DD160393A3

DD160393A3 - Mikrokapseln und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DD160393A3
Application number: DD22520080A
Authority: DD
Inventors: Horst Dautzenberg; Fritz Loth; Klaus Pommerening; Karl-Joachim Linow; Dieter Bartsch
Original assignee: Horst Dautzenberg; Fritz Loth; Klaus Pommerening; Linow Karl Joachim; Dieter Bartsch
Priority date: 1980-11-14
Filing date: 1980-11-14
Publication date: 1983-07-27
Also published as: GB2135954B; GB8305439D0; DE3306259C2; GB2135954A; DE3306259A1; CH659591A5

Abstract

Die Erfindung betrifft Mikrokapseln und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei das Verfahren gestattet, in technisch einfacher Weise und unter schonenden Bedingungen empfindliche organische Substanzen zu kapseln. Die Kapselherstellung erfolgt durch Eintragen der waessrigen Loesung eines Polyelektrolyten in Form vorgebildeter kugelfoermiger Teilchen in die waessrige Loesung eines entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten. Die nach diesem Verfahren hergestellten Produkte koennen fuer Trenn- und Stoffwandlungsprozesse in der praeparativen und analytischen Chemie und Biochemie sowie in der Pharmazie und Medizin eingesetzt werden.

Description

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Teltow, den 04.11.1980

Titel der Erfindung

Mikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Mikrokapseln mit semipermeabler bzw. permeabler Kapselwand und flüssigem Kern und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Nach diesem Verfahren lassen sich empfindliche Substanzen unter physiologischen Bedingungen kapseln. Die hierbei erhaltenen Produkte können z· B. für Trenn- und Stoffwandlungsprozesse in der präparativen und analytischen Chemie und Biochemie, der Pharmazie und Medizin sowie der Land- und Nahrungsgüterwirtschaft eingesetzt werden·

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Mikrokapseln mit semipermeabler bzw. permeabler Kapselwand und flüssigem Kern sind in den verschiedensten Ausführungs-. formen.bekannt (V· D. Solodovnik: Mikrokapselung. "Chimija", Moskau, 1980).

HnlOV.198O*89iibid

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Die verwendeten Polymere oder Polymerkombinationen für die Kapselwand weisen jedoch in vielen Fällen Nachteile hinsichtlich ihrer Permeationseigenschaften, ihrer Elastizität und mechanischen Stabilität, z. B. bei hohem osmotischem Druck innerhalb der Kapsel, auf· Der flüssige Kern besteht meist aus einer öligen, nicht mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit, was sich nachteilig auf die Eigenschaften empfindlicher zu kapselnder Substanzen und auf den Stofftransport bei.Anwendung der Mikrokapseln in wäßrigen Systemen auswirkt.

Z_ur Herstellung von Mikrokapseln sind zahlreiche mechanisch^physikalische und chemische Verfahren bekannt. Das Prinzip der mechanisch-physikalischen Kapselungsverfahren besteht im allgemeinen darin, daß man das Kernmaterial verdüst und im Gasraum mit dem Wandmaterial umhüllt. Dabei kann das Wandmaterial bereits im Kernmaterial gelöst sein (Sprühtrocknung) oder nachträglich mit den Kernmaterialteilchen oder -tröpfchen in Kontakt.gebracht werden (Tauchverfahren, Mehrstoffdüsen-Verfahren, Wirbelbettbeschichtung u. ä_#).

Nachteile dieser Verfahren bestehen vor allem in der Anwendung höherer Temperaturen, der Verwendung organischer Lösungsmittel oder der Undurchlässigkeit der Kapselhülle* Die chemischen Verfahren arbeiten meist in flüssiger Phase* wobei die Wandbildung durch Grenzflächenpolymerisation oder -kondensation oder durch Abscheidung eines vorgegebenen polymeren Wandmaterials erfolgen kann. Die Verwendung von meist aggressiven Monomeren und organischen Lösungsmitteln stellen wesentliche Nachteile der Kapselungsverfahren durch Grenzflächenreaktionen dar.

