation Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US6767550B1 (en) 2000-06-30 2004-07-27 Berkeley Advanced Biomaterials, Inc. Hydroxyapatite based drug delivery implant for cancer treatment
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
CA2420038C (en) 2000-08-30 2010-11-09 John Hopkins University Devices for intraocular drug delivery
US7666445B2 (en) 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
EP1330273B1 (en) 2000-10-31 2007-07-25 Cook Incorporated Coated implantable medical device
JP2004521882A (ja) 2001-01-03 2004-07-22 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド 組立式透過性プラグを備えた徐放薬剤送達装置
EP1365738A2 (en) 2001-01-26 2003-12-03 Bausch & Lomb Incorporated Improved process for the production of sustained release drug delivery devices
GB0104383D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Psimedica Ltd Cancer Treatment
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
CA2444727A1 (en) 2001-04-25 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents for preventing postoperative recurrence of premenopausal breast cancer
US20040022853A1 (en) 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
AUPR602401A0 (en) 2001-06-29 2001-07-26 Smart Drug Systems Inc Sustained release delivery system
DE60239207D1 (de) 2001-08-10 2011-03-31 Takeda Pharmaceutical Gnrh-agonistische kombinationsmittel
ES2393101T3 (es) 2001-08-29 2012-12-18 Ricardo A. P. De Carvalho Sistema implantable y sellable para la administración unidireccional de agentes terapéuticos a tejidos diana
US7989018B2 (en) 2001-09-17 2011-08-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device
US20030149008A1 (en) 2002-02-07 2003-08-07 Velayudhan Sahadevan Hormonal implants treatment of the breast cancer
US8685427B2 (en) 2002-07-31 2014-04-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled drug delivery
DE10208344A1 (de) 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen
US20030203000A1 (en) 2002-04-24 2003-10-30 Schwarz Marlene C. Modulation of therapeutic agent release from a polymeric carrier using solvent-based techniques
WO2003092665A2 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Ocular drug delivery systems and use thereof
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
PT2561860T (pt) 2002-05-31 2018-05-08 Titan Pharmaceuticals Inc Dispositivo polimérico implantável para a libertação prolongada de buprenorfina
US7097850B2 (en) 2002-06-18 2006-08-29 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating and controlled humidity method
MXPA05000555A (es) 2002-07-17 2005-04-28 Titan Pharmaceuticals Inc Combinacion de farmacos quimioterapeuticos para incrementar la actividad antitumoral.
DE10250543A1 (de) 2002-10-29 2004-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
US7189461B2 (en) 2003-03-04 2007-03-13 Air Products Polymers, L.P. Semi-crystalline ethylene vinyl acetate emulsion polymers for heat seal applications
CN102772357B (zh) 2003-03-31 2014-12-31 泰坦医药品公司 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
EP1620060B1 (en) 2003-04-29 2010-03-24 The General Hospital Corporation Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
EP1633320A2 (en) 2003-05-02 2006-03-15 SurModics, Inc. Implantable controlled release bioactive agent delivery device
US20040224000A1 (en) 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
TWI336627B (en) 2003-05-23 2011-02-01 Organon Nv Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof
WO2004110400A2 (en) 2003-05-30 2004-12-23 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of nalmefene
DE10332160A1 (de) 2003-07-15 2005-02-03 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
US20050159676A1 (en) 2003-08-13 2005-07-21 Taylor James D. Targeted biopsy delivery system
US20060141049A1 (en) 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
CA2448995A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 James Keenan Device and method for attracting diseased cells and foreign substances
WO2005058331A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Titan Pharmaceuticals, Inc. Use of gallium to treat inflammatory arthritis
CA2552241C (en) 2003-12-30 2013-10-01 Durect Corporation Co-polymeric devices for controlled release of active agents
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US7803178B2 (en) 2004-01-30 2010-09-28 Trivascular, Inc. Inflatable porous implants and methods for drug delivery
