RO115779B1 - Procedeu de obtinere a substantelor micronizate, solubile in apa - Google Patents
Procedeu de obtinere a substantelor micronizate, solubile in apa Download PDFInfo
- Publication number
- RO115779B1 RO115779B1 RO93-01336A RO9301336A RO115779B1 RO 115779 B1 RO115779 B1 RO 115779B1 RO 9301336 A RO9301336 A RO 9301336A RO 115779 B1 RO115779 B1 RO 115779B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- substances
- process according
- solvent
- substance
- micronized
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 66
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 2
- CTMLKIKAUFEMLE-FTNGGYTGSA-N (2s)-4-[(e)-2-[(2s)-2-carboxy-6-hydroxy-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,3-dihydroindol-1-yl]ethenyl]-2,3-dihydropyridine-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1N(\C=C\C=1C[C@H](N=C(C=1)C(O)=O)C(O)=O)[C@H](C(O)=O)C2 CTMLKIKAUFEMLE-FTNGGYTGSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000703769 Culter Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- -1 and the like Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960004674 theophylline anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Paper (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Prezenta inventie se refera la un procedeu de obtinere a substantelor micronizate, solubile in apa, care in scopul obtinerii de particule cu dimensiuni mai mici de 100 um, care pot fi produse, stocate si utilizate, mentinandu-se proprietatile aerodinamice cerute pentru inhalarea unor astfel de substante, cuprinde urmatoarele faze: a) reducerea, daca este necesar, a apei reziduale din substanta micronizata, prin uscare optionala la o temperatura ridicata si/sau din: b) conditionarea substanteimicronizate, uscate, cu un solvent selectat dintre alcooli organici, cetone, esteri, acetonitril sau alti solventi acceptabili farmaceutic, preferabil, in faza de vapori sau intr-un gaz inert continand vapori de solvent, gaz care optional este azotul; si c) eliminarea solventului rezidual prin stocare intr-un loc uscat, cum ar fi vid sau prin purjare cu un gaz inert, gaz care optional este azotul.
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu de obținere a substanțelor micronizate, solubile în apă, care pot fi produse, depozitate și utilizate, în timp ce își mențin proprietățile aerodinamice, cerute pentru inhalarea unor astfel de substanțe și care au proprietăți fizico-chimice îmbunătățite, în stare uscată, prin aceasta facilitând manipularea tehnică și creșterea semnificativă a valorii medicale a substanțelor.
în timpul ultimilor câțiva ani, au existat demonstrații frecvente ale faptului că selectarea potrivită a modificării cristaline, adecvate, poate influența semnificativ rezultatele clinice ale unei cantități chimice date. Stabilitatea chimică și fizică a unui compus solid, într-o formă de dozare particulară, poate fi modificată prin prezentarea substanței în formă de cristal, potrivită. Există prea puțină informație accesibilă, asupra rolului caracteristicii de polimorfism și cristal in forma de dozare solidă și în tehnolgia pulberii. Totuși, este evident că selectarea adecvată a celei mai potrivite modificări cristaline, rezultând fie din diferențele polimorfe, fie ca un rezultat al formării complexului solvat atât al substanțelor solubile în apă cât și al substanțelor mai puțin solubile în apă, cum ar fi teofilina, pot crește adesea în mod semnificativ valoarea medicală a unui medicament dat, într-o formă de dozare particulară. Există numai câteva relatări accesibile, care să prezică consecința unei proceduri de cristalizare, dacă, de exemplu, substanța ar putea fi implicată în diverse forme polimorfice sau pseudopolimorfice. Transformările în starea solidă pot apărea, de asemenea, în timpul tratamentului mecanic, de exemplu, micronizare și prin presare, în timpul tabletării. în timp ce se pot face câteva generalizări privind influența modificărilor structurale asupra tendinței unui anume compus ales de a prezenta polimorfism sau alte fenomene, o înțelegere completă a acestei probleme necesită cercetări suplimentare. Adesea sunt utilizate căi de abordare de tipul “probă și eroare” pentru a promova o formulare de succes a unui medicament. Este necesar să se stabilească condițiile prin care diferite forme ale unei substanțe pot fi transformate într-o singură formă eliminând astfel diferențele în proprietățile în stare solidă și ulteior diferitele proprietăți fizico-chimice.
