TW202308598A - 用於持續釋放大分子藥物化合物之可植入裝置 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種用於遞送大分子藥物化合物之可植入裝置。該裝置包含具有外表面之核心及鄰近於該核心之該外表面定位的膜層。該核心包含核心聚合物基質，該核心聚合物基質內分散有分子量為約0.5 kDa或更大之藥物化合物，該聚合物基質含有疏水性聚合物。此外，該膜層包含複數個分佈於含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物之膜聚合物基質內的水溶性粒子，其中該等水溶性粒子具有約150微米或更小之D50粒度且含有非聚合羥基官能性化合物。

Description

用於持續釋放大分子藥物化合物之可植入裝置

生物大分子藥物化合物通常由一或多個寡聚或聚合鏈構成，從而形成藉由非共價力固持在一起的三維結構。雖然此等藥物化合物具有許多治療益處潛能，但傳統上難以在持續時間段內可控地遞送此等化合物。舉例而言，許多可植入遞送裝置係藉由將藥物化合物溶解至基質聚合物中而形成。此等經溶解之藥物分子可經由植入物擴散且釋放至患者中。然而，不幸地是，藥物溶離高度依賴於藥物分子之擴散係數，其又與藥物分子之分子量成反比。因此，大分子藥物化合物因其較大分子量而傾向於具有較低擴散係數。此外，此類化合物經常鏈長纏結，其甚至可進一步降低有效擴散係數。鑒於此等困難，持續需要能夠在持續時間段內以有效量遞送大分子化合物的可植入遞送裝置。

根據本發明之一個實施例，揭示一種用於遞送大分子藥物化合物之可植入裝置。該裝置包含具有外表面之核心及鄰近於該核心之該外表面定位的膜層。該核心包含核心聚合物基質，該核心聚合物基質內分散有分子量為約0.5 kDa或更大之藥物化合物，該聚合物基質含有疏水性聚合物。此外，該膜層包含複數個分佈於含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物之膜聚合物基質內的水溶性粒子，其中該等水溶性粒子具有約150微米或更小之D50粒度且含有非聚合羥基官能性化合物。

根據本發明之另一實施例，揭示一種用於藥物遞送裝置中之聚合物組合物。該組合物包含約50 wt%至約99 wt%的含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物之聚合物基質及約1 wt%至約50 wt%的複數個分佈於該聚合物基質內之水溶性粒子，其中該乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有約25 wt%至約50 wt%之乙酸乙烯酯單體含量、經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定的約10至約80公克/10分鐘之熔體流動指數，及/或經根據ASTM D3418-15測定的約60℃至約120℃之熔融溫度。此外，該等水溶性粒子具有約150微米或更小之D50粒度且含有非聚合羥基官能性化合物，其中該羥基官能性化合物包括糖或其衍生物。

下文中更詳細地闡述本發明之其他特徵及態樣。

相關申請案

本申請案係基於且主張以下之優先權：申請日為2021年4月26日之美國臨時專利申請案序列號63/179,620；申請日為2021年10月5日之美國臨時專利申請案序列號63/252,287；申請日為2022年1月19日之美國臨時專利申請案序列號63/300,767；及申請日為2022年2月18日之美國臨時專利申請案序列號63/311,517，其皆以引用的方式併入本文中。

一般熟習技術者應理解本討論僅為例示性實施例之描述，且不意欲限制本發明之較廣態樣。

一般而言，本發明係針對一種能夠遞送大分子藥物化合物之可植入裝置，該大分子藥物化合物用於阻止及/或治療患者(例如，人類、寵物、家畜、賽馬等)之病狀、疾病及/或美容狀態。可植入裝置可具有各種不同幾何形狀，諸如圓柱形(桿狀)、圓盤形、環形、圓環形、螺旋形、橢圓形、三角形、卵形等。在一個實施例中，例如該裝置可具有大體上圓形的橫截面形狀以使得整體結構呈圓柱體(桿狀)或圓盤形式。在此類實施例中，該裝置將通常具有約0.5至約50毫米、在一些實施例中約1至約40毫米且在一些實施例中約5至約30毫米之直徑。裝置之長度可改變，但通常在約1至約25毫米範圍內。圓柱形裝置可例如具有約5至約50毫米之長度，而圓盤形裝置可具有約0.5至約5毫米之長度。

無論特定形狀或大小如何，裝置為多層的，因為其含有至少一個鄰近於核心之外表面定位的膜層。核心含有核心聚合物基質，該核心聚合物基質包括疏水性聚合物及分散於核心聚合物基質內之大分子藥物化合物。一或多個膜層包括複數個分佈於含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物之膜聚合物基質內的水溶性粒子。水溶性粒子具有受控粒度，諸如約150微米或更小、在一些實施例中約100微米或更小、在一些實施例中約90微米或更小、在一些實施例中約0.1至約80微米且在一些實施例中約0.5至約70微米之中位直徑(D50)，諸如使用雷射器散射粒度分佈分析儀(例如，來自Horiba之LA-960)測定。該等粒子亦可具有狹窄尺寸分佈以使得按體積計90%或更多之粒子(D90)具有在上述範圍內之直徑。水溶性粒子亦通常含有未聚合之羥基官能性化合物。

經由對如上文所提及之一或多個膜層內採用之水溶性粒子及乙烯乙酸乙烯酯共聚物之特定性質的選擇性控制，本發明人已發現所得裝置可在長時間段內有效的持續釋放大分子藥物化合物。舉例而言，可植入裝置可釋放大分子藥物化合物約5天或更多天、在一些實施例中約10天或更多天、在一些實施例中約15天至約150天、在一些實施例中約20天至約60天且在一些實施例中約25天至約50天(例如，約30天)的時間段。此外，本發明人亦發現藥物化合物可以控制方式(例如，零級或幾乎零級)在釋放時間段過程內釋放。舉例而言，在15天時間段之後，可植入裝置之基於累積重量之釋放比率可為約20%至約70%、在一些實施例中約30%至約65%且在一些實施例中約40%至約60%。同樣地，在30天時間段之後，可植入裝置之基於累積重量之釋放比率可為約40%至約85%、在一些實施例中約50%至約80%且在一些實施例中約60%至約80%。「基於累積重量之釋放比率」可藉由以微粒時間間隔釋放之藥物化合物的量除以最初存在之藥物化合物之總量，且隨後將此數乘以100來測定。此外，在30天時間段之後，可植入裝置之基於累積表面積之釋放比率可為約5至約70 mg/cm ²、在一些實施例中約10至約50 mg/cm ²且在一些實施例中約15至約40 mg/cm ²。同樣地，在90天時間段之後，可植入裝置之基於累積表面積之釋放比率可為約15至約70 mg/cm ²、在一些實施例中約20至約60 mg/cm ²且在一些實施例中約30至約50 mg/cm ²。此外，在120天時間段之後，可植入裝置之基於累積表面積之釋放比率可為約30至約70 mg/cm ²、在一些實施例中約35至約65 mg/cm ²且在一些實施例中約40至約50 mg/cm ²。「基於累積表面積之釋放比率」可藉由以微粒時間間隔釋放之藥物化合物之量(「mg」)除以可植入裝置可釋放藥物化合物之表面積(「cm ²」)來測定。

當然，所遞送之藥物化合物之實際劑量水準將視所採用之特定藥物化合物及預期釋放之時間段而變化。劑量水準通常足夠高以提供治療有效量之藥物化合物一呈現所需治療結果，亦即有效減少或減緩所投與之病況之症狀的水準或量。所需精確量將根據將治療之個體、待遞送大分子藥物化合物之個體之年齡及一般狀況、個體之免疫系統的能力、所需作用程度、所治療之病況之嚴重程度、所選擇之特定大分子藥物化合物及組合物之投與模式以及其他因素而變化。適當有效量容易由熟習此項技術者確定。舉例而言，有效量將通常介於約5 µg至約200 mg、在一些實施例中約5 µg至約100 mg/天且在一些實施例中約10 µg至約1 mg之遞送大分子藥物化合物/天的範圍內。

現將更詳細描述本發明之各種實施例。 I. 核心

如上文所指示，核心聚合物基質至少含有在自然界中通常為疏水性的聚合物，以使得其置放於水性環境(諸如哺乳動物之身體)中時可在一定時間段內保持其結構完整性，且在使用之前足夠穩定以儲存較長時間段。適用於此目的之疏水性聚合物之實例可包括例如聚矽氧聚合物、聚烯烴、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、苯乙烯丙烯腈共聚物、聚胺基甲酸酯、聚矽氧聚醚-胺基甲酸酯、聚碳酸酯-胺基甲酸酯、聚矽氧聚碳酸酯-胺基甲酸酯等，以及其組合。當然，經疏水性聚合物塗佈或以其他方式囊封之親水性聚合物亦適用於核心聚合物基質。通常，疏水性聚合物之熔體流動指數介於約0.2至約100 g/10 min、在一些實施例中約5至約90 g/10 min、在一些實施例中約10至約80 g/10 min且在一些實施例中約30至約70 g/10 min範圍內，經根據ASTM D1238-13在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定。