Bei den chemischen Verfahren unter Verwendung eines vorge-^ gebenen polymeren Wandmaterials ist den meisten geraeinoam, daß man das Kernmaterial in der kontinuierlichen Phase emulgiert oder suspendiert und das in der kontinuierlichen Phase gelöste Polymer an der.Phasengronze zwischen Kern und Kontinuum ausfällt, z, B. durch Änderung des.pHi-Wertes, der Temperatur, SaIa-oder Lösungsmittelzusätze u. a».

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Derartige Bedingungen fuhren bei der Kapselung empfindlicher Substanzen leicht zu deren Schädigung. Im Falle der sehr häufig angewandten Komplexkoazervation erfolgt die Ausfällung des Wandmaterials durch zwei entgegengesetzt geladene.Polymere (W. Sliwka: Angew. Chem. 8J (1975) S. 556-567). Die Verwendung nicht mit Wasser mischbarer organischer Flüssigkeiten als Kernmaterial und die meist noch notwendige Verfestigung der Kapselwand, wofür teilweise recht drastische Reaktionsbedingungen erforderlich sind, stellen für dieses Verfahren die wesentlichsten Nachteile dar.

Ein relativ schonendes Einschlußverfahren besteht in der Herstellung von Mischungen aus dem zu kapselnden Material mit einer wäßrigen Polyelektrolytlösung und Eintragen dieser Mischung in ein niedermolekulare Ionen enthaltendes Fällbad. Dabei entstehen infolge Ionendiffusion formstabilde Gebilde mit.einem durchgängigen Gelnetzwerk (J. Klein, U. Hackel, P. Schara und H. Eng: Angew. Makromol· Chem. 76/77 (1979) S. 329-350). Auch dieses Verfahren führt infolge notwendiger pH-Änderungen und/oder Anwesenheit mehrwertiger Metallionen zu einer teilwei3en Schädigung empfindlicher Stoffe. Außerdem besitzen solche Netzwerke keine permeable bzw. semipermeable Kapselwand und keinen flüssigen Kern.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, Mikrokapseln mit verbesserten Eigenschaften und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, um neue Möglichkeiten hinsichtlich der Mikrokapselung empfindlicher Substanzen und neue Einsatzgebiete der erhaltenen Produkte zu erschließen.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

- Aufgabenstellung

Die Anwendbarkeit der meisten bekannten Verfahren zur Kapselung empfindlicher Substanzen ist dadurch eingeschränkt, daß sie oft recht drastische Kapselungsbedindungen erfordern, wie z. B. die Anwendung organischer Lösungsmittel als Kern- oder Kontinuumsphase,.hoher Temperaturen, hoher oder niedriger pH-Werte u*.ä.. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Mikrokapseln und ein geeignetes Verfahren zu deren Herstellung zu entwickeln, wobei gleichzeitig die Kapselung empfindlicher Substanzen gewährleistet sein muß bzw» angestrebt wird· Die Kapselherstellung soll dabei unter möglichst schonenden, z. B. physiologischen Bedingungen durchführbar sein und die Kapselwand eine elastische, permeable bzw· semipermeable Membran darstellen, die gegenüber chemischen Einflüssen und mechanischen Beanspruchungen ausreichend stabil sein soll· Das Kapselinnere soll flüssig sein und - keine Schädigung der zu kapselnden Substanz bewirken·

- Merkmale der Erfindung

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch Gelöst, daß man die zu kapselnde wäßrige Lösung eines Polyelektrolyten in Form vorgebildeter, vorzugsweise kugelförmiger Teilchen in die wäßrige Lösung eines entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten einträgt. Dabei kann eine zu kapselnde Substanz in der Lösung des als Kernmaterial verwendeten Polyelektrolyten enthalten sein· Durch gegenseitige Ausfällung der Polyelektrolytkomponenten entsteht an der Berührungsfläche beider Lösungen sofort eine aus dem entsprechenden Symplex bestehende unlösliche Membran, die die im flüssigen Kernmaterial befindliche zu kapselnde Substanz einschließt·

