CN1921835A - 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂 - Google Patents
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Abstract
在气溶胶吸入器中使用的气溶胶溶液制剂，包含作为活性成分的8－羟基－5－[(1R)－1－羟基－2－[[(1R)－2－(4－甲氧基苯基)－1－甲基乙基]氨基]乙基]－2－(1H)－喹啉酮或其盐，特别是盐酸盐(TA 2005)；含有氢氟烷烃的抛射剂；以及助溶剂，该制剂通过加入特定的少量高浓度磷酸，并任选地使用合适的容器使其稳定，该容器的部分或全部金属内表面衬有惰性有机涂层。
Description
发明领域
本发明涉及与适用于气溶胶给药的加压计量吸入器(MDIs)一起应用的稳定的药用溶液制剂。特别地，本发明涉及与适用于气溶胶给药的加压计量吸入器(MDIs)一起应用的溶液，其含有β2-激动剂8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐(以下将盐酸盐称为TA2005)，并且室温下在药物可接受的保存期限内是稳定的。
背景技术
已知加压计量吸入器是将药用产品通过吸入应用于呼吸道的装置。
一般通过吸入递送的药物包括例如β2-激动剂和抗胆碱能剂的支气管扩张剂、皮质激素类、抗白三烯药、抗过敏药和其他可通过吸入有效给药的物质，从而提高治疗指数和降低其副作用。
MDIs应用一种抛射剂，将含有药用产品的液滴以气溶胶喷至呼吸道中。通过MDIs用于气溶胶给药的制剂可以是溶液或悬浮液。溶液制剂的优势在于它是均匀的，其活性成分和辅料完全溶解于抛射剂载体或者它与适宜助溶剂(例如乙醇)的混合物中。溶液制剂还避免了与悬浮液制剂相关的物理稳定性问题，从而确保一致均匀的定量给药。
多年来在药用气溶胶中应用的优选抛射剂是一组含氯氟烃化合物，它们通常称为氟利昂或CFC，例如CCl3F(氟利昂11或CFC-11)，CCl2F2(氟利昂12或CFC-12)和CClF2-CClF2(氟利昂114或CFC-114)。
近来，含氯氟烃(CFC)抛射剂例如氟利昂11和氟利昂12等被认为与臭氧层的破坏有关，因此其生产正在逐渐停止。
氢氟烷烃((HFAs)，又被称为氢-氟-碳(HFCs))，不含有氯，并且认为它们对臭氧层的破坏较小，建议它们作为CFCs的替代品。
已经认识到HFAs，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是非CFC抛射剂的最佳候选，并且已经公开了大量应用这种HFA抛射剂系统的药用气溶胶制剂。
由于HFA抛射剂的较高极性，特别是HFA 134a的极性(介电常数D≥9.5)比CFC载体(D≤2.3)高，与相应的CFC制剂相比，HFA溶液制剂可能遇到很多化学稳定性问题。
当涉及属于苯基烷基氨基衍生物的支气管扩张剂β2-激动剂时，制备稳定的HFA溶液制剂就更为关键；特别地，8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮在这类载体中遇到了化学稳定性问题，并且它对化学降解非常敏感。
此外，8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮具有很高的效价，它的剂量强度水平远远低于许多其他的可通过MDIs给药的药物。因此，它在气溶胶制剂中的浓度非常低，这个因素以及它的物理化学性质增加了在制备稳定的并且当通过MDIs给药时能提供了良好的剂量重现性的制剂中的困难。
考虑到上述这些问题，提供以下所述制剂将具有明显的优势，即一种通过MDIs给药的HFA溶液形式的制剂，目的是提供药用剂量的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮和其治疗上可接受的盐，特别是盐酸盐(即TA2005)，该制剂不需要使用冷藏，室温条件下在保存期内保持化学和物理稳定，特征是具有足够长的保存期。
发明概要
因此，本发明的一个目的是提供一种HFA溶液形式的制剂，它是通过MDIs给药、用于提供药用剂量的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐进入肺病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD))患者的下呼吸道，该药物特点是室温下保存期足够长。
