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Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
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Verfahren zur Mikroverkapselung sind bekannt. Ein Verfahren beruht
auf der Komplexkoazervation (US-PS 2 800 458, 2 800 457). Die Mikroverkapselung
nach diesem Prinzip wird beispielsweise zur Herstellung von Farbbildner enthaltenden
Mikrokapseln für Reaktionsdurchschreibepapiere angewendet. Ein anderes Verfahren
beruht auf der Grenzflächenpolykondensation (DE-AS 1 444 415, DE-AS 1 519 925).
Hier wie auch bei der Komplexkoazervation werden im wesentlichen Mikrokapseln mit
undurchlässiger Hülle erhalten.
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Im allgemeinen wird das Kernmaterial, z.B. ein eingeschlossener Farbbildner,
durch mechanische oder chemische Zerstörung der Kapselhülle freigesetzt. Es besteht
nun ein Interesse an Kapseln, aus denen eingeschlossene Substanzen langsam mit vorbestimmter
Geschwindigkeit frei werden, ohne daß die Kapsel zerstört wird.
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Solche Kapseln sind dazu geeignet, Stoffe für einen bestimmten Zeitraum
oder auf Dauer einzuschließen. Bei diesen von dem Kapselmaterial eingeschlossenen
Stoffen kann es sich beispielsweise um Wirksubstanzen handeln,
die
mit einer bestimmten Geschwindigkeit aus der Kapsel an eine Umgebung abgegeben werden.
Andere Stoffe werden aufgrund ihrer Struktur in der Kapsel festgehalten, wobei beispielsweise
eine andere Verbindung in die Kapsel eindringen kann und von dem in der Kapsel eingeschlossenen
Stoff absorbiert oder auch chemisch verändert werden kann.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln,
in welchem man eine Lösung eines filmbildenden Polymeren, die auch den einzukapselnden
Stoff enthält, in einem damit nicht mischbaren flüssigen Medium emulgiert und diese
Emulsion mit einer Flüssigkeit behandelt, die das Polymer nicht löst,aber mit dem
Lösungsmittel mischbar ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Flüssigkeit,
die das Polymer nicht löst,aber mit dem Lösungsmittel mischbar ist, vorlegt und
die Emulsion langsam zufügt, wobei das Volumenverhältnis Flüssigkeit:Emulsion 1:1
bis 10:1 ist.
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Eine ähnliche Verfahrensweise ist in der DE-OS 2 264 074 beschrieben.
Dort wird aber das Nicht-Lösungsmittel zur Dispersion der Polymerlösung gegeben,
während erfindungsgemäß umgekehrt verfahren wird. Das Verfahren der DE-OS 2 264
074 führt beim Ausfällen leicht zu einer Änderung des Zerteilungszustandes und zum
Ausflocken des Polymers, z.B. in Form von Fäden oder Klumpen, einwandfreie Kapseln
werden häufig nicht erhalten.
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Beispiele für geeignete filmbildende Polymere sind Cellulosederivate,wie
Ethylcellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Acrylnitril
-, (Co)-Polymerisate, Vinylchlorid-(Co)-Polymerisate, Poly-(Meth)-acrylsäureester,
Polycarbonate, Polysulfone, Polyamide, Polyurethane, Polyester, Polystyrol, Polyvinylacetat
und Polyvinylalkohol. Im Prinzip sind alle in organischen Lösungsmitteln löslichen
Thermoplasten verwendbar. Geeignete Lösungsmittel für diese Polymeren sind an sich
bekannt. Beispielsweise können verwendet werden: Halogenkohlenwasserstoffe,wie Methylenchlorid,
Chloroform, Ethylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Ketone
wie Aceton, Methylisobutylketon, Ester wie Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat,
Alkohole wie Ethanol, Lösungsmittel vom Amidtyp wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Butyrolacton, Nitromethan, manchmal sogar
Wasser. Gemische dieser Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden.
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Die Polymerlösungen enthalten im allgemeinen 1 bis 20 Gew.-% Polymer.