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Bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt diese Hülle eine für beide Polyelektrolytkomponenten und andere in der relativen Molekülmasse vergleichbare hochmolekulare Verbindungen undurchlässige, sehr dünne jedoch mechanisch stabile Membran dar. Wesentlich für die Ausbildung und die Eigenschaften der gebildeten Membranhülle sind die Uatur der verwendeten Polyelektrolyte, die Fällbedingungen, die Konzentrationsverhältnisse in der Grenzschicht und die Viskosität der als Kernmaterial verwendeten Lösung·

Die Kapselungsbedingungen sind bezüglich Temperatur und pH-Wert der Polyelektrolytlö'sungen in weiten Grenzen variierbar, wobei jedoch zur möglichst schonenden Kapselung empfindlicher Substanzen Temperaturen von 273 bis 323 K und pH-Werte von 5 bis 9 bevorzugt werden· Als Lösungsmittel für die jeweiligen Polyelektrolytkomponenten kann reines Wasser eingesetzt werden. Die Verwendung von Puffergemischen, wie z, B· 0,001 bis 1 M Phosphatpuffer, oder von Lösungen niedermolekularer Elektrolyte ermöglicht darüber hinaus die gezielte Einstellung bestimmter pH-Werte und unterschiedlicher Ionenstärken·

Hinsichtlich der erfindungsgemäß zu verwendenden PoIyelektrolytlösungen haben sich für das Ряі!bad.Polykationen mit quartären Ammoniumgruppen, wie z· B. Polydimethyldiallylammoniumchlorid und Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid, besonders bewährt. Die Konzentration des Fällbades an Polyelektrolyt kann in den Grenzen von 0,5 bis 20 Massel variiert werden· Für das Kernmaterial werden Polyanionen mit stark sauren funktioneilen Gruppen, vorzugsweise Polysaccharidsulfate, wie z· B· Cellulosesulfat, Celluloseacetatsulfat, Carboxymethylcellulose sulfat, Dextransulfat, Stärkesulfat in Form ihrer Natriumsalze, oder Sulfonate von synthetischen Polymeren, wie z« B. Natriumpoiystyrols^ifonat, verwendet· Die Polyelektrolytkonzentration liegt auch hier vorteilhafterweise bei 0,5 bis 20 Massel·

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Während der Substitutionsgrad der Polysaccharidsulfate in weiten Grenzen variiert werden kann, z. B, zwischen 0,3 und 2,5» soll der Polymerisationsgrad der Polyanionen nicht zu niedrig sein, da für die Stabilität der Mikrokapseln im Stadium des Entstehens eine gewisse Mindestviskosität erforderlich ist. Die Viskosität der fertigen Kernmaterialmischung sollte vorzugsweise in den Grenzen von 0,1 bis 10 Pa«s eingehalten werden und das 10- bis 100-fache der Fällbadviskosität betragen. Die Viskosität der Kernmaterialmischung kann sowohl über die Konzentration und den Polymerisationsgrad är- verwendeten Polyelektrolyten, aber auch durch Zusatz anderer geeigneter wasserlöslicher Polymere gesteuert werden· Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist äußerst einfach. Zunächst vermischt man die für das Kernmaterial vorgesehene wäßrige Polyelektrolytlösung bei dem für die zu kapselnde Substanz optimalen pH-Wert und einer geeigneten Temperatur mit der zu kapselnden Substanz, die bereits als wäßrige Lösung, Dispersion oder in fester Form vorliegen kann. Die hierbei erhaltene Mischung wird nun durch einfaches Abtropfenlassen aus einer Kapillare oder Abblasen der sich bildenden Tröpfchen mit luft oder einem Inertgas, z. B. unter Verwendung einer konzentrischen Düse, zu kugeligen Teilchen verformt und in das gerührte oder anderweitig bewegte, gegebenenfalls temperierte und gepufferte Fällbad eingetragen. Die Bildung der Kapselhülle erfolgt sofort bei gegenseitiger Berührung der entgegengesetzt geladenen Polyelektrolytlösungen· Aus diesem Grund kann die Abtrennung der gebildeten Mikrokapseln auch bereits unmittelbar nach dem Eintragen vorgenommen werden. Vorteilhafterweise beläßt man die Mikrokapseln jedoch noch 10 bis 120 min oder auch länger im Fällbad, damit die gegenseitige Durchdringung der entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyte bis zu einem Grenzwert fortschreiten kann· Auf diese Weise sind die Dicke der Wandschicht und deren Eigenschaften bei gleichem Material und konstanten Kapselungsbedingungen auch gut reproduzierbar.

