CN117295493A - 用于持续释放高分子药物化合物的可植入装置 - Google Patents

Abstract

提供了用于递送大分子药物化合物的可植入装置。该装置包括具有外表面的芯和邻近该芯的外表面定位的膜层。该芯包含芯聚合物基质，该芯聚合物基质内分散有分子量为约0.5kDa或更大的药物化合物，该聚合物基质含有疏水性聚合物。此外，膜层包含分布在含有乙烯‑醋酸乙烯酯共聚物的膜聚合物基质内的多个水溶性颗粒，其中水溶性颗粒具有约150微米或更小的D50粒度并且含有非聚合型羟基官能化合物。

Description

用于持续释放高分子药物化合物的可植入装置

相关申请

本申请基于并要求申请日为2021年4月26日的美国临时专利申请序列号63/179,620、申请日为2021年10月5日的美国临时专利申请序列号63/252,287、申请日为2022年1月19日的美国临时专利申请序列号63/300,767和申请日为2022年2月18日的美国临时专利申请序列号63/311,517的优先权，其通过引用并入本文。

背景技术

生物大分子药物化合物通常由一个或多个寡聚链或聚合链组成，从而形成通过非共价力结合在一起的三维结构。虽然这些药物化合物具有多种治疗益处的潜力，但传统上很难在持续的时间段内可控地递送这些化合物。例如，许多可植入递送装置是通过将药物化合物溶解到基质聚合物中而形成的。这些溶解的药物分子可以通过植入物扩散并释放到患者体内。然而不幸的是，药物洗脱高度依赖于药物分子的扩散系数，而扩散系数又与药物分子的分子量成反比。因此，大分子药物化合物由于其分子量较大而往往具有较低的扩散系数。此外，此类化合物通常具有链长缠结(chain length entanglements)，这甚至可以进一步降低有效扩散系数。鉴于这些困难，仍然需要一种能够在持续的时间段内递送有效量的大分子化合物的可植入递送装置。

发明内容

根据本发明的一个实施方式，公开了一种用于递送大分子药物化合物的可植入装置。该装置包括具有外表面的芯和邻近该芯的外表面定位的膜层。该芯包含芯聚合物基质，该芯聚合物基质内分散有分子量为约0.5kDa或更大的药物化合物，该聚合物基质含有疏水性聚合物。此外，膜层包含分布在含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的膜聚合物基质内的多个水溶性颗粒，其中水溶性颗粒具有约150微米或更小的D50粒度并且含有非聚合型羟基官能化合物。

根据本发明的另一个实施方式，公开了用于药物递送装置的聚合物组合物。该组合物包含约50wt.％至约99wt.％的含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的聚合物基质和约1wt.％至约50wt.％的分布在聚合物基质内的多个水溶性颗粒，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物具有：约25wt.％至约50wt.％的醋酸乙烯酯单体含量、根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定的约10克/10分钟至约80克/10分钟的熔体流动指数、和/或根据ASTM D3418-15测定的约60℃至约120℃的熔融温度。此外，水溶性颗粒具有约150微米或更小的D50粒度并且含有非聚合型羟基官能化合物，其中羟基官能化合物包括糖或其衍生物。

以下更详细地阐述本发明的其他特征和方面。

附图说明

包括其针对本领域普通技术人员而言的最佳模式在内的本发明的完整且可行的公开在参考附图的说明书的其余部分中更具体地阐述，其中：

图1是本发明的可植入装置的一个实施方式的透视图；

图2是图1的可植入装置的横截面视图；

图3是本发明的可植入装置的另一个实施方式的透视图；

图4是图3的可植入装置的剖视图；

图5是显示实施例1至6的基于重量的葡萄糖累积释放率与释放时间(小时)的关系图；

图6是显示实施例1至6的葡萄糖释放速率(μg/h)与释放时间(小时)的关系图；

图7是显示实施例7至10的基于重量的分级葡萄糖累积释放率与释放时间(小时)的关系图；

图8是显示实施例7至10的分级葡萄糖释放速率(μg/h)与释放时间(小时)的关系图；

图9是显示实施例11至14的基于重量的分级乳糖累积释放率与释放时间(小时)的关系图；

图10是显示实施例11至14的分级乳糖释放速率(μg/h)与释放时间(小时)的关系图；

图11是显示实施例15至17的基于表面积的分级乳糖累积释放率与释放时间(小时)的关系图；

图12是显示实施例18至26的基于表面积的分级甘露糖醇累积释放率与释放时间(小时)的关系图；

图13是显示实施例27至29的基于表面积的分级乳糖累积释放率与释放时间(小时)的关系图；以及

图14是显示实施例30的基于表面积的IgG累积释放率与释放时间(小时)的关系图；

在本说明书和附图中参考标记的重复使用旨在表示本发明的相同或相似的特征或元件。

具体实施方式

本领域的普通技术人员应当理解，本讨论仅是对示例性实施方式的描述，并且不旨在限制本发明的更广泛的方面。

一般而言，本发明涉及能够递送用于抑制和/或治疗患者(例如，人、宠物、农场动物、赛马等)的病况、疾病和/或美容状态的大分子药物化合物的可植入装置。可植入装置可具有多种不同的几何形状，例如圆柱形(棒)、圆盘形、环形、甜甜圈形、螺旋形、椭圆形、三角形、卵形等。例如，在一个实施方式中，装置可具有大体是圆形的横截面形状，使整体结构呈圆柱体(棒)或圆盘的形式。在此类实施方式中，装置的直径通常将为约0.5至约50毫米，在一些实施方式中为约1至约40毫米，并且在一些实施方式中为约5至约30毫米。装置的长度可以变化，但通常在约1至约25毫米的范围内。圆柱形装置可例如具有约5至约50毫米的长度，而圆盘形装置可具有约0.5至约5毫米的长度。

无论具体的形状或尺寸如何，该装置都是多层的，因为它包含至少一个邻近芯的外表面定位的膜层。芯包含芯聚合物基质和分散在芯聚合物基质内的大分子药物化合物，该芯聚合物基质包含疏水性聚合物。膜层包括分布在含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的膜聚合物基质内的多个水溶性颗粒。水溶性颗粒具有受控的粒度，例如中值直径(D50)为约150微米或更小，在一些实施方式中为约100微米或更小，在一些实施方式中为约90微米或更小，在一些实施方式中为约0.1至约80微米，以及在一些实施方式中为约0.5至约70微米，这例如使用激光散射粒度分布分析仪(例如，来自Horiba的LA-960)测定。颗粒还可以具有窄粒度分布，使得按体积计90％或更多的颗粒(D90)具有在上述范围内的直径。水溶性颗粒通常还含有非聚合型羟基官能化合物。

通过选择性地控制如上所述的膜层内采用的水溶性颗粒和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的特定性质，本发明人已发现所得装置可有效地在延长的时间段内持续释放大分子药物化合物。例如，可植入装置可以在约5天或更长、在一些实施方式中约10天或更长、在一些实施方式中约15天至约150天、在一些实施方式中为约20天至约60天、以及在一些实施方式中约25天至约50天(例如，约30天)的时间段内释放大分子药物化合物。此外，本发明人还发现药物化合物可以在释放时间段的期间以受控方式(例如，零级或接近零级)释放。例如，在15天的时间段之后，可植入装置的基于重量的累积释放率可以为约20％至约70％，在一些实施方式中为约30％至约65％，以及在一些实施方式中为约40％至约60％。同样，在30天的时间段之后，可植入装置的基于重量的累积释放率可以为约40％至约85％，在一些实施方式中为约50％至约80％，以及在一些实施方式中为约60％至约80％。“基于重量的累积释放率”可以通过将在特定时间间隔释放的药物化合物的量除以最初存在的药物化合物的总量，然后将该数字乘以100来确定。此外，在30天的时间段之后，可植入装置的基于表面积的累积释放率可以为约5mg/cm²至约70mg/cm²，在一些实施方式中为约10mg/cm²至约50mg/cm²，并且在一些实施方式中为约15mg/cm²至约40mg/cm²。同样，在90天的时间段之后，可植入装置的基于表面积的累积释放率可以为约15mg/cm²至约70mg/cm²，在一些实施方式中为约20mg/cm²至约60mg/cm²，并且在一些实施方式中为约30mg/cm²至约50mg/cm²。此外，在120天的时间段之后，可植入装置的基于表面积的累积释放率可以为约30mg/cm²至约70mg/cm²，在一些实施方式中为约35mg/cm²至约65mg/cm²，并且在一些实施方式中为约40mg/cm²至约50mg/cm²。“基于表面的累积释放率”可以通过将在特定时间间隔释放的药物化合物的量(“mg”)除以可以释放药物化合物的可植入装置的表面积(“cm²”)来确定。