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Bei der Emulgierung der Polymerlösungen in dem nicht mischbaren flüssigen
Medium können Emulgatoren, beispielsweise anionenaktive Emulgatoren wie die Salze
von Fettsäuren, von paraffinen Sulfonsäuren, von Alkylarylsulfonaten, von Fettalkoholschwefelsäureestern
oder nichtionogene Emulgatoren wie Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen, Fettsäureester
von Polyoxyethylenen, Polyoxyethylenfettalkoholether zugesetzt werden.
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Als Dispergierhilfsmittel geeignet sind ferner Gelatine
oder
synthetische Produkte wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Polystyrolsulfonsäure.
Auch anorganische Verbindungen wie Talkum oder Titandioxid,können das Dispergierverhalten
günstig beeinflussen.
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Das Volumenverhältnis von Polymerlösung zu nicht mischbarem Medium
ist bevorzugt 1:2 bis 1:10.
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Die in üblicher Weise gebildete Emulsion (mit möglichst feinen Tröpfchen)
wird erfindungsgemäß zu einer dritten Flüssigkeit gegeben, die mit dem Polymerlösungsmittei
mischbar, aber für das Polymere ein Nicht-Lösungsmittel ist.
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Besonders geeignete Kombinationen von Polymerlösungsmittel, nicht
mischbarem Medium und Nichtlöser sind in der Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle 1 Polymer Lösungsmittel aüßere Phase Fällmittel Celluloseacetat
DMF Ligroin Wasser " " Siliconöl " Cellulosetriacetat Methylenchlorid Wasser Isopropanol
" NMP Ligroin Wasser Polyacrylat DMF " " Polyacrylnitril " " " " " " Isopropanol
" " Siliconöl Wasser Polycarbonat Methylenchlorid Wasser Isopropanol " Methylenchl./Toluol
" n-Hexan " NMP Ligroin Wasser Polyurethan DMF " " Polyvinylchlorid " " " Vinylchlorid-Vinylacet-
Methylisobutylketon Wasser Methanol Copolymerisat
Bei der Zugabe
der Emulsionsnichtlösungsmittel scheidet sich das Polymer in Gestalt von Mikrokapseln
ab, die bereits als emulgierte Tröpfchen von Polymerlösung vorgebildet sind. Das
Lösungsmittel wird aus diesen Tröpfchen durch das Nichtlösungsmittel, im folgenden
auch als Fällungsmittel bezeichnet, verdrängt. Die Emulsion kann rasch oder langsam
zugegeben werden. Um eine gute Berührung der Emulsion mit dem Fällungsmittel zu
erreichen, wird das Gemisch beispielsweise durch Rühren in Bewegung versetzt. Durch
das schnelle in-Kontakt-bringen von Tröpfchen und Nichtlösungsmittel wird das Polymer
rasch unter Ausbildung runder Kapseln gefällt und vermieden, daß sich der Zerteilungszustand
vor der Kapselverfestigung ändert und dadurch unerwünschte Ausfällungen entstehen
können.
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Normalerweise verwendet man als Fällungsmittel Wasser, wenn das Polymer
wasserunlöslich ist und das Lösungsmittel sich mit Wasser mischt. Manchmal verwendet
man auch ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel. Für bestimmte
Kombinationen von Polymer und Lösungsmittel können als Fällmittel auch Kohlenwasserstoffe
wie Hexan, Heptan'Benzin oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ketone
wie Aceton verwendet werden. Die Menge an Nichtlösungsmitteln muß ausreichen, um
die Lösungsmittel aus den Teilchen zu verdrängen und das Polymer einwandfxtei zu
fällen.
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Im allgemeinen benötigt man mindestens die doppelte Menge Nichtlösungsmittel,
bezogen auf die Menge Lösungsmittel. Die Kapselbildung kann durch Zusatz von
oberflächenaktiven
Mitteln, insbesondere bei der Verwendung von Wasser, als Fällungsmittel verbessert
werden.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Kapseln können anschließend durch Filtrieren
oder Zentrifugieren abgetrennt oder direkt als Suspension in Wasser verwendet werden.
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Die Kapseln können nach üblichen Verfahren zum Pulver getrocknet werden.