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Die Wanddicke liegt hierbei in der Größenordnung von 1 big 20 /um. Die Größe der Mikrokapseln kann durch eine entsprechende technische Gestaltung des Verformungsprozesses und die Viskosität der Kernmateriallösung in den Grenzen von 50 bis 5000 /Um variiert werden· Zur Erzielung gleichmäßiger, kugelförmiger Mikrokapseln hält man zwischen Austrittsöffnung der Kapillare bzw. Düse und der Fällbadoberfläche einen Abstand von 5 bis 200 cm, vorzugsweise 10 bis 100 cm ein.

An die eigentliche Mikrokapselung schließt sich im allgemeinen noch die Abtrennung der gebildeten Mikrokapseln vom Fällbad durch Filtration oder Dekantieren und Abspülen des überschüssigen anhaftenden Fällbades mit Wasser oder Pufferlösung an·

Zur Verfestigung und zur Herabsetzung der Durchlässigkeit der Kapselwand kann außerdem.eine Behandlung der Mikrokapseln mit einer verdünnten, z. B. 0,01 bis 1%igen wäßrigen Losung des als Kernmaterial verwendeten Polyelektrolyten durchgeführt werden, an die sich zweckmäßigerweise eine nochmalige Fällbaubehandlung anschließt· Die erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln sind gegenüber Deformation und erhöhtem osmotischem Druck sehr stabil· Bei zu starker mechanischer Beanspruchung platzen sie allerdings auf und geben den flüssigen Kapselinhalt frei. Sie lassen sich einfrieren, ohne daß nach dem Auftauen eine Schädigung der Kapselwand zu.verzeichnen ist. Gegenüber chemischen Einflüssen, wie z. B. 0,1 N UaOH, 0,1 N HCl, Ethanol, Aceton, ist die Kapselwand ebenfalls stabil· Für niedermolekulare Substanzen, wie z· B· Protonen, HydroxyI-ionen, Wasser, Phenolphthalein, stellt die Membran keine wesentliche Diffusionsschranke dar· Anhand der nachstehend angeführten Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert werden·

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Ausführungsbeispiele

1· 0,5 g Cellulosesulfat iJLt einem Substitutionsgrad von. 2,0 werden in 10 ml 0,01 M Phosphatpuffer (pH 7»0) gelöst. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur durch eine Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,2 mm gedrückt und nach einer Palistrecke von 30 cm in ein gerührtes Fällbad aus 2 g Polydimethyldiallylammoniumchlorid (relative Molekülmasse.40 ООоУ und 100 ml 0,01 M Phosphatpuffer (pH 7,0) getropft. Unmittelbar nach dem Eintritt in das Fällbad überziehen sich die Tropfen mit einer Haut aus dem Symplex der beiden entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyte. Nach 30 min werden die erhaltenen Mikrokapseln. durch Dekantieren vom Fällbad abgetrennt und mit 0,01 M Phosphatpuffer (pH 7,0) gewaschen. Die kugelförmigen Mikrokapseln weisen einen Durchmesser von 2 bis 3 mm auf, sind durchsichtig und enthalten als Kernmaterial die eingesetzte Cellulosesulfatlösung.