当然，所递送的药物化合物的实际用量水平将根据所使用的特定药物化合物和其预期释放的时间段而变化。用量水平通常足够高以提供治疗有效量的药物化合物来产生期望的治疗结果，即有效减少或减轻施用其所针对的病况的症状的水平或量。所需的确切量将根据所治疗的对象、待递送大分子药物化合物的对象的年龄和一般状况、对象的免疫系统的能力、期望的作用程度、治疗的病况的严重程度、所选择的特定大分子药物化合物和组合物的施用方式等因素而变化。本领域技术人员可以容易地确定合适的有效量。例如，有效量将通常为每天递送大分子药物化合物约5μg至约200mg，在一些实施方式中每天约5μg至约100mg，以及在一些实施方式中每天约10μg至约1mg。

现在将更详细地描述本发明的各种实施方式。

I.芯

如上所述，芯聚合物基质至少含有本质上通常是疏水性的聚合物，使得芯聚合物基质在置于含水环境(例如哺乳动物的身体)中时可以在一定的时间段内保持其结构完整性，并且足够稳定而能在使用前长期保存。用于此目的的合适的疏水性聚合物的实例可包括例如有机硅聚合物、聚烯烃、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、苯乙烯丙烯腈共聚物、聚氨酯、有机硅聚醚-聚氨酯、聚碳酸酯-聚氨酯、有机硅聚碳酸酯-聚氨酯等及其组合。当然，用疏水性聚合物包覆或以其他方式封装的亲水性聚合物也适用于芯聚合物基质。通常，根据ASTMD1238-13在190℃的温度和2.16千克的负载下测定的，疏水性聚合物的熔体流动指数为约0.2g/10min至约100g/10min，在一些实施方式中为约5g/10min至约90g/10min，在一些实施方式中为约10g/10min至约80g/10min，以及在一些实施方式中为约30g/10min至约70g/10min，。

在某些实施方式中，芯聚合物基质可包含半结晶烯烃共聚物。根据ASTM D3418-15测定的，这种烯烃共聚物的熔融温度可以例如为约40℃至约140℃，在一些实施方式中为约50℃至约125℃，在一些实施方式中为约60℃至约120℃。此类共聚物通常衍生自至少一种烯烃单体(例如，乙烯、丙烯等)和至少一种接枝到聚合物主链上的和/或作为聚合物(例如，嵌段或无规共聚物)的成分而掺入的极性单体。合适的极性单体包括例如醋酸乙烯酯、乙烯醇、马来酸酐、马来酸、(甲基)丙烯酸(例如丙烯酸、甲基丙烯酸等)、(甲基)丙烯酸酯(例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯等)等等。多种此类共聚物通常可用于聚合物组合物中，例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯(甲基)丙烯酸聚合物(例如乙烯丙烯酸共聚物和这些共聚物的部分中和的离聚物、乙烯甲基丙烯酸共聚物和这些共聚物的部分中和的离聚物等)、乙烯(甲基)丙烯酸酯聚合物(例如乙烯丙烯酸甲酯共聚物、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、乙烯丙烯酸丁酯共聚物等)等等。无论选择何种特定单体，都可以选择性地控制共聚物的某些方面，以帮助实现期望的释放性能。例如，可以选择性地将共聚物的极性单体含量控制在约10wt.％至约60wt.％的范围内，在一些实施方式中为约20wt.％至约60wt.％，以及在一些实施方式中为约25wt.％至约50wt.％。反过来说，共聚物的烯烃单体含量同样可以在约40wt.％至约90wt.％的范围内，在一些实施方式中为约40wt.％至约80wt.％，以及在一些实施方式中为约50wt.％至约75wt.％。

在一个具体实施方式中，例如，芯聚合物基质可包含至少一种乙烯-醋酸乙烯酯聚合物，乙烯-醋酸乙烯酯聚合物是衍生自至少一种乙烯单体和至少一种醋酸乙烯酯单体的共聚物。在某些情况下，本发明人已发现可以选择性地控制共聚物的某些方面，以帮助实现期望的释放性能。例如，可以选择性地将共聚物的醋酸乙烯酯含量控制在共聚物的约10wt.％至约60wt.％的范围内，在一些实施方式中为共聚物的约20wt.％至约60wt.％，在一些实施方式中为共聚物的约25wt.％至约50wt.％，在一些实施方式中为共聚物的约30wt.％至约48wt.％，以及在一些实施方式中为共聚物的约35wt.％至约45wt.％。反过来说，共聚物的乙烯含量同样可以在约40wt.％至约90wt.％的范围内，在一些实施方式中为约40wt.％至约80wt.％，在一些实施方式中为约50wt.％至约75wt.％，在一些实施方式中为约50wt.％至约80wt.％，在一些实施方式中为约52wt.％至约70wt.％，以及在一些实施方式中为约55wt.％至约65wt.％。根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定的，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和所得聚合物基质的熔体流动指数还可为约0.2g/10min至约100g/10min，在一些实施方式中为约5g/10min至约90g/10min，在一些实施方式中为约10g/10min至约80g/10min，以及在一些实施方式中为约30g/10min至约70g/10min。根据ASTMD1505-18测定的，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的密度还可为约0.900至约1.00克每立方厘米(g/cm³)，在一些实施方式中为约0.910g/cm³至约0.980g/cm³，以及在一些实施方式中为约0.940g/cm³至约0.970g/cm³。可以采用的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的特别合适的实例包括可从Celanese以名称获得的那些(例如/>4030AC)、从Dow以名称/>获得的那些(例如/>40W)、以及从Arkema以名称/>获得的那些(例如EVATANE 40-55)。

通常可使用多种技术中的任何技术来形成具有本领域已知的期望性能的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。在一个实施方式中，聚合物是通过在高压反应中使乙烯单体和醋酸乙烯酯单体共聚来生产的。醋酸乙烯酯可以由丁烷氧化产生乙酸酐和乙醛来生产，乙酸酐和乙醛可以一起反应形成二乙酸亚乙酯。然后，二乙酸亚乙酯可以在酸催化剂的存在下热分解形成醋酸乙烯酯单体。合适的酸催化剂的实例包括芳族磺酸(例如，苯磺酸、甲苯磺酸、乙苯磺酸、二甲苯磺酸和萘磺酸)、硫酸和链烷磺酸，例如Oxley等人的美国专利第2,425,389号、Schnizer的美国专利第2,859,241号和Isshiki等人的美国专利第4,843,170号。醋酸乙烯酯单体还可以通过使乙酸酐与氢而不是乙醛在催化剂的存在下反应来制备。该工艺直接由乙酸酐和氢转化醋酸乙烯酯，而不需要生产二乙酸亚乙酯。在又一个实施方式中，醋酸乙烯酯单体可以由乙醛和乙烯酮在合适的固体催化剂如全氟磺酸树脂或沸石存在下进行反应来产生。

