CN1874756A - 药用计量剂量吸入器和其相关方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了在计量剂量吸入器中使用的计量阀，包括阀体、包括第一弹性体材料的第一杆密封件、包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料的第二杆密封件，以及与所述第一杆密封件和第二杆密封件至少之一滑动啮合的阀杆；和经配置以容纳气溶胶药用制剂的密封容器，包括其中具有开口的容器、覆盖所述容器中所述开口的盖、邻近所述盖的计量阀、以及位于所述盖和所述容器之间的盖密封件以提供密封容器，其中所述计量阀包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件而所述盖密封件包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料。

Description

药用计量剂量吸入器和其相关方法
技术领域
本发明涉及医疗器械以及其制备和使用方法。所述医疗器件可用于治疗呼吸障碍或其它障碍。
发明背景
人们几十年前就已经知道采用气溶胶给药。这种气溶胶通常包括一种或多种药剂、一种或多种推进剂和任选的一种或多种添加剂，例如，表面活性剂或共溶剂，比如乙醇。在历史上，最常使用的药剂用气溶胶推进剂是推进剂11(CCl3F)、推进剂114(CF2ClCF2Cl)、推进剂12(CCl2F2)或其组合。但是，现在人们相信这些推进剂释放到大气中会导致平流层臭氧的降解，因此需要为采用所谓“臭氧友好型”推进剂的药剂提供气溶胶制剂。
气溶胶制剂的容器通常包括连接着阀的瓶体(例如，罐或筒)。所述阀包括阀杆，制剂通过所述阀杆分配。通常，所述阀包括一个或多个用来使得阀杆可以发生可逆运动的橡胶阀门密封，其防止推进剂从容器中泄漏。计量剂量吸入器包括阀，该阀设计成在每次启动时向受者输送计量量的气溶胶制剂。这种计量阀通常包括计量室，该计量室具有预定容积并使得每次启动时的剂量是精确的预定量。
容器中的计量阀通常连接着所述筒，通过密封垫圈接触，以防在接头处推进剂和/或药物物质从容器中泄漏出来。所述垫圈通常包括弹性体材料，例如，低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶、乙烯丙烯二烯单体的聚合物(EPDM)、氯丁二烯橡胶或氯丁橡胶。这些弹性体材料可以填充有碳黑或矿物。
在MDI中使用的阀得自气溶胶工业公知的多家生产商；例如，得自Valois，France(例如，DF10、DF30、DF60)、Bespak plc，UK(例如，BK300、BK356、BK357)或者3M-Neotechnic Limited，UK(例如，SpraymiserTM)。计量阀和商业可得的、适于输送药用气溶胶制剂的筒，例如金属筒，例如铝筒，结合使用。
结合有上述阀门密封件或密封垫圈的MDI，通常在采用CFC推进剂，比如推进剂11(CCl3F)、推进进114(CF2ClCF2Cl)、推进剂12(CCl2F2)，时工作得足够好。但是，如上所述，要求用所谓的臭氧友好型推进剂替代气溶胶中的CFC推进剂。据信和常规含氯氟烃相比具有最小臭氧消耗效应的推进剂类包括碳氟化合物和含氢的含氟氯烃。所述类包括但不限于氢氟烷烃(HFA)，例如，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA 227)和其混合物。但是，就采用HFA推进剂制备的药用气溶胶制剂而言，出现了各种问题，尤其是关于制剂的稳定性。
药用气溶胶制剂通常包括溶液或悬浮液。也可以是悬浮液和少量溶解的药剂的混合物，但通常不希望这样(如下所述)。有些溶液制剂的缺点在于其中容纳的药物物质比处于固态形式时更容易降解。而且，溶液制剂可能在控制液滴尺寸上有问题，这进而影响了治疗情况。因此，通常优选悬浮液制剂。
为了得到规章许可，药用气溶胶制剂产品必须满足严格的规定。一个必须满足而且通常对其规定了水平的参数是细颗粒质量(FPM)。FPM是具有潜力到达肺内部(小的细支气管和肺泡)的药物量的度量，它基于的是直径在一定范围，通常小于5μm，的药物颗粒的比率。从MDI中一次启动的FPM通常基于由标准HPLC分析确定的、沉积在Andersen Cascade Impaction堆的3、4和5级上的药物物质总量计算。如果FPM占药物总质量的百分比尽可能的大，那么潜在的副效应将最小化，浪费的药物物质量变小。
在悬浮液制剂中，发射的剂量的颗粒大小通常在制备过程中由固体药剂减小，通常通过微粉化，到的尺寸进行控制。但是，在一些药物在HFA中的悬浮液的存储过程中，发现会发生各种具有降低FPM的效应的变化。FPM下降意味着病人可得的药物治疗有效量下降。这是不希望的，而且可能最终影响到药剂的有效性。当待分配的剂量低，即在某些有效药物比如长效β促效药，即支气管扩张剂的情况时，这个问题特别尖锐。
已经提出了各种通过其可以发生FPM的降低的机制：如果悬浮的药物在推进剂中具有充分的溶解度，则可能出现颗粒尺寸的增长，称作Ostwald Ripening过程。可替换地，或者另外地，小颗粒可能具有团聚或粘附到MDI内的部件，比如筒或阀，的趋势。小颗粒也可以被吸收进或吸附到阀的橡胶部件。由于粘附和吸收过程在小颗粒中更加普遍，所以这些过程可能导致FPM(作为给药的药物的分数)下降，以及筒中病人可得的总药物含量(TDC)的减少。还发现所述粘附和吸收过程可能不仅仅导致可得药物的损失，而且可能对器件功能带来负面影响，从而导致阀出现粘连或者孔被堵塞。
必须的是，从MDI输送给病人的处方剂量的气溶胶药剂一直满足生产商声称的规格并遵从FDA和其它管理机构的要求。也就是说，从MDI分配的每个剂量必须在紧密容差以内保持相同。所以，重要的是制剂在整个筒中以及在计量阀启动时的给药剂量中基本均匀，并且所述制剂即使在存储后基本保持相同。
为了解决上述问题，已经采用了各种方法。一种方法是在药物悬浮液中加入一种或多种助剂；例如，已经发现选自醇、烷烃、二甲基醚、表面活性剂(例如，氟化的或者非氟化的表面活性剂、羧酸、聚乙氧基化合物等)和甚至小量(意在使潜在的臭氧破坏保持最小的水平)的常规含氯氟烃推进剂的助剂，在缓解FPM问题上具有一些效果。这种方法已经在例如EP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495和WO91/14422中公开。WO92/00061公开了用于和碳氟化合物推进剂一起使用的非氟化表面活性剂。氟化表面活性剂可用于在碳氟化合物推进剂，比如1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)或者1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(P227)中稳定微粉化的药物悬浮液，参见例如US4352789、US5126123、US5376359、US申请09/580008、WO91/11173、WO91/14422、WO92/00062和WO96/09816。
