DE68906477T2

DE68906477T2 - Zubereitungen mit verzoegerter freisetzung sowie deren herstellung.

Info

Publication number: DE68906477T2
Application number: DE8989111436T
Authority: DE
Inventors: Teruo Sakamoto; Yusuke Suzuki; Toyohiko Takeda
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1988-07-18
Filing date: 1989-06-23
Publication date: 1993-09-09
Anticipated expiration: 2009-06-24
Also published as: US5023089A; JP2681373B2; EP0351580A3; ATE89161T1; DE68906477D1; EP0351580A2; ES2054932T3; EP0351580B1; JPH0232012A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Sachgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf lange wirksame Zubereitungen, die trotz ihrer Dosierungsform als einzige Einheit sowohl eine rasche Freisetzungswirkung als auch eine verzögerte Freisetzungswirkung besitzen, sowie auf das Verfahren zum Herstellen solcher Zubereitungen. Beim Herstellverfahren dieser Erfindung werden weder organische Lösungsmittel noch Wasser verwendet. Daher besteht keine Explosionsgefahr. Und es besteht auch keinerlei Problem mit Lösungsmittelrückständen. Außerdem benötigt es auch keinen Trocknungsvorgang. Daher macht es dieses Verfahren möglich, diese Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung leicht und mit geringen Kosten herzustellen.

Stand der Technik

Es wurden einige Verfahren betreffs der Technik der Bewirkung einer verzögerten Freisetzung durch wirksame Steuerung der Auflösung wasserlöslicher aktiver Ingredienzien unter Verwendung geschmolzener Fette berichtet. Somit ist die Technik in zwei Hauptarten geteilt: Eine ist das Verfahren der Bewirkung einer verzögerten Freisetzung durch Bildung einer Matrix oder durch Zubereitung einer Feststoffdispersion, und die andere ist jene der Herstellung von Zubereitungen eines Membran- bzw. Vorratstyps, indem die Fette beschichtet werden.
Das in KOKOKU 63-24978 geoffenbarte Verfahren gehört zum letzteren und erreicht eine verzögerte Freisetzung, die sich über eine Zeitdauer von 8 Stunden oder länger erstreckt, indem eine Emulsion von Fetten in Wasser auf das aktive Ingrediens geschichtet wird. Dieses Verfahren besitzt jedoch den Nachteil, daß - da eine Fettemulsion vom W/O-Typ auf die zuvor zubereiteten Granulate sprühgeschichtet wird - (a) es den Vorgang der Granulierung und des Trocknens des Granulates mit sich bringt, (b) es auch weitere Trocknungsvorgänge nach dem Sprühbeschichten etc. mit sich bringt, und (c) es die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels bei der Herstellung der Emulsion erfordert, wodurch ein Sicherheitsproblem verursacht wird.

KURZFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung schafft Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung, die im wesentlichen aus 1 Gewichtsteil eines wasserlöslichen aktiven Ingrediens und 1 bis 10 Gewichtsteilen zweier oder mehrerer Fette bestehen, wobei sich der Schmelzpunkt des einen vom anderen unterscheidet und auch einzigartige Verfahren zur Herstellung der neuen Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung geschaffen werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß 1 Gewichtsteil eines wasserlöslichen aktiven Ingrediens in 1 bis 10 Gewichtsteilen einer gemischten, aus zwei oder mehr Fetten mit unterschiedlichem Schmelzpunkt bestehenden Schmelze suspendiert oder eingeschmolzen werden, und daß die Suspension oder Schmelze durch Sprühkühlung in Granulatform gebracht wird, während die Temperatur der Suspension oder Schmelze auf einem Niveau oberhalb des Erstarrungspunktes des Fettes mit dem höheren Schmelzpunkt gehalten wird, worauf die erhaltenen Granulate bei einer Temperatur getempert werden (hiernach wird diese Temperatur als "Temperungstemperatur" bezeichnet), die geringer als der Schmelzpunkt des Fettes mit dem höheren Schmelzpunkt, aber höher als der Schmelzpunkt des Fettes mit einem geringeren Schmelzpunkt ist.
So hergestellte Zubereitungen erreichen für eine lange Zeitdauer eine Freisetzung eines Präparates in der Größenordnung von Null.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 veranschaulicht das Verhältnis zwischen der Menge an aus jeder Zubereitung nach dieser Erfindung freigesetztem aktiven Ingrediens gegenüber der Zeitdauer. Die Ordinate zeigt die Auflösungsrate (%) von PPA und die Abszisse die Zeit. Die mit (1) - (5) bezeichneten Kurven sind die Auflösungskurven bei Zubereitungen der Beispiele 1 bis 5 jeweils im zweiten Fluid (Pharmacopoeia of Japan, 11. Ausgabe).
Fig. 2 veranschaulicht das Verhältnis zwischen der Menge an aus der Zubereitung nach dieser Erfindung freigesetztem aktiven Ingrediens gegenüber der Zeitdauer. Die Ordinate zeigt die Auflösungsrate (%) von d-CPM und die Abszisse die Zeit. Die mit (1) bezeichnete Kurve ist die Auflösungskurve der Zubereitung nach Beispiel 6 im ersten Fluid, und die Kurve (2) ist die im zweiten Fluid.
Fig. 3 veranschaulicht das Verhältnis zwischen der Menge an aus jeder Referenzzubereitung freigesetztem aktiven Ingrediens gegenüber der Zeitdauer. Die Ordinate zeigt die Auflösungsrate (%) von PPA und die Abszisse die Zeit. Die mit (1) - (3) bezeichneten Kurven sind die Auflösungskurven bei Zubereitungen der Referenzbeispiele 1 bis 3 jeweils im zweiten Fluid.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