优选实施方案详述
本发明提供了一种药物组合物，它包含在液化HFA抛射剂溶液中的作为活性成分的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐(特别是盐酸盐)、一种选自可药用醇的助溶剂和一种特定量的高浓度(即大于约10M，优选大于约12M，更优选大于约15M)磷酸。所述溶液的表观pH值在2.5至5.5之间。
该制剂优选是一种活性成分完全溶解的溶液。
本发明的组合物可装入加压MDI中，此MDI具有部分或全部由不锈钢、阳极氧化铝制成或用惰性有机涂层衬里的金属内表面。
事实上已经发现，通过使用特定量的高浓度磷酸以及选择合适的容器，可显著地提高8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐在HFA溶液制剂中的化学稳定性。
此外，已经注意到磷酸的稳定效应并不是严格地与它在制剂中w/w百分比相关，当使用约15M的磷酸时，它的浓度范围是制剂总重量的0.0004-0.040％，优选的浓度范围是0.0008w/w-0.0075％w/w。
相应的表观pH值范围是2.5-5.5，优选3.0-5.5，更优选3.5-5.0。
使用属性“表观”是因为pH值确实是水作为主要成分(摩尔分数＞0.95)的含水溶液的特性。在相对质子惰性溶剂例如这些研究中使用的HFA-乙醇载体中，质子是非水合的；它们的活性系数明显与它们在水溶液中的系数不同。尽管应用了与EMF相关的Nernst方程，并且根据质子浓度和载体极性，pH计器玻璃电极系统将产生一个可变的毫伏输出，然而pH计器读数并不是一个真实值。此计器读数表示一个表观pH或酸度函数(pH’)。
已经发现在市售模型载体系统(HFA 43-10MEE，Vertrel XF，Dupont)中，当用无机酸，特别是用0.08M盐酸滴定浓度为4μg/50μ1的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮。HCL[TA2005]时，根据申请人提出的方法，pH’曲线显示一种浅的负性斜率，至约pH’＝5.0；此后酸度函数突然下降。
而且发现TA 2005的浓度较低，例如0.08M HCl中的浓度为1μg/50μl(0.002％w/v)时，pH值的范围是2.5-5.5，并且可通过酸的百分数确定稳定程度。
出人意料的是，更多的实验已经显示(在下文中将详细描述)使用高浓度磷酸，特别是用约15M或85％的磷酸能更好地稳定TA 2005。
事实上已经发现，TA 2005在HFA抛射剂和助溶剂的溶液中的化学降解不仅取决于溶液的酸度函数，它还可通过痕量级的金属离子催化，可通过在溶液中加入特定量的高浓度磷酸，既可以在一个明确的范围内调节表观pH，也可做为金属离子封锁剂，以此来增强TA 2005的稳定性。
此外，已经发现惰性容器，尤其是其部分或全部金属内表面衬有惰性有机涂层的容器的使用能够增强活性成分在HFA抛射剂溶液中的化学稳定性。
根据本发明一个特定实施方案，提供了一种用于药物定量给药的加压MDI，它由一种衬有惰性涂层的装有药物组合物的容器组成，此组合物含有在HFA 134a中的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮溶液，其中HFA 134a作为抛射剂，它包含作为助溶剂的约8-15％w/w的乙醇，进一步包括0.0004％w/w-0.0075％w/w的85％(15.2M)的磷酸。
所述溶液的表观pH值在3.0至5.5之间。“％w/w”是指成分相对于组合物总重量的重量百分比。
置于所述容器中的这种药物组合物的活性成分在室温下具有良好的化学稳定性和保存期，它符合ICH指南Q1A关于“新活性物质(和药用产品)的稳定试验”的要求，其中药品的显著变化定义为与初始值相比较其测定结果出现了5％的变化。
本发明的药物组合物可进一步包含其他的辅料，特别是低挥发性成分，以增加促动吸入器时气溶胶颗粒的质量中值空气流动力学直径(MMAD)。
然而在一个优选实施方案中，避免向制剂中加入其他成分。
在WO 98/34596中，申请人描述了在一种气溶胶吸入器中使用的溶液组合物，它包含活性物质、含有氢氟烷烃(HFA)的抛射剂、助溶剂，并且还包含低挥发性成分，以增加促动吸入器时气溶胶颗粒的质量中值空气流动力学直径(MMAD)。所述申请没有解决活性成分化学稳定性的技术难题，而只涉及药物至肺的递送。
