MXPA05000555A - Combinacion de farmacos quimioterapeuticos para incrementar la actividad antitumoral. - Google Patents

Combinacion de farmacos quimioterapeuticos para incrementar la actividad antitumoral.

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Abstract

Se usa un inhibidor de histona deacetilasa que contiene un grupo oxialquileno secuencialmente con otro agente antineoplastico para incrementar la actividad antitumoral en celulas y mamiferos.

Description

COMBINACION DE FARMACOS QUIMIOTERAPEUTICOS PARA INCREMENTAR LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL Campo de la Invención La presente invención se relaciona al agente biológicamente activo butirato de pivaloiloximetilo, conocido comercialmente como PIVANEX, usado en combinación con agentes quimioterapéuticos , composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos para tratar a mamíferos. La invención demuestra que la combinación de un compuesto que contiene oxialquileno y agentes quimioterapéuticos incrementa las actividades antitumorales para un número de células cancerígenas diferentes . Antecedentes de la invención El ácido butírico es un producto natural no tóxico encontrado en mantequilla en concentraciones de hasta aproximadamente 5%. En el sistema digestivo se secreta como un producto de fermentación microbiana. En el colon puede alcanzar concentraciones mM. Es conocido que el ácido butírico, ya sea en la forma libre o más usualmente en la forma de sus sales metales alcalinas ("ácido butírico/sales"), exhibe actividad antineoplástica. En particular, esta actividad se evidencia eh la forma de toxicidad hacia células neoplásticas, inhibición de proliferación celular, e inducción de citodiferenciación. Tal actividad ha sido demostrada tanto REF: 161240 ?? vitro e in vivo. De esta forma, por ejemplo en una variedad de células tumorales crecidas in vitro, se ha reportado actividad antitumoral de ácido butírico/sales debido a la inducción de cambios morfológicos y bioquímicos. Algunos ejemplos representativos de células afectadas derivadas de fuentes humanas son: neuroblastoma [Prasad and Kumar, Cáncer 36:1338 (1975)]; leucemia [Collins et al. Proc. Nati. Acad. Sci . 75:2458 (1978)]; carcinoma de colon [Dexter et al. Histochem. 16:137 (1984)] y Augeron and Laboisse, Cáncer Res. 44:3961 (1984)]; carcinoma pancreático [Mclntyres et al, Euro. J. Cáncer Clin. Onc . 20:265 (1984)]; células tumorales de riñon [Heifetz et al. J. Biol . Chem. 256:6529 (1981)] ; cáncer de mama [Stevens et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 119 :132 (1984)]; carcinoma de próstata [Reese et al, Cáncer Res. 45:2308(1985)]; astrocitoma [Mclntyre, J. Cell . Sci. 11:634 (1971)]; carcinoma epidermoide humano [Marcher et al, Exp. Cell. Res. 117:95 (1978)]. Por otra parte, en todas las pruebas in vitro realizadas por la presente invención, en células leucémicas aisladas de pacientes leucémicos mielogenosos , se encontró que el ácido butírico/sales son los agentes citotóxicos y citodiferenciantes más potentes, siendo por ejemplo, más efectivos que el ácido retinoico, 1, 25-dihidroxi vitamina D y citosina arabinosido.
Ejemplos reportados de aplicación in vivo de ácido butírico/sales son como sigue. Los pacientes con nueroblastoma reciben dosis de hasta 10 g/día, lo cual no produce toxicidad detectable clínicamente [Prasad, Life Sci . 27:1351 (1980)]. El tratamiento de un niño con leucemia mielogenosa aguda refractaria en recaída, con 0.5 g /kg/día, resulta en una remisión parcial y temporal sin efectos tóxicos detectables [Novogrodsky et al. Cáncer 51:9 (1983)]. Adicionalmente, en la presente invención se ha tratado un paciente con leucemia mieloginosa aguda en recaída, con 1.0 g/kg/día por 10 días y 1.5 g/kg/día por unos 6 días adicionales; las pruebas clínicas que siguieron no mostraron reacción adversa [Rephaeli et al, Blood 68:192a (1985)]. Las pruebas clínicas con altas dosis de ácido butírico/sales resultan en no toxicidad. Se demuestra la selectividad de ácido butírico/sales, en un trabajo no publicado hasta ahora (por M. Shaklai and E. Januszewiez) por inhibición de unidades formadoras ¦ de colonia, granulocitos y macrófagos (CFU-GM) , crecidos en agar suave, obtenidos a partir de médula ósea normal y de sangre periférica de pacientes leucémicos. Suzanne M. Cutts et al., Cáncer Research 61, 8194-8202 describen la interacción sinergística de doxorubicina (Adriamicina®) con butirato de pivaloiloximetilo cuando ambos fármacos se exponen simultáneamente a células o cuando el butirato de pivaloiloximetilo es hasta 18 horas después de la administración de doxorubicina . Los autores reportan que el orden inverso de adición resulta en antagonismo. Elena di Gennaro et al., Número de resumen: 3636 en the Proceedings of the AACR, Volumen 44, Marzo de 2003 indican que el pretratamiento de 24 horas con el inhibidor de histona deacetilasa SAHA seguido por raltitrexed o 5FU produce una potenciación de la interacción sinergistica. SAHA es ácido suberoilanilida hidroxámico. A. Patnaik et al., Clinical Cáncer Research Vol . 8, 2142-2148, Julio de 2002 reportan que las combinaciones de AN-9 (butirato de pivaloiloximetilo) y docetaxel, gemcitabina o cisplatina usados in vitro tienen más que efectos citotóxicos aditivos contra una variedad de líneas celulares, pero no discuten el orden de la adición de los agentes quimioterapéuticos . Sumario de la invención La presente invención proporciona un método para tratar el cáncer, en particular, tratar cáncer en mamíferos, el cual comprende administrar secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición la cual comprende un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC por sus siglas en inglés) que contiene un oxialquileno, seguido por la administración de otros agentes quimioterapéuticos. En una modalidad de la invención, el inhibidor de HDAC que contiene un oxialquileno es butirato de pivaloiloximetilo.
Sorpresivamente, y en contraste con la doxorubicina reportada por experiencia, se ha descubierto que este orden de adición resulta en más eficacia aditiva. Se ha descubierto en la presente inhibición más aditiva del crecimiento de cáncer u otros tumores en humanos o animales que ocurre en el curso de administración secuencial de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto que contiene oxialquileno, seguido por la administración de ciertos otros agentes quimioterapéuticos, y/u opcionalmente otros tratamientos de cáncer al sitio del cáncer. Se ha observado también efectos antagonxsticas (antiaditivos) , si la secuencia de administración está siendo invertida. La inhibición incrementada es particularmente pronunciada en dosis superiores del compuesto que contiene oxialquileno, en particular en dosis entre más de 2, en particular aproximadamente 3, 4, 5, 6, ó 7 g/m2/dxa de Pivanex en mamíferos o en concentraciones de más de 125 µ?, es decir más de 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 ó 250 µ? de Pivanex en células tumorales. Estas dosis incrementadas o concentraciones son diseñadas para lograr una reducción substancial de la necesidad para exposición de Pivanex, o del periodo de inducción de Pivanex (descrito y definido con más detalle en la presente) , para sensibilizar las células tumorales al efecto de los agentes quimioterapéuticos . Aplicar estas dosis o concentraciones incrementadas puede permitir la reducción del periodo de inducción de Pivanex para menos de 60, 48, 36, 24, 12, 6, 4 y ligeramente más de 2 horas. Más específicamente, esta invención proporciona un método de tratamiento anticáncer que comprende un portador farmacéutico y un compuesto que contiene oxialquileno, seguido secuencialmente por el tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos , y/u opcionalmente, otros tratamientos de cáncer como se define en la presente junto con un método para tratar tales cánceres . La invención también se relaciona al uso de un inhibidor de HDAC en la fabricación de una preparación quimioterapéutica para incrementar la actividad antitumoral del inhibidor de HDAC el cual incluye el uso de un agente quimioterapeutico de la clase que consiste de interactores de tubulina, agentes interactivos de ADN, agentes alquilantes de ADN, y complejos de platino en la fabricación, la preparación que se adapta para un periodo de inducción durante el cual se administra el inhibidor de HDAC, seguido por la administración del agente quimioterapéutico . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser adaptadas para administración oral, parental o rectal, tópica y otros modos incluyendo administración intrauretral , intravaginal , intravejiga, etc. y puede estar en forma de dosis de unidad, como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica farmacéutica.