在WO96/32345、WO96/32151、WO96/32150和WO96/32099中，公开了气溶胶筒，它涂覆有一种或多种碳氟聚合物，任选的和一种或多种非碳氟聚合物组合，从而降低了容纳在所述筒中的药用可替换推进剂气溶胶制剂的药物颗粒在筒壁上的沉积。
在WO03/049786中，公开了药物在弹性体密封件上的沉积，以及和弹性体密封件的润滑、柔性以及密封能力相关的几个其它问题可以通过在密封件表面增加有机钛低摩擦阻挡涂层而克服。其中也公开了其中弹性体密封件被如下处理的预处理步骤：将弹性体衬底置于包括醇和碱性材料的浴中，浴温度是有效处理温度，向所述浴以有效处理频率和功率水平提供足够时间的超声能量以处理所述弹性体衬底，处理后的弹性体衬底用去离子水冲洗；以及烘干所述处理和冲洗后的弹性体衬底。据说该预处理步骤使得所述基于有机钛的涂层能够很好地粘附和接合。但是，通常，另外的材料涂覆步骤增加了制备最终药物制品的成本，而且涂层的存在可能导致另外的毒性并且需要进行安全测试。
本发明涉及可以为其中容纳的药用制剂提供改进的稳定性的医疗器械和其部分，比如计量剂量吸入器和/或计量阀。
发明内容
申请人惊奇地发现，当计量剂量吸入器(MDI)的颈(或盖)密封件包括不同于该(MDI)的计量阀中的杆密封件所用材料的弹性体材料时，和其中盖密封件与杆密封件包括相同弹性材料的MDI相比，容纳在该MDI中的药用制剂的稳定性可以提高(例如，在存储后FPM的下降减少)。
根据本发明的实施方案，在计量剂量吸入器中使用的计量阀包括阀体、包括第一弹性体材料的第一杆密封件、包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料的第二杆密封件，以及与所述第一杆密封件和第二杆密封件至少之一滑动啮合的阀杆。在有些实施方案中，阀体和第一杆密封件和/或第二杆密封件限定了计量室。
根据本发明的其它实施方案，制备用于计量剂量吸入器的计量阀的方法，包括组装阀体、包括第一弹性体材料的第一杆密封件、包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料的第二杆密封件以及阀杆，以提供计量阀。
根据本发明的其它实施方案，经配置以容纳气溶胶药用组合物的密封容器，包括其中具有开口的容器、覆盖所述容器中所述开口的盖、邻近所述盖的计量阀以及位于所述盖和所述容器之间的盖密封件，以提供经配置以容纳气溶胶药用组合物的密封容器。所述计量阀包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件，而所述盖密封件包括不同于所述第一弹性体材料的第二弹性体材料。
根据本发明的其它实施方案，制备经配置以容纳气溶胶药用组合物的密封容器的方法，包括组装其中具有开口的容器、经配置以覆盖所述容器中所述开口的盖、包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件的计量阀以及包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料的盖密封件，以提供经配置以容纳气溶胶药用组合物的所述密封容器。
根据本发明的其它实施方案，药剂分配器包括密封容器和容纳在所述密封容器中的气溶胶药用组合物，其中所述密封容器包括其中具有开口的容器、覆盖所述容器中所述开口的盖、邻近所述盖的计量阀以及位于所述盖和所述容器之间的盖密封件，以提供经配置以容纳气溶胶药用组合物的密封容器。所述计量阀包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件，而所述盖密封件包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料。
根据本发明的其它实施方案，制备药剂分配器的方法包括用气溶胶药用制剂填充密封容器以提供药剂分配器，所述密封容器包括其中具有开口的容器、经配置以覆盖所述容器中所述开口的盖、计量阀以及盖密封件。所述计量阀包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件，而所述盖密封件包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料。
根据本发明的其它实施方案，计量剂量吸入器包括根据本发明实施方案的药剂分配器以及和所述药剂分配器啮合并经配置以从所述药剂分配器分配所述药用组合物的启动器。
根据本发明的其它实施方案，制备计量剂量吸入器的方法包括：
将药剂分配器和经配置以和所述药剂分配器啮合并从中分配药用组合物的启动器组装，以提供所述计量剂量吸入器，其中所述药剂分配器包括其中具有开口的容器、经配置以覆盖所述容器中所述开口的盖、计量阀、包括第二弹性体材料的盖密封件以及容纳在所述容器中的药用制剂。所述计量阀包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件，而所述盖密封件包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料。
根据本发明的其它实施方案，药物制品包括根据本发明实施方案的计量剂量吸入器和形成容纳所述计量剂量吸入器的密闭体积的包装材料。
根据本发明的其它实施方案，制备药物制品的方法包括将根据本发明实施方案的计量剂量吸入器包装在包装材料内，以提供所述药物制品。
根据本发明的其它实施方案，分布密封容器的方法包括输送根据本发明实施方案的密封容器超过至少1英里的距离。
根据本发明的其它实施方案，将包括用于治疗呼吸疾病或其它疾病或状况的药剂的药用组合物给药到需要其的患者的方法，包括启动根据本发明实施方案的计量剂量吸入器，以向患者给药所述药用组合物。
附图简述
图1示出了根据本发明实施方案的密封容器；
图2示出了沿着线I-I截取的图1所示密封容器部分的截面图；
图3示出了根据本发明实施方案的密封容器的一部分的截面图；和
图4示出了根据本发明实施方案的计量剂量吸入器。
本发明优选实施方案描述
现在参考下面描述的优选实施方案进行描述。但是，应该注意的是，这些实施方案是为了举例说明本发明，不应理解为对本发明由权利要求限定的范围的限制。相同的附图标记在所有图中代表相似的元件。
首先参见图1，描述了根据本发明的实施方案的密封容器210。该密封容器210包括容器20。尽管图1所示的容器20为罐或筒形，但是本领域技术人员会理解容器20可以具有各种其它形状，包括但不限于球形和椭圆形。容器20可以由本领域技术人员已知的各种材料制成，包括但不限于塑料、塑料涂覆的玻璃、和金属。所述金属可以是本领域公知的各种金属，包括但不限于铝和不锈钢。金属优选是铝或其合金，其可以任选是阳极化处理的、涂覆面漆的和/或涂覆塑料的(例如，如同美国专利No.6131566、6143277、6149892、6253762、6511652、6511653、6524555、6532955和6546928所述，其中罐内表面的部分或全部涂覆有一种或多种任选与一种或多种非碳氟聚合物组合物碳氟聚合物)。当密封容器210用来容纳气溶胶药用制剂，例如在计量剂量吸入器应用中，该容器优选由能够承受所用推进剂的蒸汽压的材料制成。这种材料包括上述塑料、塑料涂覆的玻璃和金属材料。