在某些实施方式中，还可能可取的是采用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和另一种疏水性聚合物的共混物，使得总体共混物和聚合物基质具有在上述范围内的熔融温度和/或熔体流动指数。例如，聚合物基质可包含第一乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和熔融温度高于第一共聚物的熔融温度的第二乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。第二共聚物同样可以具有与第一共聚物的相应熔体流动指数相同、相比更低或相比更高的熔体流动指数。例如，第一共聚物可具有：约20℃至约60℃、在一些实施方式中为约25℃至约55℃、以及在一些实施方式中为约30℃至约50℃的熔融温度，这例如根据ASTM D3418-15测得；和/或约40g/10min至约900g/10min、在一些实施方式中约50g/10min至约500g/10min、以及在一些实施方式中55g/10min至约250g/10min的熔体流动指数，这例如根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定。同样，第二共聚物可具有：约50℃至约100℃、在一些实施方式中为约55℃至约90℃、以及在一些实施方式中为约60℃至约80℃的熔融温度，这例如根据ASTM D3418-15测得；和/或约0.2g/10min至约55g/10min、在一些实施方式中约0.5g/10min至约50g/10min、以及在一些实施方式中1g/10min至约40g/10min的熔体流动指数，根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定。第一共聚物可构成聚合物基质的约20wt.％至约80wt.％、在一些实施方式中约30wt.％至约70wt.％、以及在一些实施方式中约40wt.％至约60wt.％，同样，第二共聚物可构成聚合物基质的约20wt.％至约80wt.％、在一些实施方式中约30wt.％至约70wt.％、以及在一些实施方式中约40wt.％至约60wt.％。

在某些情况下，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物构成芯聚合物基质的全部聚合物含量。然而，在其他情况下，可能期望包括其他聚合物，例如其他疏水性聚合物。当使用时，通常期望这样的其他聚合物构成聚合物基质的聚合物含量的约0.001wt.％至约30wt.％、在一些实施方式中约0.01wt.％至约20wt.％、以及在一些实施方式中约0.1wt.％至约10wt.％。在这种情况下，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物可构成聚合物基质的聚合物含量的约70wt.％至约99.999wt.％、在一些实施方式中约80wt.％至约99.99wt.％、以及在一些实施方式中90wt.％至约99.9wt.％。

一种或多种药物化合物也分散在芯聚合物基质内，其能够抑制和/或治疗患者的病况、疾病和/或美容状态。药物化合物可以具有全身或局部的预防性、治疗性和/或美容活性。无论如何，芯内的至少一种药物化合物在其具有大分子量的意义上是“大分子”化合物，分子量例如为约0.5千道尔顿(“kDa”)或更大，在一些实施方式中为约1kDa或更大，在一些实施方式中为约5kDa至约250kDa，以及在一些实施方式中为约20kDa至约200kDa。通常，此类化合物的生物活性取决于分子的独特三维(例如，折叠)结构。这种三维分子结构基本上由特定的非共价键相互作用维持，例如原子之间的氢键和疏水键相互作用(疏水性)。药物化合物可以是天然存在的或通过本领域已知的任何方法人造的。通常，还期望药物化合物在高温下稳定，使得其可以在用于芯聚合物基质中的疏水性聚合物的熔融温度或接近的熔融温度下掺入聚合物基质中，而不会在制造或使用装置的过程中显著降解(例如熔融)。例如，药物化合物通常在约25℃至约120℃、在一些实施方式中约40℃至约110℃、在一些实施方式中约40℃至约100℃、在一些实施方式中约40℃至约80℃、以及在一些实施方式中约50℃至约70℃的温度下保持稳定。药物化合物可以在这样的温度下固有地稳定，或者它也可以被在这样的温度下稳定的载体分子封装或以其他方式被保护，所述载体分子例如磷脂、糖、肽、蛋白质、合成聚合物等。

合适的大分子药物化合物的具体实例可以包括例如蛋白质、肽、酶、抗体、干扰素、白细胞介素、血液因子、疫苗、核苷酸、脂质等，以及它们的类似物、衍生物和组合。合适的蛋白质或肽可包括，例如，促肾上腺皮质激素、血管紧张素、β-内啡肽、铃蟾肽、降钙素、降钙素基因相关多肽、胆囊收缩素-8、集落刺激因子、去氨加压素、内皮素、脑啡肽、促红细胞生成素、胃泌素、胰高血糖素、人心房素利尿钠多肽、干扰素、胰岛素、生长因子、生长激素、促黄体激素释放激素、黑素细胞刺激激素、胞壁酰二肽、神经降压素、催产素、甲状旁腺激素、肽T、促胰液素、生长调节素、生长抑素、甲状腺刺激激素、促甲状腺素释放激素、促甲状腺素刺激激素、肠血管活性多肽、加压素等。合适的抗体(例如，单克隆抗体)可包括但不限于HIV单克隆抗体2F5、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、托西莫单抗、依法珠单抗和西妥昔单抗。合适的干扰素可包括干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b+利巴韦林、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素β-1a和干扰素β。合适的血液因子可包括阿替普酶/替奈普酶和恒河猴因子VIIa。合适的白细胞介素可包括白细胞介素-2。合适的疫苗可包括完整病毒颗粒、重组蛋白、亚基蛋白如gp41、gp120和gp140、DNA疫苗、质粒、细菌疫苗、多糖如胞外荚膜多糖、和其他疫苗载体。同样，合适的核酸可以包括基于RNA或DNA的分子，例如寡核苷酸、适体、核酶、脱氧核糖核酸酶和小干扰RNA，例如信使(mRNA)、转移(tRNA)、核糖体(rRNA)、干扰(iRNA)、小干扰(siRNA)等。

在某些实施方式中，本发明的可植入装置可以特别适合于递送作为大分子药物化合物的抗体(“Ab”)。术语“抗体”包括例如天然存在的和非天然存在的抗体、单克隆和多克隆抗体、嵌合和人源化抗体；人或非人抗体、全合成抗体、单链抗体等。非人抗体可通过重组方法人源化以降低其在人体中的免疫原性。术语“抗体”还包括任何前述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分以及单链抗体。特别合适的抗体可以包括单克隆抗体(“MAb”)。术语“单克隆抗体”通常是指单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即一级序列基本上相同并且表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力的抗体分子。MAb可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术来产生。“人”单克隆抗体(HuMAb)是指具有可变区的Ab，其中框架区和CDR区均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果Ab含有恒定区，则该恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用的术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列被移植到了人框架序列上的抗体。

在一个具体的实施方式中，例如，大分子药物化合物可以是抗PD-1和/或抗PD-L1抗体，例如用作治疗癌症的免疫检查点抑制剂。PD-1(或程序性死亡-1)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前激活的T细胞上表达，并与两种配体PD-L1和PD-L2结合。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可在GenBank登录号U64863中找到。PD-L1(或程序性死亡配体-1)是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在与PD-1结合后下调T细胞活化和细胞因子分泌。本文使用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)、hPD-L1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。以高亲和力特异性结合PD-1的HuMAb已描述于例如美国专利第8,008,449号和第8,779,105号。其他抗PD-1mAb已描述于例如美国专利第6,808,710号、第7,488,802号、第8,168,757号和第8,354,509号以及PCT公开第WO2012/145493号中。例如，抗PD-1MAb可以是纳武单抗。纳武单抗(也称为以前称为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种全人源IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻止抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利第8,008,449号)。在另一个实施方式中，抗PD-1mAb是派姆单抗。派姆单抗(也称为/>lambrolizumab和MK-3475)是一种针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1)的人源化单克隆IgG4抗体。派姆单抗描述于例如美国专利第8,354,509号和第8,900,587号中。在其他实施方式中，抗PD-1MAb是MEDI0608(以前称为AMP-514)，如例如美国专利第8,609,089号中所述。人源化单克隆抗体的其他例子包括匹地利珠单抗(CT-011)、BGB-A317等。