Zu lösendes Problem

Wie oben erwähnt, ist es mittels einem einfachen Sprühbeschichtungsverfahren unmöglich, eine ausgeklügelte gesteuerte Freisetzung einer pharmazeutischen Substanz in der Größenordnung von Null zu erhalten, wenn Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung unter Verwendung einer Fettschmelze hergestellt werden. Deshalb werden in der Beschichtung etc. spezielle Mittel verwendet, wie in der KOKOKU 63-24978 geoffenbart ist. Solche Verfahren sind jedoch kompliziert und benötigen zur Durchführung viel Zeit, was auch die Nachteile dieses Verfahrens sind. Bei der Herstellung herkömmlicher, lange wirkender Zubereitungen wurden unabhängig hergestellte Zubereitungen mit rascher Freisetzung den Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung zugemischt, oder es wurde ein rasch freisetzender Anteil auf Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung geschichtet, usw. Solche Vorgänge sind jedoch beschwerlich. Hier liegt der schwache Punkt des herkömmlichen Verfahrens.

Mittel zur Lösung des Problems

In Anbetracht der obigen Umstände versuchten die Erfinder, ein einfaches Verfahren zu entwickeln, durch welches Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung in der Größenordnung von Null hergestellt werden können (insbesondere ohne Trocknungsvorgang), und haben diese Erfindung nach unentwegten Studien perfektioniert. Diese Erfindung bezieht sich auf Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung in der Größenordnung von Null und auf das Verfahren hiefür. Diese Erfindung schafft einfache und ökonomische, aber einzigartige Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung in der Größenordnung von Null, die dazu befähigt sind, ein aktives Ingrediens mit konstanter Geschwindigkeit über einen Zeitraum von 10 Stunden und länger freizusetzen. Bei diesem Herstellverfahren wird eine Schmelze oder eine Suspension von ein wasserlösliches aktives Ingrediens enthaltenden Fetten durch einfaches Sprühkühlen zu Granulaten gemacht und dann die erhaltenen Granulate getempert.
Eine Studie der Auflösungsmuster an den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung zeigt, daß zwei Phasen der Wirkstofffreisetzung bestehen. Eine liegt in einer früheren Periode, in der ein aktives Ingrediens zuerst schnell freigesetzt wird, und die andere befindet sich im späteren Zeitraum, in dem ein aktives Ingrediens nach und nach freigesetzt wird. Das heißt 20 - 30% des aktiven Ingrediens wird rasch innerhalb von 10 Minuten freigesetzt, und die Reste werden mit einer Größenordnung von Null über eine lange Zeitdauer freigesetzt. Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung können Zubereitungen leicht und mit geringen Kosten hergestellt werden, die rasche und lange wirkende pharmakologische Effekte ergeben, ohne speziellen Vorgang zur Herstellung eines rasch freisetzenden Anteiles.
Diese Erfindung ist besonders zweckmäßig für die Zubereitung solcher aktiver Ingredienzien, die rasch durch einen ausgedehnten Bereich des Verdauungstraktes absorbiert werden, jedoch eine kurze Wirkung besitzen. Die Erfindung schließt eine Beschichtung der vorliegenden Zubereitung mit verzögerter Freisetzung mit zusätzlichen aktiven Ingredienzen als Anteil mit rascher Freisetzung oder unterschiedlicher Arten aktiver Ingredienzien, die rasch freigesetzt werden sollen, nicht aus. Tut man dies, so kann ein breiterer Zubereitungsbereich geplant werden, so daß es möglich wird, Zubereitungen mit einem gewünschten Freisetzungsmuster leicht herzustellen.
Was die für diese Erfindung zu verwendenden Fette anlangt, so kann jegliches Fett benützt werden, so lange es pharmakologisch inert ist und keine Wechselwirkung mit irgendeinem der verwendeten wasserlöslichen, pharmazeutisch aktiven Ingredienzien hat. Repräsentativ für solche Fette sind unten beispielhaft angegeben, wobei ihre Schmelzpunkte in Klammer dargestellt sind. Es sei jedoch bemerkt, daß einige von ihnen in verschiedenen Qualitäten verkauft werden und die Schmelzpunkte im allgemeinen mit der Qualität variieren. Daher sollten sie nach Überprüfung ihrer Schmelzpunkte verwendet werden.