容器20具有开口，以及覆盖容器20中所述开口的盖2。在密封容器210内，放置了具有阀杆的计量阀。阀杆的部分8从盖2凸出来。盖2可以由本领域公知的各种材料制成，包括但不限于塑料和金属。盖优选由金属材料比如不锈钢、铝或铝合金制成。盖可以通过焊接比如超声焊接或激光焊接、螺纹配合或者压紧固定到筒上。优选，容器20装配有盖组件，其中计量阀位于盖2内，而盖2压紧就位。
根据本发明的实施方案，被配置成容纳气溶胶药用制剂的密封容器的制备方法，包括将具有开口的容器、配置成覆盖容器开口的盖、包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件的计量阀和包括与所述第一弹性体材料不同的第二弹性体材料的盖密封件组装在一起，以提供配置成容纳气溶胶药用组合物的密封容器。在有些实施方案中，组装操作包括提供包括和盖连接的计量阀的盖组件以及将盖组件连接到容器上，以使计量阀位于容器内、盖密封件位于盖和容器之间以及盖覆盖容器开口。盖组件可以通过本领域技术人员公知的各种方法，包括但不限于焊接比如超声焊接或激光焊接、螺纹配合或压接，连接到容器上。在有些实施方案中，通过将计量阀连接到盖上提供盖组件。计量阀和盖的连接可以通过各种方法进行，包括但不限于将阀压接到盖里。
在有些实施方案中，提供了药剂分配器。药剂分配器包括根据本发明的、容纳药用制剂的密封容器，比如密封容器210。药用制剂优选是气溶胶药用制剂(例如，当容纳在容器中时以液相和/或气相存在但是以气溶胶形式输送给病人的制剂)。药用制剂可以包括一种或多种可以以气溶胶制剂给药和/或可用于吸入治疗的药剂，包括但不限于止痛剂，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如硫氮酮；抗过敏药，例如色甘酸盐(例如，钠盐形式)、酮替芬或者奈多罗米(例如，钠盐形式)；抗感染剂，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺药、四环素和戊烷脒；抗组胺剂，例如麦沙非林；消炎药，比如消炎类固醇，例如倍氯米松(例如，二丙酸酯的形式)、氟替卡松(例如，丙酸酯形式)、氟尼缩松、布地缩松、替泼尼旦、罗氟烷、莫米松(例如，糠酸盐)、环索奈德、丙炎松或者6α、9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(例如，以(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯形式)、或者6α、9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(例如，氟甲基酯的形式)；止咳药，例如那可汀；抗胆碱能药，例如异丙托铵(例如，以溴化物形式)、噻托铵、阿托品或者氧托铵；支气管扩张剂，例如舒喘宁(例如，以游离碱或硫酸盐形式)、沙丁胺醇、沙美特罗(例如，以昔萘酸盐形式)、麻黄素、肾上腺素、芬忒醇(例如，以氢溴酸盐形式)、福莫特罗(例如，以富马酸盐形式)、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗(例如，以乙酸盐形式)、茶丙特罗(例如，以氢氯化物形式)、利米特罗、叔丁喘宁(例如，以硫酸盐形式)、新异丙肾上腺素、妥布特罗、奥西那林、4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮、或者(-)4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；PDE4抑制剂，例如，西洛司特或者罗氟司特；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特或者扎鲁司特；利尿剂，例如氨氯吡脒；激素，例如可的松、氢化可的松或者氢化泼尼松；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆碱、胆茶碱、赖氨酸胆茶碱或者茶碱；和治疗用蛋白质和肽，例如胰岛素或高血糖素。本领域技术人员清楚知道，在合适场合所述一种或多种药剂可以以盐(例如，碱金属盐或者胺盐或者酸加成盐的形式)或者酯(例如，低级烷基酯)或者溶剂化物(例如，水合物)形式使用。在有些实施方案中，所述一种或多种药剂可以以盐、酯或溶剂化物形式使用，以最优化药剂的活性和/或稳定性，和/或最小化药剂在推进剂中的溶解性。在可应用的情况下，所述一种或多种药剂可以以外消旋物的形式(相等或不相等比例)或者以纯异构物形式，例如R-沙美特罗或S-沙美特罗使用。
在本发明的有些实施方案中，药用制剂包括两种或多种上述药剂，优选上述药剂的2、3或4种，更优选上述药剂的2或3种，还优选上述药剂的2种。在优选实施方案中，所述两种或多种药剂选自支气管扩张剂、消炎药、抗胆碱能药和抗过敏药。在更优选实施方案中，药用制剂中的药剂由支气管扩张剂和消炎药组成。支气管扩张剂优选是沙丁胺醇(例如，以游离碱或硫酸盐形式)、沙美特罗(例如，以昔萘酸盐形式)或者福莫特罗(例如，以富马酸盐形式)。消炎药优选是倍氯米松(例如，二丙酸酯的形式)、氟替卡松(例如，丙酸酯形式)或布地缩松。昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松或者倍氯米松二丙酸酯的组合，或者沙丁胺醇和氟替卡松丙酸酯或者倍氯米松二丙酸酯的组合是优选的，尤其优选的是昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松或者沙丁胺醇和倍氯米松二丙酸酯。
在有些实施方案中，药用制剂包括昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合，没有其它药剂物质存在。
药剂优选以颗粒药剂形式存在于药用制剂中。颗粒(例如，微粉化的)药剂的颗粒尺寸应该使得在气溶胶制剂给药时基本上将所有的药剂都吸入到肺里，因此小于100μm，理想情况是小于20μm，优选为1-10μm，例如1-5μm。
药剂在制剂中的浓度通常是0.01-10％，比如0.01-2％，特别是0.01-1％，尤其是0.03-0.25％w/w。当昔萘酸沙美特罗是唯一的药剂时，其在制剂中的浓度通常是0.03-0.15％w/w。
根据本发明实施方案的气溶胶药用制剂包括推进剂。推进剂可以选自本领域技术人员公知的适用于气溶胶药用制剂的各种推进剂，包括但不限于含氯氟烃和氢氟碳化合物推进剂。推进剂优选是选自1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)和其混合物的氢氟碳化合物。在有些实施方案中，推进剂是选自HFA134a和HFA 227的单一推进剂。在其它实施方案中，推进剂是HFA134a。尽管含氯氟烃推进剂可以用于本发明的气溶胶药用制剂中，但是理想情况是本发明的制剂不含有会导致平流层臭氧降解的组分。具体而言，理想情况是制剂基本上不含含氯氟烃，比如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3。需要时，推进剂可以另外含有挥发性的助剂，比如饱和烃，例如，丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷和异戊烷，或者二烷基醚，比如二甲基醚。通常，推进剂可以包括高达50％w/w的挥发性烃，比如1-30％w/w。但是，优选基本上不含挥发性助剂的制剂。在有些情况下，可能需要包括适量的水，水能够有利于改变推进剂的介电性能。