WO2005087221A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Christine Allen Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same
TWI434676B (zh) 2004-03-19 2014-04-21 Merck Sharp & Dohme 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置
WO2005089723A1 (en) 2004-03-24 2005-09-29 N.V. Organon Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244462A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
WO2006080951A2 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014484A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Surmodics, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular conditions
DE102004036437A1 (de) 2004-07-27 2006-03-23 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform für wenig lösliche Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
WO2006078320A2 (en) 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US7594899B2 (en) 2004-12-03 2009-09-29 Innfocus, Llc Glaucoma implant device
WO2006063242A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Titan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for induction of tumor regression
DE102004059792A1 (de) 2004-12-10 2006-06-14 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Nukleinsäure-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
US20060127463A1 (en) 2004-12-15 2006-06-15 Nugara Peter N Composite structure including a low vinyl acetate layer
AU2005316545A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of octreotide compounds
US20060188543A1 (en) 2005-01-31 2006-08-24 Si-Shen Feng Nanoparticle coating for drug delivery
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
US7531503B2 (en) 2005-03-11 2009-05-12 Wake Forest University Health Sciences Cell scaffold matrices with incorporated therapeutic agents
CN105233349B (zh) 2005-07-15 2019-06-18 胶束技术股份有限公司 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
ES2400091T3 (es) 2005-08-11 2013-04-05 Massachusetts Institute Of Technology Dispositivo de suministro de fármacos intravesical y método
CA2618807C (en) 2005-08-12 2015-01-06 University Health Network Methods and devices for lymphatic targeting
US20070212397A1 (en) 2005-09-15 2007-09-13 Roth Daniel B Pharmaceutical delivery device and method for providing ocular treatment
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
KR100648519B1 (ko) 2005-10-21 2006-11-27 주식회사 컴테크케미칼 사출성형성이 우수한 저경도 에틸렌 비닐 아세테이트계발포체 및 그의 제조방법
AU2006311560A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Lawrence R. Bernstein Treatment and prevention of adverse liver conditions using gallium
EP1957113A4 (en) 2005-11-21 2011-11-09 Medivas Llc POLYMER PARTICLES FOR THE OUTPUT OF MACROMOLECULES AND METHOD OF APPLICATION THEREFOR
US10029034B2 (en) 2005-12-15 2018-07-24 CARDINAL HEALTH SWITZERLAND 515 GmbH Drug-eluting articles with improved drug release profiles
CN101385698A (zh) 2005-12-20 2009-03-18 济南康泉医药科技有限公司 一种抗癌缓释植入剂
MX2008009605A (es) 2006-01-30 2008-12-19 Titan Pharmaceuticals Inc Uso del galio para tratar infecciones asociadas con una biopelicula.
ES2427724T3 (es) 2006-02-03 2013-10-31 Evonik Röhm Gmbh Composiciones farmacéuticas, que contienen mezclas de polímeros y de sustancias activas difícilmente solubles en agua
WO2007112946A1 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Universite De Geneve Intraocular lens with drug delivery system attached thereto
US20070260203A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
WO2007139744A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine with minimal initial burst
DE102006035549A1 (de) 2006-07-27 2008-01-31 Evonik Röhm Gmbh Arzneiform mit mindestens zweischichtiger Trennschicht
PL2051704T3 (pl) 2006-08-18 2012-09-28 Evonik Roehm Gmbh Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym dostarczaniu substancji aktywnej o dobrej rozpuszczalności
US8039010B2 (en) 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
EP2094270A1 (en) 2006-11-22 2009-09-02 N.V. Organon Delivery system for risperidone
ZA200903649B (en) 2006-12-18 2010-08-25 Alcon Res Ltd Devices and methods for ophthalmic drug delivery
US8580735B2 (en) 2007-02-05 2013-11-12 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Local complement inhibition for treatment of complement-mediated disorders
CN101011345A (zh) 2007-02-12 2007-08-08 济南帅华医药科技有限公司 一种含铂类化合物及烷化剂的缓释注射剂
CA2679402A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome
BRPI0811319A2 (pt) 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
EP3470055A1 (en) 2007-06-26 2019-04-17 Allergan Pharmaceuticals International Limited Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs
US20090035381A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Stankus John J Electrospraying method for fabrication of particles and coatings and treatment methods thereof
DK2207529T3 (en) 2007-09-07 2015-03-09 Mati Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL cores for the sustained release of therapeutic agents
TW200930343A (en) 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
WO2009051819A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
TW200927141A (en) 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
EP2244782A4 (en) 2008-01-25 2011-09-14 Univ Utah Res Found POLYMER FOR LINEAR RELEASE
CA2715460C (en) 2008-02-13 2020-02-18 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
US9370558B2 (en) 2008-02-13 2016-06-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices
CA2716185C (en) 2008-02-21 2017-03-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
US8496954B2 (en) * 2008-04-18 2013-07-30 Surmodics, Inc. Coating systems for the controlled delivery of hydrophilic bioactive agents
WO2009129459A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Combinent Biomedical Systems, Inc. Devices that include ethylene-vinyl acetate copolymers and methods of making and using same
CN104623741A (zh) 2008-04-30 2015-05-20 马缇医疗股份有限公司 复合泪管植入物及相关方法
US8795707B2 (en) 2008-05-13 2014-08-05 Trustees Of Boston University Compliant composites for application of drug-eluting coatings to tissue surfaces
DE102008002395A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Biotronik Vi Patent Ag Wirkstoffbeladenes Implantat
JP5622725B2 (ja) 2008-06-25 2014-11-12 エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド．Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃ． エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達
WO2010033771A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Trustees Of The University Of Pennsylvania Modulators of hsp70/dnak function and methods of use thereof
CN102202646A (zh) 2008-09-30 2011-09-28 Endo药物方法有限公司 用于输送利培酮的可植入装置及其使用方法
WO2010054296A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Combinent Biomedical Systems, Inc. Devices and methods for treating and/or preventing diseases
NZ592645A (en) 2008-11-20 2013-01-25 Insight Innovations Llc Biocompatible biodegradable intraocular implant system
US20100158980A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Casey Kopczynski Drug delivery devices for delivery of therapeutic agents
SI2381932T1 (sl) 2009-01-29 2018-12-31 Fondazione Irccs Instituto Nazionale Dei Tumori Naprava za v maternični vrat za sproščanje zdravil za lokalno regionalno zdravljenje raka materničnega vratu
US8568793B2 (en) 2009-02-11 2013-10-29 Hope Medical Enterprises, Inc. Sodium nitrite-containing pharmaceutical compositions
TW201034641A (en) 2009-02-28 2010-10-01 Charles Knezevich Apparatus, system, and method for creating immunologically enhanced spaces in-vivo
MX2011009678A (es) * 2009-03-17 2011-09-30 Intervet Int Bv Sistema de suministro de farmaco de lactona macrociclica.
CA2979355C (en) 2009-05-18 2023-02-21 Dose Medical Corporation Drug eluting ocular implant
FI20095550A0 (fi) 2009-05-19 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Oy Vaginaalinen antojärjestelmä
FI20095563A (fi) 2009-05-20 2010-11-21 Bayer Schering Pharma Oy Vaginaalinen antojärjestelmä
AU2010270605B2 (en) 2009-07-08 2014-07-31 Hope Medical Enterprises, Inc. Dba Hope Pharmaceuticals Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions
CN102470105B (zh) 2009-07-14 2015-07-29 波利皮得有限公司 持续释放药物载体组合物
JP5690826B2 (ja) 2009-07-21 2015-03-25 ザ・ポピュレイション・カウンシル，インコーポレイテッド 多層状勾配膣リング
US20110038936A1 (en) 2009-08-17 2011-02-17 Kimberly Ann Griswold System and method for electrospun drug loaded biodegradable chemotherapy applications
US20110105990A1 (en) 2009-11-04 2011-05-05 Silvestrini Thomas A Zonal drug delivery device and method
US8911426B2 (en) 2010-02-08 2014-12-16 On Demand Therapeutics, Inc. Low-permeability, laser-activated drug delivery device
EP2538955B1 (en) 2010-02-25 2015-12-02 Evonik Röhm GmbH Pharmaceutical or nutraceutical formulation
KR101914119B1 (ko) * 2010-03-16 2018-11-02 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드 약물 전달용 이종 이식가능 장치