在某些實施例中，核心聚合物基質可含有半結晶烯烴共聚物。此烯烴共聚物之熔融溫度可例如介於約40℃至約140℃、在一些實施例中約50℃至約125℃且在一些實施例中約60℃至約120℃的範圍內，經根據ASTM D3418-15測定。此共聚物通常衍生自至少一種烯烴單體(例如，乙烯、丙烯等)及至少一種接枝於聚合物主鏈上及/或作為聚合物之組分併入之極性單體(例如，嵌段或無規共聚物)。適合之極性單體包括例如，乙酸乙烯酯、乙烯醇、順丁烯二酸酐、順丁烯二酸、(甲基)丙烯酸(例如，丙烯酸、甲基丙烯酸等)、(甲基)丙烯酸酯(例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯等)等。廣泛多種此類共聚物可通常用於聚合物組合物中，諸如乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙烯(甲基)丙烯酸聚合物(例如，乙烯丙烯酸共聚物及此等共聚物之部分中和離聚物、乙烯甲基丙烯酸共聚物及此等共聚物之部分中和離聚物等)、乙烯(甲基)丙烯酸酯聚合物(例如，乙烯丙烯酸甲酯共聚物、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、乙烯丙烯酸丁酯共聚物等)等。不管所選擇之特定單體，可選擇性地控制共聚物之某些態樣以幫助實現所需釋放性質。舉例而言，共聚物之極性單體含量可選擇性地控制在約10 wt%至約60 wt%、在一些實施例中約20 wt%至約60 wt%且在一些實施例中約25 wt%至約50 wt%的範圍內。相反地，共聚物之烯烴單體含量可同樣地在約40 wt%至約90 wt%、在一些實施例中約40 wt%至約80 wt%且在一些實施例中約50 wt%至約75 wt%的範圍內。

在一個特定實施例中，例如核心聚合物基質可含有至少一種乙烯乙酸乙烯酯聚合物，其為衍生自至少一種乙烯單體及至少一種乙酸乙烯酯單體之共聚物。在某些情況下，本發明人已發現可選擇性地控制共聚物之某些態樣以幫助實現所需釋放性質。舉例而言，共聚物之乙酸乙烯酯含量可選擇性地控制在共聚物之約10 wt%至約60 wt%、在一些實施例中約20 wt%至約60 wt%、在一些實施例中約25 wt%至約50 wt%、在一些實施例中約30 wt%至約48 wt%且在一些實施例中約35 wt%至約45 wt%範圍內。相反地，共聚物之乙烯含量可同樣地在約40 wt%至約90 wt%、在一些實施例中約40 wt%至約80 wt%、在一些實施例中約50 wt%至約75 wt%、在一些實施例中約50 wt%至約80 wt%、在一些實施例中約52 wt%至約70 wt%且在一些實施例中約55 wt%至約65 wt%範圍內。乙烯乙酸乙烯酯共聚物及所得聚合物基質之熔體流動指數亦可介於約0.2至約100 g/10 min、在一些實施例中約5至約90 g/10 min、在一些實施例中約10至約80 g/10 min且在一些實施例中約30至約70 g/10 min範圍內，經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定。乙烯乙酸乙烯酯共聚物之密度亦可介於約0.900至約1.00公克/立方公分(g/cm ³)、在一些實施例中約0.910至約0.980 g/cm ³且在一些實施例中約0.940至約0.970 g/cm ³範圍內，經根據ASTM D1505-18測定。可採用之乙烯乙酸乙烯酯共聚物之尤其適合實例包括以下彼等：購自Celanese之名稱ATEVA®下(例如，ATEVA® 4030AC)；購自Dow之名稱ELVAX®下(例如，ELVAX® 40W)；及購自Arkema之名稱EVATANE®下(例如，EVATANE 40-55)。

各種技術中之任一者可通常用於形成具有如此項技術中已知之所需特性的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。在一個實施例中，聚合物藉由使乙烯單體及乙酸乙烯酯單體在高壓反應中共聚來產生。乙酸乙烯酯可藉由丁烷之氧化產生，得到乙酸酐及乙醛，其可一起反應以形成亞乙基二乙酸酯。亞乙基二乙酸酯可接著在酸催化劑存在下進行熱分解以形成乙酸乙烯酯單體。適合之酸催化劑之實例包括芳族磺酸(例如，苯磺酸、甲苯磺酸、乙苯磺酸、二甲苯磺酸及萘磺酸)、硫酸及烷磺酸，諸如 Oxley 等人之美國專利第2,425,389號； Schnizer之美國專利第2,859,241號；及 Isshiki 等人之美國專利第4,843,170號中所描述。乙酸乙烯酯單體亦可藉由使乙酸酐與氫在存在催化劑而非乙醛下反應來產生。此製程將直接由乙酸酐及氫轉化成乙酸乙烯酯而不需要產生亞乙基二乙酸酯。在又一實施例中，乙酸乙烯酯單體可藉由乙醛及乙烯酮在存在適合之固體催化劑(諸如全氟磺酸樹脂或沸石)下反應來產生。

在某些實施例中，亦可期望採用乙烯乙酸乙烯酯共聚物及另一疏水性聚合物之摻合物使得整體摻合物及聚合物基質具有在上述範圍內之熔融溫度及/或熔體流動指數。舉例而言，聚合物基質可含有第一乙烯乙酸乙烯酯共聚物及具有大於第一共聚物之熔融溫度之熔融溫度的第二乙烯乙酸乙烯酯共聚物。第二共聚物可同樣具有與第一共聚物之相應熔體流動指數相同的、較低或較高的熔體流動指數。第一共聚物可例如具有約20℃至約60℃、在一些實施例中約25℃至約55℃且在一些實施例中約30℃至約50℃之熔融溫度，諸如根據ASTM D3418-15測定；及/或約40至約900 g/10 min、在一些實施例中約50至約500 g/10 min且在一些實施例中約55至約250 g/10 min之熔體流動指數，經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定。第二共聚物可同樣具有約50℃至約100℃、在一些實施例中約55℃至約90℃且在一些實施例中約60℃至約80℃之熔融溫度，諸如根據ASTM D3418-15測定；及/或約0.2至約55 g/10 min、在一些實施例中約0.5至約50 g/10 min且在一些實施例中約1至約40 g/10 min之熔體流動指數，經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定。第一共聚物可構成聚合物基質之約20 wt%至約80 wt%、在一些實施例中約30 wt%至約70 wt%且在一些實施例中約40 wt%至約60 wt%，且第二共聚物可同樣地構成聚合物基質之約20 wt%至約80 wt%、在一些實施例中約30 wt%至約70 wt%且在一些實施例中約40 wt%至約60 wt%。

在某些情況下，乙烯乙酸乙烯酯共聚物構成核心聚合物基質之整個聚合物含量。然而，在其他情況下，可能所需包括其他聚合物，諸如其他疏水性聚合物。當採用時，通常需要此類其他聚合物構成聚合物基質之聚合物含量之約0.001 wt%至約30 wt%、在一些實施例中約0.01 wt%至約20 wt%且在一些實施例中約0.1 wt%至約10wt%。在此情況下，乙烯乙酸乙烯酯共聚物可構成聚合物基質之聚合物含量之約70 wt%至約99.999 wt%、在一些實施例中約80 wt%至約99.99 wt%且在一些實施例中約90 wt%至約99.9 wt%。

能夠阻止及/或治療患者之病狀、疾病及/或美容狀態的一或多種藥物化合物亦分散於核心聚合物基質內。藥物化合物可具有全身性或局部的預防、治療及/或美容作用。無論如何，核心內之至少一種藥物化合物為「大分子」化合物，意為其具有大分子量，諸如約0.5千道爾頓(「kDa」)或更大、在一些實施例中約1 kDa或更大、在一些實施例中約5 kDa至約250 kDa且在一些實施例中約20 kDa至約200 kDa。通常，此類化合物之生物活性視分子之獨特三維(例如，摺疊)結構而定。此三維分子結構實質上藉由特定非共價鍵結相互作用，諸如氫鍵結及原子之間的疏水性鍵結相互作用(疏水性)來維持。藥物化合物可為天然存在的或藉由此項技術中已知之任何方法而人造的。通常，亦需要藥物化合物在高溫下為穩定的，以使得其可在核心聚合物基質中所採用之疏水性聚合物的熔融溫度下或附近併入至聚合物基質中，而在裝置製造或使用期間不顯著地降解(例如，熔融)。舉例而言，藥物化合物通常在約25℃至約120℃、在一些實施例中約40℃至約110℃、在一些實施例中約40℃至約100℃、在一些實施例中約40℃至約80℃且在一些實施例中約50℃至約70℃之溫度下保持穩定。藥物化合物可在此溫度下固有地穩定，或其亦可經囊封或以其他方式由在此溫度下穩定的載劑分子保護，該載劑分子諸如磷脂、糖、肽、蛋白質、合成聚合物等。

