JP2024515220A - 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス - Google Patents

Abstract

高分子薬剤化合物の送達用の埋め込み型デバイスが提供される。デバイスは外表面を有するコアと、コアの外表面に隣接して配置された膜層とを含む。コアは、約０．５ｋＤａ以上の分子量を有する薬剤化合物が中に分散されているコアポリマーマトリックスを含み、このポリマーマトリックスは疎水性ポリマーを含有する。更に、膜層は、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含有する膜ポリマーマトリックス内に分散されている複数の水溶性粒子を含み、水溶性粒子は、約１５０マイクロメートル以下のＤ５０粒径を有し、非ポリマーヒドロキシ官能性化合物を含有する。【選択図】図１

Description

関連する出願
[0001]本出願は、出願日２０２１年４月２６日の米国特許仮出願第６３／１７９，６２０号；出願日２０２１年１０月５日の米国特許仮出願第６３／２５２，２８７号；出願日２０２２年１月１９日の米国特許仮出願第６３／３００，７６７号；および出願日２０２２年２月１８日米国特許仮出願第６３／３１１，５１７号に基づき、それらの優先権を主張し、それらが参照により本明細書に組み込まれる。

[0002]生物学的な高分子薬剤化合物（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｒｕｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、典型的には、非共有結合力により一緒に保持された三次元構造を形成する、１つ以上のオリゴマーまたはポリマー鎖から構成される。これらの薬剤化合物は多数の治療利益を有する潜在性があるが、これらの化合物を持続的な期間にわたって制御的に送達することは、伝統的に困難であった。例えば、多くの埋め込み型送達デバイスは、薬剤化合物をマトリックスポリマーの中に可溶化することによって形成される。これらの可溶化薬剤分子は、埋入片（ｉｍｐｌａｎｔ）を通して拡散し、患者の内部に放出されうる。しかし、残念なことに、薬剤溶出は、薬剤分子の拡散係数に高く依存しており、次に拡散係数は、薬剤分子の分子量に反比例している。このように、高分子薬剤化合物は、大きな分子量に起因して低い拡散係数を有する傾向がある。更に、そのような化合物は、多くの場合に鎖長絡み合いを有し、このことは有効な拡散係数を更にいっそう低下しうる。これらの困難さを考慮すると、高分子化合物を有効な量で持続的な期間にわたって送達することができる埋め込み型送達デバイスの存在が、継続的に必要である。

[0003]本発明の１つの実施形態によると、高分子薬剤化合物を送達する埋め込み型デバイスが開示される。デバイスは外表面を有するコアと、コアの外表面に隣接して配置された膜層とを含む。コアは、約０．５ｋＤａ以上の分子量を有する薬剤化合物が中に分散されているコアポリマーマトリックスを含み、このポリマーマトリックスは疎水性ポリマーを含有する。更に、膜層はエチレン酢酸ビニルコポリマーを含有する膜ポリマーマトリックス中に分配されている複数の水溶性粒子を含み、この水溶性粒子は約１５０マイクロメートル以下のＤ５０粒径を有し、非ポリマーヒドロキシ官能性化合物を含有する。

[0004]本発明の別の実施形態によると、薬剤送達デバイスにおいて使用するためのポリマー組成物が開示される。組成物は、約５０ｗｔ％～約９９ｗｔ％のエチレン酢酸ビニルコポリマーを含有するポリマーマトリックスおよび約１ｗｔ％～約５０ｗｔ％のポリマーマトリックス中に分配されている複数の水溶性粒子を含み、このエチレン酢酸ビニルコポリマーは、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の酢酸ビニルモノマー含有量、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、１０分あたり約１０～約８０グラムのメルトフローインデックス、ならびに／またはＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従って決定すると、約６０℃～約１２０℃の溶融温度を有する。更に、水溶性粒子は、約１５０マイクロメートル以下のＤ５０粒径を有し、非ポリマーヒドロキシ官能性化合物を含有し、このヒドロキシ官能性化合物は、糖またはその誘導体を含む。

[0005]本発明の他の特徴および態様は、下記により詳細に記載される。

[0006]当業者を対象とする、最適な様式を含む本発明の完全および可能な開示は、添付の図面を参照しながら、本明細書の残りの部分に、より特定的に記載される。

[0007]本発明の埋め込み型デバイスの１つの実施形態の斜視図である。 [0008]図１の埋め込み型デバイスの断面図である。 [0009]本発明の埋め込み型デバイスの別の実施形態の斜視図である。 [0010]図３の埋め込み型デバイスの断面図である。 [0011]実施例１～６の放出時間（時間）に対するデキストロースの重量基準累積放出率を示すグラフである。 [0012]実施例１～６の放出時間（時間）に対するデキストロースの放出速度（μｇ／時）を示すグラフである。 [0013]実施例７～１０の放出時間（時間）に対する分画デキストロースの重量基準累積放出率を示すグラフである。 [0014]実施例７～１０の放出時間（時間）に対する分画デキストロースの放出速度（μｇ／時）を示すグラフである。 [0015]実施例１１～１４の放出時間（時間）に対する分画ラクトースの重量基準累積放出率を示すグラフである。 [0016]実施例１１～１４の放出時間（時間）に対する分画ラクトースの放出速度（μｇ／時）を示すグラフである。 [0017]実施例１５～１７の放出時間（時間）に対する分画ラクトースの表面積基準累積放出率を示すグラフである。 [0018]実施例１８～２６の放出時間（時間）に対する分画マンニトールの表面積基準累積放出率を示すグラフである。 [0019]実施例２７～２９の放出時間（時間）に対する分画ラクトースの表面積基準累積放出率を示すグラフである。 [0020]実施例３０の放出時間（時間）に対するＩｇＧの表面積基準累積放出率を示すグラフである。

[0021]本明細書および図において繰り返し使用される参照符合は、本発明の同じまたは類似の特徴または要素を表すことが意図される。

[0022]本考察は例示的な実施形態のみを記載しており、本発明のより広い態様を制限することを意図しないことが、当業者に理解されるべきである。

[0023]一般的に言えば、本発明は、患者（例えば、ヒト、愛玩動物、家畜、競走馬など）の状態、疾患および／または美容状態を抑制および／または治療するために高分子薬剤化合物を送達することができる、埋め込み型デバイスを対象とする。埋め込み型デバイスは、様々な異なる幾何学的形状、例えば、円筒形（ロッド）、円盤形、リング、ドーナッツ形、らせん形、楕円形、三角形、卵形などを有することができる。１つの実施形態において、例えば、デバイスは全体の構造が円筒（ロッド）または円盤の形態になるように、概して円形の断面形状を有していてもよい。そのような実施形態において、デバイスは、典型的には、約０．５～約５０ミリメートル、いくつかの実施形態では約１～約４０ミリメートル、いくつかの実施形態では約５～約３０ミリメートルの直径を有する。デバイスの長さは変動しうるが、典型的には、約１～約２５ミリメートルの範囲である。円筒形デバイスは、例えば、約５～約５０ミリメートルの長さを有していてもよく、一方、円盤形状のデバイスは、約０．５～約５ミリメートルの長さを有していてもよい。

[0024]特定の形状またはサイズにかかわりなく、デバイスは、コアの外表面に隣接して配置された少なくとも１つの膜層を含有するという点において多層である。コアは、疎水性ポリマーを含むコアポリマーマトリックスおよびこのコアポリマーマトリックス内に分散された高分子薬剤化合物を含有する。膜層は、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含有する膜ポリマーマトリックス中に分配されている複数の水溶性粒子を含む。水溶性粒子は、レーザー散乱粒径分布分析機器（例えば、ＨｏｒｉｂａのＬＡ－９６０）を使用して決定するなどして、約１５０マイクロメートル以下、いくつかの実施形態において約１００マイクロメートル以下、いくつかの実施形態において約９０マイクロメートル以下、いくつかの実施形態において約０．１～約８０マイクロメートル、いくつかの実施形態において約０．５～約７０マイクロメートルの中位径（Ｄ５０）など制御された粒径を有する。粒子は、粒子の９０体積％以上（Ｄ９０）が以上に示された範囲内の直径を有するような狭い粒径分布を有することもできる。水溶性粒子は、一般的にポリマーでないヒドロキシ官能性化合物も含有する。