本发明的制剂可以任选包含一种或多种在药用气溶胶制剂领域常规采用的其它成分。这些任选成分包括但不限于掩味剂、糖、缓冲剂、抗氧化剂、水和化学稳定剂。
如果需要，可以在本发明的制剂中结合极性助剂，包括，例如，C2-6脂肪醇和多元醇，比如，乙醇、异丙醇和丙二醇和其混合物。优选地，采用乙醇。一般而言，仅仅需要少量(例如，0.05-3.0％w/w)极性助剂，超过5％w/w的用量可能不利地导致药剂溶解。制剂优选包括小于1％w/w，例如，约0.1％w/w的极性助剂。极性可以例如通过欧洲专利申请公开No.0327777描述的方法确定。在有些实施方案中，理想情况是本发明的制剂基本不含极性助剂。“基本不含”通常应理解为是指基于制剂重量小于0.01％，特别是小于0.0001％。
药用制剂可以包括合适的表面活性剂。但是，优选本发明的制剂基本不含表面活性剂。
用于本发明的制剂可以通过将药剂分散于，例如，借助超声处理或高剪切混合机，在合适容器里的选定推进剂中来制备。理想情况是在受控湿度条件下执行该过程。
根据本发明的有些实施方案，制备药剂分配器的方法包括用气溶胶药用制剂填充密封容器，比如密封的容器20，以提供药剂分配器。填充操作可以采用药用气溶胶制备领域的技术人员公知的常规批量制备方法和机器进行，以制备大规模的批量，从而在商业上生产填充的筒。将颗粒药剂加到加料管中，液化的推进剂以及含有表面活性剂的液化推进剂，在压力下通过该加料管被填充到制造管里。该药物悬浮液在重复循环到填充机之前进行混合，然后等份的所述药物悬浮液通过计量阀填充到密封容器中。
在可选择的过程中，等份的液化制剂在冷得足以使该制剂不蒸发的条件下加到开口容器中，然后将计量阀在筒上压紧。
通常，在为药用而制备的批量中，每个填充的筒在出厂测试前都进行了核查称量、编上批号并装到盒子里存储。
现在参见图2，它描述了沿着图1所示的线I-I截取的本发明密封容器下面部分的截面图。盖2覆盖着容器20的开口端。盖密封件3位于容器20的开口端和盖2之间。本文所用的术语“密封件”和术语“密封垫圈”或“垫圈”可以互换使用。阀体1和盖2相邻设置。阀体1的形成方式使其下部限定计量室4，上部限定采样室5，采样室5还充当回位弹簧6的容纳场所。词语“上”和“下”用于描述以下状态的容器：容器处于使用取向，此时容器20的颈部和阀位于容器下端，和图2所示阀的取向相对应。计量室优选具有10-100μl，更优选20-80μl的体积。阀体可以包括本领域技术人员已知的各种材料，包括但不限于塑料和金属材料。在阀体内设置了阀杆7，其部分8通过下杆密封件9和盖2延伸到阀外面。阀杆7的上部部分的直径使得它可以通过上杆密封件12中的开口滑动，并和该开口的边缘充分啮合以提供密封。阀杆可以包括本领域技术人员公知的各种材料，包括但不限于塑料和金属材料。
根据本发明的第一方面，计量阀具有包括第一弹性体材料的上部杆密封件和包括不同于所述第一弹性体材料的第二弹性体材料的下部杆密封件。第一弹性体材料可以包括本领域技术人员公知的各种聚合物，包括但不限于低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶、乙烯丙烯二烯单体的聚合物(EPDM)、氯丁二烯橡胶或氯丁橡胶。第二弹性体材料可以包括本领域技术人员公知的各种聚合物，包括但不限于低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶、乙烯丙烯二烯单体的聚合物(EPDM)、氯丁二烯橡胶或氯丁橡胶。
在根据本发明这一方面的有些实施方案中，第一弹性体材料和第二弹性体材料包括不同的聚合物。例如，第一弹性体材料可以包括丙烯腈丁二烯聚合物，而第二弹性体材料包括EPDM聚合物。
在根据本发明这一方面的其它实施方案中，第一弹性体材料和第二弹性体材料包括相同聚合物，但具有不同的提取剂分布。例如，第一弹性体材料可以包括丙烯腈丁二烯聚合物和第一提取剂分布，而第二弹性体材料可以包括丙烯腈丁二烯聚合物和不同于第一提取剂分布的第二提取剂分布。
本文所用的术语“提取剂分布”包括一种或多种可提取物质在横跨密封件厚度上的水平和/或梯度。可提取的物质包括通常在弹性体垫圈材料中的各种化合物，所述化合物能够采用含水或有机溶剂从该材料中提取出来。这种化合物包括但不限于脂肪酸、抗氧化剂、光稳定化合物、橡胶合成副产物和其它橡胶提取物。这种化合物的更具体例子包括但不限于壬基酚异构体、2，2’-亚甲基二(6-叔丁基-4-甲基酚)、2，2，4，6，6-五甲基庚-3-烯、3’-氧二丙腈(3’-oxybispropanitrile)、油酸、棕榈酸和硬脂酸。具有不同提取剂分布的密封件可以通过本领域技术人员公知的各种方法提供，包括但不限于在2003年8月11日提交的共同未决的共有美国临时专利申请“Pharmaceutical metered dose inhalerand methods relating thereto”描述的方法和在2003年7月31日提交的共同未决的共有美国临时专利申请“Pharmaceutical metered doseinhaler and methods relating thereto”中描述的方法。在有些实施方案中，一种或多种可提取的材料的水平位于下限0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85或0.9和上限0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％(基于密封件的重量)之间。在其它实施方案中，基本上所有或所有可提取材料在密封件中的水平位于这些下限和上限之间。
在根据本发明这个方面的其它实施方案中，第一弹性体材料和第二弹性体材料包括不同的聚合物并具有不同的提取物分布。
根据本发明的另一方面，盖密封件3包括第一弹性体材料，而下杆密封件9和/或上杆密封件12包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料。第一弹性体材料可以包括本领域技术人员公知的各种聚合物，包括但不限于低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶、乙烯丙烯二烯单体的聚合物(EPDM)、氯丁二烯橡胶或氯丁橡胶。第二弹性体材料可以包括本领域技术人员公知的各种聚合物，包括但不限于低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶、乙烯丙烯二烯单体的聚合物(EPDM)、氯丁二烯橡胶或氯丁橡胶。