適合之大分子藥物化合物之特定實例可包括例如蛋白質、肽、酶、抗體、干擾素、介白素、血液因子、疫苗、核苷酸、脂質等，以及其類似物、衍生物及組合。適合之蛋白質或肽可包括例如促腎上腺皮質激素、血管緊張素、β-內啡肽、鈴蟾素、降血鈣素、降血鈣素基因相關多肽、膽囊收縮素-8、群落刺激因子、去胺加壓素、內皮素、腦啡肽、紅血球生成素、胃泌素、升糖素、人類心房利尿鈉多肽、干擾素、胰島素、生長因子、生長激素、促黃體生成激素釋放激素、黑色素細胞刺激激素、胞壁醯基-二肽、神經調壓素、催產素、副甲狀腺激素、肽T、腸泌素、體介素(somatomedin)、生長抑制素、促甲狀腺激素、促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺素刺激激素、激脈腸多肽、血管加壓素等。適合之抗體(例如，單株抗體)可包括但不限於HIV單株抗體2F5、利妥惜單抗(rituxumab)、英利昔單抗(infliximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、托西莫單抗(tositumomab)、艾法珠單抗(efalizumab)及西妥昔單抗(cetuximab)。適合之干擾素可包括干擾素α-2b、peg干擾素α-2b、干擾素α-2b+利巴韋林(ribavirin)、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素β-1a及干擾素β。適合之血液因子可包括阿替普酶(alteplase)/替奈普酶(tenecteplase)及恆河猴因子VIIa。適合之介白素可包括介白素-2。適合之疫苗可包括完整病毒粒子、重組蛋白、次單位蛋白質(諸如gp41、gp120及gp140)、DNA疫苗、質體、細菌性疫苗、多醣(諸如胞外莢膜多醣)及其他疫苗載體。同樣地，適合之核酸可包括基於RNA或DNA之分子，諸如寡核苷酸、適體、核酶、DNA酶，及小干擾RNA，諸如傳訊(mRNA)、轉移(tRNA)、核糖體(rRNA)、干擾(iRNA)、小干擾(siRNA)等。

在某些實施例中，本發明之可植入裝置可尤其適合於遞送作為大分子藥物化合物之抗體(「Ab」)。術語「抗體」包括例如天然存在及非天然存在之Ab、單株及多株Ab、嵌合及人源化Ab；人類或非人類Ab、完全合成Ab、單鏈Ab等。非人類Ab可藉由重組方法人類化以降低其在人中之免疫原性。術語「抗體」亦包括前述免疫球蛋白中任一者之抗原結合片段或抗原結合部分，且包括單價及二價片段或部分，及單鏈Ab。尤其適合之抗體可包括單株抗體(「MAb」)。術語「單株抗體」通常係指具有單一分子組成之Ab分子 (亦即其原始序列基本上一致且對特定抗原決定基展現單一結合特異性及親和力的Ab分子)的非天然存在之製劑。mAb可藉由融合瘤、重組、轉基因或熟習此項技術者已知之其他技術產生。「人類」單株抗體(HuMAb)係指具有其中構架區及CDR區均源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區的Ab。此外，若Ab含有恆定區，則恆定區亦源於人類生殖系免疫球蛋白序列。人類Ab可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如，藉由活體外隨機或定點突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。然而，如本文中所使用之術語「人類抗體」並非意欲包括其中衍生自諸如小鼠之另一哺乳動物物種之生殖系的CDR序列已接枝於人類構架序列上的Ab。

在一個特定實施例中，例如大分子藥物化合物可為抗PD-1及/或抗-PD-L1抗體，諸如用作治療癌症之免疫檢查點抑制劑。PD-1 (或計劃性死亡-1)係指屬於CD28家族之免疫抑制性受體。PD-1在活體內主要在先前活化之T細胞上表現，且結合至兩種配位體PD-L1及PD-L2。如本文中所使用，術語「PD-1」包括人類PD-1 (hPD-1)、hPD-1之變異體、同功異型物及物種同源物，及與hPD-1具有至少一個共同抗原決定基之類似物。完整hPD-1序列可見於GenBank寄存編號U64863。PD-L1 (或計劃性死亡配位體-1)為PD-1之兩種細胞表面醣蛋白配位體之一(另一者為PD-L2)，其在結合於PD-1後下調T細胞活化及細胞介素分泌。如本文中所使用，術語「PD-L1」包括人類PD-L1 (hPD-Ll)、hPD-Ll之變異體、同功異型物及物種同源物，及與hPD-Ll具有至少一個共同抗原決定基之類似物。完整hPD-Ll序列可見於GenBank寄存編號Q9NZQ7。以高親和性特異性結合於PD-1之HuMAb已揭示於例如美國專利第8,008,449號及第8,779,105號中。其他抗PD-1 mAb已描述於例如美國專利第6,808,710號、第7,488,802號、第8,168,757號及第8,354,509號以及PCT公開案第WO 2012/145493號中。舉例而言，抗PD-1 MAb可為納武單抗(nivolumab)。納武單抗(亦稱為Opdivo®；先前命名為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)為完全人類IgG4 (S228P) PD-1免疫檢查點抑制劑Ab，其選擇性地防止與PD-1配位體(PD-Ll及PD-L2)之相互作用，藉此阻斷抗腫瘤T細胞功能之下調(美國專利第8,008,449號)。在另一實施例中，抗PD-1 mAb派立珠單抗(pembrolizumab)。派立珠單抗(亦被稱作「KEYTRUDA®」、拉立珠單抗(lambrolizumab)及MK-3475)為針對人類細胞表面受體PD-1 (計劃性死亡-1或計劃性細胞死亡-1)之人源化單株IgG4抗體。派立珠單抗描述於例如美國專利第8,354,509號及第8,900,587號中。在其他實施例中，抗PD-1 MAb為如例如美國專利第8,609,089號中所描述之MEDI0608 (先前AMP-514)。人源化單株抗體之又其他實例包括皮立珠單抗(Pidilizumab) (CT-011)、BGB-A317等。

通常，大分子藥物化合物將構成核心之約5 wt%至約60 wt%、在一些實施例中約10 wt%至約50 wt%且在一些實施例中約15 wt%至約45 wt%，而核心聚合物基質構成核心之約40 wt%至約95 wt%、在一些實施例中約50 wt%至約90 wt%且在一些實施例中約55 wt%至約85 wt%。若需要，核心亦可視情況含有一或多種賦形劑，諸如放射造影劑、釋放調節劑、膨化劑、塑化劑、界面活性劑、交聯劑、助流劑、著色劑(例如，葉綠素、亞甲基藍等)、抗氧化劑、穩定劑、潤滑劑、其他類型之抗微生物劑、防腐劑等以增強特性及可處理性。當採用時，視情況選用之賦形劑通常構成核心之約0.01 wt%至約20 wt%，且在一些實施例中約0.05 wt%至約15wt%且在一些實施例中約0.1wt%至約10 wt%。在一個實施例中，例如放射造影劑可用以幫助確保可以基於X射線之成像技術(例如，電腦斷層攝影術、投影放射線照相術、螢光分析術等)偵測該裝置。此類試劑之實例包括例如基於鋇之化合物、基於碘之化合物、基於鋯之化合物(例如，二氧化鋯)等。此類試劑之一個特定實例為硫酸鋇。其他已知抗微生物劑及/或防腐劑亦可用於幫助防止細菌之表面生長及附著，諸如金屬化合物(例如，銀、銅或鋅)、金屬鹽、四級銨化合物等。

與所採用之特定組分無關，核心可經由各種已知技術形成，諸如藉由熱熔擠壓、注射模製、溶劑澆鑄、浸塗、噴塗、微擠壓、凝聚、壓縮模製(例如，真空壓縮模製)等。在一個實施例中，可採用熱熔擠壓技術。熱熔擠壓通常為無溶劑製程，其中核心之組分(例如，疏水性聚合物、藥物化合物、視情況選用之賦形劑等)可經熔融摻合及視情況在連續製造製程中塑形以高產出率實現恆定的輸出品質。此技術尤其較適合於各種類型之疏水性聚合物，諸如烯烴共聚物。亦即，此類共聚物典型地展現具有較寬分子量分佈之相對較高程度的長鏈分支化。此特質組合可在擠壓製程期間引起共聚物之剪切稀化，其幫助促進熱熔擠壓。此外，極性共聚單體單元(例如，乙酸乙烯酯)可藉由抑制聚乙烯鏈區段之結晶而充當「內部」塑化劑。此可導致烯烴共聚物之較低熔點，其改良所得材料之整體可撓性且增強其形成為廣泛多種形狀及尺寸之裝置的能力。