La invención además se relaciona a un método de tratamiento de tumores o a producir un efecto modulador de respuesta inmune en animales, el cual comprende administración secuencial a un mamífero de una dosis moduladora de respuesta inmune o antitumorogénica efectiva de un compuesto que contiene oxialquileno, seguido por la administración de uno o más agentes quimioterapéuticos, y/u opcionalmente otros tratamientos de cáncer al sitio del cáncer. La invención también incluye el uso de un compuesto que comprende un compuesto que contiene oxialquileno junto con otros agentes quimioterapéuticos para la fabricación de un medicamento para tratamiento de tumores o para producir una respuesta moduladora inmune en animales . Los compuestos descritos en la presente serán efectivos en tanto animales humanos y no humanos . Objetos adicionales, características y ventajas de la invención serán indicados en la descripción que sigue, y en parte, serán obvios a partir de la descripción, o pueden ser aprendidos por la práctica de la invención. Los objetos, características y ventajas de la invención pueden ser realizados y obtenidos por medio de las instrumentalidades y combinación particularmente indicados en las reivindicaciones anexas . Descripción detallada de la invención PIVANEX (butirato de pivaloiloximetilo) es un compuesto que contiene oxialquileno y es el derivado éster pivalato de ácido butírico y está comercialmente disponible de Titán Pharmaceuticals , Inc. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para incrementar la actividad antitumoral por métodos de tratamiento que usan la aplicación secuencial de un compuesto que contiene oxialquileno con ciertos agentes quimioterapéuticos . En una modalidad, el compuesto que contiene oxialquileno es butirato de pivaloiloximetilo . En particular, el agente quimioterapéutico es seleccionado de la clase que consiste de agentes interactivos de ADN, agentes alquilantes de ADN, agentes interactivos de tubulina y complejos de platino. En una modalidad, la actividad terapéutica es efectiva para tratar, prevenir o mejorar el cáncer y otros desórdenes proliferativos . Los compuestos de la invención en administración secuencial son particularmente útiles para tratar, prevenir o mejorar los efectos de cáncer y otros desórdenes proliferativos por actuar como agentes antiproliferativos o diferenciantes en sujetos que sufren de tales anomalías . Tales desórdenes incluyen pero no se limitan a leucemias, tales como leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mielomonocítica aguda, otros síndromes mielodisplásticos , mieloma múltiple tal como pero no limitada a carcinomas de mama, cánceres cervicales, melanomas, cánceres de colon, carcinoma nasofaríngeo, linfoma no Hodgkins (NHL por sus siglas en inglés), sarcoma de Kaposi, cánceres ováricos, cánceres pancreáticos, hepatocarcinomas , cánceres de próstata, carcinomas escamosos, otras malignidades dermatológicas, . teratocarcinomas , linfornas de células T, tumores de pulmón, gliomas, neuroblastomas , tumores neuroectodérmicos periféricos, rabdomiosarcomas, y tumores de próstata y otros tumores sólidos . El compuesto que contiene oxialquileno puede tener efectos antiproliferativos en células no cancerosas, y puede ser de uso para tratar tumores benignos y otros desórdenes proliferativos tales como psoriasis. En otra modalidad la actividad terapéutica es efectiva para tratar o mejorar la leucemia, carcinoma de células escamosas y neuroblas oma . Los cánceres los cuales pueden ser efectivamente tratados particularmente por el método de esta invención incluyen cánceres de mamíferos, especialmente .cánceres de humanos . Los cánceres que son tratables particularmente por el método de esta invención son cánceres con sensibilidad para inductores de apoptosis . Tales cánceres incluyen cánceres de la mama, colon y recto, pulmón, hígado, ovario, cérvix uterino, vejiga urinaria, estómago, páncreas, y linfomas, mielomas y leucemias . Los cánceres particularmente tratables por el método de esta invención con el tratamientos secuencial incluyen cánceres de mama, ovario, colorectal y de pulmón de células no pequeñas . En evaluaciones biológicas, el butirato de pivaloiloximetilo ha sido demostrado para ser un agente no mieloblativo y no mielosupresivo . A diferencia de terapias de cáncer tradicionales, se ha mostrado que el compuesto que contiene oxialquileno induce cambios en expresión de genes en células cancerosas, provocando que sufran apoptosis. El butirato de pivaloiloximetilo funciona como un agente de diferenciación con actividad contra tipos de células tumorales múltiples en cultivo. En pruebas clínicas de fase I/II preliminares para el tratamiento de cáncer de pulmón y malignades refractorias metastásicas para el hígado, el butirato de pivaloiloximetilo parece ser bien tolerado. La prueba de una dosis de butirato de pivaloiloximetilo e interacciones de programa con quimioterapia en cultivo de tejido es entendido para facilitar la planeacion clínica. Los efectos inhibitorios de crecimiento y citotóxicos de un compuesto que contiene oxialquileno con células tumorales se encuentra que son dependientes del tiempo y concentración. La citotoxicidad, la cual es dependiente de la línea celular tumoral, es observada siguiendo una exposición de 6 horas de células tumorales a butirato de pivaloiloximetilo en concentraciones mayores a 125 µ y después de 72 horas de tratamiento con butirato de pivaloiloximetilo en concentraciones mayores a 25 µ?. Se observan cambios morfológicos e inhibición de crecimiento en tumores celulares en dosis de butirato de pivaloiloximetilo tan bajas como 5 a 25 µ? después de 72 horas de tratamiento. Los cambios observados y morfológicos son consistentes con una investigación pronta de fenotipo diferenciado de expresión de oncogen que sigue a la exposición a butirato de pivaloiloximetilo. Una exposición de 72 horas de células tumorales a butirato de pivaloiloximetilo en dosis de 10-50 µ? resulta en supresión significativa de p52, c-myc y ras. La expresión alterada de p53, c-myc y ras se asocia con quimioresistencia, sugiriendo que el pretratamiento con PIVANEX en dosis suficiente para suprimir la expresión del oncogen pero que no es directamente citotóxico puede aumentar la acción de fármacos citotóxicos y por lo mismo ser aditivo o sinergístico con quimioterapéuticos actuales . Se demuestran los efectos sinergísticos a partir del pretratamiento de células tumorales con butirato de pivaloiloximetilo con células cancerígenas humanos. Se exponen las células de vejiga T24 humana y pulmón A549 a concentraciones incrementadas de butirato de pivaloiloximetilo por 6 ó 72 horas seguido por exposición a varios agentes quimioterapéuticos . En un tratamiento de 6 horas a dosis menores con butirato de pivaloiloximetilo no incrementa la citotoxicidad por estos agentes, pero el tratamiento de 72 horas de estas líneas celulares con butirato de pivaloiloximetilo incrementa la citotoxicidad inducida por fármaco incluso en concentraciones de los agentes quimioterapéuticos que no son directamente citotóxicos. En dosis superiores el incremento en citotoxicidad que sigue al régimen secuencial puede mostrar después un periodo de inducción más corto con butirato de pivaloiloximetilo como se discute anteriormente . Se evalúan las líneas celulares de carcinoma de pulmón de célula no pequeña humana, H522 y NCI-H-23, para actividad inhibitoria de crecimiento de Pivanex, solo y en combinación con el agente guimioterapéutico estándar, docetaxel. Se tratan las células por tres días con Pivanex seguido por 24 horas de exposición a docetaxel . Las células se tratan por tres días con Pivanex seguido por 24 horas de exposición a docetaxel o las células se tratan por 24 horas con docetaxel seguido por tres días de exposición a Pivanex. La inhibición de crecimiento celular es juzgada en el final de los experimentos de 4 días por una técnica de tinción estándar usando cepa vital de tetrazolio MTS. Se gráfica el crecimiento celular contra las varias proporciones de los dos fármacos en un análisis isobolograma para determinar si los tratamientos de fármacos secuenciales son aditivos, sinergísticos o menos que aditivos . La secuencia de Pivanex seguida por docetaxel produce un patrón de datos sugestivo de una interacción aditiva o sinergística entre estos dos agentes. En contraste, la secuencia de docetaxel seguido por Pivanex produce un patrón diferente, uno sugestivo de menos efectos aditivos o antagonísticos . Los resultados de los estudios de secuenciación en células H522 y NCI-H23 soportan la secuencia preferida de exposición de Pivanex inicial seguida por tratamiento con docetaxel . Terapia de combinación secuencial Se usa el compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer o tumores . Estas combinaciones son administradas secuencialmente, donde el compuesto que contiene oxialquileno es administrado antes a la administración de los agentes quimioterapéuticos. El régimen secuencial proporciona la administración del compuesto que contiene oxialquileno para un periodo de inducción, después del cual se administra una cantidad efectiva quimioterapéutacámente de un miembro de la clase que consiste de interactores de tubulina, agentes interactivos de ADN, agentes alquilantes de ADN, y complejos de platino al mamífero o células huésped. El compuesto que contiene oxialquileno puede ser administrado para un periodo de inducción de aproximadamente más de 2 , preferentemente más de , más preferentemente más de 6 horas a aproximadamente 120 horas antes a la administración de los agentes quimioterapéuticos . En una modalidad de la invención, el compuesto que contiene oxialquileno puede ser administrado para un periodo de inducción de entre aproximadamente 24 horas y 96 horas antes a la administración de los agentes quimioterapéuticos. En otra modalidad, se administra el butirato de pivaloiloximetilo para un periodo de inducción de aproximadamente 48 a aproximadamente 84 horas después del compuesto que contiene oxialquileno. En otra modalidad de la invención, se administra el butirato de pivaloiloximetilo para un periodo de inducción de aproximadamente 54 a 78 horas antes a la administración del agente quimioterapéutico . En una modalidad adicional el periodo de inducción es reducido a 48, 36, 24, 12, 6, 4 y ligeramente más de 2 horas de exposición de Pivanex. Los agentes quimioterapéuticos los cuales pueden ser usados con el compuesto que contiene oxialquileno son generalmente agrupados como agentes interactivos de ADN o