[0025]以上に示された膜層内で用いられる特定の性質の水溶性粒子およびエチレン酢酸ビニルコポリマーにおよぶ選択的制御によって、本発明者たちは、得られたデバイスが高分子薬剤化合物の長期間にわたる持続放出に有効でありうることを発見した。例えば、埋め込み型デバイスは、約５日間以上、いくつかの実施形態では約１０日間以上、いくつかの実施形態では約１５日間～約１５０日間、いくつかの実施形態では約２０日間～約６０日間、いくつかの実施形態では約２５日間～約５０日間（例えば、約３０日間）にわたって、高分子薬剤化合物を放出することができる。更に、本発明者たちは、薬剤化合物を放出時間にわたって制御的な方法（例えば、ゼロ次またはほぼゼロ次）で放出できることも発見した。例えば１５日後に、埋め込み型デバイスの重量基準累積放出率は、約２０％～約７０％、いくつかの実施形態では約３０％～約６５％、いくつかの実施形態では約４０％～約６０％でありうる。同様に、３０日後に、埋め込み型デバイスの重量基準累積放出率は、約４０％～約８５％、いくつかの実施形態では約５０％～約８０％、いくつかの実施形態では約６０％～約８０％でありうる。「重量基準累積放出率」は、特定の時間間隔で放出された薬剤化合物の量を、初めに存在した薬剤化合物の総量で割り、次いでこの数値に１００を掛けることによって決定することができる。更に、３０日後に、埋め込み型デバイスの表面積基準累積放出率は、約５～約７０ｍｇ／ｃｍ^２、いくつかの実施形態では約１０～約５０ｍｇ／ｃｍ^２、いくつかの実施形態では約１５～約４０ｍｇ／ｃｍ^２でありうる。同様に、９０日後に、埋め込み型デバイスの表面積基準累積放出率は、約１５～約７０ｍｇ／ｃｍ^２、いくつかの実施形態では約２０～約６０ｍｇ／ｃｍ^２、いくつかの実施形態では約３０～約５０ｍｇ／ｃｍ^２でありうる。更に、１２０日後に、埋め込み型デバイスの表面積基準累積放出率は、約３０～約７０ｍｇ／ｃｍ^２、いくつかの実施形態では約３５～約６５ｍｇ／ｃｍ^２、いくつかの実施形態では約４０～約５０ｍｇ／ｃｍ^２でありうる。「表面積基準累積放出率」は、特定の時間間隔で放出された薬剤化合物の量（「ｍｇ」）を、薬剤化合物を放出することができる埋め込み型デバイスの表面積（「ｃｍ^２」）で割ることによって決定することができる。

[0026]当然のことながら、送達される薬剤化合物の実際の投与量レベルは、用いられる特定の薬剤化合物およびその放出が意図される期間に応じて変わる。投与量レベルは、望ましい治療結果をもたらす薬剤化合物の治療的に有効量を提供するため、すなわち、薬剤化合物が投与される状態の症状を低減または緩和させるのに有効なレベルまたは量を提供するために、一般に十分に高いものである。必要とされる正確な量は、数ある要因の中で、治療される対象、高分子薬剤化合物が送達される対象の年齢および一般的な状態、対象の免疫系の能力、望ましい効果の程度、治療される状態の重症度、選択される特定の高分子薬剤化合物、ならびに組成物の投与様式に応じて変わる。適切な有効量は、当業者によって容易に決定することができる。例えば、有効量は、典型的には、約５μｇ～約２００ｍｇ、いくつかの実施形態では１日あたり約５μｇ～約１００ｍｇ、いくつかの実施形態では、１日あたり送達される高分子薬剤化合物の約１０μｇ～約１ｍｇの範囲である。

[0027]ここで本発明の様々な実施形態をより詳細に記載する。

Ｉ．コア
[0028]上記に示されたように、コアポリマーマトリックスは、哺乳動物の身体などの水性環境に設置された場合にある特定の期間にわたって構造整合性を保持できるように、および使用前に長期間にわたって保存するのに十分に安定でありうるように、一般に本質的に疎水性である少なくとも１つのポリマーを含有する。この目的に適切な疎水性ポリマーの例には、例えば、シリコーンポリマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、ポリウレタン、シリコーンポリエーテル－ウレタン、ポリカーボネート－ウレタン、シリコーンポリカーボネート－ウレタンなど、ならびにこれらの組合せが含まれてもよい。当然のことながら、疎水性ポリマーでコートされている、そうでなければカプセル化されている親水性ポリマーも、コアポリマーマトリックスにおける使用に適している。典型的には、疎水性ポリマーのメルトフローインデックスは、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－１３に従って決定すると、約０．２～約１００ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約５～約９０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約１０～約８０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約３０～約７０ｇ／１０分の範囲である。

[0029]ある特定の実施形態において、コアポリマーマトリックスは、半結晶オレフィンコポリマーを含有してもよい。そのようなオレフィンコポリマーの溶融温度は、ＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従って決定すると、例えば、約４０℃～約１４０℃、いくつかの実施形態では約５０℃～約１２５℃、いくつかの実施形態では約６０℃～約１２０℃の範囲でありうる。そのようなコポリマーは、一般に、少なくとも１つのオレフィンモノマー（例えば、エチレン、プロピレンなど）、ならびにポリマー主鎖にグラフトされている、および／またはポリマーの構成成分として組み込まれている（例えば、ブロックもしくはランダムコポリマー）少なくとも１つの極性ポリマーに由来する。適した極性モノマーには、例えば、酢酸ビニル、ビニルアルコール、無水マレイン酸、マレイン酸、（メタ）アクリル酸（例えば、アクリル酸、メタクリル酸など）、（メタ）アクリレート（例えば、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルなど）等々が含まれる。多種多様なそのようなコポリマーは、一般にポリマー組成物において用いられることができ、例えば、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレン（メタ）アクリル酸ポリマー（例えば、エチレンアクリル酸コポリマーおよびこれらのコポリマーの部分中和イオノマー、エチレンメタクリル酸コポリマーおよびこれらのコポリマーの部分中和イオノマーなど）、エチレン（メタ）アクリレートポリマー（例えば、エチレンメタクリレートコポリマー、エチレンアクリル酸エチルコポリマー、エチレンアクリル酸ブチルコポリマーなど）等々である。選択される特定のモノマーにかかわらず、コポリマーのある特定の態様を選択的に制御して、望ましい放出特性の達成を助けることができる。例えば、コポリマーの極性モノマー含有量を、約１０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の範囲内で選択的に制御することができる。逆に、コポリマーのオレフィンモノマー含有量も同様に、約４０ｗｔ％～約９０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％～約７５ｗｔ％の範囲内でありうる。

[0030]１つの特定の実施形態において、例えば、コアポリマーマトリックスは、少なくとも１つのエチレン酢酸ビニルポリマーを含有してもよく、これは、少なくとも１つのエチレンモノマーおよび少なくとも１つの酢酸ビニルモノマーに由来するコポリマーである。ある特定の場合に、本発明者たちは、コポリマーのある特定の態様が、望ましい放出特性を達成するのを助けるように選択的に制御されうることを発見した。例えば、コポリマーの酢酸ビニル含有量を、コポリマーの約１０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約３０ｗｔ％～約４８ｗｔ％、いくつかの実施形態では約３５ｗｔ％～約４５ｗｔ％の範囲内で選択的に制御することができる。逆に、コポリマーのエチレン含有量も同様に、約４０ｗｔ％～約９０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５２ｗｔ％～約７０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５５ｗｔ％～約６５ｗｔ％の範囲内でありうる。エチレン酢酸ビニルコポリマーおよび得られたポリマーマトリックスのメルトフローインデックスも、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、約０．２～約１００ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約５～約９０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約１０～約８０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約３０～約７０ｇ／１０分の範囲でありうる。エチレン酢酸ビニルコポリマーの密度も、ＡＳＴＭ Ｄ１５０５－１８に従って決定すると、約０．９００～約１．００グラム／立方センチメートル（ｇ／ｃｍ^３）、いくつかの実施形態では約０．９１０～約０．９８０ｇ／ｃｍ^３、いくつかの実施形態では約０．９４０～約０．９７０ｇ／ｃｍ^３の範囲でありうる。用いてもよいエチレン酢酸ビニルコポリマーの特に適切な例には、名称ＡＴＥＶＡ（登録商標）（例えば、ＡＴＥＶＡ（登録商標）４０３０ＡＣ）でＣｅｌａｎｅｓｅから；名称ＥＬＶＡＸ（登録商標）（例えば、ＥＬＶＡＸ（登録商標）４０Ｗ）でＤｏｗから、および名称ＥＶＡＴＡＮＥ（登録商標）（例えば、ＥＶＡＴＡＮＥ ４０－５５）でＡｒｋｅｍａから入手可能なものが含まれる。

[0031]様々な技術のいずれかを一般に使用して、望ましい特性を有するエチレン酢酸ビニルコポリマーを形成することができ、当該技術において公知である。１つの実施形態において、ポリマーは、エチレンモノマーと酢酸ビニルモノマーを高圧反応で共重合させることにより生成される。酢酸ビニルは、ブタンを酸化して無水酢酸およびアセトアルデヒドを生じ、これらを一緒に反応させることができ、二酢酸エチリデンを形成することによって生成されうる。次いで二酢酸エチリデンを酸触媒の存在下で熱分解して、酢酸ビニルモノマーを形成することができる。適切な酸触媒の例には、芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エチルベンゼンスルホン酸、キシレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸）、硫酸、ならびに米国特許第２，４２５，３８９号、Ｏｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、同第２，８５９，２４１号、Ｓｃｈｎｉｚｅｒおよび同第４，８４３，１７０号、Ｉｓｓｈｉｋｉ ｅｔ ａｌに記載されたものなどのアルカンスルホン酸が含まれる。酢酸ビニルモノマーは、アセトアルデヒドの代わりに触媒の存在下で無水酢酸を水素と反応させることによっても生成されうる。この方法は、二酢酸エチリデンを生成する必要なく、無水酢酸および水素から酢酸ビニルを直接変換する。なお別の実施形態において、酢酸ビニルモノマーは、ペルフルオロスルホン酸樹脂またはゼオライトなどの適切な固体触媒の存在下で、アセトアルデヒドとケトンの反応によって生成されうる。

