DE1929294B2 - Verfahren zum Einkapseln von Flüssigkeitströpfchen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einkapseln 2^r> von Flüssigkeitströpfchen in einer Polyamidhaut durch Kondensieren eines Säurechlorids, welches mindestens zwei COCI-Gruppen aufweist, mit einem Aminreaktionsteilnehmer, der mindestens zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen oder eine primäre und eine sekundäre Aminosäure besitzt, bei dem die Kondensation in einer Emulsion der einzukapselnden Flüssigkeit in einer Trägerflüssigkeit durchgeführt wird und die emulgierte einzukapselnde Flüssigkeit den einen dieser Reaktionsteilnehmer und die Trägerflüssigkeit den Ji anderen enthält, wodurch die Kondensation an der Grenzfläche zwischen Tröpfchen und Trägerflüssigkeit stattfindet.

Derartige Verfahren werden insbesondere bei der Herstellung kleiner bzw. sehr kleiner Kapseln, welche -to polymere Kapselwände besitzen und als Kapselinhalt beispielsweise Flüssigkeit oder Feststoff einschließen, wobei die Kapselwände durch Polykondensation von Reaktionsteilnehmern gebildet werden, verwendet. Methoden zum Einkapseln durch Grenzflächenkondensation zwischen komplementären Reaktionsteilnehmern sind beispielsweise aus der britischen Patentschrift 10 91 141 und aus der französischen Patentschrift 14 27 085 bekannt. Dort werden Reaktionen zum Herstellen verschiedener Polymertypen als Kapseiwandüngen beschrieben. Viele solcher Reaktionen erfolgen zwischen einem Amin, welches einen mindestens bifunktionellen Charakter besitzen muß, und einem bifunktionellen oder polyfunktionellen Säurechlorid. Die bisher hauptsächlich verwendeten Amine besitzen « mindestens zwei primäre Aminogruppen, beispielsweise Äthylendiamin. In vielen Fällen werden an das Kapselwandmaterial besondere Anforderungen gestellt, beispielsweise bei der Verkapselung von Nahrungsmitteln oder von pharmazeutischen Stoffen, um spezielle «> Freisetzungsbedingungen oder -zeiten oral verabreichter Substanzen zu erzielen.

Es sind zwar bereits Einkapselungen, beispielsweise Mikrokapseln mit Kapselwänden aus Gelatine-Gummiarabicum, bekannt, welche die erforderliche Produktsi- h^r> cherheit bei der Einnahme gewährleisten. Das Verfahren zur Herstellung dieser Kapseln ist jedoch kompliziert, und es ist erwünscht, die einfachen, raschen und wirksamen Arbeitsgänge der Kapselherstellung durch Grenzflächen-Polykondensation zur Verfügung zu haben. Dabei ist nur eine einzige, im wesentlichen rasche Reaktion unter Bildung einer voll entwickelten Kapselwandung notwendig, und die Arbeitsgänge lassen sich leicht steuern, beispielsweise hinsichtlich der Größenbemessung, der Einheitlichkeit der Mikrokapseln sowie auch der Eigenschaften der Wandung bzw. der Haut selbst, wobei die Ergebnisse gut reproduzierbar sind. Diese Vorteile ergeben sich besonders bei der Herstellung von Polyamidkapseln aus Säurechloriden und Diaminen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art zu schaffen, bei dem Kapseln mit mit Sicherheit verdaulichen Kapselwänden erhalten werden.

Diese Aufgabe wird beim eingangs genannten Verfahren dadurch gelöst, daß als Aminreaktionsteilnehmer eine Aminocarbonsäure verwendet wird.

Diese Aminocarbonsäuren sind natürlich vorkommende Substanzen, welche im menschlichen und/oder tierischen Stoffwechsel erforderlich sind und ungiftige Bestandteile von Nahrungsmitteln darstellen.

Geeignete Aminreaktionsteilnehmer sind Amincarbonsäuren mit mindestens zwei Aminogruppen, welche zur Reaktion mit Säurechloriden fähig sind, beispielsweise Lysin, Arginin oder Cystin.