alquilantes, agentes interactivos de tubulina, y complejos de platino. Cada uno de los grupos de agentes quimioterapéuticos pueden ser además divididos por el tipo de actividad o compuesto. Los agentes quimioterapéuticos usados en combinación con el compuesto que contiene oxialquileno incluyen ciertos miembros de estos grupos. Para una discusión detallada de agentes quimioterapéuticos y su método de administración, ver Dorr, et al, Cáncer Chemotherapy Handbook, 2a edición, páginas 15-34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994) , la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad. Los agentes de interacción de ADN incluyen los agentes alquilantes, por ejemplo, carboplatino, cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, dacarbazina o temozolomida, un nucleósido a base de pirimidina, tal como gemcitabina o la fludarabina nucleósido en base a purina. La dacarbazina es uno de los fármacos de elección para el tratamiento de melanoma múltiple . Los complejos de platino incluyen cisplatina, carboplatina y oxaliplatina. Los agentes interactivos de tubulina actúan por enlace a sitios específicos en tubulina, una proteína que se polimeriza para formar microtúbulos celulares. Los microtúbulos son unidades de estructura celular críticos . Cuando los agentes interactivos enlazan a la proteína, los microtúbulos son estabilizados o despolimerizados de acuerdo al tipo de agente usado. Los agentes interactivos de tubulina incluyen colchina, vincristina y vinblastina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel . En una modalidad de la presente invención, el compuesto que contiene oxialquileno es administrado con los agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, geracitabina, taxol, docetaxel, y paclitaxel . En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de oxialquileno usado para administrarse con agentes quimioterapéuticos es butirato de pivaloiloximetilo . La presente invención se dirige a un método para incrementar la actividad terapéutica de ciertos compuestos al administrar secuencialmente dosis terapéuticas de los inhibidores de HDAC que contienen oxialquileno a un paciente o células huésped y una cantidad de un agente quimioterapéu ico efectivo para proporcionar incremento de la actividad terapéutica. En general, el incremento de la actividad terapéutica significa que el efecto terapéutico de un compuesto particular (es decir, el compuesto que contiene oxialquileno y/o el agente quimioterapéutico) sera mayor, con eficacia terapéutica incrementada, en un paciente o células huésped que el que puede estar normalmente en la ausencia de la combinación quimioterapéutica. La actividad terapéutica incrementada incluye incremento de esa actividad. Adicionalmente, administrar secuencialmente un - agente quimioterapétuico con un compuesto particular de la invención puede también provocar efectos sinergxsticos y permitir la administración de dosis menores del agente quimioterapéutico que el que puede ser necesario para lograr la misma eficacia terapéutica en la ausencia del compuesto que contiene oxialquileno . Definiciones Como se usa en la presente, un componente "aceptable farmacéuticamente" es uno que es adecuado para uso con humanos y/o animales sin efectos laterales adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) conmesurado con una proporción beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, un "compuesto que contiene oxialquileno" es un compuesto que tiene las fórmulas (I) , (II) y (III) : (I) X-CH2-CHX-CHX-C(=0) -0-Z (II) CH3-CO-CH2-C(=0) -0-Z (III) C¾-CH2-C0-C(=0) -0-Z en donde X es H, o una X puede solamente ser OH; Z es -CHR-0- (0=) -C-R' , R representa un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, y R' representa un miembro del grupo que consiste de alquilo, aminoalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi y ariloxi, en el cual arilo por si mismo, y arilo en aralquilo, aralcoxi y ariloxi, son cada uno seleccionados del grupo que consiste de subgrupos (a) y (b) , en donde (a) es fenilo no substituido, naftilo, furilo o tienilo y (b) es fenilo, naftilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales se substituye por al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxi o halógeno, con la condición de que en (I) cuando X es H y R" es propilo, entonces R es alquilo el cual contiene por lo menos tres átomos de carbono. El compuesto que contiene oxialquileno incluye butirato de pivaloiloximetilo . Como se usa en la presente, el término "cantidad segura y efectiva" se refiere a la cantidad de un componente la cual es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin efectos laterales adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) conmesurada con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la forma de esta invención. Por "cantidad efectiva quimioterapéuticamente" se entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para producir la respuesta quimioterapéutica deseada. Por ejemplo, una cantidad efectiva para retrasar el crecimiento de o provocar un cáncer, ya sea un sarcoma o linfoma, o para reducir el cáncer o prevenir la metástasis, o incrementar el tiempo de sobrevivencia de un mamífero. La cantidad segura y efectiva específica o cantidad efectiva terapéuticamente variará con tales factores como la condición particular que es tratada, la condición física del paciente, el tipo de mamífero o animal a ser tratado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , y las . formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados . Como se usa en la presente los términos "mg/m2" o ttg/m2" en ciertos casos, dependiendo del agente quimioterapéutico individual, puede referirse a una dosis diaria o la dosis administrada durante el curso del tratamiento o el periodo de tratamiento o ciclo de tratamiento. En unos cuantos casos se dan dosis en mg/kg/día (por ejemplo, para dacarbazina) . En un número de casos el fármaco quimioterapéutico es administrado durante ciertos días o periodos durante el curso del tratamiento. Los días o periodos durante los cuales el fármaco es administrado es con frecuencia seguido por periodos de descanso durante el cual no se administra ningún fármaco. Por ejemplo, una dosis de costumbre para docetaxel puede ser 75 mg/m2 cada tres semanas. Una dosis típica para el fármaco administrado oralmente temoxolomida puede ser 28 días en los cuales por los primeros cinco días puede ser administrada una dosis total de 750 mg/m2, seguido por un periodo de descanso de 23 días. Una dosis de costumbre para butirato de pivaloiloximetilo puede ser 2.5, 3, 4, 5, 6, 7 g/m2 por día de tratamiento . Una "sal farmacéutica" es una sal de un agente quimioterapéutico el cual ha sido modificado al hacer sales de ácido o base de los compuestos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos , y similares. Sales aceptables f rmacéu icamen e incluyen, pero no se limitan a, hidrohaluros, sulfatos, metosulfatos , metansulfatos , toluensulfonatos, nitratos, fosfatos, maleatos, acetatos, lactatos y similares. Sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la invención pueden ser preparados por reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica o mayor de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, son preferidos medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Las sales de la invención pueden también ser preparadas por intercambio de iones, por ejemplo. Listas de sales adecuadas son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición^ Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985, pág. 1418 o The Merck Index, 13a edición, 2001, publicado por Merck Research Laboratories División of Merck & Co., Inc. en las páginas MISC-22 y MISC-23, la descripción de la cual es incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Sales aceptables farmacéuticamente también incluyen sales de aminoácidos tales como arginina, lisina, sales de ácido glutámico y aspártico. Como se usa en la presente, un "portador farmacéutico" es un solvente, agente de suspensión o vehículo aceptable farmacéuticamente, para suministrar un compuesto que contiene oxialquileno junto con otros agentes quimioterapéuticos para el animal o humano. El portador puede ser liquido o sólido y se selecciona con la forma planeada de administración en mente. Los liposomas son también un portador farmacéutico. Como se usa en la presente, "cáncer" se refiere a todos los tipos de cácer o neoplasma o tumores malignos encontrados en mamíferos, incluyendo carcinomas y sarcomas. Ejemplos de cánceres son cáncer del cerebro, mama, páncreas, cervix, colon, cabeza y cuello, riñon, pulmón, pulmón de célula no pequeña, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero y Meduloblastoma . El término "leucemia" se refiere ampliamente a enfermedades malignas, progresivas de los órganos formadores de sangre y es generalmente caracterizado por una proliferación distorsionada y desarrollo de leucocitos y sus precursores en la sangre y médula ósea. La leucemia es generalmente clasificada clínicamente en la base de (1) la duración y carácter de la enfermedad aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicada; mieloide (mieloginosa) , linfoide (linfogena) , o monocítica; y (3) el incremento o no incremento en el número de células anormales en sangre leucémica o aleucémica (subleucémica) . El modelo de leucemia P388 es ampliamente aceptado como que es predictivo de una actividad antileucémica in vivo. Se cree que el compuesto que prueba positivo en el ensayo de P388 generalmente exhibirá algún nivel de actividad antileucémica in vivo independientemente del tipo de leucemia que es tratada. Por consiguiente, la presente invención incluye un método para tratar leucemia y, preferentemente, un método para tratar leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia granulocitica aguda, leucemia granulocitica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucémica, leucemia leucocitémica, leucemia basofílica, leucemia de blastocitos, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, cutis leucémico, leucemia embrional, leucemia eosinófila, leucemia de Gross, leucemia de células vellosas, leucemia emoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia istiocitica, leucemia de células germinales, leucemia monocitica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocitica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocitica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células germinales, leucemia subleucémica, y leucemia de células indeferenciadas .