Hydriertes Rizinusöl (79-88ºC), hydrierter Rindertalg (Öl) (38-62ºC), hydriertes Specköl (38-62ºC), Kakaobutter (45-50ºC); Fettsäureglycerolester, wie Glycerolmonolaurat (44-63ºC), Glycerolmonomyristat (56-70ºC), Glycerolmonopalmitat (66,5-77ºC), Glycerolmonostearat (74,5ºC), Glyceroldilaurat (39-54ºC), Glyceroldimyristat (54-63ºC), Glyceroldipalmitat (50-72,5ºC), Glyceroldistearat (71-77ºC), Glyceroltrimyristat (44-55,5ºC), Glyceroltripalmitat (55,5-65,5ºC), Glyceroltristearat (64-73,1ºC); Wachsmaterial, wie Bienenwachs (60-67ºC), Karnaubawachs (80-86ºC), Japanwachs (50-54ºC) und Walrat (42-54ºC); Kohlenwasserstoffe, wie Paraffin (50-75ºC), mikrokristallines Wachs (74-91ºC); Fettalkohole, wie Cetylalkohol (47-53ºC), Stearylalkohol (56-62ºC); und höhere Fettsäuren, wie Laurinsäure (42-42,2ºC), Myristinsäure (53,4-53,6ºC), Palmitinsäure (63,8-64,0ºC), Stearinsäure (70,7ºC), Bensäure (86-86,3ºC) und Arachinsäure (77,5-77,7ºC).
Da zwei oder mehr Fette als Gemisch beim Verfahren nach dieser Erfindung verwendet werden, wird das eine, welches einen höheren Schmelzpunkt als das andere besitzt, Fett höheren Schmelzpunktes und das andere Fett niedrigeren Schmelzpunktes genannt. Daher bedeutet für diese Erfindung die Begriffe "höherer Schmelzpunkt" oder "niedrigerer Schmelzpunkt" nicht absolute Werte, sondern bedeuten einen relativen im Vergleich zwischen zwei oder mehr gewählten Fetten. Es ist bevorzugt, daß ein Fett mit einem Schmelzpunkt von 60ºC oder höher als dasjenige mit dem höheren Schmelzpunkt verwendet wird, und gleichzeitig ist es bevorzugt, daß ein Unterschied von zumindest 10ºC zwischen den Schmelzpunkten der beiden zu verwendenden Fetten besteht.
Die Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung dieser Erfindung werden wie folgt hergestellt: Zuerst werden zwei Fette mit voneinander unterschiedlichen Schmelzpunkten gewählt, von denen beide in Wasser unlöslich oder kaum löslich sind. Sodann wird 1 Gewichtsteil des Fettes höheren Schmelzpunktes mit 0,05 -1,0 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,2 - 0,5 Gewichtsteilen, des Fettes niedrigeren Schmelzpunktes gemischt, und die Mischung wird auf 90 - 120ºC erhitzt, um eine Schmelze zu ergeben. Wenn das Zusatzverhältnis des Fettes niedrigeren Schmelzpunktes höher ist als der oben erwähnte Grenzwert, wird es schwierig, die Originalform der Granulate durch das Herstellverfahren hindurch aufrechtzuerhalten, und wenn das Verhältnis niedriger ist als der untere Grenzwert, wird es unmöglich, Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung in der Größenordnung von Null zu erhalten. Ein pulvriges aktives Ingrediens wird der zuvor erwähnten Schmelze mit einem Anteil von 10 - 100 Gew.-%, vorzugsweise 25 - 100 Gew.-%, vom Gesamtgewicht der verwendeten Fette zugefügt, während die Schmelze auf 100 - 120ºC gehalten wird. Die so erhaltene Suspension oder Schmelze wird sodann einer Sprühkühlung unter den Bedingungen einer Sprühtemperatur von 110ºC und einer Kühltemperatur von 20-40ºC unterzogen, wodurch homogenisierte Granulate oder Perlen erhalten werden. Durch Tempern der Granulate oder Perlen in einem Trockner od.dgl. bei der Temperungstemperatur während 30 Minuten bis 2 Stunden können Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung erhalten werden.