Die Herstellung der Kapseln wird in der im Prinzip bekannten Weise bewirkt, beispielsweise wie dies in der vorgenannten britischen Patentschrift und der französischen Patentschrift dargelegt ist, wobei das Säurechlorid und die Aminreaktionsteilnehmer jeweils in einer von zwei nicht miteinander mischbaren Flüssigkeiten eingeführt werden, von denen die eine das einzukapselnde Material darstellt und als sehr kleine Tröpfchen innerhalb einer kontinuierlichen Phase der anderen Flüssigkeit vorliegt, wobei die Kapselwandung durch Koridensationsreaktion an der Grenzfläche zwischen den Tröpfchen und der kontinuierlichen Phase erreicht wird. Wenn daher beispielsweise eine organische Flüssigkeit einzukapseln ist, so besteht ein bevorzugtes Verfahren darin, daß man das Säurechlorid dieser Flüssigkeit zugibt und eine Emulsion der organischen Flüssigkeit in einer wäßrigen Flüssigkeit bildet. Nach einer solchen Bildung sehr kleiner Tröpfchen der organischen Flüssigkeit, welche das Säurechlorid enthalten, wird die ausgewählte Aminocarbonsäure, welche zweckmäßigerweise in einer alkalischen wäßrigen Lösung enthalten ist, zu der kontinuierlichen Phase hinzugesetzt, woraufhin unter weiterem Rühren die Polykondensationsreaktion an der Grenzfläche organische Flüssigkeit/Wasser erfolgt, was zu sehr kleinen Kapseln führt. Die Kapseln können dann abgetrennt, gewaschen und getrocknet werden. Wenn eine wäßrige Flüssigkeit einzukapseln ist, wird die Aminocarbonsäure der Flüssigkeit zugegeben, welche die Tröpfchen bildet, wobei die kontinuierliche Phase ein mit Wasser nicht mischbares, geeignetes organisches Lösungsmittel ist, welchem das Säurechlorid zugesetzt wird.

Es sei bemerkt, daß die Aminocarbonsäuren gewöhnlich in Salzform vorliegen. Um die Amingruppen für die Reaktion in einem solchen Falle verfügbar zu machen, sollten diese Substanzen daher in alkalischer Lösung verwendet werden, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat.

Von den Aminocarbonsäuren, welche für das erfindungsgemäße Verkapselungsverfahren geeignet sind, werden befriedigende Ergebnisse mit Lysin

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erhalten. Geeignet sind auch Cystin, Ornithin und 2,6-Diaminü-pimelinsäure. Ein anderes Beispiel eines geeigneten Aminosäurereaktionsteilnehmers ist Histidin, welches nur eine einzige primäre Aminogruppe aufweist Noch weitere, zur Verfügung stehende Glieder dieser Klasse sind Arginin und Hydroxylysin. Diese Substanzen werden in alkalischem Medium verwendet.

Beispiele von geeigneten Säurechloriden sind Adipoylchlorid, Sebacoylchlorid, Aceloylchlorid, Terephthaloylchlorid, Dimersäurechlorid, Trimersäurechlorid, Trimesoylchlorid sowie andere in der oben zitierten britischen und französischen Patentschrift namentlich aufgeführte Substanzen.

Adipoylchlorid ist wegen seiner Ungiftigkeit besonders bevorzugt.

Die verwendete wäßrige Phase kann bisweilen auch andere Substanzen, insbesondere Dioie oder Polyole, enthalten, welche die Funktion als Reaktionsteilnehmer besitzen können. Verbindungen dieser Art, welche Nahrungsmittelqualität besitzen, sind Glycole und andere Polyole wie Propylenglycol, Glycerin und Sorbit.

Im folgenden sind einige Beispiele der Einkapselung gemäß der Erfindung unter Verwendung von Lysin, NH₂-(Ch₂J₄-CH(COOH)-NH₂ als Diaminosäure gegeben. In jedem Beispiel ist die eingekapselte 2^r) Flüssigkeit das Diphenyl in flüssiger Form oberhalb seines Schmelzpunktes (69°C), so daß die fertigen Kapseln die Substanz in fester Form, welche durch die erzeugte Polyamidhaut eingeschlossen ist, enthalten.

In jedem nachstehenden Falle wird das Adipoylchlorid bei einer Temperatur von 70° C oder darüber in geschmolzenem Diphenyl aufgelöst, und es werden sehr kleine Tröpfchen dieser Lösung (zur Erzielung der fertigen Kapseln) erhalten, indem man diese Lösung unter Rühren in einer angegebenen Wassermenge S5 dispergiert. Das als Hydrochlorid zugeführte Lysin wird dann dem Wasser in Form einer wäßrig-alkalischen Lösung zugesetzt. Daraufhin wird die Polykondensierungsreaktion unter nachfolgendern, einhalb bis einstündigem Rühren bewirkt, wobei die Kapselwandungen (auf Basis Polyamid) erzeugt werden. In befriedigender Weise werden sehr kleine Kapseln erzielt, beispielsweise weniger als 100 Mikron, vorzugsweise weniger als 20 Mikron.

5,0 g Glycerin
30,0 ecm Wasser

Beispiel 3

Lösung 1 50,0 g Diphenyl

10,0 g Adipoylchlorid
5,0 g Dimersäurechlorid (mit einem Gehalt an 20% Trimersäurechlorid)

" Lösung 2 11,0g Lysin HCI
5,0 g Na₂COj
5,0 g Glycerin
30,0 ecm Wasser

Die Arbeitsweise ist hier wiederum wie im Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß die kontinuierliche wäßrige Phase 0,2 g eines teilweise hydrolysierten Polyvinylalkohole als Dispergiermittel enthält. Die Mikrokapseln werden durch Filtrieren bei 60° C abgetrennt.