通常，大分子药物化合物将构成芯的约5wt.％至约60wt.％、在一些实施方式中约10wt.％至约50wt.％、以及在一些实施方式中约15wt.％至约45wt.％，同时芯聚合物基质构成芯的约40wt.％至约95wt.％、在一些实施方式中为约50wt.％至约90wt.％，以及在一些实施方式中为约55wt.％至约85wt.％。如果需要，芯还可以可选地含有一种或多种赋形剂，例如放射造影剂、释放调节剂、填充剂、增塑剂、表面活性剂、交联剂、流动助剂、着色剂(例如叶绿素、亚甲蓝等)、抗氧化剂、稳定剂、润滑剂、其他类型的抗微生物剂、防腐剂等，以增强性能和加工性。当使用时，可选的赋形剂通常构成芯的约0.01wt.％至约20wt.％、以及在一些实施方式中约0.05wt.％至约15wt.％、以及在一些实施方式中约0.1wt.％至约10wt.％。例如，在一个实施方式中，可以采用放射造影剂来帮助确保可以在基于X射线的成像技术(例如，计算机断层摄影、投影射线照相、荧光检查等)中检测到该装置。此类试剂的实例包括例如钡基化合物、碘基化合物、锆基化合物(例如二氧化锆)等。此类试剂的一个具体实例是硫酸钡。还可以采用其他已知的抗微生物剂和/或防腐剂来帮助防止细菌的表面生长和附着，例如金属化合物(例如银、铜或锌)、金属盐、季铵化合物等。

无论采用何种具体组分，芯都可以通过多种已知技术形成，例如通过热熔挤出、注射模制、溶剂浇铸、浸涂、喷涂、微挤出、凝聚、压缩模制(例如，真空压缩模制)等。在一个实施方式中，可以采用热熔挤出技术。热熔挤出通常是无溶剂工艺，其中芯的组分(例如，疏水性聚合物、药物化合物、可选的赋形剂等)可以在连续制造工艺中熔融共混并可选地成型，以使得能够在高吞吐率下保持一致的输出质量。该技术特别适合各种类型的疏水性聚合物，例如烯烃共聚物。即，此类共聚物通常表现出相对高的长链支化度和宽的分子量分布。这种特性的组合可以导致共聚物在挤出过程中剪切稀释，这有助于促进热熔挤出。此外，极性共聚单体单元(例如醋酸乙烯酯)可以通过抑制聚乙烯链段的结晶而充当“内部”增塑剂。这可导致烯烃共聚物的熔点降低，从而改善所得材料的整体柔韧性并增强其形成具有各种形状和尺寸的装置的能力。

在热熔挤出过程中，熔融共混可在约20℃至约200℃、在一些实施方式中约30℃至约150℃、在一些实施方式中约40℃至约100℃、以及在一些实施方式中约45℃至约80℃、以及在一些实施方式中约50℃至约70℃的温度下进行，以形成聚合物组合物。通常可以采用多种熔融共混技术中的任何技术。例如，这些组分可以单独地或组合地供应至挤出机，该挤出机包括至少一个可旋转地安装并容纳在机筒(例如，圆柱形机筒)内的螺杆。挤出机可以是单螺杆或双螺杆挤出机。例如，单螺杆挤出机的一个实施方式可包含外壳或机筒以及在一端由合适的驱动器(通常包括电机和齿轮箱)可旋转地驱动的螺杆。如果需要，可以使用包含两个单独的螺杆的双螺杆挤出机。螺杆的配置不是特别关键，并且其可以包含本领域已知的任何数量和/或方向的螺纹和通道。例如，螺杆通常包含形成围绕螺杆的芯部径向延伸的大体是螺旋形的通道的螺纹。可以沿着螺杆的长度限定进料段和熔融段。进料段是机筒的输入部分，其中添加烯烃共聚物和/或药物化合物。熔融段是共聚物从固态转变为近似液态的相变段。虽然在制造挤出机时没有精确限定这些段的轮廓，但是可靠地识别进料段和其中发生从固体到液体的相变的熔融段是在本领域技术人员的普通技术范围内的。尽管不是必需的，但挤出机还可以具有混合段，该混合段位于机筒的输出端附近并且位于熔融段的下游。如果需要，可以在挤出机的混合段和/或熔融段内采用一种或多种分配式和/或分散式混合元件。用于单螺杆挤出机的合适的分散式混合器可包括例如Saxon、Dulmage、Cavity Transfer混合器等。同样，合适的分散式混合器可包括Blister ring、Leroy/Maddock、CRD混合器等。如本领域众所周知的，通过在机筒中使用能够使聚合物熔体折叠和重新定向的销钉，例如用于Buss Kneader挤出机、Cavity Transfer混合器和VortexIntermeshing Pin混合器中的销钉，可以进一步改善混合。

如果需要，可以选择螺杆的长度(“L”)与直径(“D”)之比以实现组分的吞吐量和共混之间的最佳平衡。L/D值的范围可以例如为约10至约50，在一些实施方式中为约15至约45，以及在一些实施方式中为约20至约40。螺杆的长度可以例如为约0.1至约5米，在一些实施方式中为约0.4至约4米，以及在一些实施方式中为约0.5至约2米。螺钉的直径同样可以为约5至约150毫米，在一些实施方式中为约10至约120毫米，以及在一些实施方式中为约20至约80毫米。除了长度和直径之外，还可以选择挤出机的其他方面以帮助实现期望的共混程度。例如，可以选择螺杆的速度以实现期望的停留时间、剪切速率、熔融加工温度等。例如，螺杆速度可以为约10至约800转每分钟(“rpm”)，在一些实施方式中为约20rpm至约500rpm，以及在一些实施方式中为约30rpm至约400rpm。熔融共混期间的表观剪切速率还可为约100秒^-1至约10000秒^-1，在一些实施方式中为约500秒^-1至约5000秒^-1，以及在一些实施方式中为约800秒^-1至约1200秒^-1。表观剪切速率等于4Q/πR³，其中Q是聚合物熔体的体积流速(“m³/s”)，R是熔融聚合物流经的毛细管(例如挤出机模头)的半径(“m”)。

一旦熔融共混在一起，所得聚合物组合物可以是粒料、片材、纤维、长丝等形式，其可以使用多种已知的成型技术成型为芯，例如注射模制、压缩模制、纳米模制、包覆模制、吹塑模制、三维打印等。例如，注射模制可以在两个主要阶段发生，即注射阶段和保持阶段。在注射阶段期间，模腔充满熔融聚合物组合物。保持阶段在注射阶段完成后开始，在该阶段中，控制保持压力以将额外的材料填充到腔中并补偿冷却期间发生的体积收缩。注射完成后，可以将其冷却。一旦冷却完成，当模具打开并且部件被顶出(例如在模具内的顶出销的帮助下)时，则模制周期完成。任何合适的注射模制设备通常可用于本发明。在一个实施方式中，可以采用包括第一模座和第二模座的注射模制器具，第一模座和第二模座一起限定具有芯形状的模腔。该模制器具包括树脂流动路径，该树脂流动路径从第一半模的外表面通过浇道延伸至模腔。可以使用多种技术将聚合物组合物供应至树脂流动路径。例如，可以将组合物供应(例如，以粒料的形式)至进料斗，该进料斗与包含旋转螺杆(未示出)的挤出机机筒连接。当螺杆旋转时，粒料向前移动并受到压力和摩擦，从而产生热量来熔融粒料。还可以提供冷却机构以使树脂在模腔内固化成期望的芯的形状(例如，圆盘、棒等)。例如，模座可包括一个或多个冷却管线，冷却介质流经该冷却管线以使模座的表面具有期望的模具温度来固化熔融材料。模具温度(例如，模具表面的温度)可以为约50℃至约120℃，在一些实施方式中为约60℃至约110℃，以及在一些实施方式中为约70℃至约90℃。