在熱熔擠壓製程期間，可在約20℃至約200℃、在一些實施例中約30℃至約150℃、在一些實施例中約40℃至約100℃、在一些實施例中約45℃至約80℃且在一些實施例中約50℃至約70℃之溫度範圍下進行熔融摻合以形成聚合物組合物。通常可採用各種熔融摻合技術中之任一者。舉例而言，組分可單獨地或組合地供應至包括至少一個可旋轉安裝及容納於機筒(例如，圓柱形機筒)內之螺桿的擠壓機。擠壓機可為單螺桿或雙螺桿擠壓機。舉例而言，單螺桿擠壓機之一個實施例可含有外殼或機筒及一端藉由適合之驅動器(典型地包括馬達及齒輪箱)可旋轉驅動之螺桿。需要時，可採用含有兩個獨立螺桿之雙螺桿擠壓機。螺桿之組態並非特別關鍵的且其可含有如此項技術中已知的任何數目及/或定向之螺紋及通道。舉例而言，螺桿典型地含有形成圍繞螺桿之核心徑向延伸之大體上螺旋通道的螺紋。進料區段及熔融區段可沿螺桿之長度界定。進料區段為機筒之添加烯烴共聚物及/或藥物化合物的輸入部分。熔融區段為共聚物自固體狀態變化為液體樣狀態之相變區段。雖然在製造擠壓機時不存在此等區段之精確界定描繪，但其充分在熟悉此項技術者可靠地鑑別進料區段及正發生固體至液體之相變的熔融區段的一般技術範圍內。儘管不一定需要，但擠壓機亦可具有鄰近於機筒之輸出端定位且在熔融區段之下游的混合區段。若需要，可在擠壓機之混合及/或熔融區段內採用一或多個分佈性及/或分散性混合元件。用於單螺桿擠壓機之適合之分佈性混合器可包括例如Saxon混合器、Dulmage混合器、空腔傳遞式混合器等。同樣，適合之分散性混合器可包括Blister環混合器、Leroy/Maddock混合器、CRD混合器等。如此項技術中所熟知，可藉由在機筒中使用銷釘(pin)引起聚合物熔體之摺疊及再定向來進一步改良混合，該等銷釘諸如用於Buss捏合機擠壓機、空腔傳遞式混合器及渦旋嚙合銷釘式混合器(Vortex Intermeshing Pin mixer)中之彼等者。

視需要，可選擇螺桿之長度(「L」)與直徑(「D」)之比率以達成組分之輸送量與摻合之間的最佳平衡。L/D值可例如介於約10至約50、在一些實施例中約15至約45且在一些實施例中約20至約40範圍內。螺桿之長度可例如介於約0.1至約5公尺、在一些實施例中約0.4至約4公尺且在一些實施例中約0.5至約2公尺範圍內。螺桿之直徑可同樣為約5至約150毫米、在一些實施例中約10至約120毫米且在一些實施例中約20至約80毫米。除了長度及直徑以外，亦可選擇擠壓機之其他態樣以幫助實現所需摻合程度。舉例而言，可選擇螺桿之速度以實現所需滯留時間、剪切速率、熔融處理溫度等。舉例而言，螺桿速度可在約10至約800轉/分鐘(「rpm」)、在一些實施例中約20至約500 rpm且在一些實施例中約30至約400 rpm之範圍內。在熔融摻合期間之表觀剪切率亦可在約100秒 ^-1至約10,000秒 ^-1、在一些實施例中約500秒 ^-1至約5000秒 ^-1且在一些實施例中約800秒 ^-1至約1200秒 ^-1範圍內。表觀剪切率等於 4Q/πR ³ ，其中 Q為聚合物熔融物之體積流量(「m ³/s」)且 R為熔融聚合物流動通過之毛細管(例如，擠壓機模具)的半徑(「m」)。

一旦熔融摻合在一起，所得聚合物組合物可呈丸粒、薄片、纖維、絲狀纖維等形式，其可使用各種已知塑形技術塑形至核心中，諸如注射模製、壓縮模製、奈米模製、包覆模製、吹塑模製、三維列印等。舉例而言，可在兩個主要階段，亦即注射階段及固持階段進行注射模製。在注射階段期間，模具空腔經熔融聚合物組合物填充。在注射階段完成之後開始固持階段，其中控制固持壓力以將額外材料封裝至空腔中並抵償冷卻期間發生的體積收縮。在已建構注射之後，可接著將其冷卻。在冷卻完成後，當模具打開且將部件噴出(諸如在模具內之噴射銷之輔助下)時完成模製週期。在本發明中可通常採用任何適合之注射模製設備。在一個實施例中，可採用包括一起定義具有核心之形狀之模具空腔的第一模底及第二模底的注射模製設備。模製設備包括自第一半模之外部外表面延伸穿過澆口達至模具空腔的樹脂流動路徑。可使用多種技術將聚合物組合物供應至樹脂流動路徑。舉例而言，組合物可供應(例如，呈丸粒形式)至與含有旋轉螺桿(未展示)之擠壓機機筒連接的進料漏斗。當螺桿旋轉時，使丸粒向前移動且經歷壓力及摩擦，產生熱以使丸粒熔融。亦可提供冷卻機構以使樹脂固化成在模具空腔內之核心之所需形狀(例如，圓盤形、桿狀等)。舉例而言，模底可包括一或多個冷卻管線，冷卻介質流動通過該等冷卻管線以賦予模底之表面所需模具溫度以用於固化熔融材料。模具溫度(例如，模具之表面溫度)可介於約50℃至約120℃、在一些實施例中約60℃至約110℃且在一些實施例中約70℃至約90℃範圍內。

如上文所指示，用於形成所需形狀及大小之核心的另一適合之技術為三維列印。在此過程期間，聚合物組合物可併入至易適用於與列印機系統一起使用之列印機料筒中。舉例而言，列印機料筒可含有攜載聚合物組合物之捲軸或其他類似裝置。舉例而言，當以絲狀纖維形式供應時，捲軸可具有捲繞絲狀纖維所圍繞之大體上圓柱形輪緣。捲軸可同樣定義允許其在使用期間易於安裝至列印機之孔或軸。可在本發明中採用各種三維列印機系統中之任一者。尤其適合之列印機系統為基於擠壓之系統，其常常稱為「熱熔沈積成型」系統。舉例而言，聚合物組合物可供應至含有壓板及台架之列印頭的構建腔室中。壓板可基於由電腦操作式控制器提供之信號沿豎直z軸移動。台架為可經組態以基於由控制器提供之信號使列印頭在構建腔室內沿水平x-y平面移動的導軌系統。列印頭藉由台架支撐且經組態以基於由控制器提供之信號在壓板上以逐層方式列印構建結構。舉例而言，列印頭可為雙尖端擠壓頭。

亦可採用壓縮模製(例如，真空壓縮模製)。在此類方法中，可藉由加熱及同時在真空下將聚合物壓縮成所需形狀來形成裝置的層。更特定言之，製程可包括使聚合物組合物形成為適配在壓縮模具之腔室內的前驅物、加熱前驅物及在加熱前驅物的同時將前驅物壓縮模製成所需層。可經由各種技術，諸如藉由乾燥動力混合、擠壓等使聚合物組合物形成為前驅物。壓縮期間之溫度可介於約50℃至約120℃、在一些實施例中約60℃至約110℃且在一些實施例中約70℃至約90℃範圍內。真空源亦可在模製期間向前驅物施加負壓以幫助確保其保持精確形狀。此壓縮模製技術之實例描述於例如 Treffer 等人之美國專利第10,625,444號中，其以全文引用之方式併入本文中。 II. 膜層

如上文所指示，可植入裝置含有至少一個鄰近於核心之外表面定位之膜層。膜層之數目可視而裝置之特定組態、藥物化合物之性質、所需釋放概況而變化。舉例而言，裝置可含有僅一個膜層。參看圖1至圖2，舉例而言，展示可植入裝置10之一個實施例，其含有具有大體上圓形橫截面形狀且細長以使得所得裝置在本質上為大體上圓柱形的核心40。核心40界定沿圓周安置膜層20所圍繞的外部圓周表面61。類似於核心40，膜層20亦具有大體上圓形的橫截面形狀且細長以使得其覆蓋核心40之整個長度。在使用裝置10期間，藥物化合物能夠由核心40釋放且穿過膜層20以使得其自裝置之外表面21離開。