Bei Beobachtung im Mikroskop kann man sehen, daß die Granulate vor dem Tempern eine rauhe Oberfläche besitzen, die von vielen Löchern tief durchzogen sind, doch ist die Oberfläche der Granulate nach dem Tempern sehr glatt. Man kann daran denken, daß dies daher rührt, weil nur das an der Oberfläche der Granulate befindliche Fett niedrigeren Schmelzpunktes geschmolzen wird und beim Tempervorgang in die Löcher fließt, wobei ein gewisser Anteil des in den Außenbereichen des Granulates befindlichen aktiven Ingrediens herauskommt. Übrigens wird die Oberfläche des Granulates selbst unter dem Mikroskop sehr glatt. Dies bedeutet, daß jedes der Granulate dieser Erfindung von außen her durch (a) eine glatte Schicht, in der feine Feststoffe des aktiven Ingrediens und der beiden unterschiedlichen Arten von Fetten sehr eng zusammen sind, und (b) einen ziemlich grob durch das aktive Ingrediens und die Fette strukturierten Matrixkern strukturiert ist.
Von dieser Struktur wird angenommen, daß das aktive Ingrediens aus der Zubereitung durch den folgenden Mechanismus freigesetzt wird:
Sobald eine Zubereitung den Magen erreicht, löst der Magensaft das exponierte aktive Ingrediens auf, und das gelöste Ingrediens wird rasch freigesetzt. Sodann dringt der Magensaft durch die glatte Schicht in den Matrixkern und löst das Ingrediens nach und nach auf. Das aufgelöste aktive Ingrediens ist in dem groben Kern dispergiert und wird dann nach und nach durch die glatte Schicht hindurch freigesetzt. In diesem Stadium wird die Konzentration des aktiven Ingrediens im groben Kern in einem stetigen Zustand gehalten, wodurch ein Freisetzungsmuster in der Größenordnung von Null über einen langen Zeitraum als Effekt erreicht wird. Es sei hier bemerkt, daß die obige Annahme über den Mechanismus nicht als Beschränkung des Schutzumfanges der Erfindung gedacht ist.
Was die für diese Erfindung zu verwendenden aktiven Ingredienzien anlangt, so kann jedes beliebige aktive Ingrediens benützt werden, so lange es in Wasser löslich ist, und es ist bevorzugt, wenn das aktive Ingrediens derart beschaffen ist, daß es durch einen ausgedehnten Bereich des Verdauungstraktes absorbiert werden kann. Der Begriff "wasserlösliches aktives Ingrediens", wie er hier für diese Erfindung gebraucht wird, umfaßt nicht nur pharmazeutische Substanzen, die für gewöhnlich in Wasser löslich sind, sondern auch jene, die am oder um den neutralen Punkt kaum wasserlöslich sind, aber in saurem oder alkalischem wässrigen Milieu (im Magen oder dem Darm) löslich sind.
Repräsentativ für solche pharmazeutische Substanzen werden unten beispielshalber angegeben, doch beschränken diese nicht den Schutzumfang dieser Erfindung in irgendeiner Weise:
Antihistaminica, wie Chlorpheniraminmaleat, d-Chlorpheniraminmaleat (hierin als d-CPM abgekürzt), Clemastinfumarat, Carbinoxaminmaleat, Promethazin-Hydrochlorid und Diphenhydraminsalicylat(-Hydrochlorid); Analgetica und Antipyretica, wie Aspirin, Salicylamid, Äthenzamid, Acetaminophen und Diclofenac-Natrium; Hustenmittel und Expectorantien, wie Dextromethorphan-Hydrobromid, Dihydrocodein-Phosphat, Cloperastin-Hydrochlorid, Phenylpropanolamin-Hydrochlorid (hier als PPA abgekürzt), Methylephedrin-Hydrochlorid, Kaliumcresol-Sulfonat, Kaliumguaiacol-Sulfonat und Gesamtalkaloide von belladonna; Mittel für Magengeschwüre, wie Pirenzepin-Hydrochlorid, Cetraxat, Ranitidin und Famotidin; Mittel für Kreislauforgane, wie Pindolol, Propanolol-Hydrochlorid, Alprenolol-Hydrochlorid, Oxprenolol-Hydrochlorid, Diltiazem-Hydrochlorid und Pinacidil; Antitumormittel, wie Cisplatin, 5-Fluoruracil und Tegafur; sowie synthetische antibakterielle Mittel, wie Cinoxacin und Enoxacin.
Da die Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung dieser Erfindung nicht vom pH-Wert abhängen, wird von ihnen erwartet, daß sie dieselben Freisetzungseigenschaften bei bejahrten Patienten oder Patienten mit Magenuntersäuerung oder Anacidität aufweisen wie bei gesunden Erwachsenen.
Diese Erfindung wird im einzelnen durch die folgenden Beispiele oder Versuche erläutert, die aber nicht dazu gedacht sind, den Schutzbereich dieser Erfindung zu beschränken.