[0032]ある特定の実施形態において、全体のブレンドおよびポリマーマトリックスが以上に示された範囲内の溶融温度および／またはメルトフローインデックスを有するような、エチレン酢酸ビニルコポリマーおよび別の疎水性ポリマーのブレンドを用いることが望ましいこともありうる。例えば、ポリマーマトリックスは、第１のエチレン酢酸ビニルコポリマーおよび第１のコポリマーの溶融温度より高い溶融温度を有する第２のエチレン酢酸ビニルコポリマーを含有してもよい。第２のコポリマーも同様に、対応する第１のコポリマーのメルトフローインデックスと同じ、それより低いまたは高いメルトフローインデックスを有することができる。第１のコポリマーは、例えば、ＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従った決定などで約２０℃～約６０℃、いくつかの実施形態では約２５℃～約５５℃、いくつかの実施形態では約３０℃～約５０℃の溶融温度、ならびに／または１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、約４０～約９００ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約５０～約５００ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約５５～約２５０ｇ／１０分のメルトフローインデックスを有することができる。第２のコポリマーも同様に、ＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従った決定などで、約５０℃～約１００℃、いくつかの実施形態では約５５℃～約９０℃、いくつかの実施形態では約６０℃～約８０℃の溶融温度、ならびに／または１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、約０．２～約５５ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約０．５～約５０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約１～約４０ｇ／１０分のメルトフローインデックスを有することができる。第１のコポリマーは、ポリマーマトリックスの約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約３０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４０ｗｔ％～約６０ｗｔ％を構成することができ、第２のコポリマーも同様に、ポリマーマトリックスの約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約３０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４０ｗｔ％～約６０ｗｔ％を構成することができる。

[0033]ある特定の場合に、エチレン酢酸ビニルコポリマーが、コアポリマーマトリックスのポリマー含有量全体を構成する。しかし、他の場合に、他の疎水性ポリマーなど他のポリマーを含むことが望まれていることがある。用いられる場合、そのような他のポリマーは、一般的に、ポリマーマトリックスのポリマー含有量の約０．００１ｗｔ％～約３０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．０１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％を構成することが望ましい。そのような場合に、エチレン酢酸ビニルコポリマーは、ポリマーマトリックスのポリマー含有量の約７０ｗｔ％～約９９．９９９ｗｔ％、いくつかの実施形態では約８０ｗｔ％～約９９．９９ｗｔ％、いくつかの実施形態では約９０ｗｔ％～約９９．９ｗｔ％を構成することができる。

[0034]患者の状態、疾患および／または美容状態を抑制および／または治療することができる１つ以上の薬剤化合物も、コアポリマーマトリックス内に分散されている。薬剤化合物は、全身または局所において、予防的、治療的および／または美容的に活性でありうる。それらと無関係に、コア内の少なくとも１つの薬剤化合物は、約０．５キロダルトン（「ｋＤａ」）以上、いくつかの実施形態では約１ｋＤａ以上、いくつかの実施形態では約５ｋＤａ～約２５０ｋＤａ、いくつかの実施形態では約２０ｋＤａ～約２００ｋＤａなどの大きな分子量を有する意味において、「高分子」化合物である。典型的には、そのような化合物の生物活性は、分子の特有の三次元（例えば、折り畳み）構造によって決まる。この三次元分子構造は、原子間の水素結合および疎水結合相互作用（疎水性）などの特異的非共有結合相互作用によって実質的に維持される。薬剤化合物は、天然に生じうる、または当該技術に既知の任意の方法により人工的に製造されうる。典型的には、デバイスの製造または使用時に、薬剤化合物が著しく分解（例えば、溶融）することなく、コアポリマーマトリックスで用いられている疎水性ポリマーの溶融温度または溶融温度近くでポリマーマトリックスに組み込まれうるように高温で安定していることも望ましい。例えば、薬剤化合物は、典型的には、約２５℃～約１２０℃、いくつかの実施形態では約４０℃～約１１０℃、いくつかの実施形態では約４０℃～約１００℃、いくつかの実施形態では約４０℃～約８０℃、いくつかの実施形態では約５０℃～約７０℃の温度で安定した状態を維持する。薬剤化合物は、そのような温度で本質的に安定であってよく、あるいはリン脂質、糖、ペプチド、タンパク質、合成ポリマーなどそのような温度で安定な担体分子によってカプセル化されるか、またはその他の方法で保護されてもよい。

[0035]適切な高分子薬剤化合物の特定の例には、例えば、タンパク質、ペプチド、酵素、抗体、インターフェロン、インターロイキン、血液因子、ワクチン、ヌクレオチド、脂質など、ならびにこれらの類縁体、誘導体および組合せが含まれうる。適切なタンパク質またはペプチドには、例えば、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシン、ベータエンドルフィン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド、コレシストキニン－８、コロニー刺激因子、デスモプレシン、エンドセリン、エンケファリン、エリスロポエチン、ガストリン、グルカゴン、ヒト心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、インターフェロン、インスリン、増殖因子、成長ホルモン、黄体化ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、ムラミルジペプチド、ニューロテンシン、オキシトシン、副甲状腺ホルモン、ペプチドＴ、セクレチン、ソマトメジン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン、サイロトロピン放出ホルモン、サイロトロピン刺激ホルモン、血管作動性腸管ポリペプチド、バソプレシンなどが含まれうる。適切な抗体（例えば、モノクローナル抗体）には、限定されることなく、ＨＩＶモノクローナル抗体２Ｆ５、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｕｍａｂ）、インフリキシマブ、トラスツズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、トシツモマブ、エファリズマブおよびセツキシマブが含まれうる。適切なインターフェロンには、インターフェロンアルファ－２ｂ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ＋リバビリン、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンベータ－１ａおよびインターフェロンベータが含まれうる。適切な血液因子には、アルテプラーゼ／テネクテプラーゼおよびアカゲザル第ＶＩＩａ因子が含まれうる。適切なインターロイキンには、インターロイキン－２が含まれうる。適切なワクチンには、全ウイルス粒子、組換えタンパク質、ｇｐ４１、ｇｐ１２０およびｇｐ１４０などのサブユニットタンパク質、ＤＮＡワクチン、プラスミド、細菌ワクチン、細胞外莢膜多糖などの多糖、ならびに他のワクチンベクターが含まれうる。同様に、適切な核酸には、ＲＮＡベースまたはＤＮＡベース分子、例えば、オリゴヌクレオチド、アプタマー、リボザイム、ＤＮＡザイム、および低分子干渉ＲＮＡ、例えば、メッセンジャー（ｍＲＮＡ）、転移（ｔＲＮＡ）、リボソーム（ｒＲＮＡ）、干渉（ｉＲＮＡ）、低分子干渉（ｓｉＲＮＡ）などが含まれうる。

[0036]ある特定の実施形態において、本発明の埋め込み型デバイスは、抗体（「Ａｂ」）を高分子薬剤化合物として送達するのに特に適していることがある。用語「抗体」は、例として、天然Ａｂと非天然Ａｂの両方、モノクローナルおよびポリクローナルＡｂ、キメラおよびヒト化Ａｂ；ヒトまたは非ヒトＡｂ、全合成Ａｂ、単鎖Ａｂなどを含む。非ヒトＡｂは、組換え方法によってヒト化されて、ヒトにおいてその免疫原性を低減することができる。用語「抗体」は、上記免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、１価および２価フラグメントまたは部分、ならびに単鎖Ａｂを含む。特に適切な抗体は、モノクローナル抗体（「ＭＡｂ」）を含むことができる。用語「モノクローナル抗体」は一般に、単一分子組成のＡｂ分子の非天然調製物、すなわち一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示すＡｂ分子を指す。ＭＡｂは、当業者に公知のハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは他の技術によって生成されうる。「ヒト」モノクローナル抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークおよびＣＤＲ領域が両方ともヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有するＡｂを指す。更に、Ａｂが定常領域を含有する場合、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。ヒトＡｂは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含むことができる（例えば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的変異生成またはインビボにおける体細胞突然変異によって導入された変異）。しかし、本明細書では用語「ヒト抗体」は、マウスなど別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされたＡｂを含むことを意図したものではない。