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Die Kapselgröße wird durch die Art des Dispergiergeräts, durch die
Konzentration der Polymerlösung, durch die Viskosität der Polymerlösung, durch die
Viskosität des nicht mischbaren Mediums und durch die Art und Menge des Emulgators
beeinflußt. Beispielsweise werden durch stärkeres Rühren beim Emulgieren durch niedrigere
Polymerkonzentration oder geringere Viskosität der Polymerlösung kleinere Kapseln
erhalten.
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Man kann erfindungsgemäß Kapseln von etwa 104 bis etwa 100ob Durchmesser
herstellen. Man kann erfindungsgemäß alle festen und flüssigen Stoffe einkapseln,
die nicht mit den Polymeren oder einer anderen Komponente des Verfahrens in störende
Wechselwirkung treten. tiblicherweise ist das Volumenverhältnis von Kapselwandmaterial
zu Kapselinhalt 5:1 bis 1:10. Eingekapselt werden können z.B. Arzneistoffe, Pflanzenschutzmittel,
Enzyme, mikrobiologische Zellen, Adsorbentien, Pigmente und Farbstoffe.
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Die erfindungsgemäßen Mikrokapseln sind geeignet zur Einkapselung
von Wirkstoffen, z.B. Pflanzenschutzmitteln,
die mit vorgegebener
Geschwindigkeit in vorbestimmten Zeiten abgegeben werden sollen. Andere Anwendungsmöglichkeiten
sind die Mikroverkapselung von Adsorbentien zur Verwendung in der medizinischen
Technik und die Mikroverkapselung von Enzymen in semipermeablen Hüllen, die immobilisierte
Biokatalysatoren liefert.
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Prozentangaben in den Beispielen sind Gewichtsprozente, Mengenverhältnisse
von Polymerlösung, Dispersion und Fällmitteln sind Volumenverhältnisse.
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Beispiel 1 Eine 3 %ige Lösung von Celluloseacetat (Kodak 398-3) in
Dimethylformamid wird in der 5-fachen Menge Ligroin unter Zusatz von 3 % Mersolat
K 30 (Bayer), bezogen auf die Menge an Polymerlösung, unter Verwendung eines Blattrührers
dispergiert. Sobald ein ausreichender Dispergierungsgrad erreicht worden ist, läßt
man die Dispersion in ein Becherglas mit der 2-fachen Menge Wasser, bezogen auf
die Dispersion, dem 0,1 % eines Emulgators (NP 10 Bayer) zugesetzt sind, unter Rühren
(Magentrührer) zügig einfließen, wobei sich kleine Polymerteilchen abscheiden. Man
läßt noch einige Minuten zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels nachrühren.
Man erhält runde Mikrokapseln von 20 bis 504 Durchmesser.
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Vergleichsbeispiel 1 Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird
mit dem Unterschied wiederholt, daß das Fällungsmittel einmal rasch (in ca. 5 s)
bzw. einmal langsam über eine längere Zeitspanne (20 Minuten) unter Rühren zu der
Dispersion gegeben wird. Man erhält hierbei Flocken und unregelmäßige Polymerteilchen.
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Beispiel 2 0,6 % eines Farbstoffes (Siriuslichtblau) werden in 20
g der Polymerlösung aus Beispiel 1 eingerührt. Ansonsten verfährt man,wie in Beispiel
1 beschrieben.
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Man erhält den blauen Farbstoff einschließende Mikrokapseln von 50
bis 150 Durchmesser.
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Beispiel 3 Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei jedoch
in der Polymerlösung Aktivkohle, die zuvor in einer Kugelmühle auf eine durchschnittliche
Teilchengröße von ca. 25 gemahlen wurde, dispergiert wird.
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Der Aktivkohleanteil entspricht der Polymermenge. Man erhält gleichmäßige,
die polymergebundene Aktivkohle enthaltende Kapseln von 50 bis 160 Durchmesser.
Die wasserfeuchten Kapseln besitzen die Eigenschaft, aus wäßriger Lösung Vitamin
B12 zu adsorbieren.