在根据本发明的这一其它方面的有些实施方案中，第一弹性体材料和第二弹性体材料包括不同的聚合物。例如，第一弹性体材料可以包括丙烯腈丁二烯聚合物而第二弹性体材料包括EPDM聚合物。作为另一例子，第一弹性体材料可以包括Shore A硬度为45-95，优选55-85，更优选60-80的聚合物，而第二弹性体材料包括Shore A硬度为50-95，优选60-85，更优选70-75的聚合物。
在根据本发明的这一其它方面的其它实施方案中，第一弹性体材料和第二弹性体材料包括相同聚合物，但具有不同的提取剂分布。例如，第一弹性体材料可以包括丙烯腈丁二烯聚合物和第一提取剂分布，而第二弹性体材料可以包括丙烯腈丁二烯聚合物和不同于第一提取剂分布的第二提取剂分布。
在根据本发明的这一其它方面的其它实施方案中，第一弹性体材料和第二弹性体材料包括不同的聚合物并具有不同的提取物分布。
在根据本发明的这一其它方面的有些实施方案中，盖密封件包括第一弹性体材料，而上杆密封件和下杆密封件各自包括第二弹性体材料。在优选实施方案中，盖密封件包括EPDM聚合物，而上杆密封件和下杆密封件各自包括腈聚合物，比如丙烯腈丁二烯橡胶。
根据本发明的又一方面，盖密封件3包括第一弹性体材料，下杆密封件9包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料，而上杆密封件12包括不同于第一弹性体材料和第二弹性体材料的第三弹性体材料。第一、第二和第三弹性体材料可以包括各种聚合物，包括但不限于低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶、乙烯丙烯二烯单体的聚合物(EPDM)、氯丁二烯橡胶或氯丁橡胶。
在根据本发明的这一又一其它方面的有些实施方案中，第一弹性体材料、第二弹性体材料和第三弹性体材料各自包括不同的聚合物。
在根据本发明的这一又一其它方面的其它实施方案中，第一弹性体材料、第二弹性体材料和第三弹性体材料各自包括相同聚合物，但各自具有不同的提取物分布。
在根据本发明的这一又一其它方面的其它实施方案中，第一弹性体材料、第二弹性体材料和第三弹性体材料各自包括不同的聚合物并具有不同的提取物分布。
仍旧参见图2，上杆密封件12靠着台阶13就位，台阶13在阀体1的上部分和下部分之间通过衬套14形成，衬套14限定了位于下杆密封件9和上杆密封件12之间的计量室4。杆部分8形成有内部轴向或纵向管道10，管道10开口于杆的外端并与径向通道11连通。阀杆7具有通道15，当杆处于所示的非工作位置时，通道15分别经由孔30和31在计量室4和采样室5之间提供流体连通。采样室5经由在阀体侧面形成的孔26和容器20的内部流体连通。
阀杆7由回位弹簧6向下施加偏压偏移到该非工作位置，并具有紧靠下杆密封件9的肩台17。在图2所示的非工作位置，肩台17紧靠着下杆密封件9，径向通道11的开口位于下杆密封件9的下方，使计量室4和管道10隔离，容纳在容器20中的药用制剂不能逃逸。
环18具有径向延伸的“U”形横截面，位于孔26下方的阀体周围，从而形成围绕阀体的沟19。如图2所示，环以独立元件的形式形成，具有直径适于在阀体1的上面部分提供摩擦配合的内部环形接触缘。该环靠在孔26下方的台阶13上。尽管图2所示的环18和阀体1分离，但是本领域技术人员可以理解环18可替换地可以以阀体1的整体铸模部件的形式形成。在有些实施方案中，阀杆、阀体、和/或至少部分计量室的壁，为药用制剂提供了该药用制剂中的所述一种或多种药剂不会粘附的表面(例如，WO99/42154、WO97/16360和WO99/50156所述)。例如，计量室(尤其是由塑料材料构成时)可以进行表面处理，以为制剂提供基本氟化的表面。可替换地，计量室(尤其是由塑料材料构成时)可以用硅氧烷比如二甲基硅氧烷进行表面处理。更进一步可替换地，计量室通过由合适的基本氟化的材料构成，为制剂提供了基本氟化的表面。例如在WO02/51483的第7页第15行-第11页第18行描述了合适的计量室和计量室的表面处理。例如在WO02/51483的第11页第21行-第12页第3行描述了合适的阀杆和阀杆的表面处理。
为了使用图2所示的器械，首先摇晃密封容器使容器20中的悬浮液均匀化。随后使用者压下阀杆7以抵消弹簧6的弹力。当阀杆被压下时，阀杆7上的肩台32停靠在衬套14的表面33上。孔30位于远离计量室4的上杆密封件12的一侧，从而将计量室4和采样室5隔离开。径向通道11移到计量室4里，在计量室4和阀杆7里的出口管道10之间产生流体连通。因此，计量室4中容纳的计量剂量就可以通过径向通道11和出口管道10排出。
释放阀杆7，导致其在弹簧6的弹力作用下返回所示位置。通道15然后再次在计量室4和采样室5之间提供流体连通。相应地，在此阶段，液体药用制剂在压力下从容器20通过孔26、通过孔31、通过通道15、通过孔30进入计量室4，以填充计量室4。
根据本发明实施方案的计量阀可以由本领域技术人员公知的各种方法制备。根据本发明的有些实施方案，制备计量阀的方法包括组装阀体、包括第一弹性体材料的第一杆密封件、包括不同于第一弹性体材料的第二弹性体材料的第二杆密封件和阀杆，以提供计量阀。阀体、第一杆密封件、第二杆密封件和阀杆优选和上述参见图2描述的相似或相同。
现在参见图3，描述了根据本发明的密封容器的下面部分的截面图。附图标记102、103、104、105、107、108、109、111、112、114、117、120、130、131、132和133代表的元件，和上述图2所示的由附图标记2、3、4、5、7、8、9、11、12、14、17、20、30、31、32和33表示的元件相似，不再进行描述。阀体101的形成方式使其下面部分限定计量室104、上面部分限定采样室105，采样室105也充当回弹性元件106的容纳场所，而且阀体的部分122支撑着盖密封件103。阀体可以包括各种材料，比如参见图2的阀体1所述的那些材料。回弹性元件106用于将阀杆107朝着下杆密封件109的上表面偏移。回弹性元件106可以包括本领域技术人员公知的各种回弹性元件，包括但不限于弹簧和柔性轴套。
现在参见图4，描述了根据本发明实施方案的计量剂量吸入器400。计量计量吸入器400包括药剂分配器，该药剂分配器包括和启动器外壳440适配的密封容器410。密封容器410包括容器420，容器420具有开口以及覆盖容器420的开口的盖402。在该密封容器410里设置了具有阀杆408的计量阀。阀杆408和喷管管夹442啮合，该喷管管夹和启动器外壳440整体形成。尽管图4所示的喷管管夹是和启动器外壳440整体形成，但是本领域技术人员会理解喷管管夹可以和启动器外壳分离形成。尽管图示的启动器外壳440是经口吸入启动器外壳形式，但是本领域技术人员会理解根据本发明的计量剂量吸入器可以包括其它类型的启动器外壳，比如例如针对经鼻给药设计的那些。根据本发明实施方案的计量剂量吸入器被设计成在每次启动或“喷”时输送固定单位计量的药剂，例如，每次喷2.5-5000μg药剂，优选每次喷5.0-2500μg。
本文教导的MDI可以通过本领域技术人员公知的各种方法制备(例如，参见Byron、上述以及WO/96/32150)。根据本发明的实施方案，制备计量剂量吸入器的方法包括将根据本发明的药剂分配器，比如根据上述本发明实施方案的药剂分配器，与配置成和该药剂分配器啮合并从中分配药用组合物的启动器组装起来以提供计量剂量吸入器。药剂分配器可以由各种方法，包括但不限于根据本发明实施方案的上述方法制备。