Beispiel 1

Lösung 1 50,0 g Diphenyl

10,0 g Adipoylchlorid

Lösung 2 11,0 g Lysin · HCI

55,0 ecm NaOH-Lösung(10%ig)
30,0 ecm Wasser (auf 70° C erwärmt)

Lösung 1 wird in 600 ecm (auf 75° C erwärmtes) Wasser dispergiert und Lösung 2 hinzugesetzt. Man läßt das Gemisch unter fortwährendem Rühren (1000 U/ min) sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die gebildeten Kapseln werden abfiltriert und mit entionisiertem Wasser gewaschen.

Beispiel 2

Lösung 1 50,0 g Diphenyl

10,0 g Adipoylchlorid
5,0 g Dimersäurechlorid (mit einem Gehalt an 20% Trimersäurechlorid)

Lösung 2 11,0g Lysin HCl

55,0 g NaOH (10%ige Lösung)

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Beispiel 4

Lösung 1 50,0 g Diphenyl

10,0 g Adipoylchlorid
5,0 g Dimersäurechlorid

Lösung 2 11,0g Lysinhydrochlorid

55,0 g NaOH (10%ige Lösung)
5,0 g Glycerin
30,0 ecm Wasser

Die Wassermenge zum Dispergieren der Lösung 1 besteht aus 600 ecm Wasser mit einem Gehalt an 3,0 g Polyvinylalkohol und ist auf 85°C erwärmt. Die Lösung 1 wird auf etwa 75°C erwärmt und in etwa 300 ecm der obigen Polyvinylalkohollösung unter Verwendung eines Waring-Mischers dispergiert. Die sich ergebende Emulsion verdünnt man mit der restlichen Lösung, und man rührt (mit 300 U/min) während des Zusetzens der Lösung 2. Der Ansatz wird bei etwa 60°C zentrifugiert, wobei die Diphenylmikrokapseln mit Wandungen auf Polyamidbasis abgetrennt werden. Die Analyse mit einer herkömmlichen Vorrichtung zeigt eine mittlere Partikelgröße von 8 Mikron Kapseldurchmesser. Wie oben hergestellte Kapseln sind speziell brauchbar für die fungistatische Wirkung des Diphenyls in Überzügen auf Zitrusfrüchten.

Lösung 1
Lösung 2

50,0 g
11,0 g

Beispiel 5

Diphenyl
Adipoylchlorid

11,0 g Lysinhydrochlorid

5,0 g Na₂CO₃

5,0 g Glycerin
30,0 ecm Wasser

Die Lösung 1 wird auf 80°C erhitzt und mit Hilfe von Ultraschallrührung in 600 ecm Wasser dispergiert, welche 0,2 g Polyvinylalkohol enthält und eine Temperatur von 80°C besitzt. Es ergeben sich extrem kleine Tröpfchen. Die Emulsion wird in ein anderes Gefäß überführt und während des Zusetzens der Lösung 2 in gewöhnlicher Weise gerührt. Durch die beschriebene Grenzflächenkondensation werden Mikrokapseln gebildet. Man läßt diese sich absetzen, entfernt sie dann durch Abfiltrieren und trocknet an der Luft.

Eine andere Diaminosäure in Form der natürlich vorkommenden Aminosäure Cystin, nämlich das links-

ehende !-Cystin

HOOC-CH(NH₂)-CH₂-SS-CH₂-CH(NH₂)-COOH

rd ebenfalls bei der rwendet, wie dies ranschaulicht ist.

Bildung von Mikrokapseln in dem folgenden Beispiel Lösung 2

isung 1

25,0 g 55 g

Beispiel

Diphenyl Adipoylchlorid 5,5 g Cystin
4,0 g Na₂CO₃
2,5 g Glycerin
150,0 ecm Wasser

Die Lösung 1 wird auf 72° C erwärmt und in der Lösung von 0,1 g Polyvinylalkohol in 300 ecm Wasser unter Verwendung eines Laboratoriumsrührers dispergiert, wonach man Ultraschallrührung verwendet. Man erhält extrem kleine Tröpfchen. Die Lösung 2 wird dann unter Rühren hinzugesetzt Man läßt die Kapseln sich absetzen, trennt sie dann durch Filtrieren ab, wäscht und trocknet an der Luft Die mikroskopische Beobachtung bestätigt die Bildung von Mikrokapseln.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zum Einkapseln von Flüssigkeitströpfchen in einer Polyamieiiaut durch Kondensieren "■ eines Säurechlorids, welches mindestens zwei COCI-Gruppen aufweist, mit einem Aminreaktionsteilnehmer, der mindestens zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen oder eine primäre und eine sekundäre Aminosäure besitzt, bei dem die m Kondensation in einer Emulsion der einzukapselnden Flüssigkeit in einer Trägerflüssigkeit durchgeführt wird und die emulgierte einzukapselnde Flüssigkeit den einen dieser Reaktionsteilnehmer und die Trägerflüssigkeit den anderen enthält, i"> wodurch die Kondensation an der Grenzfläche zwischen Tröpfchen und Trägerflüssigkeit stattfindet, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminreaktionsteilnehmer eine Aminocarbonsäure verwendet wird. 2»