US20130273137A1 (en) 2010-05-03 2013-10-17 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Drug delivery coating and devices
JP2013526572A (ja) 2010-05-17 2013-06-24 アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 眼治療薬の送達のための薬物送達装置
US8747883B2 (en) 2010-06-02 2014-06-10 Princeton Trade & Technology, Inc. Medical item for long term drug release
US8236857B2 (en) * 2010-07-08 2012-08-07 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof
US20120029042A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine for treatment of bone cancer
SG187786A1 (en) 2010-08-12 2013-03-28 Univ Nanyang Tech A biodegradable ocular implant
US9370444B2 (en) 2010-10-12 2016-06-21 Emmett T. Cunningham, JR. Subconjunctival conformer device and uses thereof
US8900616B2 (en) 2010-10-22 2014-12-02 Covidien Lp System and method for satellite drug delivery
US20130287688A1 (en) 2010-11-18 2013-10-31 Xtuit Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions and uses of anti-hypertension agents for cancer therapy
US8911427B2 (en) 2010-12-28 2014-12-16 Medtronic, Inc. Therapeutic agent reservoir delivery system
RU2013138180A (ru) 2011-02-11 2015-03-20 Псивида Юэс, Инк. Способы лечения макулярного отека с использованием противоотечных лекарственных средств
WO2012142328A2 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Ratner Buddy D Polymer microsphere compositions for localized delivery of therapeutic agents
US20120277852A1 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Massachusetts Institute Of Technology Coating compositions, methods and coated devices
SI2529757T1 (sl) 2011-05-31 2014-05-30 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Formulacija paliperidon implantata
DK2529756T3 (da) 2011-05-31 2021-08-02 Farm Rovi Lab Sa Risperidon- og/eller paliperidon-implantatformulering
CN103501767A (zh) 2011-06-17 2014-01-08 赢创罗姆有限公司 适合于药物或营养制品剂型的包衣组合物
BR112013027484A8 (pt) 2011-06-17 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh Composição farmacêutica ou nutracêutica com resistência gástrica, e uso de um polímero de (met)acrilato
AU2011370762A1 (en) 2011-06-17 2013-11-14 Evonik Rohm Gmbh Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
WO2012177968A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 The Schepens Eye Research Institute, Inc. A scaffold for subretinal cell transplantation and drug delivery
BR112014001450A2 (pt) 2011-07-20 2017-07-18 F Kiser Patrick dispositivos intravaginais para distribuição de droga
TW201331959A (zh) 2011-10-05 2013-08-01 Applied Nanotech Holdings Inc 低熔點基質上之燒結型金屬墨
ES2637387T3 (es) 2011-10-24 2017-10-13 Braeburn Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de tizanidina implantables y procedimientos de tratamiento asociados
US20130122096A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Silenseed Ltd. Compositions for drug delivery and methods of manufacturing and using same
JP2015505707A (ja) 2011-12-16 2015-02-26 コンビネント・バイオメデイカル・システムズ・インコーポレーテツド 腟内薬剤投与装置および製法
US20140328884A1 (en) 2011-12-16 2014-11-06 Celanese Eva Performance Polymers, Inc. Controlled release vehicles having desired void volume architectures
TW201332585A (zh) 2012-02-14 2013-08-16 Chemo Res S L 核鞘藥物遞送裝置
WO2013124869A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Amrita Vishwa Vidyapeetham University The art, method,manner process and system of fibrous bio-degradable polymeric wafers for the local delivery of therapeutic agents in combinations
DE102013011399A1 (de) 2012-07-31 2014-02-06 Amw Gmbh Implantat mit Risperidon
JP6161701B2 (ja) 2012-08-27 2017-07-12 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ 徐放特性及びエタノールの影響に対する耐性を有する医薬又は栄養補助組成物
PL2887925T3 (pl) 2012-08-27 2017-07-31 Evonik Röhm Gmbh Odporna żołądkowo kompozycja farmaceutyczna lub nutraceutyczna z odpornością na wpływ etanolu
EP2708213A1 (en) 2012-09-13 2014-03-19 PAT&Co bvba Multipurpose ethylene vinyl acetate fibrous drug delivery systems for long-term implantation or insertion
RU2676102C2 (ru) 2012-09-27 2018-12-26 Аллерган, Инк. Биодеградируемые системы доставки лекарственных средств для долговременного высвобождения белков
US20140127228A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Indiana University School of Medicine Inhibition of tgfbeta signaling to improve muscle function in cancer
EP2919764A1 (en) 2012-11-19 2015-09-23 Braeburn Pharmaceuticals BVBA SPRL Implantable drug delivery compositions and methods of treatment thereof