如上所述，用于形成具有所需形状和尺寸的芯的另一种合适的技术是三维打印。在此过程中，可以将聚合物组合物掺入容易适用于打印机系统的打印机墨盒中。打印机墨盒可以例如包含承载聚合物组合物的线轴或其他类似装置。例如，当以细丝形式供应时，线轴可具有大体是圆柱形的边缘，细丝围绕该边缘缠绕。线轴可同样限定孔或心轴，以允许其在使用期间容易地安装至打印机。本发明可以采用多种三维打印机系统中的任何三维打印机系统。特别合适的打印机系统是基于挤出的系统，其通常被称为“熔融沉积建模”系统。例如，可以将聚合物组合物供应至包含台板和台架的打印头的构建室。台板可以基于由计算机操作的控制器提供的信号沿着垂直z轴移动。台架是导轨系统，其可以配置为基于由控制器提供的信号在构建室内的水平x-y平面中移动打印头。打印头由台架支撑，并配置为基于由控制器提供的信号以逐层的方式在台板上打印构建结构。例如，打印头可以是双头挤出头。

也可以采用压缩模制(例如，真空压缩模制)。在这样的方法中，可以通过在真空下将聚合物压缩物加热并压缩成期望的形状来形成装置的层。更具体地，该方法可包括：将聚合物组合物形成为装配在压缩模具的室内的前体，加热前体，以及在加热前体的同时将前体压缩模制为期望的层。聚合物组合物可以通过各种技术形成前体，例如通过干粉混合、挤出等。压缩期间的温度可以为约50℃至约120℃，在一些实施方式中为约60℃至约110℃，以及在一些实施方式中为约70℃至约90℃。真空源还可以在模制过程中向前体施加负压，以帮助确保其保持精确的形状。例如，压缩模制技术的示例描述于Treffer等人的美国专利第10,625,444号，其全部内容通过引用并入本文。

II.膜层

如上所述，可植入装置包含至少一个邻近芯的外表面定位的膜层。膜层的数量可以根据装置的具体配置、药物化合物的性质和期望的释放曲线而变化。例如，该装置可以仅包含一个膜层。例如，参考图1至2，示出了可植入装置10的一个实施方式，其包含具有大体是圆形的横截面形状并且被拉长的芯40，使得所得装置本质上大体是圆柱形的。芯40限定外周表面61，膜层20围绕外周表面61周向设置。类似于芯40，膜层20也具有大体是圆形的横截面形状并且被拉长，使得其覆盖芯40的整个长度。在装置10的使用过程中，药物化合物能够从芯40释放并穿过膜层20，使得其从装置的外表面21排出。

当然，在其他实施方式中，装置可以包含多个膜层。例如，在图1至2的装置中，可以将一个或多个额外的膜层(未示出)设置在膜层20之上以帮助进一步控制药物化合物的释放。在其他实施方式中，该装置可配置为使得芯被定位或夹在单独的膜层之间。例如，参考图3至4，示出了可植入装置100的一个实施方式，其包含具有大体是圆形的横截面形状并且被拉长的芯140，使得所得装置本质上大体是圆盘形的。芯140限定其上定位有第一膜层120的上外表面161和其上定位有第二膜层122的下外表面163。类似于芯140，第一膜层120和第二膜层122也具有大体上覆盖芯140的大体是圆形的横截面形状。如果需要，膜层120和122的边缘还可延伸超出芯140的外围，使得它们可密封在一起以覆盖芯140的外周表面170的任何暴露区域。在装置100的使用过程中，药物化合物能够从芯140释放并穿过第一膜层120和第二膜层122，使得其从装置的外表面121和123排出。当然，如果需要，还可以将一个或多个额外的膜层(未示出)设置在第一膜层120和/或第二膜层122之上以帮助进一步控制药物化合物的释放。

无论采用何种具体配置，膜层通常包含分布在膜聚合物基质内的多个水溶性颗粒。如上所述，控制水溶性颗粒的粒度以帮助实现期望的递送速率。更具体地，颗粒的中值直径(D50)为约100微米或更小，在一些实施方式中为约80微米或更小，在一些实施方式中为约60微米或更小，以及在一些实施方式中为约1至约40微米，这例如使用激光散射粒度分布分析仪(例如，来自Horiba的LA-960)测定。颗粒还可以具有窄粒度分布，使得按体积计90％或更多的颗粒(D90)具有在上述范围内的直径。除了控制颗粒尺寸之外，还选择用于形成水溶性颗粒的材料以实现期望的释放曲线。更具体地，水溶性颗粒通常含有非聚合型羟基官能化合物。术语“羟基官能”一般是指该化合物含有至少一个羟基，并且在某些情况下，含有多个羟基，例如2个或更多个，在一些实施方式中3个或更多个，在一些实施方式中4至20个，以及在在一些实施方式中5至16个羟基。术语“非聚合型”同样一般是指化合物不含有大量重复单元，例如不超过10个重复单元，在一些实施方式中不超过5个重复单元，在一些实施方式中不超过3个重复单元，以及在一些实施方式中不超过2个重复单元。在一些情况下，此类化合物缺少任何重复单元。因此，此类非聚合型化合物具有相对低的分子量，例如约1克/摩尔至约650克/摩尔，在一些实施方式中为约5克/摩尔至约600克/摩尔，在一些实施方式中为约10克/摩尔至约550克/摩尔，在一些实施方式中为约50克/摩尔至约500克/摩尔，在一些实施方式中为约80克/摩尔至约450克/摩尔，以及在一些实施方式中为约100克/摩尔至约400克/摩尔。可用于本发明的特别合适的非聚合型羟基官能化合物包括例如糖类及其衍生物，例如单糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、脱氧核糖等)；二糖(例如蔗糖、乳糖、麦芽糖等)；糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、半乳糖醇、异麦芽酮糖醇、肌醇、乳糖醇等)；等等，以及它们的组合。

如上所述，膜聚合物基质同样含有至少一种乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，例如上文更详细描述的。可以选择性地将共聚物的醋酸乙烯酯含量控制在共聚物的约10wt.％至约60wt.％的范围内，在一些实施方式中为共聚物的约20wt.％至约60wt.％，在一些实施方式中为共聚物的约25wt.％至约50wt.％，在一些实施方式中为共聚物的约30wt.％至约48wt.％，以及在一些实施方式中为共聚物的约35wt.％至约45wt.％。反过来说，共聚物的乙烯含量同样可以在约40wt.％至约90wt.％的范围内，在一些实施方式中为约40wt.％至约80wt.％，在一些实施方式中为约50wt.％至约75wt.％，在一些实施方式中为约50wt.％至约80wt.％，在一些实施方式中为约52wt.％至约70wt.％，以及在一些实施方式中为约55wt.％wt.％至约65wt.％。根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定的，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和所得聚合物基质的熔体流动指数还可为约0.2g/10min至约100g/10min，在一些实施方式中为约5g/10min至约90g/10min，在一些实施方式中为约10g/10min至约80g/10min，以及在一些实施方式中为约30g/10min至约70g/10min。根据ASTMD3418-15测定的，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔融温度可以为约40℃至约140℃，在一些实施方式中为约50℃至约125℃，在一些实施方式中为约60℃至约120℃。根据ASTM D1505-18测定的，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的密度还可为约0.900至约1.00克每立方厘米(g/cm³)，在一些实施方式中为约0.910g/cm³至约0.980g/cm³，以及在一些实施方式中为约0.940g/cm³至约0.970g/cm³。可以采用的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的特别合适的实例包括可从Celanese以名称获得的那些(例如/>4030AC)；从Dow以名称/>获得的那些(例如/>40W)；从Arkema以名称/>获得的那些(例如EVATANE 40-55)。

在某些情况下，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物构成膜聚合物基质的全部聚合物含量。然而，在其他情况下，可能期望包括其他聚合物，例如其他疏水性聚合物。当使用时，通常期望这样的其他聚合物构成聚合物基质的聚合物含量的约0.001wt.％至约30wt.％、在一些实施方式中约0.01wt.％至约20wt.％、以及在一些实施方式中约0.1wt.％至约10wt.％。在这种情况下，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物可构成聚合物基质的聚合物含量的约70wt.％至约99.999wt.％、在一些实施方式中约80wt.％至约99.99wt.％、以及在一些实施方式中90wt.％至约99.9wt.％。