[0037]１つの特定の実施形態において、例えば、高分子薬剤化合物は、がんを治療するために免疫チェックポイント阻害剤として用いられるものなど抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体でありうる。ＰＤ－１（またはプログラム死－１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体を指す。ＰＤ－１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞に優勢に発現され、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２という２個のリガンドに結合する。本明細書では用語「ＰＤ－１」は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１のバリアント、アイソフォーム、および種相同体、ならびにｈＰＤ－１を含む少なくとも１種の共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ６４８６３で見出すことができる。ＰＤ－Ｌ１（またはプログラム死リガンド－１）は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ－１の２種の細胞表面糖タンパク質リガンドの一方である（他方はＰＤ－Ｌ２である）。本明細書では用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌｌ）、ｈＰＤ－Ｌｌのバリアント、アイソフォーム、および種相同体、ならびに少なくとも１種の共通のエピトープをｈＰＤ－Ｌｌと有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌｌ配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｑ９ＮＺＱ７で見出すことができる。ＰＤ－１と高親和性で特異的に結合するＨｕＭＡｂは、例えば米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号に記載されている。他の抗ＰＤ－１ ｍＡｂは、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号、同第８，３５４，５０９号、および国際公開第２０１２／１４５４９３号に記載されている。例えば、抗ＰＤ－１ ＭＡｂはニボルマブでありうる。ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）とも呼ばれる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、またはＯＮＯ－４５３８と命名される）は、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－ＬｌおよびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に妨げ、それによって抗腫瘍性Ｔ－細胞機能の下方制御をブロックする完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ） ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂである（米国特許第８，００８，４４９号）。別の実施形態において、抗ＰＤ－１ ｍＡｂはペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、ランブロリズマブ、およびＭＫ－３４７５としても公知）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－１）に対して作製されたヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記載されている。他の実施形態において、抗ＰＤ－１ ＭＡｂは、例えば米国特許第８，６０９，０８９号に記載されているＭＥＤＩ０６０８（以前はＡＭＰ－５１４）である。ヒト化モノクローナル抗体の更に他の例は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＢＧＢ－Ａ３１７などを含む。

[0038]典型的には、高分子薬剤化合物は、コアの約５ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約１０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％を構成し、一方、コアポリマーマトリックスは、コアの約４０ｗｔ％～約９５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％～約９０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５５ｗｔ％～約８５ｗｔ％を構成する。コアは、望ましい場合、任意選択で１つ以上の賦形剤、例えば、造影剤、放出調整剤、増量剤、可塑剤、界面活性剤、架橋剤、流動助剤、着色剤（例えば、クロロフィル、メチレンブルーなど）、抗酸化剤、安定剤、滑沢剤、他の種類の抗微生物剤、防腐剤などを含有して、特性および加工性を向上させることもできる。用いられる場合、任意選択の賦形剤は、典型的には、コアの約０．０１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．０５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％を構成する。１つの実施形態において、例えば、造影剤を用いて、デバイスがＸ線ベース画像化技術（例えば、コンピュータ断層撮影法、投影Ｘ線撮影法（ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）、蛍光透視法など）において検出されうることを確実にすることを助けることができる。そのような薬剤の例には、例えば、バリウムベース化合物、ヨウ素ベース化合物、ジルコニウムベース化合物（例えば、二酸化ジルコニウム）などが含まれる。そのような薬剤の１つの特定の例は、硫酸バリウムである。他の既知の抗微生物剤および／または防腐剤を用いて、細菌の表面成長および付着を防止するのを助けることもでき、例えば、金属化合物（例えば、銀、銅または亜鉛）、金属塩、第四級アンモニウム化合物などである。

[0039]用いられる特定の成分にかかわりなく、コアは、様々な既知の技術、例えば、ホットメルト押出、射出成形、溶液流延、ディップコーティング、スプレーコーティング、マイクロ押出成形、コアセルベーション、圧縮成形（例えば、真空圧縮成形）などを介して形成されうる。１つの実施形態において、ホットメルト押出技術を用いることができる。ホットメルト押出は一般に無溶媒法であり、コアの成分（例えば、疎水性ポリマー、薬剤化合物、任意選択の賦形剤など）を溶融ブレンドし、連続製造過程で任意選択に造形して、高い処理率で一貫した出力品質を可能にすることができる。この技術は、オレフィンコポリマーなどの様々な種類の疎水性ポリマーに特に好適である。すなわち、そのようなコポリマーは、典型的には、広い分子量分布を伴って比較的高い程度の長鎖分枝を示す。この特質の組合せは、押出過程の際にコポリマーの剪断減粘をもたらして、ホットメルト押出の促進を助けることができる。更に、極性コモノマー単位（例えば、酢酸ビニル）は、ポリエチレン鎖セグメントの結晶化を抑制することによって「内部」可塑剤として機能することができる。このことは、オレフィンコポリマーの低い融点をもたらすことがあり、得られる物質の全体的な柔軟性を改善し、多種多様な形状およびサイズのデバイスに形成される能力を向上させる。

[0040]ホットメルト押出法の際に、溶融ブレンドは、約２０℃～約２００℃、いくつかの実施形態では約３０℃～約１５０℃、いくつかの実施形態では約４０℃～約１００℃、いくつかの実施形態では約４５℃～約８０℃、いくつかの実施形態では約５０℃～約７０℃の温度範囲で行われて、ポリマー組成物を形成することができる。様々な溶融ブレンド技術のいずれかを一般に用いることができる。例えば、成分を別々にまたは組み合わせて、バレル（例えば、円筒バレル）内に回転可能に装填および収容されている少なくとも１本のスクリューを含む押出機に供給することができる。押出機は、一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機でありうる。例えば、一軸スクリュー押出機の１つの実施形態は、ハウジングまたはバレル、ならびに適切な駆動機（典型的にはモーターおよびギヤボックスを含む）により一端が回転的に駆動されるスクリューを含むことができる。望ましい場合、２本の別々のスクリューを含む二軸スクリュー押出機を用いてもよい。スクリューの構成は特に重要ではなく、任意の数および／または方向のねじ山および溝を含んでもよく、このことは当該技術において公知である。例えば、スクリューは、典型的には、スクリューのコアの周囲に遠心方向に伸びる概して螺旋状の溝を形成するねじ山を含む。供給セクションおよび溶融セクションが、スクリューの長さに沿って画定されうる。供給セクションはバレルの投入部分であり、そこにオレフィンコポリマーおよび／または薬剤化合物が添加される。溶融セクションは相変化セクションであり、そこではコポリマーが固体から液体様状態に変化する。押出機が製造されるときに、これらのセクションに正確に画定された線引きはないが、供給セクション、および固体から液体への相変化が発生する溶融セクションを確実に確認することは、十分に当業者の通常の技能の範囲内である。必ずしも必要ではないが、押出機は、バレルの押出端に隣接し、溶融セクションの下流に配置されている混合セクションを有することもできる。望ましい場合、１つ以上の分配および／または分散混合要素を、押出機の混合および／または溶融セクション内に用いてもよい。一軸スクリュー押出機に適した分配ミキサーには、例えば、Ｓａｘｏｎ、Ｄｕｌｍａｇｅ、Ｃａｖｉｔｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒミキサーなどが含まれうる。同様に、適切な分散ミキサーには、Ｂｌｉｓｔｅｒリング、Ｌｅｒｏｙ／Ｍａｄｄｏｃｋ、ＣＲＤミキサーなどが含まれうる。当該技術において周知のように、混合は、ポリマー溶融物の折り畳みおよび再配向を作り出すバレル内のピンを使用することによって更に改善することができ、例えば、Ｂｕｓｓ Ｋｎｅａｄｅｒ押出機、Ｃａｖｉｔｙ ＴｒａｎｓｆｅｒミキサーおよびＶｏｒｔｅｘ Ｉｎｔｅｒｍｅｓｈｉｎｇ Ｐｉｎミキサーに使用されているものである。

[0041]望ましい場合、スクリューの長さ（「Ｌ」）と直径（「Ｄ」）の比を選択して、成分の処理量とブレンドの最適なバランスを達成することができる。Ｌ／Ｄ値は、例えば、約１０～約５０、いくつかの実施形態では約１５～約４５、いくつかの実施形態では約２０～約４０の範囲でありうる。スクリューの長さは、例えば、約０．１～約５メートル、いくつかの実施形態では約０．４～約４メートル、いくつかの実施形態では約０．５～約２メートルの範囲でありうる。同様にスクリューの直径は、約５～約１５０ミリメートル、いくつかの実施形態では約１０～約１２０ミリメートル、いくつかの実施形態では約２０～約８０ミリメートルでありうる。長さおよび直径に加えて、押出機の他の態様を選択して、望ましい程度のブレンドを達成することを助けることもできる。例えば、スクリューの速度を選択して、望ましい滞留時間、剪断速度、溶融加工温度などを達成することができる。例えば、スクリュー速度は、約１０～約８００毎分回転数（「ｒｐｍ」）、いくつかの実施形態では約２０～約５００ｒｐｍ、いくつかの実施形態では約３０～約４００ｒｐｍの範囲でありうる。また溶融ブレンドの際の見掛け剪断速度は、約１００秒^－１～約１０，０００秒^－１、いくつかの実施形態では約５００秒^－１～約５０００秒^－１、いくつかの実施形態では約８００秒^－１～約１２００秒^－１の範囲でありうる。見掛け剪断速度は、４Ｑ／_ΠＲ^３に等しく、ここで、Ｑはポリマー溶融物の体積流量（「ｍ^３／ｓ」）であり、Ｒは溶融ポリマーが流れるキャピラリー（例えば、押出機ダイ）の半径（「ｍ」）である。