Die gebildete Kapselwand ist defektfrei und stellt eine für niedermolekulare Substanzen permeable Membran dar· Suspendiert man.die Mikrokapseln in mit Pheno!phthalein angefärbter 0,01 N NaOH und entfärbt das Suspensionsmedium nach ca. 3 min mit 0,1 N HCl, so behalten die Kapseln noch einige Minuten ihre rote Farbe und verblassen dann langsam. Bei Salzzusatz zum Suspensionsmedium schrumpfen die Teilchen zunächst unter Deformation. Beim anschließenden Waschen mit Wasser nehmen sie wieder ihre kugelige Gestalt an.

2· 0,2 g Cellulosesulfat mit einem Substitutionsgrad von 0,3 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch eine Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,2 mm gedrückt und über eine konzentrische Düse mit Hilfe eines Stickstoffströmes so abgeblasen, daß einzelne Flüssigkeitströpfchen mit einem Durchmesser von 100 bis 500 /Um entstehen·

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Uach einer Fallstrecke von 15 cm treten die kugelförmigen Tröpfchen in ein gerührtes Fällbad aus 2 g Polydimethyldiallylammoniumchlorid und 100 ml Wasser ein. Unmittelbar nach der Berührung mit dem Fällbad überziehen sich die Tröpfchen mit einer H_aut aus dem gebildeten Symplex der beiden entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyte. Uach 30 min werden die erhaltenen Mikrokapseln durch Dekantieren vom Fällbad abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es werden durchsichtige kugelförmige Teilchen mit einem Durchmesser von 100 bis 500 /um erhalten, deren Kapselwanddicke 1 bis 5 /um beträgt.

1,5 g Dextransulfat mit einem Substitutionsgrad von 0,8 werden in 10 ml "O-ser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 277 K temperiert und wie in,Beispiel 1 in ein auf 277 K temperiertes Fällbad aus 10 g Polydimethyldiallylaramoniumchlorid und 100 ml Wasser eingetragen. Fach 60 min werden die gebildeten Mikrokapseln durch Dekantieren ^irom Fällbad abgetrennt, mit 100 ml einer 0,1 %igen Dextransulfatlösung versetzt, nach 10 min von der Dextransulfatlösung abgetrennt und anschließend noch 30 min mit dem Fällbad behandelt. Es werden Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 3-bis 4 ram erhalten, deren Wandstärke ca 20 /Um beträgt.

0,3gCarboxymethylcellulosesulfat mit einem Substitutionsgrad an Carboxylgruppen von 0,6 und an Sulfatestergruppen von 0,3 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird.auf 313 K temperiert und wie in Beispiel 1 in ein auf 313 K temperiertes Fällbad aus 3 g Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid und 100 ml Wasser eingetragen. Nach 60 min v/erden die Kapseln durch Dekantieren vom Fällbad abgetrennt und mit Wasser gewaschen» Es werden durchsichtige.Mikrokapseln mit einem Durchmesser von ca. 3 mm erhalten·

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0,3 g Celluloseacetatsulfat werden in 100 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird wie in Beispiel 1 in ein Fällbad eingetropft, das durch Auflösen von 3 g Polydimethyldiallylammoniumchlorid in 100 ml verdünnter HCl mit einem pH-Wert von 4 erhalten wurde. Nach 60 min werden die Карзеіп durch Dekantieren vom Fällbad abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es werden durchsichtige Mikrokapseln mit einem Durchmesser von ca. 3 mm erhalten.