El término "sarcoma" generalmente se refiere a un tumor el cual se hace de una substancia similar al tej ido conectivo embriónico y está generalmente compuesto de células empacadas cercanamente embebidas en una substancia fibrilar u homogénea. Los sarcomas los cuales pueden ser tratados con un compuesto que contiene oxialquileno y agente quimioterapéutico incluyen un condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma de parte suave alveolar, sarcoma ameloblástica, sarcoma botrioide, sarcoma de cloroma, carcinoma corio, sarcoma embrional, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, Sarcoma de Ewing, sarcoma facial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de células B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células upffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocitica, sarcoma de Rous, sarcoma serocística, sarcoma sinovial, y sarcoma telangiectáltica. El término "melanoma" es tomado para significar un tumor que se origina del sistema melanocítico de la piel y otros órganos . Los melanomas los cuales pueden ser tratados con un compuesto que contiene oxialquileno y otro agente quimioterapéutico incluyen, por ejemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma maligno de lentigo, melanoma maligno, melanona nodular, melanoma subungal y melanoma de dispersión superficial . El término "carcinoma" se refiere a un crecimiento nuevo maligno hecho de células epiteliales que tienden a infiltrar los tejidos rodeantes y dan origen a metástasis. Carcinomas de ejemplo los cuales pueden ser tratados con un compuesto que contiene oxialquileno y un agente uimioterapéutico incluyen, por ejemplo, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma cístico adenoide, carcinoma adenomatoso, carcinoma de corteza adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma celular alveolar, carcinoma celular basal, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma celular basoscamoso, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, comedocarcinoma, corpuscarcinoma, carcinoma cribriforme, carcinoma de coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilindrico, carcinoma de célula cilindrica, carcinoma ductal, carcinoma durum, carcinoma embrional, carcinoma encefaloide, carcinoma epiermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme , carcinoma gelatinoso, carcinoma de célula gigante, carcinoma gigantocelula , carcinoma glandular, carcinoma de célula granulosa, carcinoma de matriz de cabello, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma de hialina, carcinoma hipermefroide, carcinoma embrional infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmica, carcinoma intraepitelial , carcinoma de Krompecher, carcinoma de célula Kulchitzky, carcinoma de célula grande, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial , carcinoma medullare, carcinoma medular, carcinoma melanotica, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide , carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma myxomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células de espina, carcinoma pultáceo, carcinoma celular renal de riñon, carcinoma de célula de reserva, carcionma sarcomatodes , carcinoma de Schneider, carcinoma escirroso, carcinoma escroto, carcinoma de célula de anillo signet, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoidales, carcinoma de células sindle, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de anillo, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes , carcinoma de célula transicional, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso, y carcinoma villosum.
Los cánceres adicionales los cuales pueden ser tratados con un compuesto que contiene oxialquileno de acuerdo a la invención incluyen, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores de pulmón de célula pequeña, tumores de cerebro primarios, cáncer de estómago, cáncer de colon, insulanoma pancreática maligna, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones de la piel premalignos, cáncer testicular, linfornas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer de tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer cortical adrenal, y cáncer de próstata. Como se usa en la presente, "agentes quimioterapéuticos" incluyen pero no se limitan a agentes de interacción de ADN o alquilantes, tales como ciertas pirimidinas o nucleósidos de purina, fármacos citotóxicos a base de platino, e interactores de tubulina. Ejemplos de los "agentes quimioterapéuticos" de la invención incluyen pero no se limitan a cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, y fludarabina. Como se usa en la presente "terapia de combinación" o "terapia adjunta" significa que el paciente en necesidad del fármaco es tratado o dado con otro fármaco para la enfermedad junto con el compuesto que contiene oxialquileno. Esta terapia de combinación es una terapia secuencial, donde el paciente es tratado primero con el compuesto que contiene oxialquileno , por ejemplo, butirato de pivaloiloximetilo y después con uno o más de los otros fármacos quimioterapéuticos . El término "periodo de inducción" significa un periodo de tratamiento quimioterapéutico durante el cual substancial y exclusivamente el compuesto que contiene oxialquileno será administrado, y no los otros fármacos quimioterapéuticos. El término "substancial y exclusivamente" en este aspecto significa que no más del 10% de los otros fármacos quimioterapétuicos, preferentemente no más de 5%, más preferentemente 0% de los otros fármacos quimioterapéuticos serán administrados durante el periodo de inducción. El periodo de inducción sensibiliza las células tumorales tratadas para llegar a ser más receptivas para la quimioterapia con los otros fármacos quimioterapéuticos que son administrados después del periodo de inducción. Se entiende que el inhibidor de HDAC que contiene oxialquileno administrado durante el periodo de inducción no se limita a dosis diarias constantes pero pueden incluir la administración de dosis variables del inhibidor de HDAC. Similarmente, las dosis del otro agente quimioterapéutico administrado después del periodo de inducción pueden ser constantes o variables. El término "variable" en este contexto incluye todas las variaciones de dosis excepto dosis constantes. Eso significa, por ejemplo que la dosis puede ser incrementada o disminuida del Día 1 a Dia 2 del periodo de inducción o después del periodo de inducción. El término "histonas" describe polipéptidos altamente básicos, los cuales son clasificados como ricos en lisina, ligeramente ricos en lisina y ricos en arginina. Muchos de los aminoácidos básicos son agrupados en colas terminales amino. Son totalmente policatiónicos e interactuan con la estructura principal polianionica de ADN para producir nucleoprotelnas no cargadas. Las histonas participan en interacciones esenciales para mantener cromatina, el material estructural de cromosomas . Las histonas y sus funciones son descritas con más detalle en Thomas M. Devlin Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations , Wiley-Lyss, 1992, pág. 637, 639-641, la descripción de la cual es incorpora en la presente para referencia en su totalidad. El término "inhibidor de histona deactilasa" o inhibidor de "HDAC" describe una clase de moléculas que bloquean la deacetilación de histonas. La acetilación de histonas llevará a la neutralización del carácter policatiónico de las histonas lo cual lleva a un desenredamiento parcial de la nucleosoma, la estructura unitaria básica de la cromatina. Esto resulta en una confirmación de ADN más relajada, proporciona acceso del aparato transcripcional para el ADN y promueve la expresión de genes. Los inhibidores de HDAC retienen las histonas en una etapa acetilada e inducen la detención de crecimiento y apoptosis en una variedad de células cancerosas humanas. Los inhibidores de HDAC son descritos con más detalle por Paul A. Marks et al. en Curr Opin Oncol 2001, 13:477-483, 2001, la descripción de la cual es incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Todas las características, rasgos e intervalos descritos para la invención, ya sea en una modalidad, ya sea descritos como preferidos o no, pueden ser combinados entre sí. Por ejemplo, un rasgo preferido o intervalo de dosis para el inhibidor de HDAC puede ser combinado con un rango ampliamente definido, no preferido o intervalo de dosis para el segundo agente quimioterapeutico descrito en la presente. El compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos es administrado por cualquier medio convencional disponible para uso junto con farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. La cantidad e identidad de un agente quimioterapéutico que se usa con el compuesto que contiene oxialquileno para tratar cáncer, tumor, leucemia u otras enfermedades relacionadas variará de acuerdo a la respuesta del paciente y fisiología, tipo y severidad de efectos laterales, la enfermedad a ser tratada, el régimen de dosificación preferido, prognosis del paciente u otros de tales factores. Donde se usa el compuesto que contiene oxialquileno en combinación con otros agentes terapéuticos, la proporción del compuesto que contiene oxialquileno al otro agente terapéutico variará como sea necesario de acuerdo al efecto terapéutico deseado, los efectos laterales observados de la combinación, u otras de tales consideraciones conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas médicas. Generalmente, la proporción del compuesto que contiene oxialquileno a otro agente terapéutico estará en el intervalo de aproximadamente 0.5%: 99.5% a aproximadamente 99.5%: 0.5% en una base en peso. La cantidad del compuesto que contiene oxialquileno administrado antes a otros agentes terapéuticos para tratar cáncer, tumores, u otras enfermedades, las dosis respectivas y los regímenes de dosificación del compuesto que contiene oxialquileno y el otro agente respectivo pueden variar. La terapia secuencial puede estar dentro de un tiempo razonable dentro del intervalo del periodo de inducción después de la terminación de la primera terapia antes de iniciar la segunda terapia. El intervalo de dosificación de administración de PIVA EX es de aproximadamente 0.01 g/m2/día a aproximadamente 10 g/m2/día, es decir más de 2, 3, 4, 5, 6 Ó 7 g/m2/día. Con frecuencia este intervalo de dosificación es aproximadamente 0.1 mg/m2/día aproximadamente 5 g/m2/día.