E.Shefter și T.Higuchi au măsurat vitezele relative de dizolvare a mai multor forme cristaline solvate și nesolvate, ale unor substanțe farmaceutice importante,
J.Pharm.Sci., 52 (8), (1963), 781 -91.
L. Van Campen, G.Zografi și J.T. Carstensen prezintă, într-un articol recenzie, un studiu de evaluare a hidroscopicității pentru substanțele farmaceutice solide, lnt.J.Pharmaceut.5, (1980), 1-18.
C.Ahlneck și G.Zografi descriu baza moleculară a umidității, asupra stabilității fizice și chimice ale medicamentelor în stare solidă, Int.J.Pharmaceut., 62, (1990), 87-95.
M. Otsuka et al. au calculat datele de hidratare, utilizând diverse modele cinetice, ale stării solide, pentru teofilină pulbere anhidră. J-Pharm. Pharmacol, 42, (1990), 606610.
Hak-Kim Chan și Igor Gonda au examinat proprietățile cristalelor respirabile ale acidului cromoglicic, utilizând diverse metode, J.Pharm. Sci., 78(2), (1989), 176-80.
discuție mai limpede asupra factorilor referindu-se la preformulări farmaceutice și la proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase este dată de J.I.Wells în: Proprietățile Fizico-Chimice În Preformulări Farmaceutice: ale Substanțelor
Medicamentoase, John Wiley și Sons, New York (1988) (vezi capitolul particular despre polimorfism, pag.86 - 91).
RO 115779 Bl
Se cunoaște un procedeu de producere a particulelor sferice de pancreatină care constă în rotirea masei umedă de pancreatină cu un solvent în jurul unei prime axe și reducerea stimulativă a dimensiunilor particulelor moi cu cuțite rotative în jurul unei a ll-a axe în timp ce o parte din solvent este îndepărtat.
Obiectul invenției este de a asigura un procedeu pentru substanțe micronizate, 50 solubile în apă, care pot fi produse, depozitate și utilizate menținându-și, în același timp, proprietățile aerodinamice, cerute pentru inhalarea de astfel de substanțe, prin aceasta reducând apa reziduală din substanțele micronizate, condiționând respectivele substanțe uscate, micronizate cu un solvent și, în final, eliminând solventul rezidual din substanțe.
Obiectul prezentei invenții este de a asigura un procedeu sigur, în care forma 55 polimorfică, dorită, poate fi preparată în mod convenabil și reproductibil.
Procedeul de obținere a substanțelor micronizate, solubile în apă, care, în scopul obținerii de particule cu dimensiuni mai mici de 100 μΓΠ care pot fi produse, stocate și utilizate, menținându-se proprietățile aerodinamice, cerute pentru inhalarea unor astfel de substanțe, cuprinde următoarele faze: 60
a) reducerea, dacă este necesar, a apei reziduale din substanța micronizată, prin uscare opțională, la o temperatură ridicată și/sau din:
b) condiționarea substanței micronizate uscată cu un solvent selectat dintre alcooli organici, cetone, esteri, acetonitril sau alți solvenți acceptabili farmaceutic, preferabil, în fază de vapori sau, într-un gaz inert, conținând vapori de solvent, gaz care opțional 65 este azotul; și
c) eliminarea solventului rezidual prin stocare într-un loc uscat, cum ar fi vid, sau prin purjare cu un gaz inert, gaz care, opțional, este azotul.
Solvenții utilizați în etapa de condiționare b) sunt alcooli, cetone, esteri organici, acetonitril și alții asemenea, cel mai preferabil alcooli inferiori, cum ar fi metanol, etanol, 70 n-propanol, izopropanol; cetone inferioare ca acetonă, metiletilcetonă; acetat de etil, preferabil în fază de vapori.
Conform unei întruchipări preferate, etapa de condiționare b) este realizată într-un gaz inert, conținând vapori de solvent.
Gazul inert utilizat în etapa c) și opțional în etapa b) este preferabil azot. 75
Substanțele preferate, asupra cărora urmează a fi aplicată invenția, sunt carbohidrații, amino acizii și medicamentele.
Carbohidrații, cum ar fi lactoza, glucoza, fructoza, galactoza, trehaloza, sucroza, maltoza, xilitolul, manitolul, mioinozitolul, și alții asemenea, și amino acizii, cum ar fi alanină, betaină și alții asemenea, sunt utilizați, adesea, ca aditivi în compoziții 80 farmaceutice, de exemplu, ca aditivi în anumite formulări pentru inhalare.
