BG98147A - Метод за кондициониране на водоразтворими вещества - Google Patents

Abstract

1. Метод за осигуряване на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да бъдат получени, съхранявани и използвани с едновременно съхранение на аеродинамичните или свойства, необходими при инхалацията им, характеризиращ се стова, че: а) се намалява, ако е необходимо, остатъчната вода от микронизираното вещество чрез изсушаване, по избор с повишаване на температурата и/или с вакуум; б) кондиционира се на изсушеното микронизирано вещество сразтворител и в) отстранява се остатъчният разтворител посредством съхраняване на веществата на сухо място като вакуум или чрез продухване с инертен газ.

Description

Област на изобретението

Настоящото изобретение се отнася за метод за получаване на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да бъдат произвеждани, съхранявани и използвани, като з същото време съхраняват аеродинамичните свойства, необходими за вдишването на такива вещества и които имат подобрени физикохимични свойства в сухо състояние, при което се улеснява техническата манипулация с тях и значително се увеличава медицинската стойност на тези вещества, история на изобретението

През последните няколко години се наблюдава нееднократна демонстрация на .“акта, че подходящ избор на най-подходяща крие тална модификация мо~.е значително да повлияе на клиничните резултати на дадена химична единица. Химичната и .^изпчна устой• · • · ·— · • · · · зировка мойе да бъде модифицирана посредством представяне на веществото в съответна кристална уорма/вид. Съществува твърде малко информация за ролята на полиморфизма и кристалния навик на дозировката на твърдото вещество и праховата технология. Очевидно е, обаче, че съответният избор на най-подходящата криет а л на мо диф и кация, независимо дали произлиза от по лимо руните различия или е резултат на ооразуване на солватен комплекс на водоразтворими вещества и по-малко водоразтворими вещества, като теофилин, често моае значително да увеличи медицинската стойност на дадено лекарство във вид на отделна формулировка

Съществуват само няколко изявления, които предвиждат резултата от процедурата на кристализация, ако, например, веществото мозхе да бъде включено в различни по ли моруни или псевдо по ли моруни форми. По време на механичната обработка мопе също тг.::а да възниииат трансформации на твърдото състояние, например, микронизация и вследствие на налягането, упражнено по време на правенето на таблетки. Докато могат да бъдат направени някои обобщения относно влиянието на структурните модификации върху тенденцията на дадено съединение към полиморфизъм или друго явление, едно пълно· разбиране на този проблем все още изисква понататъино изследване. При разработката на на лекарство често се използва подхода на проба и грейка

Необходимо е да се установят условията, при които различните на веществото оиха могли да оъдат различията в свойствата на свойства.

В /1/ са измерени относителните коефициенти па разтваряне на няколко кристално солватирани и не-солватпрани 'форми на ваяни фармацевтични препарати.

В /2/ е описан подход за измерване иа хигроскопичността на твърдите фармацевтични препарати.

В /5/ се описва молекулната основа на влагата за 'физичната и химична устойчивост на лекарства в твърдо състояние.

В /Ц/ са представени данни за изчисления на хидратащля направени с помощта на различни кинетични ходели-на тдьрдо състояние на теофилинов анхидратен прах.

В /5/ е описано изследване на свойствата на кристали на хромоглицинова киселина, които могат да се вдипват, направено с помощта на различни методики.

Вдно по подробно обсъждане на факторите, свързани с предварителните формулировки на фармацевтичните препарати и физикохимичните свойства на лекарствените вещества е направено в /5/, по-специално в главата за полиморфизма.

Кратко описание на изобретението

Предмет на настоящото изобретение е да осигури метод за водоразтворими микронизирани вещества, които магат да бъдат по лучавани съхранявани и използвани, при което се съхраняват аеродинамичните свойства, необходими за инхалирането на тези вещества, като при това се намалява остатъчната вода от шкро ни зараните вещества и посочените изсулени и микронизиран: втщества се кондиционират с разтворител и от веществата накрая се отсра нява остатъчния разтворител.

Подробно описание на изобретението

Предмет на настоящото изобретение е да осигури иацемщен метод, според който желаната полиморсфна форма моае да бъде у до Ф.9 9 · ··* • · ·* I· • · · · · ··

9 9 · ·* • · · ·· · · на и възпроизводимо получавана. Изобретението се отнася до три-стадиен процес:

а. намаляване, ако е необходимо, на остатъчната вода от микронизираното вещество посредством изсушаването му, по избор, с помощта на повишаване на температурата и/или вакуум.

б. кондиционирани на посоченото изсушено микронизирано вещество с разтворител, и

в. елиминиране на остатъчния разтворител посредством съхраняване на веществото на сухо място, като вакуум, или чред продухване с инертен газ.

Разтворителите, използвани за кондиционирането в стадий б/ са органични алкохоли, кетони, естери, ацетонитрил и други подобни, най-добре нисши алкохоли като метанол, етанол, ен-пропанол, изопропанол; нисши кетони като ацетон, ме ти ле ти лке тон; етилацетат, за предпочитане в па рова фаза.

Съгласно едно предпочитано изпълнение кондиционирането в стадий б/ се извършва в инертен газ, съдърпац пари на разтворителя.