膜聚合物基质通常构成膜层的约50wt.％至99wt.％、在一些实施方式中约55wt.％至约98wt.％、在一些实施方式中约60wt.％至约96wt.％、以及在一些实施方式中约70wt.％至约95wt.％。同样地，水溶性颗粒通常构成膜层的约1wt.％至约50wt.％、在一些实施方式中约2wt.％至约45wt.％、在一些实施方式中约4wt.％至约40wt.％、以及在一些实施方式中约5wt.％至约30wt.％。

当采用多个膜层时，通常期望每个膜层都含有聚合物基质，该聚合物基质包括分布在膜聚合物基质内的多个水溶性颗粒，该膜聚合物基质包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。例如，第一膜层可包含分布在第一膜聚合物基质内的第一水溶性颗粒，并且第二膜层可包含分布在第二膜聚合物基质内的第二水溶性颗粒。在此类实施方式中，第一聚合物基质和第二聚合物基质可各自包含乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。一个膜层内的水溶性颗粒和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物可以与另一膜层中所用的那些相同或不同。例如，在一个实施方式中，第一膜聚合物基质和第二膜聚合物基质均采用相同的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，并且每层内的水溶性颗粒具有相同的粒度和/或由相同的材料形成。同样，膜层中使用的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物也可以与芯中使用的疏水性聚合物相同或不同。例如，在一个实施方式中，芯和膜层均采用相同的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。在其他的实施方式中，膜层可采用熔体流动指数比芯中采用的疏水性聚合物更低的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。除了其他之外，这可以进一步帮助控制药物化合物从装置中的释放。例如，芯中采用的疏水性聚合物的熔体流动指数与膜层中采用的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数之比可为约1至约20，在一些实施方式中为约2至约15，以及在一些实施方式中为约4至约12。

如果需要，装置中使用的膜层可以可选地包含例如如上所述也分散在聚合物基质内的大分子药物化合物。膜层中的药物化合物可以与芯中采用的药物化合物相同或不同。当这种大分子药物化合物用于膜层时，膜层通常含有一定量的药物化合物，使得药物化合物在芯中的浓度(wt.％)与药物化合物在膜层中的浓度(wt.％)之比大于1，在一些实施方式中为约1.5或更大，以及在一些实施方式中为约1.8至约4。当使用时，药物化合物通常仅构成膜层的约1wt.％至约40wt.％，在一些实施方式中约5wt.％至约35wt.％，以及在一些实施方式中约10wt.％至约30wt.％。当然，在其他实施方式中，膜层在从芯释放之前大体上不含此类大分子药物化合物。当采用多个膜层时，每个膜层通常可以含有一定量的药物化合物，使得芯中药物化合物的重量百分比与膜层中药物化合物的重量百分比之比大于1，在一些实施方式中为约1.5或更大，以及在一些实施方式中为约1.8至约4。

膜层和/或芯还可以可选地含有一种或多种如上所述的赋形剂，例如放射造影剂、填充剂、增塑剂、表面活性剂、交联剂、流动助剂、着色剂(例如叶绿素、亚甲蓝等)、抗氧化剂、稳定剂、润滑剂、其他类型的抗微生物剂、防腐剂等，以增强性能和加工性。当使用时，可选的赋形剂通常构成膜层的约0.01wt.％至约60wt.％、以及在一些实施方式中约0.05wt.％至约50wt.％、以及在一些实施方式中约0.1wt.％至约40wt.％。

膜层可以使用与用于形成芯相同或不同的技术来形成，例如通过热熔挤出、压缩模制(例如真空压缩模制)、注射模制、溶剂浇铸、浸涂、喷涂、微挤出、凝聚等。在一个实施方式中，可以采用热熔挤出技术。芯和膜层也可以单独或同时形成。例如，在一个实施方式中，芯和膜层分别形成，然后使用已知的结合技术结合在一起，例如通过冲压、热密封、粘合剂粘结等。压缩模制(例如，真空压缩模制)也可用于形成可植入装置。如上所述，可以通过在真空下将各聚合物压缩物加热并压缩成期望的形状来各自单独形成芯和膜层。一旦形成，芯和膜层可以堆叠在一起以形成多层前体，然后以如上所述的方式压缩模制以形成所得的可植入装置。

III.装置的使用

本发明的可植入装置可以以多种不同的方式使用来抑制和/或治疗患者的病况、疾病或美容状态。可以使用标准技术将装置以皮下、口腔、粘膜等方式植入。递送途径可以是肺内、胃肠内、皮下、肌内、或用于引入中枢神经系统、腹膜内或用于器官内递送。如上所述，可植入装置可以特别适合于递送用于癌症治疗的大分子药物化合物(例如，单克隆抗体)。在这样的实施方式中，该装置可以被放置在患者的肿瘤(例如胰腺、胆道系统、胆囊、肝脏、小肠、结肠、脑、肺、眼等的肿瘤)中、肿瘤上、邻近或附近的组织部位。该装置还可以与当前的全身化疗、外部放射和/或手术一起使用。如果需要，可以在使用之前将装置密封在包装(例如，无菌泡罩包装)内。如本领域已知的，密封包装的材料和方式可以变化。例如，在一个实施方式中，包装可包含基材，该基材包括实现期望水平的保护性能所需的任意数量的层，例如1层或多层，在一些实施方式中为1至4层，以及在一些实施方式中为1至3层。通常，基材包含聚合物膜，例如由聚烯烃(例如，乙烯共聚物、丙烯共聚物、丙烯均聚物等)、聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等)、氯乙烯聚合物、乙烯基氯碱聚合物(vinyl chloridine polymer)、离聚物等、以及它们的组合形成的那些。膜的一个或多个板可例如在外围边缘处密封在一起(例如，热密封)，以形成可在其中储存装置的腔。例如，单个膜可在一个或多个点处折叠并沿其周边密封以限定装置所在的腔。要使用该装置，可以打开包装，例如通过破坏密封，然后可以将该装置取出并植入患者体内。

参考以下实施例可以更好地理解本发明。

测试方法

药物释放：药物化合物(例如，溶菌酶)的释放可以使用体外方法来测定。更具体地，可植入装置样品可以放置在150毫升叠氮化钠水溶液中。该溶液封装在防紫外线的250毫升烧瓶中。然后将烧瓶放入控温水浴中并以100rpm的速度连续摇动。通过释放实验维持37℃的温度以模拟体内条件。通过完全更换叠氮化钠水溶液，定期取样。使用Cary100分束仪器通过UV/Vis吸收光谱测定溶液中药物化合物的浓度。根据该数据，计算每个采样间隔释放的药物化合物的量(微克/小时)并随时间(小时)绘图。此外，还计算了药物化合物的累积释放率，通过将每个采样间隔释放的药物化合物的量除以最初存在的药物化合物的总量，然后将该数字乘以100来计算为百分比。然后将该百分比随时间(小时)绘制。

粒度：使用Retsch振动筛分机和编织丝网筛来表征乳糖、葡萄糖和甘露糖醇的粒度分布和分级。粒度分布和粒度分级收率结果显示在下表中。

网孔尺寸[μm]	粒度分级[μm}	葡萄糖收率[wt.％]	乳糖收率[wt.％]
				500	>500	-	-
400	400–500	-	-
				300	300–400	22.01	1.02
200	200–300	21.16	1.49
				100	100–200	27.39	8.28
80	80–100	10.17	15.63
				63	63–80	3.42	15.92
32	32–63	3.49	34.52
					<32	2.61	22.24