CA2886650A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 The Penn State Research Foundation Photodynamic dhsip anticancer therapeutic and immunomodulator
WO2014110591A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for delivery of immune cells to treat un-resectable or non-resected tumor cells and tumor relapse
US20140212355A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Trans-arterial drug delivery
JP2016507576A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ 多数の２種類のペレットを含む多粒子医薬組成物
AU2014216112B2 (en) 2013-02-15 2019-02-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
US20160022571A1 (en) 2013-03-14 2016-01-28 Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl Implantable drug delivery compositions comprising non-polymeric sorption enhancers and methods of treatment thereof
WO2014160026A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable drug delivery compositions comprising sugar-based sorption enhancers and methods of treatment thereof
CA2846402A1 (en) 2013-03-15 2014-09-15 Titan Pharmaceuticals, Inc. Methods and device for treating opioid addiction
EP2976062B1 (en) 2013-03-21 2021-11-03 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
WO2014169137A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Local drug delivery devices and methods for treating cancer
WO2014176451A1 (en) 2013-04-24 2014-10-30 Trustees Of Tufts College Bioresorbable biopolymer stent
EP2991621B1 (en) 2013-05-02 2020-12-09 Retina Foundation of the Southwest Two-layer ocular implant
WO2014180516A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Evonik Röhm Gmbh Process for stabilizing the drug release profiles of polymer film coated pharmaceutical compositions
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
WO2015013716A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 The Regents Of The University Of California Patient-specific temporary implants for accurately guiding local means of tumor control along patient-specific internal channels to treat cancers
CN103435424B (zh) 2013-09-02 2016-03-30 济宁道淼新材料科技有限公司 一种含高分子微纳米粒的缓控释包膜材料
CN105792812B (zh) 2013-11-14 2020-10-23 眼科制药公司 眼部装置
HUE050913T2 (hu) 2013-11-15 2021-01-28 Allergan Inc Kezelési eljárás a szem állapotának javítására nyújtott leadású gyógyszer implantátummal
WO2015085234A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic devices
WO2015086489A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
EP3107529A1 (en) 2014-02-17 2016-12-28 Evonik Röhm GmbH Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol
US20150306230A1 (en) 2014-04-28 2015-10-29 Celanese Acetate Llc Drug delivery vehicles comprising cellulose derivatives, starch derivatives, and combinations thereof
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
BR112016025045A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Textile Based Delivery Inc sistema de distribuição de fármaco e método de distribuição de um composto biologicamente ativo
TWI522099B (zh) 2014-06-04 2016-02-21 中國醫藥大學 治療胰臟癌之醫藥配方及其應用
ES2756301T3 (es) 2014-08-19 2020-04-27 Univ California Implantes de administración localizada de fármacos y métodos de uso de los mismos
US10226419B2 (en) 2014-09-08 2019-03-12 ProMed Pharma, LLC Methods for manufacturing implants
BR112017005666A2 (pt) 2014-09-19 2017-12-19 Eupraxia Pharmaceuticals Inc micropartículas injetáveis para liberação hiper-localizada de agentes terapêuticos
WO2016064959A1 (en) 2014-10-21 2016-04-28 Odin Biotech Two-layer ocular implant comprising a tyrosine kinase inhibitor
FR3028410A1 (fr) 2014-11-18 2016-05-20 Pierre Coulon Implant capsulaire multifonctionnel
ES2786312T3 (es) 2014-11-26 2020-10-09 Evonik Operations Gmbh Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol
EP3294300A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
US20180125780A1 (en) 2015-05-15 2018-05-10 The Methodist Hospital System Implantable nanochannel delivery devices
WO2016187355A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Glaukos Corporation Therapeutic drug compositions and implants for delivery of same
BR112017025148A2 (pt) 2015-06-05 2018-08-07 Evonik Röhm Gmbh composição farmacêutica ou nutracêutica com resistência contra a influência do etanol
MX2017016217A (es) 2015-06-18 2018-04-24 Acuitybio Corp Composiciones de suministro de farmaco implantables y metodos de uso de las mismas.