Sulfatul de terbutalină, sulfatul de sabultamol, bromhidratul de fenoterol și clorhidratul de bambuterol sunt agoniști β2 - adrenergici cu selectivitate înaltă, care au efect bronhospasmolitic și sunt eficaci în tratamentul afecțiunilor obstructive, reversibile, ale plămânului, de diverse proveniențe, mai ales al suferințelor astmatice. Cromoglicatul 85 disodic (DSCG) a fost utilizat, de mulți ani, ca agent profilactic în tratamentul astmului bronhial alergic.
Invenția va fi descrisă, utilizând lactoza, sulfatul de terbutalină și sulfatul de sabutanol, ca exemple. Fenomenul formării solventului și polimorfismul este clar recunoscut în literatură, în studii de preformulare, în faza de proiectare pentru 90 medicamente noi în stare solidă, de exemplu Farmacopeea Statelor Unite recunoaște
RO 115779 Bl peste 90 de hidrați de medicamente.
Multe substanțe există în diverse forme polimorfice (pseudopolimorfi) și ca mai mulți solvați metastabili cu compoziție și proprietăți fizice variabile, cum ar fi densitatea masei și hidroscopicitatea. Pot apărea cu diferite viteze mai multe transformări între acești polimeri. Aceste efecte au loc atunci când substanțele cristaline au fost activate prin diferite procedee, cum ar fi măcinare, uscare prin congelare, micronizare și recristalizare, pentru a produce regiuni cu structură parțial amorfă. Adesea substanțele vor fi obținute în stare amorfă sau într-o stare cristalină metastabilă atunci, când sunt uscate prin pulverizare, prin congelare, prin răcirea rapidă a solventului sau atunci când se utilizează precipitarea controlată prin care pot fi preparate atât formele cristaline, cât și cele amorfe. Utilizarea unei forme amorfe sau a unei forme cristaliane, metastabile este limitată adesea datorită instabilității sale termodinamice. Prin urmare, este un dezirat să fie convertită forma amaorfă sau forma cristalină metastabilă, în starea cristalină mai stabilă. Prezenta invenție se ocupă de astfel de schimbări fizice și chimice, sau și mai important, de anticiparea lor și a mijloacelor prin care aceste fenomene în stare solidă pot fi manipulate.
După recristalizare (sau după uscare prin pulverizare/uscare prin congelare), substanța trebuie micronizată până la dimensiunea finală a particulei, care este cerută, de exemplu, pentru inhalare. Particulele trebuie să fie mai mici de 1OO pm și preferabil mai mici de 10 pm. Pentru substanțele cristaline, etapa de micronizae pare să dea un strat exterior amorf al particulei, făcând particula mai sensibilă la umiditate.
Un obiect al acestei invenții este de a fi capabilă să asigure, în mod stabil, o formă cristalină a anumitor substanțe solubile în apă, care pot fi produse, depozitate și utilizate, în timp ce-și mențin proprietățile aerodinamice și caracteristicile (dimensiunea particulei, forma particolei, hidroscopicitatea etc.) cerute pentru inhalarea unor astfel de substanțe. Dimensiunea particulei de substanță micronizată este identică, înainte și după etapa de condiționare, după cum s-a măsurat cu diferite instrumente cum ar fi Malvern Mașter Sizer, Contor Culter sau un microscop.
Condiționarea substanței rearanjează probabil stratul exterior al cristalelor sau substanța amorfă, dând un produs mai stabil și mai puțin hidroscopic.
Se dau, mai jos, trei exemple de realizare ale invenției.
Exemplul 1. 3,6 kg de sulfat de terbutalină micronizat se usucă într-o coloană de oțel inoxidabil, cu diametrul de 200 mm, la 9O°C, sub vid, timp de 23 h. Substanța uscată se răcește la circa 3O°C și presiunea se normalizează cu azot gazos saturat cu etanol. Prin coloana de 200 mm diametru, este trecut apoi azot gazos saturat cu etanol, cu debit de 70 ml/min, timp de 60 h, pentru a condiționa substanța. în acest timp, coloana este răsturnată de câteva ori. Solventul rezidual este eliminat, prin purjare cu azot gazos, timp de 2 h și produsul, circa 3,5 kg, este împachetat în saci dubli, din plastic, cu un agent de uscare între saci.