當然，在其他實施例中，裝置可含有多個膜層。在圖1至圖2之裝置中，舉例而言，一或多個額外膜層(未展示)可安置於膜層20上方以幫助進一步控制釋放藥物化合物。在其他實施例中，裝置可經組態以使得核心定位或包夾於各別膜層之間。參看圖3至圖4，舉例而言，展示可植入裝置100之一個實施例，其含有具有大體上圓形橫截面形狀且細長以使得所得裝置在本質上為大體上圓盤形的核心140。核心140界定第一膜層120定位於其上之上外表面161及第二膜層122定位於其上之下外表面163。類似於核心140，第一膜層120及第二膜層122亦具有大體上覆蓋核心140的大體上圓形橫截面形狀。視需要，膜層120及122之邊緣亦可延伸超出核心140之外周以使得其可密封在一起以覆蓋核心140之外部圓周表面170之任何暴露區域。在使用裝置100期間，藥物化合物能夠由核心140釋放且穿過第一膜層120及第二膜層122以使得其自裝置之外表面121及123離開。當然，視需要，一或多個額外膜層(未展示)亦可安置在第一膜層120及/或第二膜層122上以幫助進一步控制釋放藥物化合物。

不管所採用之特定組態，該等膜層通常含有複數個分佈於膜聚合物基質內之水溶性粒子。如上文所指示，控制水溶性粒子之粒度以幫助實現所需遞送速率。更特定言之，粒子之中位直徑(D50)為約100微米或更小、在一些實施例中約80微米或更小、在一些實施例中約60微米或更小且在一些實施例中約1至約40微米，諸如使用雷射器散射粒度分佈分析儀(例如，來自Horiba之LA-960)測定。該等粒子亦可具有狹窄尺寸分佈以使得按體積計90%或更多之粒子(D90)具有在上述範圍內之直徑。除了控制粒度以外，亦選擇用以形成水溶性粒子之材料以實現所需釋放概況。更特定言之，水溶性粒子通常含有未聚合之羥基官能性化合物。術語「羥基官能性」一般意謂化合物含有至少一個羥基，且在某些情況下多個羥基，諸如2或更多個、在一些實施例中3個或更多個、在一些實施例中4至20個且在一些實施例中5至16個羥基。術語「非聚合」同樣地一般意謂化合物不含有大量重複單元，諸如不超過10個重複單元、在一些實施例中不超過5個重複單元、在一些實施例中不超過3個重複單元且在一些實施例中不超過2個重複單元。在一些情況下，此類化合物缺乏任何重複單元。因此，此類非聚合化合物具有相對低分子量，諸如約1至約650公克/莫耳、在一些實施例中約5至約600公克/莫耳、在一些實施例中約10至約550公克/莫耳、在一些實施例中約50至約500公克/莫耳、在一些實施例中約80至約450公克/莫耳且在一些實施例中約100至約400公克/莫耳。可用於本發明中之尤其適合之非聚合羥基官能性化合物包括例如醣及其衍生物，諸如單醣(例如，右旋糖、果糖、半乳糖、核糖、脫氧核糖等)；雙醣(例如，蔗糖、乳糖、麥芽糖等)；糖醇(例如，木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、半乳糖醇、異麥芽酮糖醇、肌醇、乳糖醇等)等以及其組合。

如上文所指示，膜聚合物基質同樣含有至少一個乙烯乙酸乙烯酯共聚物，諸如上文更詳細地描述。共聚物之乙酸乙烯酯含量可選擇性地控制在共聚物之約10 wt%至約60 wt%、在一些實施例中約20 wt%至約60 wt%、在一些實施例中約25 wt%至約50 wt%、在一些實施例中約30 wt%至約48 wt%且在一些實施例中約35 wt%至約45 wt%範圍內。相反地，共聚物之乙烯含量可同樣地在約40 wt%至約90 wt%、在一些實施例中約40 wt%至約80 wt%、在一些實施例中約50 wt%至約75 wt%、在一些實施例中約50 wt%至約80 wt%、在一些實施例中約52 wt%至約70 wt%且在一些實施例中約55 wt%至約65 wt%範圍內。乙烯乙酸乙烯酯共聚物及所得聚合物基質之熔體流動指數亦可介於約0.2至約100 g/10 min、在一些實施例中約5至約90 g/10 min、在一些實施例中約10至約80 g/10 min且在一些實施例中約30至約70 g/10 min範圍內，經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定。乙烯乙酸乙烯酯共聚物之熔融溫度亦可介於約40℃至約140℃、在一些實施例中約50℃至約125℃且在一些實施例中約60℃至約120℃範圍內，經根據ASTM D3418-15測定。乙烯乙酸乙烯酯共聚物之密度亦可介於約0.900至約1.00公克/立方公分(g/cm ³)、在一些實施例中約0.910至約0.980 g/cm ³且在一些實施例中約0.940至約0.970 g/cm ³範圍內，經根據ASTM D1505-18測定。可採用之乙烯乙酸乙烯酯共聚物之尤其適合實例包括以下彼等：購自Celanese之名稱ATEVA®下(例如，ATEVA® 4030AC)；購自Dow之名稱ELVAX®下(例如，ELVAX® 40W)；及購自Arkema之名稱EVATANE®下(例如，EVATANE 40-55)。

在某些情況下，乙烯乙酸乙烯酯共聚物構成膜聚合物基質之整個聚合物含量。然而，在其他情況下，可能需要包括其他聚合物，諸如其他疏水性聚合物。當採用時，通常需要此類其他聚合物構成聚合物基質之聚合物含量之約0.001 wt%至約30 wt%、在一些實施例中約0.01 wt%至約20 wt%且在一些實施例中約0.1 wt%至約10wt%。在此情況下，乙烯乙酸乙烯酯共聚物可構成聚合物基質之聚合物含量之約70 wt%至約99.999 wt%、在一些實施例中約80 wt%至約99.99 wt%且在一些實施例中約90 wt%至約99.9 wt%。

膜聚合物基質典型地構成膜層之約50 wt%至99 wt%、在一些實施例中約55 wt%至約98 wt%、在一些實施例中約60 wt%至約96 wt%且在一些實施例中約70 wt%至約95 wt%。同樣地水溶性粒子典型地構成膜層之約1 wt%至約50 wt%、在一些實施例中約2 wt%至約45 wt%、在一些實施例中約4 wt%至約40 wt%且在一些實施例中約5 wt%至約30 wt%。

當採用多個膜層時，典型地需要各膜層含有包括複數個分佈於包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物之膜聚合物基質內之水溶性粒子的聚合物基質。舉例而言，第一膜層可含有分佈於第一膜聚合物基質內之第一水溶性粒子且第二膜層可含有分佈於第二膜聚合物基質內之第二水溶性粒子。在此類實施例中，第一及第二聚合物基質可各自含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物。一個膜層內水溶性粒子之及乙烯乙酸乙烯酯共聚物可能與另一膜層中採用之彼等者相同或不同。在一個實施例中，舉例而言，第一及第二膜聚合物基質兩者採用相同的乙烯乙酸乙烯酯共聚物且各層內之水溶性粒子具有相同的粒度及/或由相同的材料形成。同樣地，用於膜層中之乙烯乙酸乙烯酯共聚物亦可與核心中採用之疏水性聚合物相同或不同。在一個實施例中，舉例而言，核心及膜層均採用相同的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。在又其它實施例中，膜層可採用具有比核心中採用之疏水性聚合物更低的熔體流動指數的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。尤其，此可進一步幫助控制藥物化合物自裝置之釋放。舉例而言，核心中採用之疏水性聚合物之熔體流動指數與膜層中採用之乙烯乙酸乙烯酯共聚物之熔體流動指數的比率可為約1至約20、在一些實施例中約2至約15且在一些實施例中約4至約12。

視需要，裝置中使用之膜層可視情況含有大分子藥物化合物，諸如上文所描述，其亦分散於聚合物基質內。膜層中之藥物化合物可能與核心中採用之藥物化合物相同或不同。當在膜層中採用此類大分子藥物化合物時，膜層通常含有一定量之藥物化合物，其使得核心中之藥物化合物之濃度(wt%)於膜層中之藥物化合物之濃度(wt%)的比率大於1、在一些實施例中約1.5或更大且在一些實施例中約1.8至約4。當採用時，藥物化合物典型地僅構成膜層之約1 wt%至約40 wt%、在一些實施例中約5 wt%至約35 wt%且在一些實施例中約10 wt%至約30 wt%。當然，在其他實施例中，在自核心釋放之前，膜層大體上不含此類大分子藥物化合物。當採用多個膜層時，各膜層可大體上含有一定量之藥物化合物，使得核心中之藥物化合物之重量百分比與膜層中之藥物化合物之重量百分比的比率大於1、在一些實施例中約1.5或更大且在一些實施例中約1.8至約4。

膜層及/或核心亦可視情況含有一或多種如上文所描述之賦形劑，諸如放射造影劑、膨化劑、塑化劑、界面活性劑、交聯劑、助流劑、著色劑(例如，葉綠素、亞甲基藍等)、抗氧化劑、穩定劑、潤滑劑、其他類型之抗微生物劑、防腐劑等以增強特性及可處理性。當採用時，視情況選用之賦形劑典型地構成膜層之約0.01 wt%至約60 wt%，且在一些實施例中約0.05 wt%至約50 wt%，且在一些實施例中約0.1 wt%至約40 wt%。