实施例1至6

使用含有40wt.％疏水性聚合物和60wt.％大分子药物化合物的芯层与膜层中不同浓度的组分组合，形成六种不同类型的芯-膜可植入装置。芯层通过使用Haake Rheomix600p将溶菌酶粉末熔融复合到4030AC中而形成。首先，在Rheomix 600p室中填充4030AC粒料，并在50℃下复合5分钟。Rheomix 600p中的复合是使用滚筒型转子以50rpm的速度完成的。5分钟后，将溶菌酶粉末添加到/>4030AC熔体中，并在50℃下继续熔融混合3分钟。熔融混合后，将共混物从Rheomix 600p中取出，并使用热压机压制成1毫米厚的片材。压制期间的温度为55℃，压制时间为5分钟，压力为100巴。为了避免熔融EVA膜粘附到压机表面，在EVA共混物和压机板之间放置低粘附力、耐温的聚酯箔(/>RNK23)。冷却后，除去聚酯膜。使用冲床从EVA-溶菌酶片材冲压出直径为23毫米的圆盘，以产生含有溶菌酶的芯层/整体式溶菌酶植入物。使用Haake Rheomix 600p以与上述相同的方式通过熔融复合/>4030AC和葡萄糖来形成膜层，不同之处在于压制期间使用的温度为80℃，并且所得圆盘的厚度为0.1毫米，直径为25毫米。为了形成芯-膜植入物，采用了溶剂粘合技术。也就是说，使用笔刷将少量甲苯涂在圆盘的侧面上，然后立即将夹层粘结并压在一起。保持压力24小时，同时让甲苯蒸发。在此时间段之后，使用塑料移液管施加/>4030AC的高浓度甲苯溶液来密封芯层的边缘。使有甲苯的边缘干燥至少48小时。下表显示了每个实施例中使用的芯层和膜层的含量。

一旦形成，就如上所述测试样品的释放速率。结果如图5至6所示。

实施例7至10

使用含有40wt.％疏水性聚合物和60wt.％大分子药物化合物的芯层与膜层中不同浓度的组分组合，形成四种不同类型的芯-膜可植入装置。芯层以与上述实施例1至6相同的方式形成。使用Haake Rheomix 600p以与上述相同的方式通过熔融复合4030AC和粒度小于100μm的上述葡萄糖尺寸分级来形成膜层，不同之处在于压制期间使用的温度为80℃，并且所得圆盘的厚度为0.1毫米，直径为25毫米。为了形成芯-膜植入物，采用了溶剂粘合技术。也就是说，使用笔刷将少量甲苯涂在圆盘的侧面上，然后立即将夹层粘结并压在一起。保持压力24小时，同时让甲苯蒸发。在此时间段之后，使用塑料移液管施加/>4030AC的高浓度甲苯溶液来密封芯层的边缘。使有甲苯的边缘干燥至少48小时。下表显示了每个实施例中使用的芯层和膜层的含量。

一旦形成，就如上所述测试样品的释放速率。结果如图7至8所示。

实施例11至14

使用含有40wt.％疏水性聚合物和60wt.％大分子药物化合物的芯层与膜层中不同浓度的组分组合，形成四种不同类型的芯-膜可植入装置。芯层以与上述实施例1至6相同的方式形成。使用Haake Rheomix 600p以与上述相同的方式通过熔融复合4030AC和粒度小于63μm的上述乳糖尺寸分级来形成膜层，不同之处在于压制期间使用的温度为80℃，并且所得圆盘的厚度为0.1毫米，直径为25毫米。为了形成芯-膜植入物，采用了溶剂粘合技术。也就是说，使用笔刷将少量甲苯涂在圆盘的侧面上，然后立即将夹层粘结并压在一起。保持压力24小时，同时让甲苯蒸发。在此时间段之后，使用塑料移液管施加/>4030AC的高浓度甲苯溶液来密封芯层的边缘。使有甲苯的边缘干燥至少48小时。下表显示了每个实施例中使用的芯层和膜层的含量。

一旦形成，就如上所述测试样品的释放速率。结果如图9至10所示。

实施例15至17

使用含有40wt.％疏水性聚合物和60wt.％大分子药物化合物的芯层与膜层中不同浓度的组分组合，形成三种不同类型的芯-膜可植入装置。芯层材料通过使用18mm双螺杆挤出机将溶菌酶粉末熔融挤出到4030AC中而形成。使用75rpm的螺杆速度完成挤出，机筒温度设定为实现70℃的标称熔融温度和40℃的进料口温度。膜层材料通过使用18mm双螺杆挤出机将具有上述尺寸分级且粒径小于63μm的乳糖熔融挤出到/>4030AC中而形成。使用75rpm的螺杆速度完成挤出，机筒温度设定为实现70℃的标称熔融温度和40℃的进料口温度。然后使用两台单螺杆挤出机向同轴模头进料，通过共挤出芯材料和膜材料来制备棒。通过调节挤出线材的卷取速度来控制棒的总直径，并且通过调节挤出进料速率来控制芯层/膜层的相对厚度。更具体地，将芯挤出机和膜挤出机的温度设定为实现70℃的标称聚合物熔融温度。用于芯层的挤出机设定为10rpm的转速。用于膜层的挤出机设定为5rpm的转速。最终的棒样品具有3.5毫米的芯直径和0.2毫米的膜厚度。下表显示了每个实施例中使用的芯层和膜层的含量。

将棒切成3cm长度用于洗脱测试。在维持在37℃的振荡培养箱中测量溶菌酶从这些棒释放到PBS缓冲液中的情况。定期将缓冲液更换为新鲜缓冲液，并使用紫外-可见吸收光谱法对移走的缓冲液进行表征，以测量释放的溶菌酶的浓度。结果如图11所示。

实施例18至26

使用含有40wt.％疏水性聚合物和60wt.％大分子药物化合物的芯层与膜层中不同浓度的组分组合，形成九种不同类型的芯-膜可植入装置。芯层材料通过使用18mm双螺杆挤出机将溶菌酶粉末熔融挤出到4030AC中而形成。使用75rpm的螺杆速度完成挤出，机筒温度设定为实现70℃的标称熔融温度和40℃的进料口温度。膜层材料通过使用11mm双螺杆挤出机将下表中所示的各种尺寸分级的甘露糖醇熔融挤出到/>4030AC中而形成。使用150rpm的螺杆速度完成挤出，机筒温度设定为实现65℃至75℃的标称熔融温度和约25℃的进料口温度。

然后通过真空压缩模制采用多步骤工艺形成圆盘。为了形成芯层，将芯层材料放置在小室中，加热，然后在真空下在120℃的温度下压入模具15分钟。然后将材料在真空下冷却5分钟。为了形成膜层，将膜层材料同样放置在小室中，加热，然后在真空下在85℃的温度下压入模具10分钟，随后在真空下冷却3分钟。然后通过堆叠第一膜层、芯层和第二膜层，将堆叠的层放置在模具中，然后在同一机器中在真空下在85℃的温度下加热和压缩10分钟，然后真空冷却3分钟来构建多层圆盘结构。然后使用塑料移液管施加4030AC的高浓度甲苯溶液来密封圆盘结构的边缘。使有甲苯的边缘干燥至少48小时。下表显示了每个实施例中使用的芯层和膜层的含量。

实施例27至29

使用含有40wt.％疏水性聚合物和60wt.％大分子药物化合物的芯层与膜层中不同浓度的组分组合，形成三种不同类型的芯-膜可植入装置。芯层材料通过使用18mm双螺杆挤出机将溶菌酶粉末熔融挤出到4030AC中而形成。使用75rpm的螺杆速度完成挤出，机筒温度设定为实现70℃的标称熔融温度和40℃的进料口温度。膜层材料通过使用11mm双螺杆挤出机将下表中所示的各种尺寸分级的乳糖醇熔融挤出到/>4030AC中而形成。使用150rpm的螺杆速度完成挤出，机筒温度设定为实现65℃至75℃的标称熔融温度和约25℃的进料口温度。