Exemplul 2. 1 g de sulfat de salbutamol micronizat este ținut la temperatura camerei, timp de 24 h, într-un vas închis conținând un pahar umplut cu etanol. Proba este îndepărtată și depozitată într-un mediu complet uscat, peste noapte, pentru a elimina urmele de etanol.
Este necesar să se introducă agitarea sau răsturnarea substanței, când condiționarea se face pe scară mare.
RO 115779 Bl
Exemplul 3. 1 g de lactoză amorfă uscată prin pulverizare se tratează ca în exemplul 2. Timpul de menținere în vapori saturați de etanol este de 1QO h. După îndepărtarea etanolului rezidual, proba este supusă analizei calorimetrice.
în unele situații, a fost posibil să se utilizeze spectroscopia în infraroșu, pentru a studia transformarea unei forme amorfe sau a unei forme parțial cristaline, într-o formă cristalină stabilă. Alte metode accesibile includ adsorbția BET de gaz, difracția de raze X a pulberii, microcalorimetria și analiza calorimetrică diferențială (DSC). S-a găsit că adsorbția BET de gaz și microcalaorimetria sunt cele mai bune metode pentru distingerea diferitelor forme de compuși de testat.
Rezultatele testelor
Zona de suprafață măsurată prin determinarea cantității unui gaz (azot), care se adsoarbe sub forma unui unic strat de molecule, se formează ca un strat monomolecular (Flowsorb II 2300, Micromeritics Co, SUA). Zona h.
140
145
150
| Substanță micronizată Substanță condiționată (m2/g) | Substanță necondiționată | |
| (m2/g) | (m2/g) | |
| Sulfat de terbutalină 11 x 12,5 | 3 | 7-9 |
| Sulfat Salbutamol 8,4 | 3 | 5,9 |
155
Cu zona de suprafață joasă, obținută când substanța micronizată a fost depozitată la umiditate mare, masa substanței are o mare tendință de a se aglomera la depozitare, ceea ce face ca substanța să fie foarte greu de manipulat din punct de vedere tehnic, la fabricarea de diferite formulări necesare.
Interacțiunile între anumite substanțe și vapaorii de apă au fost studiate, de asemenea, prin microcalorimetrie. Când respectivele substanțe sunt supuse tratamentului cu apă, în fază de vapori acestea cedează căldura într-un proces cu cooperare înaltă. Această fază de tranziție indusă de umiditate nu este totuși observată la substanțele condiționate. Astfel, procesul de condiționare transformă substanța într-o formă mai stabilă, care este mai puțin sensibilă la umiditate.
160
165
170
Compararea căldurii cedate de substanțele necondiționate și de cele condiționate atunci când sunt supuse vaporilor de apă. Experimentele sunt realizate cu Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometrics, Suedia).
| Umiditate relativă (%) | Căldură (J/g) Substanță necondiționată | |
| Substanță condiționată Sulfat de terbutalină | ||
| 58 | 3,6 | 0,1 |
| 75 | 6,2 | 0,1 |
| Sulfat de salbutamol | 6-8 | 0,1 |
175
RO 115779 Bl
Atunci când lactoza uscată prin pulverizare, a fost condiționată în vapori de etanol, timp de 1OO h, la temperatura camerei, energia cedată a fost <0,1 J/g, pe când lactoza necondiționată pierde 40 - 44 J/g atunci când lactoza este supusă vaporilor de apă.
Stabilitatea particulelor care au fost condiționate este surprinzătoare și va crește în mod remarcabil flexibilitatea utilizării substanței pentru diferite formulări.