膜層可使用與用於形成核心之相同或不同技術來形成，諸如藉由熱熔擠壓、壓縮模製(例如，真空壓縮模製)、注射模製、溶劑澆鑄、浸塗、噴塗、微擠壓、凝聚等。在一個實施例中，可採用熱熔擠壓技術。核心及膜層亦可單獨地或同時形成。在一個實施例中，舉例而言，核心及膜層單獨地形成且隨後使用已知接合技術，諸如藉由衝壓、熱密封、黏接等組合在一起。亦可採用壓縮模製(例如，真空壓縮模製)以形成可植入裝置。如上文所描述，核心及膜層可各自藉由加熱及同時在真空下將各別聚合物壓縮成所需形狀來單獨地形成。一旦形成，核心及膜層可堆疊在一起以形成多層前驅物且之後以如上文所描述之方式壓縮模製以形成所得可植入裝置。 III. 裝置之用途

本發明之可植入裝置可以各種不同方式使用以阻止及/或治療患者之病狀、疾病或美容狀態。該裝置可使用標準技術經皮下、經口、經黏膜等植入。遞送途徑可為肺內、胃腸道、皮下、肌內或引入至中樞神經系統、腹膜內或器官內遞送。如上文所提及，可植入裝置可尤其適用於遞送大分子藥物化合物(例如，單株抗體)以進行癌症治療。在此類實施例中，該裝置可置放於患者之組織部位中、腫瘤中、腫瘤上、鄰近於腫瘤或腫瘤附近，諸如胰臟、膽系統、膽囊、肝臟、小腸、大腸、大腦、肺、眼睛等之腫瘤。該裝置亦可與當前全身性化學療法、體外輻射及/或手術一起使用。視需要，該裝置可在使用之前密封於封裝件(例如，無菌泡殼封裝件)內。密封封裝件之材料及方式可如此項技術中已知而變化。在一個實施例中，舉例而言，封裝件可含有基材，該基材包括達成所需程度之保護特性的任何數目的層，諸如1或更多個、在一些實施例中，1至4個層且在一些實施例中1至3個層。典型地，基材含有聚合物薄膜，諸如由聚烯烴(例如，乙烯共聚物、丙烯共聚物、丙烯均聚物等)、聚酯(例如，聚對苯二甲酸伸乙酯、聚萘二甲酸伸乙酯、聚對苯二甲酸伸丁酯等)、氯乙烯聚合物、乙烯基磺胺氯嘧啶(vinyl chloridine)聚合物、離聚物等以及其組合形成之彼等者。薄膜之一或多個分層可密封在一起(例如，熱封)，諸如在周邊邊緣以形成其內可儲存該裝置之空腔。舉例而言，單個膜可在一或多個點處摺疊且沿其周邊密封以定義其內定位該裝置之空腔。為使用該裝置，封裝件可諸如藉由破壞密封來打開，且裝置可隨後經移除且植入至患者中。

參考以下實例可更好地理解本發明。 測試方法

藥物釋放：藥物化合物(例如，溶菌酶)之釋放可使用活體外方法來測定。更特定言之，可將可植入裝置樣本置放於150毫升之疊氮化鈉水溶液中。將溶液封裝在防UV的250-ml Duran®燒瓶中。接著將燒瓶置放於溫度受控的水浴中且以100 rpm持續振盪。經由釋放實驗維持37℃之溫度以模擬活體內條件。以規律時間間隔藉由完全更換疊氮化鈉水溶液來採集樣本。經由UV/Vis吸收質譜分析使用Cary 100分束儀器測定溶液中之藥物化合物之濃度。根據此資料，計算每個抽樣間隔釋放之藥物化合物的量(微克/小時)且隨時間(小時)繪製。此外，藥物化合物之累積釋放比率亦藉由以各抽樣間隔釋放之藥物化合物的量除以最初存在之藥物化合物之總量，且隨後將此數乘以100來計算為百分比。接著隨時間(小時)繪製此百分比。

粒度：使用Retsch振動搖篩機及編織線網篩進行乳糖、右旋糖及甘露醇之粒度分佈及分級的特徵化。粒度分佈及粒度級產率結果展示於下表中。

篩孔大小[µm]	粒度級[µm]	右旋糖產率[wt.%]	乳糖產率[wt.%]
500	＞ 500	-	-
400	400 - 500	-	-
300	300 - 400	22.01	1.02
200	200 - 300	21.16	1.49
100	100 - 200	27.39	8.28
80	80 - 100	10.17	15.63
63	63 - 80	3.42	15.92
32	32 - 63	3.49	34.52
	＜ 32	2.61	22.24

實例 1 至 6

使用含有40 wt%疏水性聚合物及60 wt%大分子藥物化合物之核心層與膜層中不同濃度之組分組合形成六(6)種不同類型的核心-膜可植入裝置。核心層係藉由使用Haake Rheomix 600p將溶菌酶粉末熔融混合至Ateva® 4030AC中來形成。首先，用Ateva® 4030AC丸粒裝填Rheomix 600p腔室且在50℃下混合5分鐘。使用滾筒型轉子以50 rpm在Rheomix 600p中進行混合。5分鐘後，將溶菌酶粉末添加至Ateva® 4030AC熔融物中且在50℃下繼續熔融混合3分鐘。在熔融混合之後，自Rheomix 600p取出摻合物且使用熱壓機壓製成1 mm厚薄片。壓製期間之溫度為55℃，壓製時間為5分鐘，且壓力為100巴。為避免熔融EVA膜與壓製機之表面黏著，將低黏著性的溫度耐受性聚酯箔(Hostaphan® RNK 23)置放於EVA摻合物與壓製板之間。冷卻後，移除聚酯膜。使用衝壓機自EVA-溶菌酶薄片中衝壓出直徑為23毫米之圓盤以產生含有溶菌酶之核心層/單片溶菌酶植入物。除了壓製期間使用之溫度為80℃以外，藉由使用Haake Rheomix 600p以與上文所描述相同之方式熔融混合Ateva® 4030AC及右旋糖來形成膜層，且所得圓盤具有0.1毫米之厚度及25毫米之直徑。為形成核心-膜植入物，採用溶劑黏結技術。亦即，使用塗抹刷在圓盤之側面上塗覆少量甲苯，且隨後緊接在其後將包夾層黏結且按壓在一起。在使甲苯蒸發時，將壓力維持24小時之時間段。在此時間段之後，使用由塑膠移液管施加之Ateva® 4030AC的高度濃縮甲苯溶液密封核心層之邊緣。使該等邊緣自甲苯中乾燥至少48小時之時間段。下表展示各實例中使用之核心及膜層之含量。

實例	核心層 (1 mm x 23 mm)	2個膜層 (0.1 mm x 25 mm)
Ateva® 4030AC (wt.%)	溶菌酶(wt.%)	Ateva® 4030 (wt.%)	右旋糖(wt.%)
1	40	60	95	5
2	40	60	90	10
3	40	60	85	15
4	40	60	80	20
5	40	60	75	25
6a	40	60	70	30
6b	40	60	70	30

一旦形成，如上文所描述測試樣本之釋放速率。結果闡述於圖5至圖6中。 實例 7 至 10

使用含有40 wt%疏水性聚合物及60 wt%大分子藥物化合物之核心層與膜層之不同濃度之組分組合成形四(4)種不同類型的核心-膜可植入裝置。以如上文實例1至6中所描述相同的方式形成核心層。除了壓製期間使用之溫度為80℃以外，藉由使用Haake Rheomix 600p以如上文所描述相同的方式將Ateva® 4030AC及上文所描述之粒度小於100 µm的右旋糖大小級分熔融混合來形成膜層，且所得圓盤具有0.1毫米之厚度及25毫米之直徑。為形成核心-膜植入物，採用溶劑黏結技術。亦即，使用塗抹刷在圓盤之側面上塗覆少量甲苯，且隨後緊接在其後將包夾層黏結且按壓在一起。在使甲苯蒸發時，將壓力維持24小時之時間段。在此時間段之後，使用由塑膠移液管施加之Ateva® 4030AC的高度濃縮甲苯溶液密封核心層之邊緣。使該等邊緣自甲苯中乾燥至少48小時之時間段。下表展示各實例中使用之核心及膜層之含量。

實例	核心層 (1 mm x 23 mm)	2個膜層 (0.1 mm x 25 mm)
Ateva® 4030AC (wt.%)	溶菌酶(wt.%)	Ateva® 4030 (wt.%)	右旋糖級分＜100 µm (wt.%)
7	40	60	90	10
8	40	60	80	20
9	40	60	70	30
10	40	60	60	40