[0042]一緒に溶融ブレンドされると、得られたポリマー組成物は、ペレット、シート、ファイバー、フィラメントなどの形態であってもよく、これらを様々な既知の造形技術、例えば、射出成形、圧縮成形、ナノモールディング、オーバーモールディング、ブロー成形、三次元印刷などを使用してコアに造形することができる。射出成形は、例えば、２つの主要な段階、すなわち、射出段階および保持段階を生じることがある。射出段階では、成形型キャビティを溶融ポリマー組成物で充填する。保持段階は、射出段階が終了した後に開始され、保持圧力を制御して、追加の物質をキャビティに詰め、冷却の際に生じる体積収縮を補う。ショット（ｓｈｏｔ）を造った後、次いでこれを冷却することができる。冷却が完了すると、成形型を開け、例えば成形型内の排出ピンの助けを借りながら、部品を排出させて、成形サイクルを完了させる。任意の適切な射出成形機器を一般に本発明に用いることができる。１つの実施形態では、コアの形状を有する成形型キャビティを一緒に画定する第１の成形型ベースおよび第２の成形型ベースを含む、射出成形装置を用いることができる。成形装置は、第１の成形型の半分の外側外表面からスプルーを通って成形型キャビティまで伸びている樹脂流路を含む。ポリマー組成物を、様々な技術を使用して樹脂流路に供給することができる。例えば、組成物を、回転スクリュー（示されず）を含有する押出機バレルに取り付けられた供給ホッパーに（例えば、ペレットの形態で）供給することができる。スクリューが回転すると、ペレットは前進して、圧力および摩擦を受け、そのことが熱を発生してペレットを溶融させる。冷却機構を備えて、樹脂を成形型キャビティ内で望ましいコア形状（例えば、円盤形状、円筒形状など）に凝固させることもできる。例えば、成形型ベースは、１つ以上の冷却ラインを含んでもよく、冷却媒体がその中を流れて、溶融物質の凝固のために望ましい成形型温度を成形型ベースの表面に付与する。成形型温度（例えば、成形型の表面の温度）は、約５０℃～約１２０℃、いくつかの実施形態では約６０℃～約１１０℃、いくつかの実施形態では約７０℃～約９０℃の範囲でありうる。

[0043]上記に示されたように、望ましい形状およびサイズのコアを形成するのに適した別の技術は、三次元印刷である。この方法では、ポリマー組成物を、プリンターシステムによる使用に容易に適合されるプリンターカートリッジに組み込むことができる。プリンターカートリッジは、例えば、ポリマー組成物を担持するスプールまたは他の同様のデバイスを含有することができる。例えば、フィラメントの形態で供給される場合、スプールは概して円筒形のリムを有してもよく、その周りにフィラメントが巻かれている。スプールは、同様に、使用時にプリンターに容易に装填されるようにボアまたはスピンドルを画定してもよい。様々な三次元プリンターシステムのいずれかを本発明に用いることができる。特に適切なプリンターシステムは、押出ベースシステムであり、これは多くの場合「熱溶解積層法（ｆｕｓｅｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ）」システムと呼ばれる。例えば、ポリマー組成物を、プラテンおよびガントリーを含有するプリントヘッドの造形チャンバ（ｂｕｉｌｄ ｃｈａｍｂｅｒ）に供給することができる。プラテンは、コンピュータ操作コントローラーから提供される信号に基づいて、垂直ｚ軸に沿って移動することができる。ガントリーは、コントローラーから提供される信号に基づいて、造形チャンバ内でプリントヘッドを水平ｘ－ｙ平面に移動させるように構成されうるガイドレールシステムである。プリントヘッドはガントリーにより支持され、コントローラーから提供される信号に基づいて、造形構造をプラテンに交互積層法（ｌａｙｅｒ－ｂｙ－ｌａｙｅｒ ｍａｎｎｅｒ）で印刷するように構成される。例えば、プリントヘッドは、二重チップ押出ヘッドであってもよい。

[0044]圧縮成形（例えば、真空圧縮成形）も用いることができる。そのような方法では、デバイスの層が、ポリマー組成物を加熱し、真空下の間に所望の形状に圧縮することによって形成されうる。更に詳細には、方法は、ポリマー組成物を圧縮鋳型のチャンバ内に適合する前駆体に形成し、前駆体を加熱し、前駆体が加熱されている間に前駆体を所望の層に圧縮成形するステップを含むことができる。ポリマー組成物は、乾式粉体混合、押出など様々な技術によって前駆体に形成されうる。圧縮時の温度は、約５０℃～約１２０℃、いくつかの実施形態では約６０℃～約１１０℃、いくつかの実施形態では約７０℃～約９０℃の範囲でありうる。真空源は、成形時に前駆体に陰圧も加えて、正確な形状を保持することを確実にすることを助けることができる。そのような圧縮成形技術の例は、例えば、Ｔｒｅｆｆｅｒらの米国特許第１０，６２５，４４４号に記載されており、これが参照により全体として本明細書に組み込まれる。

ＩＩ．膜層
[0045]上記に示されたように、埋め込み型デバイスは、コアの外表面に隣接して配置された少なくとも１つの膜層を含有する。膜層の数は、デバイス特定の構成、薬剤化合物の性質および望ましい放出プロファイルに応じて変わりうる。例えば、デバイスは、１つの膜層のみを含有してもよい。例えば、図１および２を参照すると、概して円形の断面形状を有するコア４０を含有し、かつ得られたデバイスが概して本質的に円筒状になるように伸長されている、埋め込み型デバイス１０の１つの実施形態が示されている。コア４０は、膜層２０が周囲に配置されている外側周囲表面６１を画定する。コア４０と同様に、膜層２０も概して円形の断面形状を有し、コア４０の全長を覆うように伸長されている。デバイス１０を使用すると、薬剤化合物は、コア４０から膜層２０を通って放出され、それによってデバイスの外部表面２１から出ることができる。

[0046]当然のことながら、他の実施形態において、デバイスは、多重膜層を含有してもよい。例えば、図１および２のデバイスでは、１つ以上の追加の膜層（示されず）を膜層２０の上に配置して、薬剤化合物の更なる制御放出を助けることができる。他の実施形態では、コアが別々の膜層の間に配置されるまたは挟まるように、デバイスを構成することができる。例えば、図３および４を参照すると、概して円形の断面形状を有するコア１４０を含有し、かつ得られたデバイスが概して本質的に円盤形状になるように伸長されている、埋め込み型デバイス１００の１つの実施形態が示されている。コア１４０は、第１の膜層１２０が位置している上部外表面１６１および第２の膜層１２２が位置している下部外表面１６３を画定する。コア１４０と同様に、第１の膜層１２０および第２の膜層１２２も、コア１４０を全体的に覆っている、概して円形の断面形状を有する。望ましい場合、膜層１２０および１２２の縁がコア１４０の周辺を越えて延長してもよく、それによって、コア１４０の外部周囲表面１７０の任意の露出領域を覆うように一緒に封止することができる。デバイス１００を使用すると、薬剤化合物は、コア１４０から第１の膜層１２０および第２の膜層１２２を通って放出され、それによってデバイスの外部表面１２１および１２３から出ることができる。当然のことながら、望ましい場合は、１つ以上の追加の膜層（示されず）を第１の膜層１２０および／または第２の膜層１２２の上に配置して、薬剤化合物の更なる制御放出を助けることもできる。

[0047]用いられる特定の構成にかかわらず、膜層は、一般的に膜ポリマーマトリックス内に分配されている複数の水溶性粒子を含有する。以上に示されたように、水溶性粒子の粒径は、所望の送達率を達成するのを助けるように制御される。更に詳細には、粒子の中位径（Ｄ５０）は、レーザー散乱粒径分布分析機器（例えば、ＨｏｒｉｂａのＬＡ－９６０）を使用して決定するなどして、約１００マイクロメートル以下、いくつかの実施形態では約８０マイクロメートル以下、いくつかの実施形態では約６０マイクロメートル以下、いくつかの実施形態では約１～約４０マイクロメートルである。粒子は、粒子の９０体積％以上（Ｄ９０）が以上に示された範囲内の直径を有するような狭い粒径分布を有することもできる。粒径を制御することに加えて、水溶性粒子を形成するために用いられる材料は、所望の放出プロファイルを達成するようにも選択される。更に詳細には、水溶性粒子は、一般的にポリマーでないヒドロキシ官能性化合物を含有する。用語「ヒドロキシ官能性の」は一般的に、化合物が少なくとも１個のヒドロキシル基、ある特定の場合には２個以上など複数のヒドロキシル基、いくつかの実施形態では３個以上、いくつかの実施形態では４～２０個、いくつかの実施形態では５～１６個のヒドロキシル基を含有することを意味する。用語「非ポリマー」も同様に一般的に、化合物が１０個以下の繰り返し単位、いくつかの実施形態では５個以下の繰り返し単位、いくつかの実施形態では３個以下の繰り返し単位、いくつかの実施形態では２個以下の繰り返し単位などかなりの数の繰り返し単位を含有しないことを意味する。場合によっては、そのような化合物には、いずれの繰り返し単位もない。したがって、そのような非ポリマー化合物は、１モルあたり約１～約６５０グラム、いくつかの実施形態では１モルあたり約５～約６００グラム、いくつかの実施形態では１モルあたり約１０～約５５０グラム、いくつかの実施形態では１モルあたり約５０～約５００グラム、いくつかの実施形態では１モルあたり約８０～約４５０グラム、いくつかの実施形態では１モルあたり約１００～約４００グラムなど比較的低い分子量を有する。本発明において用いてもよい特に適切な非ポリマーヒドロキシ官能性化合物には、例えば単糖（例えば、デキストロース、フルクトース、ガラクトース、リボース、デオキシリボースなど）；二糖（例えば、スクロース、ラクトース、マルトースなど）；糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、ガラクチトール、イソマルト、イノシトール、ラクチトールなど）などおよびそれらの組合せなど糖およびそれらの誘導体が含まれる。