El intervalo de dosificación de administración de paclitaxel en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno es de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 por curso del tratamiento. Preferentemente este intervalo de dosificación es aproximadamnete 20 mg/m2/día a aproximadamente 150 mg/m2. The Physicians Desk Reference, 2003, pág. 2193 proporciona pauta de dosificación adicional (la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) . El intervalo de dosificación de administración de gemcitabina en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno es hasta 10000 mg/m2 para un periodo de tratamiento de hasta doce semanas. Dentro de este intervalo, puede ser apropiado un intervalo de dosificación de aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 8000 mg/m2. The Physician's Desk Reference, 2003, 57a edición, pág. 1837 (la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) recomienda el siguiente régimen de dosificación para gemcitabina: 1000 mg/m2 sobre 30" una vez semanalmente por hasta 7 semanas, seguido por una semana de descanso, seguido por un tratamiento semanalmente por 3 semanas consecutivas de cuatro semanas. La gemcitabina es una de los fármacos de elección para el tratamiento de cáncer pancreático, cáncer de pulmón de célula no pequeña y enfermedades relacionadas . La administración por la ruta intravenosa es preferida. El producto es disponible en viales de 200 mg y 1 g de la sal de clorhidrato para administración intravenosa. El intervalo de dosificación para taxol puede ser 10 mg/m2 a 500 mg/m2, preferentemente 40 a 300 mg/m2 por curso de terapia . El intervalo de dosificación de administración del docetaxel en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno es de aproximadamente 10 mg/m2 a 200 mg/m2 por curso del tratamiento, preferentemente 50 mg/m2 a 150 mg/m2. más preferentemente este intervalo de dosificación es aproximadamente 60 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2. The Physician's Desk Reference, 2003, pág. 773 (la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) recomienda el siguiente régimen de dosificación para docetaxel para el tratamiento de cáncer de mama que incluye cáncer de mama metastásico: 100 mg/m2 como 1 hora de infusión cada tres semanas . El régimen de tratamiento preferido para cáncer de pulmón de célula no pequeña está en el intervalo de 60 mg/m2 a 100 mg/m2, más preferentemente 75 mg/m2 sobre 1 hora cada tres semanas dada intravenosamente . La cantidad efectiva de carboplatina administrada en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno está en un intervalo de dosificación de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2 por curso del tratamiento. El intervalo preferido de carboplatina es de aproximadamente- 100 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 por curso del tratamiento. The Physician's Desk Reference, 2003, pág. 1126 (la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) recomienda el siguiente régimen de dosificación para carboplatina: 360 mg/m2 en el Dia 1 de cada cuatro semanas o uso de la Fórmula Calvert como se describe en la página 1120. El producto está disponible en viales de dosis sencilla de 50, 150 y 450 mg para infusión intravenosa. La carboplatina es uno de los fármacos de elección para el tratamiento de las varias formas de cáncer ovárico que incluye carcinoma ovárico y enfermedades relacionadas. Se administra una cantidad efectiva de cisplatina en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno en un intervalo de dosificación de aproximadamente 1 mg/m2 a 300 mg/m2 por curso del tratamiento. La oxaliplatina en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno se administra en un intervalo de dosificación de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2 por curso del tratamiento. The Physician's Desk Referencia, 2003, pág. 2999 (la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) recomienda el siguiente régimen de dosificación para oxaliplatina: 85 mg/m2 dado intravenosamente sobre 120' cada dos semanas. La oxaliplatina es uno de los fármacos de elección para el tratamiento de cáncer colorrectal o cáncer del recto o enfermedades relacionadas. El producto llega en viales de 50 ó 100 mg. La dacarbazina en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno es administrada en dosis de 0.5 a 10 mg/kg/día, preferentemente 1 a 8 mg/kg/día por 10 días. The Physician's Desk Reference, 2003, pág. 885 (la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) recomienda el siguiente régimen de dosificación para dacarbazina: 2 a 4.5 mg/kg/día por 10 días consecutivos. El tratamiento puede ser repetido en intervalos de cuatro semanas. Un régimen alternativo puede ser 250 mg/m2/día por cinco días, y el tratamiento puede ser repetido cada tres semanas . La dacarbazina es uno de los f rmacos de elección para el tratamiento de melanoma maligno metastásico o enfermedad de Hodgkin o enfermedades relacionadas . El fármaco se lleva a viales de 100 mg y 200 mg para inyección intravenosa . La temozolomida es uno de los fármacos quimioterapéuticos dados. En combinación con un compuesto que contiene oxialquileno es administrada en dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m2 como la dosis total por curso de la terapia la cual es usualmente 5 días. The Physician^s Desk Reference, 2003, pág. 3081 (la descripción de la cual se incorpora para referencia en su totalidad) recomienda el siguiente régimen de dosificación para temozolomida : una dosis inicial de 150 mg/m2 oralmente una vez al dia por cinco días consecutivos por un ciclo de tratamiento de 28 días. La dosis puede ser incrementada a 200 mg/m2 con monitoreo de cuenta de plaquetas. La temozolomida es uno de los fármacos de elección para el tratamiento de astrocitoma anaplatico refractoria o desórdenes relacionados. Se llena en cápsulas de 250 mg. En una modalidad se administra el butirato de pivaloiloximetilo en una dosis de aproximadamente 0.5 g/m2/día a 5 g/m2/día por tres días consecutivos seguido por aproximadamente 50 mg/m2 a 100 mg/m2 de docetaxel en el Día 4.