AU2016298210B2 (en) 2015-07-28 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Implant compositions for the unidirectional delivery of therapeutic compounds to the brain
CA2995372C (en) 2015-08-13 2023-10-24 Northeastern University Biomaterials for combined radiotherapy and immunotherapy of cancer
WO2017040855A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Dose Medical Corporation Drug delivery implants as intraocular drug depots and methods of using same
WO2017075021A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Medical tube
PT109154B (pt) 2016-02-12 2019-11-05 Univ De Coimbra Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos
US20190112354A1 (en) 2016-04-22 2019-04-18 Xalud Therapeutics, Inc. Methods and compositions to enhance the anti-inflammatory effects of interleukin 10
WO2017210668A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Jt Pharmaceuticals, Inc. Sustained release compositions of kappa-opioid receptor agonist
EP3468545A4 (en) 2016-06-08 2020-07-22 President and Fellows of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TACTILE DYSFUNCTION AND ANXIETY RELATED TO AUTISM SPECTRUM DISORDER, RETT SYNDROME AND FRAGILE X SYNDROME
CA3033542A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and uses of biomaterials and activators of innate immunity
CN110022794A (zh) * 2016-10-05 2019-07-16 泰坦医药品公司 具有减少的突释的用于药物递送的可植入装置
US20200093852A1 (en) 2016-12-13 2020-03-26 Keats NELMS Methods of Treating Ocular Disorders
CN110234365A (zh) 2016-12-16 2019-09-13 菲尔德整形外科有限公司 医学植入物和涂覆医学植入物的方法
US10874768B2 (en) 2017-01-20 2020-12-29 Covidien Lp Drug eluting medical device
JP7074963B2 (ja) 2017-01-31 2022-05-25 ヴェル インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬の長期放出のための組成物および方法
CA3096745A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Alivio Therapeutics, Inc. Self-assembled gels for controlled delivery of biologics and methods of making thereof
WO2019213128A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and therapeutics methods of microrna gene delivery
SG11202005947RA (en) 2018-05-24 2020-07-29 Celanese Eva Performance Polymers Corp Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
WO2019226519A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
EP3810173A4 (en) 2018-06-25 2022-03-30 Titan Pharmaceuticals, Inc. IMPLANTS FOR THE RELEASE OF LIPOPHILIC OR AMPHIPHILIC PHARMACEUTICAL SUBSTANCES
CN118680883A (zh) 2018-06-25 2024-09-24 瑞艾克斯制药公司 用作植入物的可负载多孔结构
KR20210027416A (ko) 2018-06-29 2021-03-10 더 존스 홉킨스 유니버시티 자기 공명 영상과 호환 가능한 대류 강화 전달 두개골 임플란트 장치 및 관련 방법
WO2020041500A1 (en) 2018-08-21 2020-02-27 Georgia State University Research Foundation, Inc. Treatment of flavivirus infections in humans using mus musculus resistant 2'-5' oligoadenylate synthetase 1b
US20200113829A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Synergene Therapeutics, Inc. Methods for reducing side effects of immunotherapy
KR20210143869A (ko) 2019-03-28 2021-11-29 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 트랜스진 발현을 위한 조작된 아데노-연관 (aav) 벡터
KR102264231B1 (ko) 2019-07-19 2021-06-11 울산과학기술원 생체고분자와 금속-유기 프레임워크가 결합된 복합체 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN111971026A (zh) 2020-11-20
AU2019275406A1 (en) 2020-07-16
MX2020012458A (es) 2021-04-28
US11690807B2 (en) 2023-07-04
JP2021524841A (ja) 2021-09-16
SG11202005947RA (en) 2020-07-29
EP3801462A4 (en) 2022-03-16
US11951215B2 (en) 2024-04-09
US20230277470A1 (en) 2023-09-07
US20240245615A1 (en) 2024-07-25
US20190358167A1 (en) 2019-11-28
EP3801462A1 (en) 2021-04-14
WO2019226516A1 (en) 2019-11-28
BR112020023983A2 (pt) 2021-02-23
JP2024028831A (ja) 2024-03-05
CA3087238A1 (en) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951215B2 (en) Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
US12108225B2 (en) Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
US11690806B2 (en) Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
EP1503731A1 (en) Processes for forming a drug delivery device
CN108553650A (zh) 一种仿生纳米红细胞基因载体及其制备方法与应用
HUT69680A (en) Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese
EP2750666B1 (en) Multi-layered release formulation
CN111989068B (en) Implantable device for sustained release of macromolecular drug compounds
US20220347105A1 (en) Implantable Device for Sustained Release of a Macromolecular Drug Compound
JP2024515220A (ja) 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス
CN117295493A (zh) 用于持续释放高分子药物化合物的可植入装置
US20240269065A1 (en) Implantable Device for Release of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist
US20230364009A1 (en) Implantable Medical Device for the Delivery of an Antipsychotic
US20230233455A1 (en) Method for Prohibiting and/or Treating an Eye Condition
CN117120020A (zh) 用于递送核酸包封颗粒的植入式医疗器件
CN117157118A (zh) 用于递送核酸的植入式医疗器件