[0048]以上に示されたように、膜ポリマーマトリックスも同様に、以上に更に詳細に記載されているものなど少なくとも１種のエチレン酢酸ビニルコポリマーを含有する。コポリマーの酢酸ビニル含有量は、コポリマーの約１０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約３０ｗｔ％～約４８ｗｔ％、いくつかの実施形態では約３５ｗｔ％～約４５ｗｔ％の範囲内となるように選択的に制御されうる。逆に、コポリマーのエチレン含有量も同様に、約４０ｗｔ％～約９０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５２ｗｔ％～約７０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５５ｗｔ％～約６５ｗｔ％の範囲内でありうる。エチレン酢酸ビニルコポリマーおよび得られたポリマーマトリックスのメルトフローインデックスも、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、約０．２～約１００ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約５～約９０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約１０～約８０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約３０～約７０ｇ／１０分の範囲でありうる。エチレン酢酸ビニルコポリマーの溶融温度も、ＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従って決定すると、約４０℃～約１４０℃、いくつかの実施形態では約５０℃～約１２５℃、いくつかの実施形態では約６０℃～約１２０℃の範囲でありうる。エチレン酢酸ビニルコポリマーの密度も、ＡＳＴＭ Ｄ１５０５－１８に従って決定すると、約０．９００～約１．００グラム／立方センチメートル（ｇ／ｃｍ^３）、いくつかの実施形態では約０．９１０～約０．９８０ｇ／ｃｍ^３、いくつかの実施形態では約０．９４０～約０．９７０ｇ／ｃｍ^３の範囲でありうる。用いてもよいエチレン酢酸ビニルコポリマーの特に適切な例には、名称ＡＴＥＶＡ（登録商標）（例えば、ＡＴＥＶＡ（登録商標）４０３０ＡＣ）でＣｅｌａｎｅｓｅから；名称ＥＬＶＡＸ（登録商標）（例えば、ＥＬＶＡＸ（登録商標）４０Ｗ）でＤｏｗから、および名称ＥＶＡＴＡＮＥ（登録商標）（例えば、ＥＶＡＴＡＮＥ ４０－５５）でＡｒｋｅｍａから入手可能なものが含まれる。

[0049]ある特定の場合に、エチレン酢酸ビニルコポリマーは、膜ポリマーマトリックスのポリマー含有量全体を構成する。しかし、他の場合に、他の疎水性ポリマーなど他のポリマーを含むことが望まれることがある。用いられる場合、そのような他のポリマーは、一般的に、ポリマーマトリックスのポリマー含有量の約０．００１ｗｔ％～約３０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．０１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％を構成することが望ましい。そのような場合に、エチレン酢酸ビニルコポリマーは、ポリマーマトリックスのポリマー含有量の約７０ｗｔ％～約９９．９９９ｗｔ％、いくつかの実施形態では約８０ｗｔ％～約９９．９９ｗｔ％、いくつかの実施形態では約９０ｗｔ％～約９９．９ｗｔ％を構成することができる。

[0050]膜ポリマーマトリックスは、典型的には、膜層の約５０ｗｔ％～９９ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５５ｗｔ％～約９８ｗｔ％、いくつかの実施形態では約６０ｗｔ％～約９６ｗｔ％、いくつかの実施形態では約７０ｗｔ％～約９５ｗｔ％を構成する。同様に、水溶性粒子は、典型的には、膜層の約１ｗｔ％～約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２ｗｔ％～約４５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４ｗｔ％～約４０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５ｗｔ％～約３０ｗｔ％を構成する。

[0051]多重膜層を用いる場合、各膜層はエチレン酢酸ビニルコポリマーを含む膜ポリマーマトリックス内に分配されている複数の水溶性粒子を含むポリマーマトリックスを含有することが典型的に望ましい。例えば、第１の膜層は、第１の膜ポリマーマトリックス内に分配されている第１の水溶性粒子を含有してもよく、第２の膜層は、第２の膜ポリマーマトリックス内に分配されている第２の水溶性粒子を含有してもよい。そのような実施形態において、第１および第２のポリマーマトリックスはそれぞれ、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含有してもよい。ある膜層内の水溶性粒子およびエチレン酢酸ビニルコポリマーは、別の膜層に用いられるものと同じであっても、異なっていてもよい。１つの実施形態において、例えば、第１および第２の膜ポリマーマトリックスは、両方とも同じエチレン酢酸ビニルコポリマーを用い、各層内の水溶性粒子は、同じ粒径を有し、かつ／または同じ材料から形成される。同様に、膜層において使用されるエチレン酢酸ビニルコポリマーも、コアに用いられる疎水性ポリマーと同じであっても、異なっていてもよい。１つの実施形態において、例えば、コアおよび膜層は、両方とも同じエチレン酢酸ビニルコポリマーを用いる。なお他の実施形態において、膜層は、コアに用いられる疎水性ポリマーより低いメルトフローインデックスを有するエチレン酢酸ビニルコポリマーを用いてもよい。とりわけ、このことはデバイスからの薬剤化合物の放出の制御を更に助けることができる。例えば、コアに用いられる疎水性ポリマーのメルトフローインデックスの、膜層に用いられるエチレン酢酸ビニルコポリマーのメルトフローインデックスに対する比は、約１～約２０、いくつかの実施形態では約２～約１５、いくつかの実施形態では約４～約１２でありうる。

[0052]望ましい場合、デバイスに使用される膜層は、ポリマーマトリックス内にも分散されている、上記に記載されたものなど高分子薬剤化合物を任意選択で含有することができる。膜層中の薬剤化合物は、コアに用いられる薬剤化合物と同一であっても、異なっていてもよい。そのような高分子薬剤化合物が膜層に用いられる場合、膜層は、コア中の薬剤化合物の濃度（ｗｔ％）の、膜層中の薬剤化合物の濃度（ｗｔ％）に対する比が１を超える、いくつかの実施形態では約１．５以上である、いくつかの実施形態では約１．８～約４であるような量で、一般に薬剤化合物を含有する。用いられる場合、薬剤化合物は、典型的に、膜層の僅か約１ｗｔ％～約４０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５ｗｔ％～約３５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約１０ｗｔ％～約３０ｗｔ％を構成する。当然のことながら、他の実施形態において、膜層は、一般に、コアから放出される前にそのような高分子薬剤化合物を含まない。多重膜層が用いられる場合、各膜層は、コア中の薬剤化合物の重量百分率の、膜層中の薬剤化合物の重量百分率に対する比が１を超える、いくつかの実施形態では約１．５以上である、いくつかの実施形態では約１．８～約４であるような量で、一般に薬剤化合物を含有しうる。

[0053]膜層および／またはコアは、任意選択で上記に記載された１つ以上の賦形剤、例えば、造影剤、増量剤、可塑剤、界面活性剤、架橋剤、流動助剤、着色剤（例えば、クロロフィル、メチレンブルーなど）、抗酸化剤、安定剤、滑沢剤、他の種類の抗微生物剤、防腐剤などを含有して、特性および加工性を向上させることもできる。用いられる場合、任意選択の賦形剤は、典型的には、膜層の約０．０１ｗｔ％～約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．０５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．１ｗｔ％～約４０ｗｔ％を構成する。

[0054]膜層は、コアの形成に使用されるもののと同じまたは異なる技術、例えば、ホットメルト押出、圧縮成形（例えば、真空圧縮成形）、射出成形、溶液流延、ディップコーティング、スプレーコーティング、マイクロ押出成形、コアセルベーションなどを使用して形成されうる。１つの実施形態において、ホットメルト押出技術を用いることができる。コアおよび膜層を別々または同時に形成することもできる。１つの実施形態において、例えば、コアおよび膜層は別々に形成され、次いで既知の接合技術を使用して、例えば、スタンピング（ｓｔａｍｐｉｎｇ）、ホットシール（ｈｏｔ ｓｅａｌｉｎｇ）、接着剤接合などにより一緒に合わされる。圧縮成形（例えば、真空圧縮成形）を用いて、埋め込み型デバイスを形成することもできる。上記に記載されたように、コアおよび膜層はそれぞれ個別に、それぞれのポリマー組成物を加熱し、真空下の間に所望の形状に圧縮することによって形成されうる。コアおよび膜層を形成したら、積み重ねて、多層前駆体を形成し、その後、上記に記載された方法で圧縮成形して、得られた埋め込み型デバイスを形成することができる。