Se entiende bien que los intervalos de dosis indicados en la presente son para pauta general solamente. La proporción para el intervalo de dosificación para la administración del compuesto que contiene oxialquileno con los agentes quimioterapéuticos puede ser determinada de los intervalos de dosis efectivas del inhibidor HDAC que contiene el grupo oxialquileno (por ejemplo, butirato de pivaloiloximetilo) y los agentes quimioterapéuticos proporcionados anteriormente, y pueden también ser determinados a partir de la eficacia del tratamiento para un intervalo de dosis dados y proporciones. Los médicos que tratan tienen flexibilidad significativa y aplican su juicio profesional que el régimen puede trabajar mejor para cada paciente individual. Se entiende también que la administración secuencial descrita en la presente y el aditivo o más que el efecto aditivo (sinergístico) del régimen administrado puede requerir cambios de dosis o ajustes que pueden desviarse de los intervalos de dosis descritos en la presente . El régimen exacto también dependerá de la enfermedad a ser tratada, la severidad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento . La identidad del agente quimioterapéutico, el portador farmacéutico y la cantidad del compuesto administrado variará ampliamente dependiendo de las especies y peso corporal del mamífero y el tipo de cáncer a ser tratado. La dosis administrada también variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas de un agente quimioterapéutico específico y su modo y ruta de administración; la edad, sexo, relación metabólica, eficiencia absorptiva, salud y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente que se administra, la frecuencia del tratamiento: y el efecto terapéutico deseado. Un compuesto que contiene oxialquileno, y uno o más agentes quimioterapéuticos preferentemente se administran por separado en dos o más de formas de dosis diferentes . Estos pueden ser administrados independientemente por la misma ruta o por dos o más rutas diferentes de administración dependiendo de las formas de dosis empleadas .
Composiciones farmacéuticas adecuadas y formas de dosis comprenderán preferentemente un compuesto que contiene oxialquileno y uno o más agentes quimioterapéuticos . La dosis y el intervalo de agente quimioterapéutico dependerá del agente particular y el tipo de cáncer a ser tratado. Un experto en la técnica será capaz de determinar la dosis apropiada. Formas de dosis La combinación secuencial puede también ser administrada en forma oral, intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal , subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosis bien conocidas por aquellos expertos ordinarios en las técnicas farmacéuticas . Un compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos es administrado típicamente en mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, extensores, excipientes o portadores (referidos colectivamente en la presente como un portador aceptable farmacéuticamente o materiales portadores) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma propuesta de administración y como es consistente con prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad estará en una forma adecuada para administración oral, rectal, inyección intravenosa o parental . Además, la administración tópica y otros modos de administración incluyendo intrauretral , intravaginal o intravej iga pueden ser usables . Un compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos pueden ser administrados solos pero se mezclan generalmente con un portador aceptable farmacéuticamente. Este portador puede ser un sólido o líquido, y el tipo de portador es generalmente elegido en base al tipo de administración que se usa. - Ejemplos específicos de portadores y excipientes aceptables farmacéuticos que pueden ser usados como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20a edición. Lippincott, Williams & Wilkins, PA; Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol . 7, (David Ganderton, Trevor jones, James cGinity, Eds., 1995) . Se administra Pivanex intravenosamente (IV) como una emulsión en emulsión grasa Intralipid 20% IV con etanol 200 grados. Se diluye en etanol (2 mg/1 de Pivanex) y después se agrega a emulsión grasa Intralipid 20% IV para producir una emulsión de solución madre de un Pivanex 20 mg/ml . El compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos puede también ser administrado en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolina . Una forma de dosis de liberación sostenida puede también ser formulada la cual primero libera Pivanex sobre el periodo de inducción, seguido por la liberación de un agente quimioterapéutico activo oralmente tal como temozolomida . La preparación de tales formas de dosis es conocida en la técnica . En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son adecuados portadores para soluciones parentales. Soluciones para administración parental contienen preferentemente una sal soluble de agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario substancias de amortiguador. Agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solo o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También usados son ácidos cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, soluciones parentales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno, y clorobutanol . Portadores farmacéuticos adecuados son descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, un texto de referencia estándar en este campo. Formas parentales e intravenosas pueden también incluir minerales y otros materiales para hacerlos compatibles con el tipo de inyección o sistema de suministro elegido. Formas de dosis farmacéuticas usadas para administración de un compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos son ilustrados como sigue: Solución inyectable Se prepara una composición parental adecuada para administración por inyección por agitar 1.5% en peso de ingredientes activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. Se hace la solución isotónica con cloruro de sodio y se esteriliza . Método de tratamiento El método de tratamiento puede ser cualquier método adecuado el cual es efectivo en el tratamiento del cáncer particular o tipo de tumor que es tratado. El tratamiento puede ser por administración rectal, parental o intravenosa o por inyección en el tumor o cáncer. El método de administrar una cantidad efectiva también varía dependiendo del desorden o enfermedad que es tratada. En una modalidad de la presente invención, el tratamiento parental por aplicación intravenosa, subcutánea, o intramuscular del compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos, formulados con un portador apropiado, un compuesto que inhibe el cáncer adicional o compuestos o diluyentes para facilitar la aplicación será el método preferido de administración del compuesto para animales de sangre caliente. Un experto en la técnica reconocerá que la eficacia del compuesto que contiene oxialquileno en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos puede ser determinada a través del tamizado de rutina usando líneas celulares de cáncer conocidas tanto in vitro e in vivo. Las líneas celulares son disponibles de American Tissue Type Culture u otros laboratorios . Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no se proponen para ser limitando de la invención. Ejemplo 1 Líneas celulares de cáncer y cultivos celulares: Las células de carcinoma transicionales de vejiga T24, células de carcinoma de pulmón anaplásticas Calu-6, y cultivos celulares de carcinoma de célula de pulmón escamoso SK- ES-1 se compran de American Type Culture Collection ( anassas, VA) . Todas las líneas celulares son cultivadas en RMPI-1640 con 10% de suero de ternera fetal. Para cultivo en cajas de microtítulo, se colocan en placas las células en una densidad de células de 104/pozo y se incuban en 37°C, C02 al 5% durante la noche. Después de incubación durante la noche, se agregan los fármacos a pozos por cuadruplicado y se incuban por 6 a 96 horas en la presencia o ausencia del compuesto que contiene oxialquileno . Antes de que se elimine el medio, se agrega el medio fresco con fármaco de citotoxina, y se incuban los cultivos por otras 6 horas. Se lavan los pozos entonces y se agrega medio sin f rmaco a cada pozo . Las placas de microtítulo se incuban subsecuentemente por unos 3 días adicionales antes de que se determine la densidad celular por un ensayo de cristal violeta. Algunos cultivos se fijan alternativamente en metanol y se tiñen con tinción de hematoxilina y eosina (H&E) por 5 minutos antes a la microfotografía . Fármacos antitumorales Se obtiene PIVANEX (butirato de pivaloiloximetilo) a partir de Titán Pharmaceuticals Inc. (South San Francisco, CA) y se mezcla con Intralipid™ al 0.05% (Fresenius abi, Clayton, NC) antes a la adición al medio de cultivo. Los fármacos citotoxicos gemcitabina (Gemzar; Eli Lilly and Co., Indianapolis , IM) , cisplatina (Platinol, Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ) , paclitaxel (Taxol; Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ) , y docetaxel (Taxotere, Aventis Pharmaceuticals Products, Inc., Bridgewater, NJ) se estudian con PIVANEX. Ensayo de microtítulo de cristal violeta Se enjuagan las células en pozos microtítulo con PBS y se fija en dos volúmenes de 100% de metanol frío por 5 minutos. Se agrega un volumen de cristal violeta al 0.5% en metanol al 20% y se tiñen las células unidas por 10 minutos. Las células son entonces lavadas y se eluye el cristal violeta con amortiguador de citrato de sodio al 0.1N y se lee en un lector de placa ELISA en 490 nm. Análisis de expresión de oncogen: Se aisla el ARNm de cultivo de células tumorales por métodos estándar, y RT-PCR se realiza para determinar niveles de expresión de oncogen c-Myc. El par de cebador C-Myc usado para ciclo de RT-PCR es: c-Myc: 5'-GCC AAG CCA GTT CCA TTA AA-3' 3'- ACT CCC GGA CTG TCT GTCAT-5' Se cicla el par de cebador c-Myc por el siguiente programa: 95°C por 3 minutos, después 30 ciclos de (95°C por 1 minuto, después 55°C por 1 minuto, después 72° C por minuto) seguido por temperatura de mantenimiento en 72 °C por 7 minutos, antes de ratnpear la temperatura a 4°C. Se analizan las muestras cuantitativamente por electroforesis de gel de agarosa al 1% y densitometría de gel .