在99年11月23日提交的、2000年6月2日公开(公开号WO00/30608(′608))的国际申请PCT/EP99/09002中，申请人公开了一种用于活性成分溶液给药的加压MDIs，此活性成分在氢氟碳抛射剂、助溶剂和可选的低挥发性成分中，其特征是所述吸入器的部分或全部内表面由不锈钢、阳极氧化铝制成，或者用惰性有机涂层衬里。′608申请没有描述无机酸，特别是磷酸在提高组合物中活性成分的化学稳定性中的关键作用。相反它只描述了异丙托溴铵(一种可能的活性成分)在有或没有酸的情况下，它在特定容器中是稳定的。
EP 673240提出将酸用作稳定剂，以阻止含有HFA的气溶胶溶液制剂中活性成分的化学降解。大多数实施例涉及异丙托溴铵，它是一种抗胆碱能药物，而仅有一个实施例是关于β2-激动剂，即非诺特罗。尽管要求了沙丁胺醇，但是没有提供任何例证制剂。只报告了异丙托溴铵的稳定性数据，并且在有机酸和无机酸使用上没有作出任何区别。磷酸只是在引用的可能的无机酸中的一种。此外，除了异丙托溴铵以外，在EP 673240中没有对必须加入以稳定药物而不损害容器中整个组合物的稳定性的酸用量进行指导。可在第5页15-16行发现仅有的暗示其中说到：应加入一定量的无机酸以使pH值为1-7，这是一个非常宽泛和一般性的范围。
WO 98/34596涉及包含一种抛射剂和一种生理上可接受的聚合物的溶液制剂，此聚合物能有助于活性成分的溶解和稳定性。
WO 00/06121涉及在悬浮液和溶液气溶胶制备中的气溶胶一氧化二氮和一种氢氟烷烃的抛射剂混合物。使用一氧化二氮可提高氧化敏感的活性成分在保存中的稳定性。对β2-激动剂，例如硫酸左旋沙丁胺醇、福莫特罗延胡索酸酯和沙美特罗昔萘酸酯而言，仅仅报道了涉及悬浮液的实例。
在EP 1 157 689(′689)申请中，报道了一种HFA 134a溶液制剂(实施例7)的稳定性数据，此制剂包含了3.5μg/50μl剂量的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)、12％w/w乙醇以及1％w/w肉豆蔻酸异丙酯，并且通过加入不同量的0.08M HCL(1.0和1.4μl)使其稳定。
如果TA 2005的浓度比较高(例如3.5μg/50μl)，并且直立贮存的话，制剂似乎具有非常优良的稳定性。然而，当本发明人在TA 2005的较低浓度(例如1μg/63μl)下重复该实验时，他们发现制剂中的活性成分出现了递增降解；参见比较实施例1和3。
此外，′689中的制剂实例包含了作为低挥发性化合物的肉豆蔻酸异丙酯，以提高递送颗粒的MMAD(质量中值空气流动力学直径)。随后已发现提供高度有效的TA 2005制剂是非常有利的，此制剂的特征是肺部渗透比较深入，这是由于其具有显著比例(至少30％)的直径等于或小于1.1μm的微粒。因此应当避免使用低挥发性化合物。
其后还发现在这种非常有效的制剂(其特征是存在比例超过30％，甚至50％或更多的直径等于或小于1.1μm的颗粒部分)中，TA 2005的浓度可以非常低，其可以从基于组合物总容量的0.0005％w/v开始。
在申请人之前的另一件申请(WO 03/074025(′025))中已经描述了所述的组合物，其中报道了HFA溶液制剂的稳定性数据，该制剂包含了8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)，并且通过HCL使其稳定。
测量单次促动时可递送4μg活性成分的制剂的稳定性，它在5℃下直立贮存：在所述的冷藏条件下，9个月后，TA 2005的测量值超过95％；参见比较实施例2。
然而，本发明人已发现当浓度较低并且在其他保存条件下时，制剂中的活性成分迅速降解。
另一方面，由于许多患者被要求随身携带气溶胶罐，因而不希望使用冷藏。
根据本发明的第一个方面，本发明人已经发现根据’025的在先公开，优选的无机酸是盐酸，通过少量的高浓度磷酸(即超过10M)，优选约15M，优选在制剂中包含0.0008％至0.01％w/w的磷酸可增加8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮及其盐的稳定性。在制剂中能够更好地稳定活性成分8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮及其盐的无机酸是磷酸，特别是较高浓度的磷酸。
出人意料的是，含有磷酸的气溶胶制剂室温下在一段很长的保存期内是稳定的。
本发明的另一个方面是提供一种将本发明组合物装入气溶胶吸入器的方法，该方法包括：