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Beispiel 4 Cellulosetriacetat (T 700, Bayer) wird in Methylenchlorid
unter Bildung einer 3 %igen Lösung gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren in der
5-fachen Menge Wasser, in dem 3 % Mersolat K 30 gelöst sind, dispergiert.
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Nach etwa 10 Minuten ist eine ausreichende Dispergierung erreicht,
und man läßt die Dispersion in die doppelte Menge Isopropanol einfließen. Die Kapseln
sind 250 bis 500 groß.
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Vergleichsbeispiel 2 Das Verfahren wird unter Zugabe des Fällungsmittels
zur Dispersion wiederholt, wobei es zur Ausfällung von groben Fasern und unregelmäßigen
Teilchen in der Größenordnung von 10 bis 150 kommt.
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Beispiel 5 Eine 3 %ige Lösung von Cellulosetriacetat in N-Methylpyrrolidon
wird mit Hilfe eines hochwirksamen Dispergiergerätes (Ultraturrax) unter Zusatz
von 3 % Mersolat K 80 in Ligroin dispergiert. Die Polymerkapseln fällt man durch
Eingießen der Dispersion in Wasser, dem 0,1 % Mersolat zugesetzt sind. Runde Kapseln,
30 bis 80p.
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Beispiel 6 Man stellt eine 3 %ige Lösung eines Polycarbonats (Makrolon
3000, Bayer) in einem Lösungsmittelgemisch aus gleichenTeilen Methylenchlorid und
Toluol her und dispergiert die Lösung unter Rühren mit einem Blattrührer in Wasser,
das 0,1 z Mersolat K 30 enthält. Man fällt durch Eingießen in die doppelte Menge
n-Bexan.
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Die Kapseln sind gleichmäßig rund und weisen einen Durchmesser von
ca. 20 auf.
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Beispiel 7 In einer 5 %igen Lösung des Polycarbonats in N-Methylpyrrolidon
löst man den Farbstoff Neutralrot [Verhältnis Kapselmaterial zu Kern 1:1) und dispergiert
in der 5-fachen Menge Ligroin in Gegenwart von Mersolat als Dispergiermittel. Man
gibt diese Dispersion zu einem Wasser-Isopropanol-Gemisch (9:1). Man erhält den
Farbstoff einschließende, rot gefärbte, runde Kapseln von 20 bis 80 Durchmesser.
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Beispiel 8 Das Verfahren des Beispiels 7 wird unter Verwendung einer
5 %igen Lösung von Polyvinylchlorid (Vestolith S, Hüls) in Dimethylformamid wiederholt.
Runde Kapseln, 80 bis 150 Durchmesser.
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Beispiel 9 Polyacrylnitril (Dralon, Bayer) wird in Dimethylformamid
unter Bildung einer 3 %igen Lösung gelöst. Diese Lösung wird in der 5-fachen Menge
Ligroin unter Zusatz von 3 % Mersolat dispergiert. Die Dispersion wird durch Einlaufenlassen
in die gleiche Menge Wasser, dem 0,1 % des Emulgators NP 10 zugefügt sind, ausgefällt.
Man erhält Kapseln von 30 bis 120 Durchmesser.
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Vergleichsbeispiel 3 Das Verfahren des Beispiels 9 wird wiederholt,
wobei jedoch das Fällungsmittel Wasser einmal innerhalb von 5 s, zum anderen langsam,
d.h. über einen Zeitraum von 20 Minuten, zugesetzt wird. In beiden Fällen erhält
man ein Gemisch aus Polymerklumpen, Polymerflocken und unregelmäßigen Teilchen bis
300.
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Beispiel 10 In einer Lösung aus 3 g Polyacrylnitril in 97 g Dimethylformamid
werden 0,6 Urease (lyophilisiert, Boehringer wannheim) dispergiert. Diese Dispersion
wird unter
Rühren in der doppelten Menge eines Silikonöls (Baysilonöl
M 2, Bayer) unter Zusatz von 0,2 % Arlacel 80 (Atlas Chemie) dispergiert. Die resultierende
Dispersion wird in die 10-fache Menge Wasser eingerührt. Die Kapseln sind 50 bis
80 groß und weisen Urease-Aktivität auf.