ＩＩＩ．デバイスの使用
[0055]本発明の埋め込み型デバイスを様々な異なる方法で使用して、患者の状態、疾患または美容状態を抑制および／または治療することができる。デバイスは、標準的な技術を使用して、皮下、経口的、粘膜などに埋め込むことができる。送達経路は、肺内、胃腸内、皮下、筋肉内、または中枢神経系への導入、腹膜内、または臓器内送達でありうる。上記で示されたように、埋め込み型デバイスは、がん治療のために高分子薬剤化合物（例えば、モノクローナル抗体）を送達するのに特に適切でありうる。そのような実施形態において、デバイスは、膵臓、胆管系、胆嚢、肝臓、小腸、結腸、脳、肺、眼などの腫瘍など腫瘍の中で、その上で、それに隣接して、またはその近くで患者の組織部位に配置されうる。デバイスは、現行の全身化学療法、外部照射、および／または手術と一緒に用いられてもよい。望ましい場合、デバイスは、使用前にパッケージ（例えば、滅菌ブリスターパッケージ）内に封止されていてもよい。パッケージを封止する物質および方法は様々であり、当該技術において公知である。１つの実施形態において、例えば、パッケージは、望ましいレベルの保護特性を達成するのに望ましい任意の数の層、例えば、１つ以上、いくつかの実施形態では１～４つの層、いくつかの実施形態では１～３つの層を含む基材を含有してもよい。典型的には、基材は、ポリマーフィルムを含有し、例えば、ポリオレフィン（例えば、エチレンコポリマー、プロピレンコポリマー、プロピレンホモポリマーなど）、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレートなど）、塩化ビニルポリマー、ビニルクロリジンポリマー、イオノマーなど、ならびにこれらの組合せから形成されるものである。フィルムの１つまたは多数のパネルを、例えば周辺の縁で一緒に封止（例えば、熱封止）して、デバイスが中に保存されうるキャビティを形成することができる。例えば、単一フィルムを１つ以上の地点で折り畳み、周辺に沿って封止して、デバイスが中に配置されるキャビティを画定することができる。デバイスを使用するため、パッケージを、例えばシールを破って開封することができ、次いでデバイスを取り出し、患者に埋め込むことができる。

[0056]本発明は、以下の実施例を参照することにより更に良好に理解されうる。

試験方法
[0057]薬剤放出：薬剤化合物（例えば、リゾチーム）の放出は、インビトロ方法を使用して決定されうる。より詳細には、埋め込み型デバイス試料を１５０ミリリットルのアジ化ナトリウム水溶液に入れることができる。溶液を、ＵＶ保護された２５０ｍｌのＤｕｒａｎ（登録商標）フラスコ内に封入する。次いでフラスコを温度制御水浴の中に置き、１００ｒｐｍで連続的に振とうする。３７℃の温度を、放出実験の全体を通して維持して、インビボ条件を模倣する。アジ化ナトリウム水溶液を完全に交換することによって、試料を定期的に取り出す。溶液中の薬剤化合物の濃度は、Ｃａｒｙ １００スプリットビーム機器を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓ吸収分光分析法を介して決定される。このデータから、試料採取間隔毎に放出された薬剤化合物の量（１時間あたりのマイクログラム）を計算し、経時的に（時間で）プロットする。更に、薬剤化合物の累積放出率も、それぞれの試料採取間隔で放出された薬剤化合物の量を、初めに存在した薬剤化合物の総量で割り、次いでこの数値に１００を掛けることによって百分率で計算する。次いで、この百分率を経時的に（時間で）プロットする。

[0058]粒径：ラクトース、デキストロース、およびマンニトールの粒径分布および分画のキャラクタリゼーションは、Ｒｅｔｓｃｈ振動篩振盪機および織りワイヤーメッシュ篩を使用して行われる。粒径分布および粒径画分収率の結果を以下の表に示す。

実施例１～６
[0059]６つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の高分子薬剤化合物を含有するコア層を様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。Ｈａａｋｅ Ｒｈｅｏｍｉｘ ６００ｐを使用して、リゾチーム粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、コア層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ ６００ｐチャンバにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で５分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。５分後、リゾチーム粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５５℃であり、プレス時間は５分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２３ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ－リゾチームシートから打ち抜いて、リゾチーム含有コア層／モノリシックリゾチーム埋入物を作り出す。加圧中に使用された温度が８０℃であり、得られた円盤が０．１ミリメートルの厚さおよび２５ミリメートルの直径を有した以外は、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ Ｒｈｅｏｍｉｘ ６００ｐを使用して、Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣおよびデキストロースを溶融混合することにより、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。以下の表は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。

[0060]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図５および６に記載する。

実施例７～１０
[0061]４つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の高分子薬剤化合物を含有するコア層を様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。実施例１～６で上記に記載された方法と同様に、コア層を形成する。加圧中に使用された温度が８０℃であり、得られた円盤が０．１ミリメートルの厚さおよび２５ミリメートルの直径を有した以外は、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ Ｒｈｅｏｍｉｘ ６００ｐを使用して、Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣおよび１００μｍより小さい粒径を有する上記に記載されたデキストロースサイズ画分を溶融混合することにより、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。以下の表は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。

[0062]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図７および８に記載する。

実施例１１～１４
[0063]４つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の高分子薬剤化合物を含有するコア層を様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。実施例１～６で上記に記載された方法と同様に、コア層を形成する。加圧中に使用された温度が８０℃であり、得られた円盤が０．１ミリメートルの厚さおよび２５ミリメートルの直径を有した以外は、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ Ｒｈｅｏｍｉｘ ６００ｐを使用して、Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣおよび６３μｍより小さい粒径を有する上記に記載されたラクトースサイズ画分を溶融混合することにより、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術（ｓｏｌｖｅｎｔ ｂｏｎｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。以下の表は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。

[0064]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図９および１０に記載する。

実施例１５～１７
[0065]３つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の高分子薬剤化合物を含有するコア層を様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。１８ｍｍの二軸押出機を使用して、リゾチーム粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融押出することによって、コア層材料を形成する。７５ｒｐｍのスクリュー速度を使用し、７０℃の公称溶融温度および４０℃の供給口温度を達成するようにバレル温度を設定して、押出を行った。１８ｍｍの二軸押出機を使用して、６３μｍより小さい粒径を有する上記に記載されたサイズ画分のラクトースをＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融押出することによって、膜層材料を形成する。７５ｒｐｍのスクリュー速度を使用し、７０℃の公称溶融温度および４０℃の供給口温度を達成するようにバレル温度を設定して、押出を行った。次いで、同軸ダイに供給する単軸押出機を２台使用して、コアおよび膜材料を共押出して、ロッドを調製する。ロッドの全直径は、押出ストランドの巻取速度を調整することによって制御し、コア／膜層の相対的厚さは、押出供給速度を調整することによって制御した。更に詳細には、コアおよび膜の押出機の温度を、両方とも７０℃の公称ポリマー溶融温度を達成するように設定した。コア層の押出機を回転速度１０ｒｐｍで設定した。膜層の押出機を回転速度５ｒｐｍで設定した。最終のロッド試料は、３．５ｍｍのコア直径および０．２ｍｍの膜厚さを有した。以下の表は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。

[0066]溶離試験のため、ロッドを３ｃｍの長さに切断した。これらのロッドからＰＢＳ緩衝液へのリゾチームの放出を、３７℃で維持された振盪培養器中で測定した。定期的に、緩衝液を新鮮な緩衝液と交換し、除去された緩衝液を、ＵＶ－Ｖｉｓ吸光分光法を使用して特徴づけて、放出されたリゾチームの濃度を測定した。結果を図１１に記載する。

実施例１８～２６
[0067]９つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の高分子薬剤化合物を含有するコア層を様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。１８ｍｍの二軸押出機を使用して、リゾチーム粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融押出することによって、コア層材料を形成する。７５ｒｐｍのスクリュー速度を使用し、７０℃の公称溶融温度および４０℃の供給口温度を達成するようにバレル温度を設定して、押出を行った。１１ｍｍの二軸押出機を使用して、以下の表に示された様々なサイズ画分のマンニトールをＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融押出することによって、膜層材料を形成する。１５０ｒｐｍのスクリュー速度を使用し、６５℃～７５℃の公称溶融温度および約２５℃の供給口温度を達成するようにバレル温度を設定して、押出を行った。

[0068]次いで、真空圧縮成形による多段階プロセスを使用して、円盤を形成した。コア層を形成するため、コア層材料を小型のチャンバに置き、加熱し、次いで真空下で鋳型に１２０℃の温度で１５分間圧縮する。次いで、材料を真空下で５分間冷却した。膜層を形成するため、膜層材料も同様に小型のチャンバに入れ、加熱し、次いで真空下で鋳型に８５℃の温度で１０分間圧縮した後、真空下で３分間冷却する。次いで、第１の膜層、コア層、および第２の膜層を積み重ね、積み重ねた層を鋳型に入れ、次いで真空下に熱および圧縮を同じ機械で８５℃の温度で１０分間加えた後に、真空下で３分間冷却することによって、多層円盤構造を築き上げる。次いで、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、円盤構造の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。以下の表は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。

実施例２７～２９
[0069]３つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の高分子薬剤化合物を含有するコア層を様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。１８ｍｍの二軸押出機を使用して、リゾチーム粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融押出することによって、コア層材料を形成する。７５ｒｐｍのスクリュー速度を使用し、７０℃の公称溶融温度および４０℃の供給口温度を達成するようにバレル温度を設定して、押出を行った。１１ｍｍの二軸押出機を使用して、以下の表に示された様々なサイズ画分のラクトースをＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融押出することによって、膜層材料を形成する。１５０ｒｐｍのスクリュー速度を使用し、６５℃～７５℃の公称溶融温度および約２５℃の供給口温度を達成するようにバレル温度を設定して、押出を行った。