一旦形成，如上文所描述測試樣本之釋放速率。結果闡述於圖7至圖8中。 實例 11 至 14

使用含有40 wt%疏水性聚合物及60 wt%大分子藥物化合物之核心層與膜層之不同濃度之組分組合成形四(4)種不同類型的核心-膜可植入裝置。以如上文實例1至6中所描述相同的方式形成核心層。除了壓製期間使用之溫度為80℃以外，藉由使用Haake Rheomix 600p以如上文所描述相同的方式將Ateva® 4030AC及上文所描述之粒度小於63 µm的乳糖大小級分熔融混合來形成膜層，且所得圓盤具有0.1毫米之厚度及25毫米之直徑。為形成核心-膜植入物，採用溶劑黏結技術。亦即，使用塗抹刷在圓盤之側面上塗覆少量甲苯，且隨後緊接在其後將包夾層黏結且按壓在一起。在使甲苯蒸發時，將壓力維持24小時之時間段。在此時間段之後，使用由塑膠移液管施加之Ateva® 4030AC的高度濃縮甲苯溶液密封核心層之邊緣。使該等邊緣自甲苯中乾燥至少48小時之時間段。下表展示各實例中使用之核心及膜層之含量。

實例	核心層 (1 mm x 23 mm)	2個膜層 (0.1 mm x 25 mm)
Ateva® 4030AC (wt.%)	溶菌酶(wt.%)	Ateva® 4030 (wt.%)	乳糖級分＜63 µm (wt.%)
11	40	60	90	10
12	40	60	80	20
13	40	60	70	30
14	40	60	60	40

一旦形成，如上文所描述測試樣本之釋放速率。結果闡述於圖9至圖10中。 實例15 至17

使用含有40 wt%疏水性聚合物及60 wt%大分子藥物化合物之核心層與膜層中不同濃度之組分組合形成三(3)種不同類型的核心-膜可植入裝置。藉由使用18 mm雙螺桿擠壓機將溶菌酶粉末熔融擠壓至Ateva® 4030AC中來形成核心層材料。使用75 rpm之螺桿速度在設定成達至70℃之標稱熔融溫度及40℃之進料口溫度的機筒溫度下完成擠壓。藉由使用18 mm雙螺桿擠壓機將具有上文所描述之粒度小於63 µm的大小級分的乳糖熔融擠壓至Ateva® 4030AC中來形成膜層材料。使用75 rpm之螺桿速度在設定成達至70℃之標稱熔融溫度及40℃之進料口溫度的機筒溫度下完成擠壓。接著使用向同軸模具進料之兩個單螺桿擠壓機共擠壓核心及膜材料來製備桿狀物。藉由調節擠壓股束之捲取速度控制桿狀物之總直徑且藉由調節擠壓進料速率控制核心/膜層之相對厚度。更特定言之，將核心及膜擠壓機兩者之溫度設定成達至70℃之標稱聚合物熔融溫度。以10 rpm之轉動速率設置用於核心層之擠壓機。以5 rpm之轉動速率設置用於膜層之擠壓機。最終桿狀樣本具有3.5 mm之核心直徑及0.2 mm之膜厚度。下表展示各實例中使用之核心及膜層之含量。

實例	核心層 (3.5 mm直徑)	2個膜層 (0.2 mm x 25 mm)
Ateva® 4030AC (wt.%)	溶菌酶(wt.%)	Ateva® 4030 (wt.%)	乳糖級分＜63 µm (wt.%)
15	40	60	80	20
16	40	60	75	25
17	40	60	70	30

將桿狀物切割成3 cm長度以用於溶離測試。在維持於37℃下之震盪培育箱中量測溶菌酶自此等桿狀物至PBS緩衝液中的釋放。以規律間隔將緩衝液更換為新鮮緩衝液，且使用UV-Vis吸光光譜分析表徵移除之緩衝液以量測所釋放之溶菌酶的濃度。結果闡述於圖11中。 實例 18 至 26

使用含有40 wt%疏水性聚合物及60 wt%大分子藥物化合物之核心層與膜層中不同濃度之組分組合形成九(9)種不同類型的核心-膜可植入裝置。藉由使用18 mm雙螺桿擠壓機將溶菌酶粉末熔融擠壓至Ateva® 4030AC中來形成核心層材料。使用75 rpm之螺桿速度在設定成達至70℃之標稱熔融溫度及40℃之進料口溫度的機筒溫度下完成擠壓。藉由使用11mm雙螺桿擠壓機將如下表中所述之具有各種大小級分之甘露醇熔融擠壓至Ateva® 4030AC中來形成膜層材料。使用150 rpm之螺桿速度在設定成達至65℃至75℃之標稱熔融溫度及約25℃之進料口溫度的機筒溫度下完成擠壓。

接著使用多步驟製程經由真空壓縮模製來形成圓盤。為形成核心層，將核心層材料置放於小腔室中，加熱，且隨後在真空下在120℃的溫度下壓縮至模具中15分鐘。接著在真空下使材料冷卻5分鐘。為形成膜層，將膜層材料同樣地置放於小腔室中，加熱，且隨後在真空下在85℃的溫度下壓縮至模具中10分鐘，接著在真空下冷卻3分鐘。接著藉由以下建構多層圓盤結構：堆疊第一膜層、核心層及第二膜層，將堆疊層置放於模具中，且隨後在85℃的溫度下的同一機器中在真空下施加熱及壓縮10分鐘，接著在真空下冷卻3分鐘。接著使用由塑膠移液管施加之Ateva® 4030AC的高度濃縮甲苯溶液密封圓盤結構之邊緣。使該等邊緣自甲苯中乾燥至少48小時之時間段。下表展示各實例中使用之核心及膜層之含量。

實例	核心直徑(2 cm) 厚度(1 mm)	膜厚度(0.2 mm)
Ateva® 4030AC (wt.%)	溶菌酶(wt.%)	Ateva® 4030 (wt.%)	甘露醇 ＜ 25 µm (wt.%)
18	40	60	80	20
19	40	60	70	30
20	40	60	65	35
				甘露醇 25 - 75 µm (wt.%)
21	40	60	80	20
22	40	60	70	30
23	40	60	65	35
				甘露醇 75 - 125 µm (wt.%)
24	40	60	80	20
25	40	60	70	30
26	40	60	65	35

實例 27 至 29

使用含有40 wt%疏水性聚合物及60 wt%大分子藥物化合物之核心層與膜層中不同濃度之組分組合形成三(3)種不同類型的核心-膜可植入裝置。藉由使用18 mm雙螺桿擠壓機將溶菌酶粉末熔融擠壓至Ateva® 4030AC中來形成核心層材料。使用75 rpm之螺桿速度在設定成達至70℃之標稱熔融溫度及40℃之進料口溫度的機筒溫度下完成擠壓。藉由使用11mm雙螺桿擠壓機將如下表中所述之具有各種大小級分之乳糖熔融擠壓至Ateva® 4030AC中來形成膜層材料。使用150 rpm之螺桿速度在設定成達至65℃至75℃之標稱熔融溫度及約25℃之進料口溫度的機筒溫度下完成擠壓。

接著使用多步驟製程經由真空壓縮模製來形成圓盤。為形成核心層，將核心層材料置放於小腔室中，加熱，且隨後在真空下在120℃的溫度下壓縮至模具中15分鐘。接著在真空下使材料冷卻5分鐘。為形成膜層，將膜層材料同樣地置放於小腔室中，加熱，且隨後在真空下在80℃的溫度下壓縮至模具中8分鐘，接著在真空下冷卻2分鐘。接著藉由以下建構多層圓盤結構：堆疊第一膜層、核心層及第二膜層，將堆疊層置放於模具中，且隨後在80℃的溫度下的同一機器中在真空下施加熱及壓縮8分鐘，接著在真空下冷卻2分鐘。接著使用由塑膠移液管施加之Ateva® 4030AC的高度濃縮甲苯溶液密封圓盤結構之邊緣。使該等邊緣自甲苯中乾燥至少48小時之時間段。下表展示各實例中使用之核心及膜層之含量。

實例	核心直徑(2 cm) 厚度(1 mm)	膜厚度(0.2 mm)
Ateva® 4030AC (wt.%)	溶菌酶(wt.%)	Ateva® 4030 (wt.%)	乳糖級分＜63 µm (wt.%)
27	40	60	80	20
28	40	60	70	30
29	40	60	65	35

使用密封之多層圓盤進行溶離測試。在維持於37℃下之震盪培育箱中量測溶菌酶自此等圓盤至PBS緩衝液中的釋放。以規律間隔將緩衝液更換為新鮮緩衝液，且使用UV-Vis吸光光譜分析表徵移除之緩衝液以量測所釋放之溶菌酶的濃度。結果闡述於圖13中。 實例 30