根据本发明的有些实施方案，将包括表明用来治疗呼吸疾病，比如哮喘、鼻炎或COPD，的药用组合物向需要其的受试者给药的方法，包括启动根据本发明实施方案的计量剂量吸入器，以向受试者给药所述药用组合物。例如，参见图4，病人通过将嘴放到启动器444的开口之上并将密封容器410沿着方向A压到启动器外壳440里同时吸气，可以实现计量剂量的药用制剂从计量剂量吸入器400的给药。将密封容器410压到启动器外壳440里，导致阀杆408的端部和喷管管夹啮合，从而启动密封容器410中的计量阀。随后，计量剂量的药用制剂经由孔443从该喷管管夹中排出，经由柱状或锥状通道445排出启动器，通过该通道445药剂可以从填充的筒经由计量阀沿着方向B输送到病人嘴里并吸入病人肺部。
在有些实施方案中，治疗和/或防止呼吸疾病发生的方法包括将有效量的药用气溶胶制剂给药到需要治疗或者预防呼吸疾病的人，其中所述有效量的药用气溶胶制剂从根据本发明实施方案的计量剂量吸入器给药。尽管本发明的实施方案是针对治疗或防止呼吸疾病发生而描述的，但是本领域技术人员应该理解本发明的方法可以用于治疗或防止任何上述参考药剂分配器实施方案时描述的药剂所表明的各种疾病或状况。
在根据本发明实施方案的容器或MDI中药剂的给药，可以用于治疗轻的、中等的、严重的急性或慢性症状或者用于预防性治疗。应该注意到，给药的精确剂量取决于病人的年龄和条件、所用的具体颗粒药剂和给药频率，最终取决于主治医生的判断。当采用药剂组合时，组合中每种组分的剂量通常是每种组分单独使用时所采用的剂量。通常，给药可以每天一次或多次，比如每天1-8次，每次例如1、2、3或4喷。
合适的日剂量可以是例如50-200μg沙美特罗或者50-2000μg氟替卡松丙酸酯，具体取决于疾病的严重程度。因此，例如，每次阀启动可以输送25μg的沙美特罗或者25、50、125或250μg的氟替卡松丙酸酯。其它药剂的合适剂量方案是本领域技术人员公知的或容易获得的。通常，用于计量剂量吸入器的每个填充的筒含有60、100、120、160或240计量剂量或喷的药剂。
根据本发明的其它实施方案，药物制品包括根据本发明实施方案的计量剂量吸入器和形成密闭体积以容纳所述计量剂量吸入器的包装材料。
包装材料可以是本领域技术人员公知的各种包装材料，包括但不限于纸盒和柔性包装纸。在有些实施方案中，包装材料是包括对大气水分的入侵基本不可透过的、以及任选的对推进剂的排出基本可透过的材料的柔性包装纸(例如，如美国专利No.6119853、6179118、6315112、6352152和6390291所述)。优选，该包装还在其中含有本领域技术人员公知的干燥剂材料。所述干燥剂材料可以在MDI内部和/或MDI外部。
根据本发明的其它实施方案，制备药物制品的方法包括将根据本发明实施方案的计量剂量吸入器包装在包装材料里，以提供该药物制品。所述包装操作可以通过本领域技术人员公知的各种方法进行，包括但不限于美国专利No.6119853、6179118、6315112、6352152和6390291所述的那些。
已经发现在本发明实施方案的药剂分配器(和/或MDI)中的绝对FPM测量结果(在存储前后)比常规药剂分配器(和/或MDI)的大，后者采用了相同的弹性体材料作为罐密封件以及所述一个或多个杆密封件。不受任何特殊理论的束缚，在提交本发明时，设想本发明的实施方案通过下列一种或多种效应实现了气溶胶制剂的有利稳定化：减少药物沉积、提供甚至在存储后的FPM稳定性、减少存储过程中平均质量空气动力学直径(MMAD)的增加、和/或降低GSD(几何标准偏差)。
在又一方面，本发明实施方案提供了延长计量剂量吸入器的储存寿命的方法，包括组装包括根据上述本发明实施方案的药剂分配器的计量剂量吸入器，以提供具有比常规计量剂量吸入器的储存寿命长的储存寿命的计量剂量吸入器，所述常规计量剂量吸入器包括包含相同弹性体材料的盖密封件和杆密封件。在有些实施方案中，通过在比如25、30或40℃和50、60、75或85％相对湿度(RH)的条件下(优选条件是25℃/60％RH、25℃/75％RH、30℃/50％RH、30℃/60％RH、40℃/75％RH或40℃/85％RH、)存储比如1、4、12、26或52周的时间后确定药用制剂的FPM，并将此确定的FPM和初始FPM比较，测量储存寿命。在这些实施方案中，如果在相同或相似存储条件下该测试的FPM花费更长时间达到给定水平，那么储存寿命更长。例如，如果常规MDI在20℃/75％RH下存储4周后FPM下降20％，而本发明的MDI在20℃/75％RH下存储26周后FPM下降20％，那么本发明的MDI具有更长的储存寿命。在有些实施方案中，储存寿命延长至少1、2、4、8或12周。
根据本发明的其它实施方案，提供了包括颗粒药剂的药剂分配器，比如根据上述本发明实施方案的药剂分配器，其中该颗粒药剂的FPM在40℃、75％相对湿度下存储4、8和优选12周以后，保持在其初始水平的15％以内、更优选10％以内，尤其优选5％以内。
根据本发明的气溶胶制剂的化学和物理稳定性和药用可接受性，可以通过本领域技术人员公知的技术确定。因此，组分的化学稳定性可以通过HPLC检测，例如，在制品延长存储后，确定。物理稳定性数据可以通过其它常规分析技术，比如泄漏测试、阀输送测试(每次启动时的平均发射重量)、剂量重复性测试(每次启动时的活性成分)和喷雾分布分析获得。
根据本发明的气溶胶制剂的悬浮液稳定性可以通过常规技术，比如，通过用背光散射仪器测量絮凝尺寸分布，或者通过用级联碰撞(cascade impaction)、下一代碰撞器、多级液体采尘器测量空气动力学颗粒尺寸分布，或者通过“双联采尘器”分析工艺测量。此处谈到的“双联采尘器”测试是指在British Pharmacopaeia 1988，第A204-207页，附录XVII C中所定义的“Determination of the deposition of theemitted dose in pressurised inhalations using apparatus A”。这种技术能够计算气溶胶制剂的“可呼吸部分”。一种用来计算“可呼吸部分”的方法是指用上述双联采尘器方法计算的“细颗粒部分”，它是在每次启动时收集在下部采尘室中的活性成分的量，用每次启动时输送的活性成分总量的百分比表示。如上所述，绝对“细颗粒质量”(FPM)是和本发明相关的重要参数。FPM可以和细颗粒部分采用相同的装置确定。
根据本发明的其它实施方案，分布密封容器的方法包括将根据上述本发明实施方案的密封容器传输超过至少1码(或1米)，优选至少1英里(或者1千米)。传输操作可以通过本领域技术人员公知的各种方法，包括但不限于通过空中载体传输和/或通过地面载体传输实现。
尽管此处所述本发明的有些实施方案集中在用于将药剂输送到病人肺部的器械和/或方法上，但是本领域技术人员会理解本发明也用于将药剂输送到病人的鼻通道(例如，图4所示的药剂分配器中用鼻启动器代替口启动器的情况)。
除非另有说明，本文引用的所有的参考文献，包括专利和公开的专利申请，都全文引入作为参考。