Инертният газ,.използван в стадий в/ и по избор в стаб/, е за предпочитане азот.

^г // ' Предпочитаните вещества върху които да бъде прилагано настоящото изобретение са въглехидрати, аминокиселини и лекарства.

Въглехидрати като лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трехалоза, захароза, малтоза, ксилит, манит, мьоинозит и други подобни, и аминокиселини, като аланин, бетаин и други ое използват често като добавки към фармацевтични състави, например, като прибавки към някои формулировки на препарати за инхалиране.

Тербуталинсулфат, салбутамолсулфат, фенотеролбромоводород и бамбутеролхлороводород са изключително селективни бета_оадренергични агонисти, които имат бронхоспазмолитичен ефект и са ефикасни при лечението на обратими обструктивни белодробни заболявания от различен произход, в частност на астма, Двунатриевия хромогликат /D5C6/ се използва като профилактично средство при лечение на алергична бронхиална астма в продължение на много години.

Настоящото изобретение ще бъде описано чрез примери,в които се използват лактоза, тербуталинсулфат и салбутамолсулфат. Явленията на образуване на солват и полиморфизма са доб

ре известни от литературата за изследвания на предварителни формулировки във фазата на развитие на нови лекарства в твърдо състояние, например /7/ признава над 90 лекарствени хидрата.

Много вещества съществуват в различни полиморфи /псевдополиморфи/ и няколко метастабилни салвата с различен състав и физични свойства като обемно тегло и хигроскопичност. Няколко трансформации между тези полиморфа /вещества, които кристализират в различни форми/ могат, да се осъществят при различна ско рост

Тези ефекти са в ход, когато кристалното вещество се активира вследствие на различни процеси като смилане, изсушаване чрез замразяване, микронизация или рекриста^изация, за да се получат, области на частична аморфна стуктура. Често, веществата се получават в аморфно състояние или в метастабилна кристална форма, когато се прилага изсушаване чрез пръскане, изсушаване чрез замразяване, рязко охлаждане на разтворителя или когато се използва контролирано утаяване, при което могат да се получат както кристални, така и аморфни форми. Употребата на амор фната форма или на метастабилната кристална форма е честопъто ограничена вследствие на термодинамичната неустойчивост. Ξτο защо, съществува желание аморфната форма или метастабилната • · кристална форма да се преобразува в по-устойчиво кристално състояние. Настоящото изобретение Не занимава с тези физични и химични промени, за да, което е по-вашно, ги предвиди, както и вредс#вата чрез които тези явления на твърдото състояние могат да бъдат манипулирани.

След рекристализация /или след изсушаване чрез замразяван не/изсушаване чрез пръскане/ веществото трябва да бъде микронизирано до окончателната размери на частиците, изисквани, например, за инхалация. Частиците трябва да бъдат по-малки от

Ser100 Мм и за предпочитане по-малки от 10 км. За кристалните ве

щества, стадият на микронизация изглежда създава един аморфен външен слой на частицата, правейки я по-чувствителна към влага.

Предмет на настоящото изобретение е да осигури надеждна кристална форма на определени водоразтворими вещества, които могат да бъдат получавани, съхранявани и използвани, при което се съхраняват аеродинамичните свойства и спецификации /размер на частицата, форма на частицата, хигроскопичност и т.н./, необходими за инхалацията на тези вещества. Размерът на частицата на микрони зиранвте вещества е идентичен преди и след стаi**Е.-·**» на кондициониране, съгласно измерванията със различни инст.рументи, като Малвърн Мастър Сайзър, културен брояч или микроскоп.

Кондиционирането на веществото вероятно пренарежда външния слой на кристалите или аморфното вещество, при което се получава по-устойчив и по-малко хигроскопичен продукт.

В някои случаи е възможно прилагането на инфрачервена спектроскопия, с цел да се изследва преобразуването на аморфната форма или на частично кристалната Форма във устойчива кристална форма. Други достъпни методики включват ВЕТ газова адсорбция, рентгенова дифракция от прахов образец, микрокалориметрия и диференциална сканинг калориметрия Д)5С/. Установи се, че методите на ВЕТ газова адсорбция и микро калориметрия са най-добрите методи за разграничаване на различните орми на подложените на тест съединения.

Резултати от теста

Повърхностната площ се измерва посредством определяне на количеството газ /азот/, който адсорбира като единичен слой от молекули, при което се образува мономолекулен слой върху образеца /Flowrsorb II 2J00, Micrometrics Co, у$А/. Повърхностна площ след като образецът е престоял в условия на висока влажност в продължение на 24 часа.

Микрони зирано вещество

Не ко н ди ци о ни рано вещество /м²/г/ /м²/г/

Тербуталинсулфат:

11. - 12.5

Ко н ди ци о ни ра но вещество /м²/г/

7-9

Салбутамо л сулфат:

8.4

5.9

С малка повърхностна площ, получена когато микронизираиато вещество се съхранява при висока влажност, насипното ве щество има силна склонност към агломерация по време на съхра няването му, което го прави, трудно за техническа манипулация при създаването на различните необходими формулировки.