0,3 g Natrir-npolystyrolsulfonat werden in 100 ml Wasser gelöst· Die erhaltene Lösung wird wie in B_eispiel 1 in ein Fällbad aus 3 g Polydimethyldiallylammoniumchlorid getropft. Nach 30 min werden die Kapseln durch Dekantieren vom Fällbad abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es ѵгег'^Члті weißlichtrübe Mikrokapseln mit einem Durchmesser von ca. 2 mm und flüssigem Kern erhalten.

Claims

225200 Erfindur>p"mnsprüche

1· Mikrokapseln mit semipermeabler oder permeabler Kapselwand und flüssigem Kern, gekennzeichnet dadurch, daß die Kapselwand aus dem Symplex zweier entgegengesetzt geladener Polyelektrolyte oder Polyelektrolytmischungen und der flüssige Kern aua der wäßrigen Lösung einer der verwendeten Polyelektrolytkomponenten oder Polyelektrolytmischungen besteht.

2, Mikrokapseln nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
die Symplexe aus Polysaccharidsulfaten oder Sulfonaten synthetischer Polymere und Polymeren mit quartären
Ammoniumgruppen bestehen·

3. Mikrokapseln nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Polysaccharidsulfate Cellulosesulfat, Celluloseacetatsulfat, Carboxymethylcellulosesulfat, Dextransulfat oder Stärkesulfat in Form ihrer ÜTatriumsalze sind·

4· Mikrokapseln nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Substitutionsgrad der Polysacccharidsulfate an
Sulfatestergruppen 0,3 bis 2,5 beträgt.

5· Mikrokapseln nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß das SuIfonat eines synthetischen Polymers Natriumpolystyrolsulf onat ist·

6« Mikrokapseln nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Polymere mit quartären Ammoniumgruppen Polydimethyldiallylammoniumchlorid oder Polyvinylbenzyltrimeth/1-ammoniumchlorid sind·

7. Mikrokapseln nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Kapseln weitere Substanzen in gelöster, emulgierter oder suspendierter Form enthalten·

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. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit semipermeabler oder permeabler Wand, zur Kapselung gelöster, emulgierter oder suspendierter Substanzen> durch Ausfällung zweier entgegengesetzt geladener Polymere in Lösung, gekennzeichnet dadurch, daß man die wäßrige Lösung eines P_olyelektrolyten in Form vorgebildeter Teilchen in die wäßrige Lösung eines entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten einträgt.

♦ Verfahren nach Punkt 8 , gekennzeichnet dadurch, daß man zu kapselnde Substanzen der als Kernmaterial verwendeten Polyelektrolytlösung zusetzt.

, Verfahren nach P»mkt 8 und 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Teilchenvorbildung durch Austropfen aus einer Kapillare erfolgt.

· Verfahren nach Punkt 8 und 9 » gekennzeichnet dadurch, daß die Teilchenvorbildung durch Verdüsen erfolgt.

. Verfahren nach Punkt 8 bis 11 , gekennzeichnet dadurch, daß die Teilchen nach ihrer Vorbildung einen Weg von 5 bis 200 cm, vorzugsweise 10 Ьіз 100 cm, bis zur Pällbadoberfläche zurücklegen.

, Verfahren nach Punkt 8 bis 12 , gekennzeichnet dadurch, daß die Konzentrationen der Polyelektrolytlösungen 0,5 bis 20 Massel, vorzugsweise 1 bis 10 Massel, betragen.

о Verfahren nach Punkt

8 Ьізіз , gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel für die Polyelektrolyte Wasser oder 0,001 bis 1 molare Lösungen niedermolekularer Elektrolyte, vorzugsweise Pufferlösungen, verwendet werden.

. Verfahren nach Punkt 8 bis14 , gekennzeichnet dadurch, daß ** ~ pH-Werte der Polyelektrolytlösungen 4 Ьіз 10, vorzugsweise 5 bis 9, betragen.

, Verfahren nach Punkt 8 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperaturen der Polyelektrolytlösungen 273 bis 323 K, vorzugsweise 277 bis 313 K, betragen.