下面将参考实施例进一步描述本发明，这些实施例用于举例说明而不是限制本发明。
实施例
实施例I
采用本领域公知的常规技术，组装包括8ml铝筒(由PresspartInc.，Cary，North Carolina)、颈(或盖)密封件、盖(或者套圈)和DF60Mk42计量阀，第803309号(由Valois Pharm，Le Vaudreuil，France制备)的密封容器，其中所述铝筒涂覆有CCL Container ofHarrisonburg，Virginia提供的PTFE-PES涂层，而所述计量阀具有下杆密封件和上杆密封件。在每个密封容器中的颈密封件、下杆密封件和上杆密封件所用的材料，根据下列阵列而变。
  密封容器   颈密封件   下杆密封件   上杆密封件
  1*   EPDM   EPDM   EPDM
  2   EPDM   EPDM   腈
  3   EPDM   腈   EPDM
  4   EPDM   腈   腈
  5   腈   EPDM   EPDM
  6   腈   EPDM   腈
  7   腈   腈   EPDM
  8*   腈   腈   腈
*仅仅用于比较。并不是本发明的部分。
EPDM密封件是得自Valois Pharm的型号No.808TS1和/或No.808TS1 EX2密封件，而且经过了乙醇提取。腈密封件是得自ValoisPharm的型号No.403B和/或404B，是丙烯腈丁二烯橡胶密封件。
然后通过计量阀在密封容器中填充药用制剂，所述制剂包括在12g的134a推进剂中的8mg丙酸氟替卡松和5.8mg昔萘酸沙美特罗。在填充后，喷射密封容器，用Anderson Cascade Impaction确定每个容器的制剂的初始细颗粒质量(FPM)，其中所述FPM是3、4和5级值的总和。
在确定了初始FPM以后，密封容器在40℃/75％RH下存储12周。然后，再次采用上述程序确定FPM。下图1列出了相对FPM结果(具有可变性)：
图1
*仅仅用于对比。并不是本发明的部分。
如图1所示，具有EPDM制成的颈密封件和至少一个由腈制成的杆密封件的密封容器2、3和4，和具有全部腈密封件的常规密封容器8相比，稳定性提高(例如，在存储后FPM下降较少)。
实施例II
采用实施例I相似的药用制剂以及和实施例I相似的密封容器重复实施例I中执行的程序，除了阀为DF60Mk42计量阀，第10002715号(Valois Pharm，Le Vaudreuil，France制造)以外。下图2列出了相对FPM结果(具有可变性)：
图2
Figure A20048003201300271
*仅仅用于对比。并不是本发明的部分。
**对密封容器1-4而言，仅仅得到了一个初始FPM测量值，对于密封容器5-8而言，仅仅得到了一个初始FPM值。容器1用于确定密封容器1-4的初始FPM，容器8用于确定密封容器5-8的初始FPM。
从图2可以发现，具有EPDM制成的颈密封件以及至少一个由腈制成的杆密封件的密封容器2、3和4，和具有全部腈密封件的常规密封容器8相比，稳定性提高(例如，在存储后FPM下降较少或测量不到下降)。

Claims (50)

1.在计量剂量吸入器中使用的计量阀，所述阀包括：
阀体；
包括第一弹性体材料的第一杆密封件；
包括第二弹性体材料的第二杆密封件，其中所述阀体和所述第一杆密封件和/或第二杆密封件限定了计量室，而且其中所述第一弹性体材料和所述第二弹性体材料是不同的弹性体材料；以及与所述第一杆密封件和第二杆密封件至少之一滑动啮合的阀杆。
2.权利要求1的计量阀，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料包括相同的弹性体材料，但具有不同的提取剂分布。
3.权利要求2的计量阀，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物并具有第一提取剂分布，以及其中所述第二弹性体材料包括腈聚合物并具有第二提取剂分布。
4.权利要求1的计量阀，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料包括不同的弹性体材料。
5.权利要求4的计量阀，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物以及其中所述第二弹性体材料包括EPDM聚合物。
6.权利要求1的计量阀，其中所述计量室具有10-100μl的容积。
7.权利要求1的计量阀，其中所述阀杆在所述计量阀启动时提供从所述计量室到所述计量阀外部空间的通路。
8.制备用于计量剂量吸入器的计量阀的方法，所述方法包括：
组装阀体、包括第一弹性体材料的第一杆密封件、包括第二弹性体材料的第二杆密封件和阀杆，以提供计量阀，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料是不同的弹性体材料。
9.经配置以容纳气溶胶药用制剂的密封容器，所述密封容器包括：
其中具有开口的容器；
覆盖所述容器中所述开口的盖；
邻近所述盖的计量阀，所述计量阀包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件；和
位于所述盖和所述容器之间的盖密封件，以提供经配置以容纳气溶胶药用制剂的密封容器，所述盖密封件包括第二弹性体材料，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料是不同的弹性体材料。
10.权利要求9的密封容器，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料包括相同的弹性体材料，但具有不同的提取剂分布。
11.权利要求10的密封容器，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物并具有第一提取剂分布，以及其中所述第二弹性体材料包括腈聚合物并具有第二提取剂分布。
12.权利要求9的密封容器，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料包括不同的弹性体材料。
13.权利要求12的密封容器，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物以及其中所述第二弹性体材料包括EPDM聚合物。
14.权利要求9的密封容器，其中所述计量阀包括第一杆密封件和第二杆密封件。
15.权利要求14的密封容器，其中所述第一杆密封件和第二杆密封件各自包括腈聚合物。
16.权利要求15的密封容器，其中所述第一杆密封件和第二杆密封件各自具有相似的提取剂分布。
17.权利要求14的密封容器，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物以及其中所述第二弹性体材料包括EPDM聚合物。
18.制备经配置以容纳气溶胶药用制剂的密封容器的方法，所述方法包括：