(a)制备一种溶于一种或多种助溶剂的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐的溶液，任选包含其他的活性成分或辅料或适当量的低挥发性成分；
(b)将所述溶液装入该装置；
(c)加入预定量的磷酸；
(d)加入含有氢氟烷烃(HFA)的抛射剂；
(e)卷曲阀门，并充气。
可用于本发明气溶胶组合物的活性成分是长效β2-肾上腺素能激动剂，以及它与其他活性成分，特别是皮质类固醇或抗毒蕈碱药物的组合物。皮质类固醇例如为二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布替可特、莫米松、糠酸盐、曲安奈德、布地奈德及其22R-差向异构体、环索奈德和罗氟奈德。抗毒蕈碱药物例如为异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵。
活性成分是8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐。优选的盐是盐酸盐，其往往指的是TA 2005。
尽管本发明优选的制剂是溶液形式，然而在组合物中，两种活性成分中的一种可存在于悬浮液中。
可按照美国专利RE 33,024中的描述制备TA 2005。
我们推荐只需一次或两次促动就能够递送治疗有效量的活性成分的制剂。优选的制剂将适合于递送0.5-6μg/剂，更优选1-4μg/剂，特别优选1-2μg/剂或2-3μg/剂，此制剂可单独或以组合物的形式。我们所述的“剂”指的是通过单次促动吸入器时递送的活性成分的量。
本发明的制剂优选装入其部分或全部内表面衬有惰性有机涂层的容器中。优选的涂层的例子为环氧酚树脂、全氟代烷氧基烷烃、全氟代烷氧基烯烃、全氟代烯烃(例如聚四氟乙烯)、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜以及氟化-乙烯-丙烯聚醚砜的共聚物。其他适合的涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺亚胺、聚苯硫醚或它们的组合。
最优选的涂层是全氟代烷氧基烷烃、全氟代烷氧基-烯烃、全氟代烯烃(例如聚四氟乙烯)、氟化-乙烯-丙烯以及氟化-乙烯-丙烯聚醚砜的共聚物。
为进一步提高稳定性，可使用内卷(roll-in)边并优选部分或完全翻转边的容器。
制剂通过能够一次递送50μl-100μl体积的计量阀促动。
可优选装配由丁基橡胶，特别是WO 03/078538中公开的溴丁基橡胶制成的垫圈的计量阀，以进一步提高制剂中活性成分的稳定性。
氢氟碳抛射剂优选自HFA 134a、HFA 227以及它们的混合物。
助溶剂通常是醇类，优选乙醇。
表观pH值范围有利地是在2.5至5.5之间，优选3.0-5.5，更优选3.5-5.0。使用高浓度的磷酸，即超过约10M，优选超过约12M的磷酸，最优选约15M的磷酸以调节表观pH值。在以下实施例中使用了85％，即15.2M的磷酸。
将在前面报告的模型载体中预测达到需要的表观pH值所要加入的酸的量。
使用高浓度的磷酸，优选约15M的磷酸使活性成分8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐稳定。特别地，优选加入的磷酸的量是基于组合物总重量的0.0004-0.040％w/w的15M磷酸，优选基于组合物总重量的0.0008-0.020％w/w的15M磷酸，更优选基于组合物总重量的0.001-0.010％w/w的15M磷酸，还优选基于组合物总重量的0.002-0.0075％w/w的15M磷酸。考虑到本发明的目的，还可使用超过15M的更高浓度磷酸。在这种情况下，本领域技术人员根据本申请公开的范围将能够确定合适的百分比。在此实施方案中，还可优选避免加入其他辅料或低挥发性成分，以便将直径小于或等于1.1μm的粒子的比例增加至至少30％，从而使肺部渗透更加深入。
8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮的浓度可在基于组合物总体积的0.0005％至0.024％w/v之间改变，以便每次促动能递送0.5-6μg；优选基于组合物总体积的0.001％至0.016％w/v，以便每次促动能递送1-4μg；更优选基于组合物总体积的0.001％至0.008％w/v，以便每次促动能递送1-2μg。例如对1和2μg/剂而言，其中使用了一63μl的计量容积，每次促动时递送的盐酸盐TA 2005的终浓度分别为基于组合物的总体积的0.0016％和0.0032％w/v。组合物中助溶剂合适的量为6-30％w/w，优选5-25％w/w，更优选5-20％w/w，更优选为8-15％w/w，以上这些数据均基于组合物的总重量计。