證實形成用於釋放抗體之核心聚合物基質的能力。更特定言之，經由擠壓產生含有人類血漿衍生之IgG抗體的桿狀單片植入物。核心聚合物基質含有60 wt% Ateva® 4030AC及40 wt% IgG抗體且藉由使用11 mm雙螺桿擠壓機熔融擠壓各組分來形成。使用50 rpm之螺桿速度在設定成實現60℃之標稱熔融溫度的機筒溫度下完成擠壓。將桿狀物切割至3 cm長度以用於溶離測試。在維持於37℃下之震盪培育箱中量測IgG抗體自此等桿狀物至PBS緩衝液中的釋放。以規律間隔將緩衝液更換為新鮮緩衝液，且使用UV-Vis吸光光譜分析表徵移除之緩衝液以量測所釋放之IgG抗體的濃度。藉由樣本表面積標準化之釋放累積量展示於圖14中。

本發明之此等及其他修改及變化可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下由一般技術者實施。另外，應理解各種實施例之態樣均可全部或部分互換。此外，一般熟習此項技術者應瞭解先前描述僅借助於實例，且不意欲限制進一步描述於此等所附申請專利範圍中之本發明。

10:可植入裝置 20:膜層 21:外表面 40:核心 61:外部圓周表面 100:可植入裝置 120:第一膜層 121:外表面 122:第二膜層 123:外表面 140:核心 161:上外表面 163:下外表面 170:外部圓周表面

本發明之完整及能夠實現的揭示案，包括其針對一般熟習此項技術者而言最佳的模式更具體地闡述於本說明書之其餘部分中，其參考隨附圖式進行，在該等隨附圖式中：

圖1為本發明之可植入裝置之一個實施例的透視圖；

圖2為圖1之可植入裝置之橫截面圖；

圖3為本發明之可植入裝置之另一實施例之透視圖；

圖4為圖3之可植入裝置之橫截面圖；

圖5為展示實例1至6之基於累積重量之右旋糖釋放比率相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖6為展示實例1至6之右旋糖釋放速率(µg/h)相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖7為展示實例7至10之基於累積重量之分級右旋糖釋放比率相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖8為展示實例7至10之分級右旋糖釋放速率(µg/h)相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖9為展示實例11至14之基於累積重量之分級乳糖釋放比率相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖10為展示實例11至14之分級乳糖釋放速率(µg/h)相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖11為展示實例15至17之基於累積表面積之分級乳糖釋放比率相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖12為展示實例18至26之基於累積表面積之分級甘露醇釋放比率相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖13為展示實例27至29之基於累積表面積之分級乳糖釋放比率相對於釋放時間(小時)的圖式；

圖14為展示實例30之基於累積表面積之IgG釋放比率相對於釋放時間(小時)的圖式。

本說明書及圖式中的參考字符之重複使用意欲表示本發明之相同或類似特徵或元件。

10:可植入裝置

20:膜層

40:核心

61:外部圓周表面

Claims (38)

1. 一種用於遞送大分子藥物化合物之可植入裝置，該可植入裝置包含： 具有外表面之核心，其中該核心包含核心聚合物基質，該核心聚合物基質內分散有分子量為約0.5 kDa或更大之藥物化合物，該核心聚合物基質含有疏水性聚合物；及 鄰近於該核心之該外表面定位的膜層，其中該膜層包含複數個分佈於含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物之膜聚合物基質內的水溶性粒子，其中該等水溶性粒子具有約150微米或更小之D50粒度且含有非聚合羥基官能性化合物。
2. 如請求項1之可植入裝置，其中該非聚合羥基官能性化合物包括單醣。
3. 如請求項2之可植入裝置，其中該單醣包括右旋糖、果糖、半乳糖或其組合。
4. 如請求項1之可植入裝置，其中該非聚合羥基官能性化合物包括雙醣。
5. 如請求項4之可植入裝置，其中該雙醣包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、核糖、脫氧核糖或其組合。
6. 如請求項1之可植入裝置，其中該非聚合羥基官能性化合物包括糖醇。
7. 如請求項6之可植入裝置，其中該糖醇包括木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、半乳糖醇、異麥芽酮糖醇、肌醇、乳糖醇或其組合。
8. 如請求項1之可植入裝置，其中該非聚合羥基官能性化合物之分子量為約1至約650公克/莫耳。
9. 如請求項1之可植入裝置，其中該裝置具有大體上圓形的橫截面形狀。
10. 如請求項1之可植入裝置，其中該裝置係呈圓柱體形式。
11. 如請求項1之可植入裝置，其中該裝置係呈圓盤形式。
12. 如請求項1之可植入裝置，其中大分子藥物化合物構成該核心之約5 wt%至約60 wt%且該核心聚合物基質構成該核心之約40 wt%至約95 wt%。
13. 如請求項1之可植入裝置，其中該裝置能夠釋放該大分子藥物化合物約5天或更多天的時間段。
14. 如請求項1之可植入裝置，其中該等水溶性粒子具有約100微米或更小之D50粒度。
15. 如請求項1之可植入裝置，其中在15天時間段之後，該裝置展現出約20%至約70%的該大分子藥物化合物之基於累積重量之釋放比率。
16. 如請求項1之可植入裝置，其中在30天時間段之後，該裝置展現出約40%至約85%的該大分子藥物化合物之基於累積重量之釋放比率。
17. 如請求項1之可植入裝置，其中在30天時間段之後，該裝置展現出約5至約70 mg/cm ²的基於累積表面積之釋放比率。
18. 如請求項1之可植入裝置，其中在90天時間段之後，該裝置展現出約15至約70 mg/cm ²的基於累積表面積之釋放比率。
19. 如請求項1之可植入裝置，其中在120天時間段之後，該裝置展現出約30至約70 mg/cm ²的基於累積表面積之釋放比率。
20. 如請求項1之可植入裝置，其中該乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有約25 wt%至約50 wt%之乙酸乙烯酯單體含量、經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定的約10至約80公克/10分鐘之熔體流動指數，及/或經根據ASTM D3418-15測定的約60℃至約120℃之熔融溫度。
21. 如請求項1之可植入裝置，其中該疏水性聚合物包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
22. 如請求項17之可植入裝置，其中該核心聚合物基質中之該乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有約25 wt%至約50 wt%之乙酸乙烯酯單體含量、經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定的約10至約80公克/10分鐘之熔體流動指數，及/或經根據ASTM D3418-15測定的約60℃至約120℃之熔融溫度。
23. 如請求項1之可植入裝置，其中該大分子藥物化合物為蛋白質、肽、酶、抗體、干擾素、介白素、血液因子、疫苗、核苷酸、脂質或其組合。
24. 如請求項1之可植入裝置，其中該大分子藥物化合物包括抗體。
25. 如請求項24之可植入裝置，其中該抗體為單株抗體。
26. 如請求項1之可植入裝置，其中該大分子藥物化合物包括抗-PD-1抗體、抗-PD-L1抗體或其組合。
27. 如請求項1之可植入裝置，其中該膜聚合物基質構成該膜層之約50 wt%至約99 wt%。
28. 如請求項1之可植入裝置，其中該膜層不含該大分子藥物化合物。
29. 如請求項1之可植入裝置，其中該等水溶性粒子構成該膜層之約1 wt%至約50 wt%。
30. 如請求項1之可植入裝置，其中該核心定義該膜層沿圓周安置所圍繞的外部圓周表面。
31. 如請求項1之可植入裝置，其中該核心定義上外表面及下外表面，該膜層鄰近於該上外表面安置。
32. 如請求項31之可植入裝置，其進一步包含鄰近於該下外表面定位之第二膜層。
33. 如請求項32之可植入裝置，其中該第二膜層包含第二聚合物基質，該第二聚合物基質包含複數個分散於含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物之第二膜聚合物基質內之第二水溶性粒子，其中該等第二水溶性粒子具有約100微米或更小之D50粒度且含有非聚合羥基官能性化合物。
34. 如請求項32之可植入裝置，其中該第二膜層不含該大分子藥物化合物。
35. 如請求項1之可植入裝置，其中該核心、膜層或兩者係由熱熔擠壓製程形成。
36. 如請求項1之可植入裝置，其中該核心、膜層或兩者係由壓縮模製形成。
37. 一種用於阻止及/或治療患者之病狀、疾病及/或美容狀態之方法，該方法包含將如請求項1之裝置皮下植入該患者中。
38. 一種用於藥物遞送裝置中之聚合物組合物，其包含約50 wt%至約99.5 wt%的含有乙烯乙酸乙烯酯共聚物之聚合物基質及約1 wt%至約50 wt%的複數個分佈於該聚合物基質內之水溶性粒子，其中該乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有約25 wt%至約50 wt%之乙酸乙烯酯單體含量、經根據ASTM D1238-20在190℃之溫度及2.16公斤之負荷下測定的約10至約80公克/10分鐘之熔體流動指數，及/或經根據ASTM D3418-15測定的約60℃至約120℃之熔融溫度，且另外其中該等水溶性粒子具有約150微米或更小之D50粒度且含有非聚合羥基官能性化合物，其中該羥基官能性化合物包括糖或其衍生物。

Images