Beispiele (Allgemeine Vorgangsweisen)

- Granuliervorgang -

Ein Fett höheren Schmelzpunktes (hiernach als Fett A bezeichnet) und ein Fett niedrigeren Schmelzpunktes (hiernach als Fett B bezeichnet) werden in einen rostfreien Becher von 1 l gegeben und mittels eines Heizmantels auf 90 - 120ºC (Schmelztemperatur) erhitzt, um eine Schmelze zu ergeben. Ein aktives Ingrediens mit einer Größe von 175 um oder kleiner (80 mesh) wird während einer Zeit, in der die Schmelze unter Rühren (500 U/min) mit einem Schneckenrührer auf einer Temperatur von 100 - 120ºC gehalten wird, in der Schmelze suspendiert oder in sie eingeschmolzen. Die so erhaltene Suspension oder Schmelze wird unter Verwendung eines Zerstäubungssprühkühlgerätes zu Perlen von 300 -500 um φ Durchmesser bei einer Spruhtemperatur von 110ºC und einer Kühltemperatur von 20 - 40ºC verarbeitet, das mit einer einzigen Fluiddüse ausgerüstet ist.

- Temperungsvorgang -

Die so erhaltenen Perlen werden in einem Trockner bei der Temperungstemperatur 30 Minuten bis 2 Stunden lang (Behandlungszeit) behandelt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung zu ergeben.

Beispiele 1 - 7

Die in Tabelle 1 gezeigten Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung wurden durch die zuvor erwähnten Allgemeinen Vorgangsweisen hergestellt.
In diesen Beispielen oder Referenzbeispielen wurden die folgenden Substanzen verwendet:
Als hydriertes Rizinusöl, Lovely Wax 101 (Schmelzpunkt 79 - 88ºC: Freund Sangyo); als hydriertes Rinderöl, Triphate -52 (Schmelzpunkt 49 - 54ºC: Nikko Chemical); als Karnaubawachs, Polishing Wax 103 (Schmelzpunkt 80 - 86ºC: Freund Sangyo); als Bienenwachs, Bleached Beeswax (Schmelzpunkt 60 - 67ºC: Miki Chemical); und als Glyceroldipalmitat ein Material von spezieller Reagenzqualität (Schmelzpunkt bei 50 - 55ºC: Bansei Chemical).

Referenzbeispiele 1 - 3

In im wesentlichen derselben Weise wie in den Allgemeinen Vorgangsweisen wurden die in Tabelle 1 gezeigten Referenzzusammensetzungen hergestellt. Tabelle I DIESE ERFINDUNG Beispiel Aktives Ingrediens Fett Temp. zum Schmelzen Sprühtemp. Kühltemp. Temperungstemp. Behandlungszeit mittl.Partikelgröße erhaltene Granulate Hydriertes Rizinusöl Hydriertes Rinderöl Glyceroldipalmitat Stunden Karnaubawachs Bienenwachs Stearinsäure Tabelle I (Fortsetzung) Kontrolle (Stand der Technik) Beispiel Referenz Cetylalkohol:

Beispiel 8

(Herstellung lange wirkender Zubereitungen)