然后通过真空压缩模制采用多步骤工艺形成圆盘。为了形成芯层，将芯层材料放置在小室中，加热，然后在真空下在120℃的温度下压入模具15分钟。然后将材料在真空下冷却5分钟。为了形成膜层，将膜层材料同样放置在小室中，加热，然后在真空下在80℃的温度下压入模具8分钟，随后在真空下冷却2分钟。然后通过堆叠第一膜层、芯层和第二膜层，将堆叠的层放置在模具中，然后在同一机器中在真空下在80℃的温度下加热和压缩8分钟，然后真空冷却2分钟来构建多层圆盘结构。然后使用塑料移液管施加4030AC的高浓度甲苯溶液来密封圆盘结构的边缘。使有甲苯边缘干燥至少48小时。下表显示了每个实施例中使用的芯层和膜层的含量。

密封的多层圆盘用于洗脱测试。在维持在37℃的振荡培养箱中测量溶菌酶从这些圆盘释放到PBS缓冲液中的情况。定期将缓冲液更换为新鲜缓冲液，并使用紫外-可见吸收光谱法对移走的缓冲液进行表征，以测量释放的溶菌酶的浓度。结果如图13所示。

实施例30

证明了形成用于释放抗体的芯聚合物基质的能力。更具体地，通过挤出来产生含有人血浆来源的IgG抗体的棒状整体式植入物。芯聚合物基质含有60wt.％的4030AC和40wt.％的IgG抗体，并通过使用11mm双螺杆挤出机熔融挤出各组分而形成。使用50rpm的螺杆速度完成挤出，并将机筒温度设置为实现60℃的标称熔融温度。将棒切成3cm长度用于洗脱测试。在维持在37℃的振荡培养箱中测量IgG抗体从这些棒释放到PBS缓冲液中的情况。定期将缓冲液更换为新鲜缓冲液，并使用紫外-可见吸收光谱法对移走的缓冲液进行表征，以测量释放的IgG抗体的浓度。通过样品表面积归一化的累积释放量如图14所示。

本领域普通技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下实施本发明的这些和其他修改和变化。另外，应当理解，各个实施方式的各方面可以全部或部分互换。此外，本领域普通技术人员将理解，前述描述仅作为示例，并不旨在限制在所附权利要求中进一步描述的本发明。

Claims (38)

1.一种用于递送大分子药物化合物的可植入装置，所述可植入装置包括：

具有外表面的芯，其中所述芯包含芯聚合物基质，所述芯聚合物基质内分散有分子量为约0.5kDa或更大的药物化合物，所述芯聚合物基质含有疏水性聚合物；和

邻近所述芯的所述外表面定位的膜层，其中所述膜层包含分布在含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的膜聚合物基质内的多个水溶性颗粒，其中所述水溶性颗粒具有约150微米或更小的D50粒度并且含有非聚合型羟基官能化合物。

2.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述非聚合型羟基官能化合物包括单糖。

3.根据权利要求2所述的可植入装置，其中所述单糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖或其组合。

4.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述非聚合型羟基官能化合物包括二糖。

5.根据权利要求4所述的可植入装置，其中所述二糖包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、核糖、脱氧核糖或其组合。

6.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述非聚合型羟基官能化合物包括糖醇。

7.根据权利要求6所述的可植入装置，其中所述糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、半乳糖醇、异麦芽酮糖醇、肌醇、乳糖醇或其组合。

8.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述非聚合型羟基官能化合物的分子量为约1克/摩尔至约650克/摩尔。

9.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述装置具有大体是圆形的横截面形状。

10.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述装置为圆柱体的形式。

11.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述装置为圆盘的形式。

12.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述大分子药物化合物构成所述芯的约5wt.％至约60wt.％，并且所述芯聚合物基质构成所述芯的约40wt.％至约95wt.％。

13.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述装置能够在约5天或更长的时间段内释放所述大分子药物化合物。

14.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述水溶性颗粒的D50粒度为约100微米或更小。

15.根据权利要求1所述的可植入装置，其中在15天的时间段之后，所述装置表现出的所述大分子药物化合物的基于重量的累积释放率为约20％至约70％。

16.根据权利要求1所述的可植入装置，其中在30天的时间段之后，所述装置表现出的所述大分子药物化合物的基于重量的累积释放率为约40％至约85％。

17.根据权利要求1所述的可植入装置，其中在30天的时间段之后，所述装置表现出的基于表面积的累积释放率为约5mg/cm²至约70mg/cm²。

18.根据权利要求1所述的可植入装置，其中在90天的时间段之后，所述装置表现出的基于表面积的累积释放率为约15mg/cm²至约70mg/cm²。

19.根据权利要求1所述的可植入装置，其中在120天的时间段之后，所述装置表现出的基于表面积的累积释放率为约30mg/cm²至约70mg/cm²。

20.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述乙烯-醋酸乙烯酯共聚物具有：约25wt.％至约50wt.％的醋酸乙烯酯单体含量、根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定的约10克/10分钟至约80克/10分钟的熔体流动指数、和/或根据ASTMD3418-15测定的约60℃至约120℃的熔融温度。

21.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述疏水性聚合物包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。

22.根据权利要求17所述的可植入装置，其中所述芯聚合物基质中的所述乙烯-醋酸乙烯酯共聚物具有：约25wt.％至约50wt.％的醋酸乙烯酯单体含量、根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定的约10克/10分钟至约80克/10分钟的熔体流动指数、和/或根据ASTM D3418-15测定的约60℃至约120℃的熔融温度。

23.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述大分子药物化合物是蛋白质、肽、酶、抗体、干扰素、白介素、血液因子、疫苗、核苷酸、脂质或其组合。

24.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述大分子药物化合物包括抗体。

25.根据权利要求24所述的可植入装置，其中所述抗体是单克隆抗体。

26.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述大分子药物化合物包括抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或其组合。

27.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述膜聚合物基质构成所述膜层的约50wt.％至约99wt.％。

28.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述膜层不含所述大分子药物化合物。

29.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述水溶性颗粒构成所述膜层的约1wt.％至约50wt.％。

30.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述芯限定外周表面，所述膜层围绕所述外周表面周向设置。

31.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述芯限定上外表面和下外表面，所述膜层邻近所述上外表面设置。

32.根据权利要求31所述的可植入装置，还包括邻近所述下外表面定位的第二膜层。

33.根据权利要求32所述的可植入装置，其中所述第二膜层包含第二聚合物基质，所述第二聚合物基质包含分布在含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的第二膜聚合物基质内的多个第二水溶性颗粒，其中所述第二水溶性颗粒具有约100微米或更小的D50粒度并且含有非聚合型羟基官能化合物。

34.根据权利要求32所述的可植入装置，其中所述第二膜层不含所述大分子药物化合物。

35.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述芯、所述膜层或两者由热熔挤出工艺形成。

36.根据权利要求1所述的可植入装置，其中所述芯、所述膜层或两者由压缩模制形成。

37.一种抑制和/或治疗患者的病症、疾病和/或美容状态的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的装置皮下植入到患者中。

38.一种用于药物递送装置的聚合物组合物，所述聚合物组合物包含约50wt.％至约99wt.％的含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的聚合物基质和约1wt.％至约50wt.％的分布在所述聚合物基质内的多个水溶性颗粒，其中所述乙烯-醋酸乙烯酯共聚物具有：约25wt.％至约50wt.％的醋酸乙烯酯单体含量、根据ASTM D1238-20在190℃的温度和2.16千克的负载下测定的约10克/10分钟至约80克/10分钟的熔体流动指数、和/或根据ASTM D3418-15测定的约60℃至约120℃的熔融温度，以及进一步地，其中所述水溶性颗粒具有约150微米或更小的D50粒度并且含有非聚合型羟基官能化合物，其中所述羟基官能化合物包括糖或其衍生物。