在这些条件下，在每次促动0.5或1μg这样的极低的计量浓度下TA 2005的稳定性也提高了。
表观pH值优选为3.0至5.0之间。
此外，在TA 2005的HFA制剂中还测试了磷酸的稳定效应，该制剂还包含了一种活性成分布地奈德以及一种抗炎药20-酮类固醇，在HFA气溶胶溶液制剂的制备时加入这些制剂遇到了化学稳定性难题。
在以下具体实施方案的描述过程中，本发明的其他特点将会变得更明显，这些具体实施方案旨在解释本发明而非限制其范围。
具体实施方案
实施例
在以下实施例和比较实施例，以及说明书范围内，除非另有说明，所有的部分和百分比都是按重量计，所有的温度都是以摄氏度计。
比较实施例1(相应于EP 1 157 689中的实施例7)
在具有氟碳聚合物涂层的容器中，酸化的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)-HFA 134a溶液的稳定性。
将0.84mg活性成分溶解于包含12％w/w乙醇和1.0％w/w肉豆蔻酸异丙酯的HFA 134a中，制备得到8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)的制剂(3.5μg/50μl)。在50℃下，直立放置保存涂有pMDI的容器，该容器包含1.0和1.4μl的0.08M盐酸(相应的表观pH值分别为约4.8和3.2)，在适当的时间间隔取样以分析TA 2005含量。
获得的稳定性数据如表1所示。
每一个数值用标称药物浓度的百分数表示。
结果表明，在50℃下，含有1.0-1.4μl的0.08M盐酸的制剂在大约三个月内是稳定的，该制剂的表观pH在3.0至5.0之间。
表1：在50℃下，比较实施例1中的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)制剂的稳定性数据
| 0.08M HClμl/罐 | 保存条件 | ||
| 初始值 | 50℃；直立22天 | 50℃；直立83天 | |
| 1.0 | 100.0 | 98.3 | 99.4 |
| 1.4 | 100.0 | 98.2 | 98.8 |
比较实施例2(相应于WO 03/074025中的实施例1)
按下表2中所示的配方制备制剂，每次促动该制剂能够递送1μg标称计量的活性成分。
表2：
| 成分 | 量 | ||
| 每单位 | 标称剂量 | ||
| mg | ％ | μg | |
| TA2005 | 0.15 | 0.0016w/v | 1 |
| 乙醇 | 1650 | 15w/v | - |
| HCl 0.1M | 2.0* | 0.018w/w | - |
| HFA 134a适量至9.45ml | 9347.85 | - | - |
*相当于2.0μl
将制剂(120次促动/罐，超过30次促动)装入铝罐中，该铝罐的内表面涂有特氟龙(Teflon)，并且装配了一个具有63μl计量室的计量阀。使用孔径0.22mm的促动器。
制备每次促动能够递送2、3或4μg标称剂量的活性成分的类似制剂。使用了每剂1μg的制剂仅用于测量空气动力学粒度分布。
在5℃下直立保存这些罐，进行每次促动能够递送4μg活性成分的制剂的稳定性研究。
结果取2个罐的平均数。
9个月后，8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐的分析结果高于95％，因此符合ICH指南Q1A关于“新活性物质(和药用产品)的稳定试验”的要求。
比较实施例3：
将下表3中所示的制剂装入两个铝罐中，这些铝罐的内表面涂有特氟龙，并且装配了市售的具有63μl计量室的阀门。
表3：
| 成分 | 每单位的量 | |||
| mg | ％ | mg | ％ | |
| 8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐)(TA 2005)(1μg/63μl) | 0.154 | 0.0016w/v | 0.154 | 0.0016w/v |
| 乙醇 | 1650.0 | 15w/w | 1650.0 | 15w/w |