Tabla Ia : Pivanex disminuye la expresión de oncogen c-Myc Tabla K gráfica la concentración del PIVANX en MM (en posición de 96 horas) contra la unidad PCR arbitraria, mostrando K el PIUANEX disminuye la expresión del oncógeno C-MyC. Tabla 2a: Citotoxicidad de Pivanex y Cisplatina es aditiva en linea celular de cáncer de vejiga T24 Dosis de Pivane Pi an Pivan Pivane SD SD SD SD Piv cisplatin x ex ex X Piv Piv Piv 100 µ? a (µ?) 0 µ? 10 µ? 50 µ? 100 µ? 0 µ? 10 µ? 50 µ? 0 0.479 0.48 0.422 0.012 0.02 0.047 2.5 0.486 0.481 0.406 0.424 0.023 0.009 0.017 0.006 0.434 0.427 0.336 0.418 0.021 0.022 0.03 0.046 0.404 0.378 0.318 0.31 0.012 0.028 0.034 0.027 .0.25 0.287 0.231 0.218 0.012 0.036 0.034 0.003 a Tabla que gráfica la concentración de PIVANEX en µ? de tratamiento y concentración de cisplatina (en µ?) después del tratamiento de PIVANEX contra viabilidad de células de cáncer T24 (Absorbancia A490) , que muestra que la toxicidad de PIVANEX y cisplatina es aditiva. Tabla 3a : El Pivanex soluciona la resistencia a paclitaxel en células cancerígenas de pulmón de células no pequeña SK-MES-1 a Tabla que gráfica la concentración de PIVANEX en µ? de tratamiento y concentración de paclitaxel (en µ?) después del tratamiento con PIVANEX contra viabilidad de células de cáncer SK-MES-1 (absorbancia A49Q) , que muestra que PIVANEX soluciona la resistencia a paclitaxel.
Tabla 4a : La citotoxidad de Pivanex y Cisplatina es aditiva en células de cáncer de pulmón de célula no pequeña Calu-6 a Tabla que gráfica la concentración de PIVANEX en µ? de tratamiento y concentración de cisplatina (en µ ) después del tratamiento de PIVANEX contra viabilidad de células de cáncer Calu-6 (Absorbancia A490) , que muestra que la citoxicidad de PIVANEX y cisplatina es aditiva.
Tabla 5a : La citotoxidad de Pivanex y Cisplatina es aditiva en células de cáncer de pulmón de célula no pequeña Calu-6 a Tabla SD que gráfica la concentración de PIVANEX en µ? de tratamiento y concentración de cisplatina (en µ?) después del tratamiento de PIVANEX contra viabilidad de células de cáncer Calu-6 (Absorbancia A490) , que muestra que la citoxicidad de PIVANEX y cisplatina es aditiva. Tabla 6a: La citotoxidad de Pivanex y Gemcitabina ("Gem") es aditiva en células de cáncer de pulmón de célula no pequeña Calu-6 a Tabla que gráfica la concentración de PIVANEX en µ? de tratamiento y concentración de gemcitabina (en nM) después del tratamiento de PIVANEX contra viabilidad de células de cáncer Calu-6 (Absorbancia A490) , que muestra que la citoxicidad de PIVANEX y cisplatina es aditiva.
Tabla 7a : La citotoxidad de Pivanex y Gemcitabina es mayor que la aditiva en células de cáncer de vejiga T24 a Tabla que gráfica la concentración de PIVANEX en µ? de tratamiento y concentración de gemcitabina (en nM) después del tratamiento de PIVANEX contra viabilidad de células de cáncer T24 (Absorbancia A490) , que muestra que la citoxicidad de PIVANEX y gemcitabina es mayor que la aditiva. Tabla 8a : La citotoxidad de Pivanex y Cisplatina es mayor que la aditiva en células de cáncer de pulmón de célula no pequeña SK-MES-1 Concentración Pivanex Piv+10 µ? ???+20µ? Piv sola Piv + 10 µ; Piv + 20 µ? de Pivanex sola (Abs) de cisplatina cisplatina SD de cis SD de cis SD 0 2.232 1.562 1.477 0.048 0.166 0.242 1.852 0.751 0.11 0.051 100 1.908 0.755 0.127 0.085 200 1.952 0.779 0.02 0.061 a Tabla que gráfica la concentración de PIVANEX (en µ?) y cisplatina (en µ?) con concentración de PIVANEX (en µ?) contra viabilidad de células de cáncer no pequeñas SK-MES-1 (Absorbancia A490) , que muestra que la citoxicidad de PIVANEX y cisplatina es mayor que la aditiva. Tabla 9a : La citotoxidad de Pivanex y docetaxel es mayor que la aditiva en células de cáncer de pulmón de célula no pequeña Calu-6 a Tabla que gráfica el tratamiento de concentración de PIVANEX (en µ?) y concentración de docetaxel (en nM) después del tratamiento con PIVANEX contra viabilidad de células de cáncer no pequeñas Calu-6 (Absorbancia A490) , que muestra que la citoxicidad de PIVANEX y docetaxel es mayor que la aditiva. Lo siguiente es un resumen de los efectos de PIVANEX y agentes quimioterapéuticos en crecimiento de células tumorales : Se encontró que el PIVANEX es aditivo en combinación con cisplatina y mayor que aditivo en combinación con gemcitabina para la linea celular de cáncer de ve iga (T24) . Se encontró que el PIVANEX es mayor que aditivo con cisplatina o paclitaxel en línea celular de cáncer de pulmón de células no pequeñas quimioresistentes (SK-MES-1) . Se encontró que el PIVANEX es aditivo con cisplatina, el análogo de nucleósido gemcitabina, y mayor que aditivo con el taxano docetaxel en línea celular de cáncer de pulmón de célula no pequeña (Calu-6) . Para ciertas indicaciones, se encontró que la combinación de PIVANEX con los agentes quimioterapéuticos es aditiva, y para otras indicaciones, la combinación tiene más que actividades aditivas . La exposición de varias líneas celulares tumorales (Calu-6, SK-MES-1, T-24) a PIVANEX por 96 horas en cultivo en concentraciones tan bajas como 10-50 µ? disminuye la expresión del oncogen c-Myc. La modulación del PIVANEX de expresión de oncogen es dependiente a tiempo así como también dependiente a línea celular tumoral . Ejemplo 2 Este ejemplo muestra la citotoxicidad de PIVANEX y docetaxel en combinación de fármacos con un periodo de inducción de 3 días (72 horas) seguido por 24 horas de exposición a docetaxel .