组装其中具有开口的容器、经配置以覆盖所述容器中所述开口的盖、包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件的计量阀和包括第二弹性体材料的盖密封件，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料是不同的弹性体材料，以提供经配置以容纳气溶胶药用制剂的所述密封容器。
19.药剂分配器，包括：
密封容器，包括：
其中具有开口的容器；
覆盖所述容器中所述开口的盖；
邻近所述盖的计量阀，所述计量阀包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件；和
位于所述盖和所述容器之间的盖密封件，以提供经配置以容纳气溶胶药用制剂的密封容器，所述盖密封件包括第二弹性体材料，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料是不同的弹性体材料；和
容纳在所述密封容器中的气溶胶药用制剂。
20.权利要求19的药剂分配器，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料包括相同的弹性体聚合物，但具有不同的提取剂分布。
21.权利要求20的药剂分配器，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物并具有第一提取剂分布，以及其中所述第二弹性体材料包括腈聚合物并具有第二提取剂分布。
22.权利要求19的药剂分配器，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料包括不同的弹性体聚合物。
23.权利要求22的药剂分配器，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物以及其中所述第二弹性体材料包括EPDM聚合物。
24.权利要求19的药剂分配器，其中所述计量阀包括第一杆密封件和第二杆密封件。
25.权利要求24的药剂分配器，其中所述第一杆密封件和第二杆密封件各自包括腈聚合物。
26.权利要求25的药剂分配器，其中所述第一杆密封件和第二杆密封件各自具有相似的提取剂分布。
27.权利要求24的药剂分配器，其中所述第一弹性体材料包括腈聚合物以及其中所述第二弹性体材料包括EPDM聚合物。
28.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷和其混合物的推进剂。
29.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括在吸收到血液中后在肺中具有局部治疗作用和/或全身作用的抗哮喘药剂。
30.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括选自止痛剂、心绞痛制剂、抗过敏剂、抗感染剂、抗组胺剂、消炎剂、止咳药、支气管扩张剂、利尿剂、抗胆碱能药、激素、黄嘌呤和治疗用蛋白质和肽的药剂。
31.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括选自消炎剂、支气管扩张剂、抗胆碱能药和其混合物的药剂。
32.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括消炎剂。
33.权利要求32的药剂分配器，其中所述消炎剂选自倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、布地缩松、替泼尼旦、丙炎松和其盐、溶剂化物和水合物。
34.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括支气管扩张剂。
35.权利要求34的药剂分配器，其中所述支气管扩张剂选自沙美特罗、沙丁胺醇、麻黄素、肾上腺素、芬忒醇、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、茶丙特罗、利米特罗、叔丁喘宁、新异丙肾上腺素、妥布特罗、奥西那林、(-)4-氨基-3，5-二氯-α-(6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)氨基-甲基-苯甲醇、和其盐、溶剂化物和水合物。
36.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括抗胆碱能药。
37.权利要求36的药剂分配器，其中所述抗胆碱能药选自噻托铵、异丙托铵、阿托品、氧托铵和其盐、溶剂化物和水合物。
38.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括消炎剂和支气管扩张剂。
39.权利要求19的药剂分配器，其中所述药用制剂包括昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松。
40.制备药剂分配器的方法，所述方法包括：
用气溶胶药用制剂填充密封容器以提供药剂分配器，所述密封容器包括其中具有开口的容器、经配置以覆盖所述容器中所述开口的盖、包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件的计量阀和包括第二弹性体材料的盖密封件，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料是不同的弹性体材料。
41.计量剂量吸入器，包括：
权利要求19的药剂分配器；和
和所述药剂分配器啮合并经配置以从所述药剂分配器分配所述药用制剂的启动器。
42.制备计量剂量吸入器的方法，包括：
将药剂分配器，所述药剂分配器包括其中具有开口的容器、经配置以覆盖所述容器中所述开口的盖、包括至少一个包括第一弹性体材料的杆密封件的计量阀、包括第二弹性体材料的盖密封件，其中所述第一弹性体材料和第二弹性体材料是不同的弹性体材料；以及在所述容器中容纳的药用制剂，和经配置以和所述药剂分配器啮合并从中分配药用制剂的启动器组装起来，以提供所述计量剂量吸入器。
43.药物制品，包括：
权利要求41的计量剂量吸入器；和
形成容纳所述计量剂量吸入器的密闭体积的包装材料。
44.权利要求43的药物制品，其中所述包装材料是包括对于大气水分向所述密闭体积中的入侵基本不可透过的材料的柔性包装纸。
45.权利要求43的药物制品，其中所述柔性包装纸进一步对推进剂气体从所述密闭体积的排出基本可透过。
46.制备药物制品的方法，包括：
用包装材料包装权利要求41的计量剂量吸入器，以提供所述药物制品。
47.分布密封容器的方法，包括：
输送权利要求9的密封容器超过至少1英里的距离。
48.权利要求47的方法，其中所述密封容器的输送包括经由空中载体输送所述密封容器。
49.权利要求47的方法，其中所述密封容器的输送包括经由地面载体输送所述密封容器。
50.将包括用于治疗呼吸疾病的药剂的药用制剂给药到需要其的受试者的方法，所述方法包括：
启动权利要求42的计量剂量吸入器以向受试者给药所述药用制剂。
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