Взаимодействието между някои вещества и водната пара се изследва също така и посредством микрокалориметрия. Когато по сочените вещества са подложени на вода в парова уаза те отделят топлина в един силно кооперативен процес. Обаче, този фа зов преход, предизвикан от влагата, не се наблюдава при конди· • · ·· •· ·· • · ·· • ♦ ·· • ·· ционирано вещество. Следователно, методът за ко иди цио ни рана преобразува веществото в една по-устойчива форма, която е по малко чувствителна към влажност.

Сравнение на топлоотдаването при не-кондиционирани и кондиционирани вещества, подложени на водна пара. Експериментите ce извършват посредством

Thermal Activity Monitor 2277 /Ther«.ovietrlcs , Sweden/.

Относителна влажност /%/

Топлина /Ιψ

Неконди ционирано Кондиционирано вещество вещество

Те рбуталинсулфат

3.6

0.1

6.2

0.1

Салбутамо лсулфат

6-8

0.1

Когато изсушена чрез пулверизиране лактоза се кондиционира в пара от етанол в продължение на 100 часа при стай енергия е по-малка, ат 0.1 3/(^, докато некондиционираната лактоза губи ЦО-44 ложена на водна пара.

на температура, отделената когато е подУстойчивостта на кондиционираните частици е изненадваща и по забележителен начин ще увеличи гъвкавостта при употребата на веществото за различни формулировки.

Експериментална методика

Изобретението се илюстрира, без да се ограничава, от с ле дни т е при мери.

Пример 1

3.6 кг микронизиран тербуталинсулфат се изсушава в колона от неръждаема стомана с диаметър 200 мм при температура 90°С във вакуум в продължение на 23 часа. Изсушеното вещество

9.

ма да

се охлажда до температура около 30°С и налягането се нормализира с етанол-наситен азотен газ. След това поток от 70 мл/мин от етанол-наситен азотен газ се пропуска през колона с диаметър от 200 мм в продължение на 60 часа, за да кондиционира веществото. През това време колоната се инвертира няколко пъти. Остатъчният разтворител се отстранява посредством продухване с азотен газ в продължение на 2 часа и така полученият продукт -около 3,5 кг, се пакетира в двойни найлонови торби, като между торбите се поставя изсушаващо средство.

Пример 2

При един от експериментите, 1 г микронизиран салбутамолсулфат се съхранява при стайна температура в продължение на 24 часа в затворен съд, съдържащ химична чаша, пълна с етанол. Образецът се изважда и се съхранява в напълно суха среда в продължение на една нощ с цел да се отстранят следите от етанол. Образецът се подлага на анализ /виж резултатите, посочени погоре/.

Когато се кондиционират по-големи количества е необходисе приложи разбъркване или очистване на веществото. Дример 3.

Т Г изсушена чрез пулверизиране аморфна лактоза се обра ба&ва, съгласно описанието в Пример 2. Времето, в течение на което се държи в наситена с етанол пара /веществото/ е 1С0 часа. След отстраняване на остатъчния етанол, образецът се подлага на калориметричен анализ /виж резултатите от теста, посочени по-горе/.

Claims (10)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1 , Метод за осигуряване на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да бъдат получени, съхранявани и използвани с едновременно съхранение на аеродинамичните свойства, необходими за инхалацията на тези вищества, характеризиращ се w·· с то ва, че а/ се намалява, ако е необходимо, остатъчната вода от микронизираното вещество посредством изсушаване, по избор, с повишаване на температурата и/или вакуум, б/ кондициониране на посоченото изсушено, микронизирано вещество с разтворител, и в/ отстраняване на остатъчния разтворител посредством съхраняване на веществата на сухо място, като вакуум или продухвай же ·/вж»,т»ж -жаз.
2. 2. Метод, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят, използван в стадия на кондициониране б/ е етанол, ацетон или други подобни, за предпочитане в парова фаза.
3. 3. Метод, съгласно Претенция 2, характеризиращ се с то’И» разтворителят, използван в стадий б/ е етанол.

   *
4. 4. Метод, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 3, харанИрязиращ се с това, че стадия на кондициониране б/ се осъществява в инертен газ, съдържащ пари на разтворителя.
5. 5. Метод, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че инертният газ, използван в стадий в/ и по избор в стадий б/ е азот.
6. 6. Метод, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че веществата са прибавки, като въгле хидрати и аминокиселини • · · · · ·
7. 7. Метод, съгласно Претенция 6, характеризиращ се с това, че въглехидратите, които се използват, са лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза,. трехалоза, захароза, малтоза, ксилит, манит, мьоинозит и други подобни, а използваните аминокиселини са алании, бетаин или други подобни.
8. 8. Метод, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че веществата са лекарства.
9. 9. Метод, съгласно Претенция 8, характеризиращ се с това, че посочените лекарства са противоастматични или противоалергични вещества.
10. 10. Метод, съгласно Претенция 8., характеризиращ се с то- ва, че посочените противоастматични и противоалергични вещества се избират от тербуталин^улфат, салбутамолсулфат, йенотеролбромо водород, бамбутеролхлоро водород, терфенадин и двунатриев хромогликат.