Die in Beispiel 2 hergestellten 500 g Perlen mit verzögerter Freisetzung wurden unter Verwendung eines Supermixers mit einer Mischung von d-CPM (5g), hydriertem Rizinusöl (10g) und Lactose (22g) pulverbeschichtet, wovon jedes eine Größe von 175 um oder kleiner hatte (Sieb von 80 mesh), während welcher Zeit 65g einer 2%igen wässrigen Lösung von Methylzellulose als Binder mit einer Geschwindigkeit von 12g pro Minute auf dieselben gesprüht wurden. Die so erhaltenen Zubereitungen wurden getrocknet und bei 55ºC eine Stunde lang unter Belüftung überzogen, um Perlen mit doppelter Schicht mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 500 um φ zu ergeben. Die so erhaltenen Perlen werden jeweils zu 451mg in Kapseln (Nr. 4) verteilt, um die angestrebte lange wirkende Zubereitung zu ergeben. Jede Zubereitung in Form einer Kapsel enthält 70mg PPA und 4mg d-CPM.

Versuch 1

Die in den Beispielen 1 - 5 erhaltenen Zubereitungen wurden unter Verwendung des zweiten Fluids gemäß der Pharmacopoeia of Japan, 11. Ausgabe, einem Auflösungstest (Rührmethode) unterzogen. Bei jedem Test wurde eine derartige Menge an Perlen verwendet, daß sie 50 mg PPA enthielten. Jede Zubereitung setzte in 10 Minuten rasch 15 bis 45% des aktiven Ingrediens frei, und der Rest wurde nach und nach in der Größenordnung von Null freigesetzt. Die Resultate sind in Fig. 1 gezeigt.

Versuch 2

Es wurde ein Auflösungstest (Rührmethode) im ersten und zweiten Fluid an der in Beispiel 6 erhaltenen Zubereitung gemäß der Pharmacopoeia of Japan, 11. Ausgabe, durchgeführt. Bei jedem Test wurde eine derartige Menge an Perlen verwendet, daß darin 5 mg d-CPM enthalten war. In beiden Tests setzte die Zubereitung 10% des aktiven Ingrediens rasch innerhalb von 10 Minuten frei, und dann den Rest in einem nahe der Größenordnung von Null gelegenen Muster. Aus dem Obigen bestätigte sich, daß die Zubereitungen dieser Erfindung von den pH-Verhältnissen unabhängig sind. Die Ergebnisse werden in Fig. 2 gezeigt.

Versuch 3

Ein Auflösungstest (Rührmethode) im zweiten Fluid wurde gemäß der Pharmacopoeia of Japan, 11. Ausgabe, an den in den Referenzbeispielen 1 bis 3 erhaltenen Zubereitungen durchgeführt. Bei jedem Test wurde eine derartige Menge an Perlen verwendet, daß darin 50 mg PPA enthalten war. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt. Diese Zubereitungen setzten beinahe das gesamte aktive Ingrediens mit einer Freisetzungsrate in Größenordnung von einer Dezimale in etwa 5 Stunden frei. Unnütz zu sagen, daß sie niemals die Eigenschaft der verzögerten Freisetzung besitzen.

Claims

1. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die im wesentlichen aus 1 Gewichtsteil eines wasserlöslichen aktiven Ingrediens und 1 bis 10 Gewichtsteilen wenigstens zweier Fette mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zubereitung durch Durchführung der Verfahrensschritte des Suspendierens oder Einschmelzens von 1 Gewichtsteil eines wasserlöslichen aktiven Ingrediens in 1 bis 10 Gewichtsteilen einer gemischten, aus wenigstens zwei Fetten mit unterschiedlichem Schmelzpunkt bestehenden Schmelze erhalten werden, während die Temperatur der Suspension oder Schmelze auf einem Niveau oberhalb des Erstarrungspunktes des Fettes mit dem höchsten Schmelzpunkt gehalten wird, und daß die Suspension oder Schmelze durch Sprühkühlung in Granulatform gebracht wird, worauf die erhaltenen Granulate bei einer Temperatur getempert werden, die geringer als der Schmelzpunkt des Fettes mit dem höchsten Schmelzpunkt, aber höher als der Schmelzpunkt des Fettes mit dem geringsten Schmelzpunkt ist.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, bei der die Fettmischung 1 Gewichtsteil eines Fettes höheren Schmelzpunktes und 0,05 - 1,0 Gewichtsteile eines Fettes niedrigeren Schmelzpunktes aufweist.

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