METODOLOGÍA Líneas celulares Las lineas celulares NSCLC humanas H522 (crecimiento rápido, t ¾=28 horas) y H23 (crecimiento lento; tl/2=38 horas) compradas de ATCC (Rockville, MD) , se mantienen en 2 frascos de cultivo de tejido plásticos de 75 cm en medio RPMI (RPMI; Nova Tech, Grand Island, N.Y.) que contienen 10% de suero bovino fetal (FBS; Nova Tech). Se incuban las células en 37 !C en una atmósfera humidificada que contiene C02 al 5%. Tratamientos Se diluye el Pivanex (Titán Pharmaceuticals) en etanol al 100% para una solución madre 1M con una concentración final de etanol de <0.5%. Se proporciona generosamente el docetaxel (Taxotere TM) por Aventis (Estrasburgo, Francia) y se disuelve en sulfóxido de dimetilo al 100% (DMSO) a una solución madre lOOOx. Para estudios de cultivo de células se diluye el Pivanex y docetaxel en medio de cultivo celular a una concentración final de <0.5% de etanol y >0.1% de DMSO, respectivamente . Ensayo de inhibición de crecimiento Se cosechan las células de crecimiento exponencialmente · con tripsina (0.05%)/EDTA (0.02%) y se vuelven a suspender en medio fresco que contiene FBS al 10%. Las suspensiones celulares en medio de crecimiento 100 µ? se colocan en placas en el Dia 0 en placas de microtítulo de 96 pozos (Falcon, Oxnard, CA) en una concentración de 104 células/pozo. Se incuban las células 24 horas en 37°C en una atmósfera humidificada que contiene C02 al 5% antes al tratamiento de f rmacos. En el Día 1, se agregan alícuotas de 100 µ? de medio que contiene concentraciones diluidas en serie del fármaco y vehículo a las placas celulares y se incuban para el tiempo especificado para cada secuencia respectiva. Después de la incubación en 37°C en un incubador humidificado (C02 al 5%/HEPA al 95% de aire filtrado) por 4 días, se remueven 100 µ? del medio de crecimiento. Se incuban entonces las células después de la adición del compuesto de tetrazolio 20 µ? MTS [3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfonil) -2-tetrazolio- sal interna] (1.9 mg/ml en PBS, pH 6.0), por 1 hora en 37°C. Se bioreduce el compuesto de tetrazolio MTS por células viables en un producto de formazan colorido que es soluble en medio de cultivo celular. Se documenta la absorbancia en lector de microplata HD Dynex en una longitud de onda de 490 nm. Se determinan los valores IC50 por usar el software Prism® GraphPad de 3 diferentes pruebas, cada una de las cuales implica 4 réplicas para cada determinación de dosis . Los datos son presentados como por ciento de inhibición de crecimiento, donde 0% representa el valor promedio en pozos a los cuales solamente se agrega el vehículo (DMSO al 0.1%) y se calcula como sigue: % de inhibición de crecimiento= (1- (ODprueba/ODvehícuio) ) xlOO donde 0Dprueba es la densidad óptica de la muestra probada, OD vehículo es la densidad óptica del vehículo en el cual cada fármaco respetivo es disuelto. CÉLULAS H23 MAS PIVANEX/DOCETAXEL En los estudios de combinación de secuenciación de Pivanex seguido por docetaxel, los resultados indican un efecto sinergístico/aditivo para los dos agentes en la inhibición del crecimiento de células tumorales . Tratamiento de H23 con pivanex seguido por docetaxel resulta en actividad inhibitoria de crecimiento sinergístico, mientras que el PIVANEX y docetaxel solos muestran un incremento de maceración en crecimiento de células H23 después de 24 horas de exposición. El tratamiento de H522 con Pivanex seguido por docetaxel indican actividad inhibitoria de crecimiento aditivo/sinergístico, mientras que el PIVANEX y docetaxel solos muestran un incremento de maceración en crecimiento de células H522 después de 24 horas de exposición. En este ensayo el Pivanex administrado a células H23 produce dentro del intervalo de concentraciones de pivanex/docetaxil (expresado como un porcentaje del IC50 del agente individual) entre 60/40 a 25/75 un efecto inhibitorio de crecimiento más que aditivo (sinergístico) entre 5 a 25% (5% en 25/75; 12% en 50/50 y 25% en 40/60) arriba de la línea base aditiva. Con relación a los valores de línea base aditivos este efecto corresponde a aproximadamente 12.5%, 25% y 60% de incrementos en actividad inhibitoria de crecimiento. E emplo 3 Procedimiento de Formulación intralipid para Pivanex Se usan procedimientos asépticos, bajo un gancho de flujo laminar. La cantidad apropiada de Pivanex se coloca en un vial estéril y se agregan 2 mi de alcohol etílico (200 grados), por gramo de Pivanex al vial. Se agrega entonces la cantidad apropiada de intralipid (20%) al vial para producir una emulsión madre de una concentración 20 mg/ml de Pivanex. El vial es entonces invertido suavemente varias veces. Esta emulsión es además diluida con Intralipid (20%) para producir la concentración deseada. Control de vehículo Se coloca la cantidad apropiada de Intralipid (20%) en un vial de vidrio estéril . La cantidad apropiada de alcohol etílico (200 grados) es agregada para producir una concentración del 4%. Se invierte suavemente el vial varias veces . Aunque la invención ha sido descrita en la presente con referencia a las modalidades específicas, concebiblemente, muchas modificaciones y variaciones en la misma ocurrirán fácilmente para aquellos expertos en la técnica. Las modalidades preferidas son redactadas y descritas en detalle como de ejemplo y no se propone por lo tanto para limitar la invención. Por consiguiente, todas tales variaciones y modificaciones están incluidas dentro del alcance propuesto de la invención. Las siguientes descripciones incluyen toda la información que se supone es esencial para permitir a aquellos expertos en la técnica practicar la invención reclamada. Ya que las patentes o publicaciones citadas pueden proporcionar información útil adicional estos materiales citados son por lo mismo incorporados para referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para incrementar la actividad antitumoral de un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) caracterizado porgue comprende la administración secuencial a un mamífero o células huésped de una cantidad efectiva quimioterapéuticamente de un inhibidor de HDAC que contiene oxialquileno para un periodo de inducción después del cual se administra una cantidad efectiva quimioterapéuticamente de un miembro de la clase que consiste de interactores de tubulina, agentes interactivos de ADN, agentes alquilantes de ADN, y complejos de platino al mamífero o células huésped. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de HDAC que contiene oxialquileno es un compuesto que tiene las fórmulas (I) , (II) y (III) = (I) X-C¾-CHX-CHX-C (=0) -0-Z (II) CH3-CO-CH2-C(=0) -O-Z (III) CH3-CH2-CO-C(=0) -O-Z en donde X es H, o una X puede solamente ser OH; Z es -CHR-0- (0=) -C-R' , R representa un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, y R' representa un miembro del grupo que consiste de alquilo, aminoalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi y ariloxi, en el cual arilo por si mismo, y arilo en aralquilo, aralcoxi y ariloxi, son cada uno seleccionados del grupo que consiste de subgrupos (a) y (b) , en donde (a) es fenilo no substituido, naftilo, furilo o tienilo y (b) es fenilo, naftilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales se substituye por al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxi o halógeno, con la condición de que en (I) cuando X es H y R' es propilo, entonces R es alquilo el cual contiene por lo menos tres átomos de carbono.
  3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que contiene oxialquileno es butirato de pivaloiloximetilo .
  4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el interactor de tubulina es taxol, paclitaxel o docetacel, el agente interactivo de ADN es un análogo de nucleósido a base de pirimidina o fludarabina, el agente alquilante de ADN es dacarbazina, temoxolomida o ciclofosfamida y el complejo de platino es cisplatina, carboplatina u oxaliplatina.
  5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el análogo de nucleósido a base de pirimidina es gemcitabina .
  6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el periodo de inducción es de aproximadamente más de 2 a aproximadamente 120 horas.
  7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el periodo de inducción es aproximadamente 24 a 96 horas.
  8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el periodo de inducción es de aproximadamente 48 a 84 horas.
  9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el periodo de inducción es aproximadamente 54 a 78 horas.
  10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mamífero es humano.
  11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto que contiene oxialquileno, en combinación con un agente quimioterapéutico , es administrado en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.01 g/m2/día a aproximadamente 10 g/m2/día.
  12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad efectiva de gemcitabina en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno, es administrado en un intervalo de dosificación de aproximadamente hasta 10000, preferentemente 100 a 4000 mg/m2 por un periodo de tratamiento de hasta doce semanas.
  13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porgue la cantidad efectiva de paclitaxel o docetaxel en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno, es administrado en un intervalo de dosificación de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 por curso del tratamiento.
  14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se administra el docetaxil en una dosis de entre 10 mg/m2 a 200 mg/m2, preferentemente 50 mg/m2 a 120 mg/m2.
  15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad efectiva de carboplatina en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno, es administrado en un intervalo de dosificación de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2 por curso del tratamiento.
  16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad efectiva de carboplatina es administrada en un intervalo de dosificación de aproximadamente 100 mg/m2 a 500 mg/m2. ¦
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad efectiva de oxaliplatina en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno, es administrada en un intervalo de dosificación de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2 por curso del tratamiento.
  18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad efectiva de cisplatina en combinación con un compuesto que contiene oxialqu leno, se administra en un intervalo de dosificación de aproximadamente 1 mg/m2 a 300 mg/m2 por curso del tratamiento.
  19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad efectiva de dacarbazina está en combinación con un compuesto que contiene oxialquileno, y se administra en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.5 a 10 mg/kg/día por curso del tratamiento de diez días. '
  20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad efectiva de temozolomida es administrada en dosis de 500 a 1250 mg/m2 por curso de la terapia.
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el butirato de pivaloiloximetilo es administrado en una dosis de aproximadamente 0.5 g/m2/día a 5 g/m2/día por tres días consecutivos seguido por aproximadamente 50 mg/m2 a 100 mg/m2 de docetaxel en el Día 4.
  22. 22. El uso de un inhibidor de HDAC en la fabricación de una preparación quimioterapéutica para incrementar la actividad antitumoral del inhibidor de HDAC lo cual incluye el uso de un agente quimioterapéutico de la clase que consiste de interactores de tubulina, agentes interactivos de ADN, agentes alquilantes de ADN, y complejos de platino, la preparación que se adapta para un periodo de inducción durante el cual se administra el inhibidor de HDAC, seguido por la administración del agente quimioterapéutico.
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