Claims (7)
- Revendicări1. Procedeu de obținere a substanțelor micronizate, solubile în apă, caracterizat prin aceea că, în scopul obținerii de particule cu dimensiuni mai mici de 1OO /zm, care pot fi produse, stocate și utilizate, menținându-se proprietățile aerodinamice, cerute pentru inhalarea unor astfel de substanțe, cuprinde următoarele faze:a) reducerea, dacă este necesar, a apei reziduale din substanța micronizată prin uscare opțională la o temperatură ridicată și/sau vid,b) condiționarea substanței micronizate uscate cu un solvent selectat dintre alcooli organici, cetone, esteri, acetonitril sau alți solvenți acceptabili farmaceutic, preferabil, în fază de vapori sau într-un gaz inert, conținând vapori de solvent, gaz care opțional este azotul,c) eliminarea solventului rezidual prin stocare într-un loc uscat, cum ar fi vid, sau prin purjare cu un gaz inert, gaz care opțional este azotul.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul folosit în faza b) de condiționare este metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, acetonă, metiletilcetonă sau etilacetat.
- 3. Procedeu conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că substanțele supuse procedeului sunt aditivi, cum ar fi carbohidrați sau aminoacizi.
- 4. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că carbohidrații supuși procedeului sunt lactoza, glucoza, fructoza, galactoza, trehaloza, sucroză, maltoza, xilitol, manitol, mioinositol sau alții asemenea și aminoacizii supuși procedeului sunt alanina, betanina sau alții asemenea.
- 5. Procedeu conform revendicărilor 1...4, caracterizat prin aceea că substanțele supuse procedeului sunt medicamente.
- 6. Procedeu conform revendicări 5, caracterizați prin aceea că medicamentele sunt substanțe antiasmatice și antialergice.
- 7. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că substanțele antiasmatice și antialergice sunt alese dintre sulfat de terbutalină, sulfat de salbutamol, bromhidrat de fenoterol, clorhidrat de bambuterol, terfenadină și cromoglicat disodic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101090A SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Process for conditioning of water-soluble substances |
| PCT/SE1992/000186 WO1992018110A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Process for conditioning of water-soluble substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115779B1 true RO115779B1 (ro) | 2000-06-30 |
Family
ID=20382434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO93-01336A RO115779B1 (ro) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Procedeu de obtinere a substantelor micronizate, solubile in apa |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5562923A (ro) |
| EP (3) | EP0580648B1 (ro) |
| JP (2) | JP3400999B2 (ro) |
| KR (1) | KR100216384B1 (ro) |
| AT (2) | ATE137671T1 (ro) |
| AU (1) | AU662519B2 (ro) |
| BG (1) | BG61474B1 (ro) |
| CA (1) | CA2106975C (ro) |
| CZ (1) | CZ286936B6 (ro) |
| DE (2) | DE69232207T2 (ro) |
| DK (2) | DK0680752T3 (ro) |
| EE (1) | EE02970B1 (ro) |
| ES (2) | ES2086733T3 (ro) |
| FI (1) | FI105388B (ro) |
| GR (1) | GR3020602T3 (ro) |
| HK (1) | HK52497A (ro) |
| HU (1) | HU211116B (ro) |
| IE (1) | IE921144A1 (ro) |
| IS (1) | IS3834A (ro) |
| NO (1) | NO311867B1 (ro) |
| PL (1) | PL168232B1 (ro) |
| PT (1) | PT680752E (ro) |
| RO (1) | RO115779B1 (ro) |
| RU (1) | RU2112507C1 (ro) |
| SE (1) | SE9101090D0 (ro) |
| SG (1) | SG43180A1 (ro) |
| SK (1) | SK280310B6 (ro) |
| WO (1) | WO1992018110A1 (ro) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| AU701042B2 (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-21 | Aventisub Llc | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9526392D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| PL192441B1 (pl) * | 1997-03-20 | 2006-10-31 | Schering Corp | Sposób wytwarzania aglomeratów i postać dawkowania środka farmakologicznie aktywnego |
| SK283803B6 (sk) * | 1997-08-26 | 2004-02-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky na kombinovanie piperidinoalkanolu s dekongestantom |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| AU750567B2 (en) * | 1997-09-29 | 2002-07-25 | Novartis Ag | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| FI105074B (fi) | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9826286D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| GB9826284D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
| DE04758472T1 (de) * | 2003-03-26 | 2005-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen wirkstoffs mit hochspezifischer oberfläche |
| MX2008014654A (es) | 2003-06-13 | 2009-03-09 | John Claude Savoir | Formulacion de liberacion lenta de estradiol-progesterona para anticoncepción y terapia de remplazo hormonal. |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP1675720B1 (en) * | 2003-10-17 | 2011-11-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Adhesion of foil to thermoplastic polymers |
| JP2007520546A (ja) | 2004-02-03 | 2007-07-26 | ケマジス リミティド | モンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態 |
| DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| KR20100099281A (ko) * | 2007-12-13 | 2010-09-10 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| RU2376079C1 (ru) * | 2008-06-11 | 2009-12-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет инженерной экологии" | Способ получения порошков микронизированных частиц |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| US20110224229A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
| BR112013031759A2 (pt) | 2011-06-29 | 2016-12-13 | Astrazeneca Ab | forma cristalina de derivados de indazolil amida para o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de glicocorticoides |
| JP6454323B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-01-16 | パール セラピューティクス，インコーポレイテッド | 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム |
| WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
| US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| EP0258258B1 (de) * | 1985-06-21 | 1989-03-29 | Gergely, Gerhard, Dr. | Verfahren und vorrichtung zur behandlung von prozessgut, sowie mit hilfe des verfahrens und/oder der vorrichtung hergestelltes reaktivprodukt |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| PH30058A (en) * | 1989-11-24 | 1996-11-08 | Biochemie Gmbh | Pancreation preparations |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
-
1991
- 1991-04-11 SE SE9101090A patent/SE9101090D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-24 CA CA002106975A patent/CA2106975C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 PT PT95111178T patent/PT680752E/pt unknown
- 1992-03-24 HU HU9302870A patent/HU211116B/hu unknown
- 1992-03-24 ES ES92907877T patent/ES2086733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 PL PL92301008A patent/PL168232B1/pl unknown
- 1992-03-24 AT AT92907877T patent/ATE137671T1/de active
- 1992-03-24 KR KR1019930703065A patent/KR100216384B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 SG SG1996004975A patent/SG43180A1/en unknown
- 1992-03-24 DK DK95111178T patent/DK0680752T3/da active
- 1992-03-24 SK SK1088-93A patent/SK280310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 RO RO93-01336A patent/RO115779B1/ro unknown
- 1992-03-24 CZ CZ19932116A patent/CZ286936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 RU RU93058260A patent/RU2112507C1/ru active
- 1992-03-24 JP JP50719592A patent/JP3400999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DE DE69232207T patent/DE69232207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK92907877.2T patent/DK0580648T3/da active
- 1992-03-24 EP EP92907877A patent/EP0580648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 EP EP95111178A patent/EP0680752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DE DE69210601T patent/DE69210601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 WO PCT/SE1992/000186 patent/WO1992018110A1/en not_active Ceased
- 1992-03-24 ES ES95111178T patent/ES2168322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AT AT95111178T patent/ATE208613T1/de active
- 1992-03-24 AU AU15347/92A patent/AU662519B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 EP EP92850062A patent/EP0508969A1/en active Pending
- 1992-04-10 IE IE114492A patent/IE921144A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 IS IS3834A patent/IS3834A/is unknown
-
1993
- 1993-10-06 NO NO19933575A patent/NO311867B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 BG BG98147A patent/BG61474B1/bg unknown
- 1993-10-08 FI FI934429A patent/FI105388B/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400417A patent/EE02970B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,494 patent/US5562923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401961T patent/GR3020602T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52497A patent/HK52497A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2002347368A patent/JP2003155228A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115779B1 (ro) | Procedeu de obtinere a substantelor micronizate, solubile in apa | |
| KR100514971B1 (ko) | 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물 | |
| Dhumal et al. | Particle engineering using sonocrystallization: salbutamol sulphate for pulmonary delivery | |
| US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CA2049302C (en) | Aerosol carriers | |
| JP4616993B2 (ja) | 新しい製造方法 | |
| PT717616E (pt) | Processo para o condicionamento de substancias | |
| JP4447169B2 (ja) | アモルファス及び／又は準安定結晶領域から結晶状態に転換される粒子の製造方法 | |
| Ogienko et al. | Large porous particles for respiratory drug delivery. Glycine-based formulations | |
| JP6940416B2 (ja) | 多剤脆性マトリックス組成物 | |
| WO2011145109A1 (en) | Dry powder inhalation composition | |
| BR112017003888B1 (pt) | Método de fabricação de uma formulação de pó seco | |
| TW200304376A (en) | Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof | |
| RU2504370C1 (ru) | Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола | |
| WO2006074066A1 (en) | Non-crystalline formulation comprising clopidogrel |