[0070]次いで、真空圧縮成形による多段階プロセスを使用して、円盤を形成した。コア層を形成するため、コア層材料を小型のチャンバに置き、加熱し、次いで真空下で鋳型に１２０℃の温度で１５分間圧縮する。次いで、材料を真空下で５分間冷却した。膜層を形成するため、膜層材料も同様に小型のチャンバに入れ、加熱し、次いで真空下で鋳型に８０℃の温度で８分間圧縮した後、真空下で２分間冷却する。次いで、第１の膜層、コア層、および第２の膜層を積み重ね、積み重ねた層を鋳型に入れ、次いで真空下に熱および圧縮を同じ機械で８０℃の温度で８分間加えた後に、真空下で２分間冷却することによって、多層円盤構造を築き上げる。次いで、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、円盤構造の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。以下の表は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。

[0071]封止した多層円盤を、溶離試験に使用した。これらの円盤からＰＢＳ緩衝液へのリゾチームの放出を、３７℃で維持された振盪培養器中で測定した。定期的に、緩衝液を新鮮な緩衝液と交換し、除去された緩衝液を、ＵＶ－Ｖｉｓ吸光分光法を使用して特徴づけて、放出されたリゾチームの濃度を測定した。結果を図１３に記載する。

実施例３０
[0072]抗体を放出するためのコアポリマーマトリックスを形成する能力を示した。更に詳細には、ヒト血漿由来のＩｇＧ抗体を含有するロッド状のモノリシック埋入物を押出によって生成した。コアポリマーマトリックスは、６０ｗｔ％のＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣおよび４０ｗｔ％のＩｇＧ抗体を含有し、１１ｍｍの二軸押出機を使用して、成分を溶融押出することによって形成した。５０ｒｐｍのスクリュー速度を使用し、６０℃の公称溶融温度を達成するようにバレル温度を設定して、押出を行った。溶離試験のため、ロッドを３ｃｍの長さに切断した。これらのロッドからＰＢＳ緩衝液へのＩｇＧ抗体の放出を、３７℃で維持された振盪培養器中で測定した。定期的に、緩衝液を新鮮な緩衝液と交換し、除去された緩衝液を、ＵＶ－Ｖｉｓ吸光分光法を使用して特徴づけて、放出されたＩｇＧ抗体の濃度を測定した。試料表面積によって正規化された累積放出量を図１４に示す。

[0073]本発明のこれらおよび他の変更および変形は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって実践されうる。加えて、様々な実施形態の態様は、全体的にも部分的にも交換されうることが理解されるべきである。更に、当業者は、前述の説明は単なる例であり、本発明を制限することを意図せず、添付の特許請求の範囲に更に説明されていることを理解する。

Claims (38)

1. 高分子薬剤化合物の送達用の埋め込み型デバイスであって、
   外表面を有するコアであって、約０．５ｋＤａ以上の分子量を有する薬剤化合物が中に分散されているコアポリマーマトリックスを含み、前記コアポリマーマトリックスが疎水性ポリマーを含有する、前記コア；および
   前記コアの前記外表面に隣接して配置された膜層であって、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含有する膜ポリマーマトリックス中に分配されている複数の水溶性粒子を含み、前記水溶性粒子が約１５０マイクロメートル以下のＤ５０粒径を有し、非ポリマーヒドロキシ官能性化合物を含有する、前記膜層；
   を含む、前記埋め込み型デバイス。
2. 前記非ポリマーヒドロキシ官能性化合物が単糖を含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
3. 前記単糖が、デキストロース、フルクトース、ガラクトース、またはこれらの組合せを含む、請求項２に記載の埋め込み型デバイス。
4. 前記非ポリマーヒドロキシ官能性化合物が二糖を含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
5. 前記二糖が、スクロース、ラクトース、マルトース、リボース、デオキシリボース、またはこれらの組合せを含む、請求項４に記載の埋め込み型デバイス。
6. 前記非ポリマーヒドロキシ官能性化合物が糖アルコールを含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
7. 前記糖アルコールが、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、ガラクチトール、イソマルト、イノシトール、ラクチトール、またはこれらの組合せを含む、請求項６に記載の埋め込み型デバイス。
8. 前記非ポリマーヒドロキシ官能性化合物が、１モルあたり約１～約６５０グラムの分子量を有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
9. 前記デバイスが概して円形の断面形状を有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
10. 前記デバイスが円筒の形態である、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
11. 前記デバイスが円盤の形態である、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
12. 前記高分子薬剤化合物が、前記コアの約５ｗｔ％～約６０ｗｔ％を構成し、前記コアポリマーマトリックスが、前記コアの約４０ｗｔ％～約９５ｗｔ％を構成する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
13. 前記デバイスが、前記高分子薬剤化合物を約５日間以上にわたって放出することができる、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
14. 前記水溶性粒子が、約１００マイクロメートル以下のＤ５０粒径を有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
15. １５日後に、前記デバイスが、約２０％～約７０％の前記高分子薬剤化合物の重量基準累積放出率を示す、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
16. ３０日後に、前記デバイスが約４０％～約８５％の前記高分子薬剤化合物の重量基準累積放出率を示す、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
17. ３０日後に、前記デバイスが、約５～約７０ｍｇ／ｃｍ^２の表面積基準累積放出率を示す、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
18. ９０日後に、前記デバイスが、約１５～約７０ｍｇ／ｃｍ^２の表面積基準累積放出率を示す、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
19. １２０日後に、前記デバイスが、約３０～約７０ｍｇ／ｃｍ^２の表面積基準累積放出率を示す、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
20. 前記エチレン酢酸ビニルコポリマーが、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の酢酸ビニルモノマー含有量、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、１０分あたり約１０～約８０グラムのメルトフローインデックス、ならびに／またはＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従って決定すると、約６０℃～約１２０℃の溶融温度を有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
21. 前記疎水性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
22. 前記コアポリマーマトリックス中の前記エチレン酢酸ビニルコポリマーが、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の酢酸ビニルモノマー含有量、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、１０分あたり約１０～約８０グラムのメルトフローインデックス、ならびに／またはＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従って決定すると、約６０℃～約１２０℃の溶融温度を有する、請求項１７に記載の埋め込み型デバイス。
23. 前記高分子薬剤化合物が、タンパク質、ペプチド、酵素、抗体、インターフェロン、インターロイキン、血液因子、ワクチン、ヌクレオチド、脂質、またはこれらの組合せである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
24. 前記高分子薬剤化合物が抗体を含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
25. 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２４に記載の埋め込み型デバイス。
26. 前記高分子薬剤化合物が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはこれらの組合せを含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
27. 前記膜ポリマーマトリックスが、前記膜層の約５０ｗｔ％～約９９ｗｔ％を構成する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
28. 前記膜層が前記高分子薬剤化合物を含まない、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
29. 前記水溶性粒子が、前記膜層の約１ｗｔ％～約５０ｗｔ％を構成する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
30. 前記コアが、前記膜層が周囲に配置されている外側周囲表面を画定する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
31. 前記コアが、上部外表面および下部外表面を画定し、前記膜層が前記上部外表面に隣接して配置されている、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
32. 前記下部外表面に隣接して配置された第２の膜層を更に含む、請求項３１に記載の埋め込み型デバイス。
33. 前記第２の膜層が、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含有する第２の膜ポリマーマトリックス内に分散されている複数の第２の水溶性粒子を含む第２のポリマーマトリックスを含み、前記第２の水溶性粒子が、約１００マイクロメートル以下のＤ５０粒径を有し、非ポリマーヒドロキシ官能性化合物を含有する、請求項３２に記載の埋め込み型デバイス。
34. 前記第２の膜層が前記高分子薬剤化合物を含まない、請求項３２に記載の埋め込み型デバイス。
35. 前記コア、前記膜層、または両方が、ホットメルト押出法により形成される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
36. 前記コア、前記膜層、または両方が、圧縮成形により形成される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
37. 患者の状態、疾患および／または美容状態を抑制および／または治療する方法であって、請求項１に記載のデバイスを患者の皮下に埋め込むステップを含む、前記方法。
38. 薬剤送達デバイスにおいて使用するためのポリマー組成物であって、約５０ｗｔ％～約９９．５ｗｔ％のエチレン酢酸ビニルコポリマーを含有するポリマーマトリックスおよび約１ｗｔ％～約５０ｗｔ％の前記ポリマーマトリックス中に分配されている複数の水溶性粒子を含み、前記エチレン酢酸ビニルコポリマーが、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の酢酸ビニルモノマー含有量、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ Ｄ１２３８－２０に従って決定すると、１０分あたり約１０～約８０グラムのメルトフローインデックス、ならびに／またはＡＳＴＭ Ｄ３４１８－１５に従って決定すると、約６０℃～約１２０℃の溶融温度を有し、更に前記水溶性粒子が、約１５０マイクロメートル以下のＤ５０粒径を有し、非ポリマーヒドロキシ官能性化合物を含有し、前記ヒドロキシ官能性化合物が、糖またはその誘導体を含む、前記ポリマー組成物。
    

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