| 盐酸0.1M | 2.00 | 0.018w/w | 3.00 | 0.027w/w |
| HFA 134a适量至9.45ml | 9347.85 | - | 9346.85 | - |
在40℃和相对湿度75％条件下，直立保存这些制剂，然后进行稳定性研究。在这些条件下保存三个月后，TA 2005的百分含量分别为73％和77％。
根据对比实施例1-3的结果，如果溶液制剂中的TA 2005以较高浓度存在(分别为3.5μg/50μl和4μg/63μl)，并且在冷藏条件下，通过使用盐酸能够稳定TA 2005(8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐)。然而，如果这种活性成分按所需以低浓度存在(例如1μg或2μg/63μl)，使用盐酸将不再能够使其稳定。活性成分8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐是一种非常有效的长效β2-激动剂，它在非常低的剂量浓度下就能有效，因此应当在低浓度下应用。此外，应当避免冷藏保存。
然而如以下实施例中的结果所示的，通过使用磷酸也能够使8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐在非常低的浓度(例如1μg/63μl)下稳定，使用的磷酸的量相当于0.0004-0.040％w/w，优选0.0008-0.020％w/w，更优选0.001-0.010％w/w，还更优选0.002-0.0075％w/w的15.2M磷酸，以上数值基于组合物的总重量计。
实施例1：
按照以下组成制备类似制剂(参见表4)，每次促动该制剂可递送1μg标称剂量的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)，并且使用了磷酸代替盐酸作为稳定剂。
表4：
| 成分 | 每单位的量 | |
| mg | ％ | |
| TA2005(1μg/63μl) | 0.154 | 0.0016w/v(0.0014w/w) |
| 乙醇 | 1650.0 | 15.00w/w |
| 磷酸15.2M | 0.05至0.6 | 0.00045至0.0054w/w |
| HFA 134a适量至9.72ml | 适量至11,000 | - |
类似地，还可制备能够递送0.5、1.5、2、2.5、3、3.5或4μg标称剂量的活性成分的制剂。
将表4中的制剂(120次促动/罐，超过30次促动)装入铝罐中，这些铝罐的内表面涂有特氟龙，并且装配了市售的具有63μl计量室的阀门。
在40℃和相对湿度75％条件下，直立和倒置保存这些制剂，然后进行稳定性研究。在这些条件下保存六个月后，活性成分的回收百分率非常高，当磷酸为0.001-0.0027％w/w时，剩余的TA2005的百分数高达98％。
实施例2：
试验两种组合物，它们包含了作为活性成分的TA 2005和布地奈德，以及两种不同浓度的磷酸。
| 成分 | Mg | ％w/w |
| 布地奈德 | 30.8 | 0.2800 |
| TA2005(CHF4226) | 0.154 | 0.0014 |
| 无水乙醇 | 1650 | 15.0000 |
| 水 | 16.5 | 0.1500 |
| 磷酸85％(15.2M) | 0.35或0.7 | 0.0032或0.0064 |
| HFA 134a | 9302.196或9301.846 | 84.5654或84.5622 |
| 总量 | 11000 | 100.0000 |
阀门容积：63μl；浓度：TA 2005 1μg+布地奈德200μg/促动，促动数：120次(34次过度充盈剂量)。
在40℃和相对湿度75％条件下保存三个月后，组合物中的两种活性成分都是稳定的，剩余的TA 2005的百分数至少95％，而布地奈德约100％。
因此在TA 2005与布地奈德一起联合并且存在少量水的情况下，磷酸也能够有效稳定TA 2005。
明显地，在上述教导下，可能对本发明进行大量的修正和改变。因此应当理解的是，在权利要求的范围内，除了此处特别说明的之外，本发明也是可以实现的。
上述的所有专利和其他文献在此被全文并入作为参考，其全文见其详细描述。
Claims (27)
1.一种气溶胶制剂，它包含了8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐，特别是盐酸盐(TA 2005)；液化HFA抛射剂；选自可药用的醇的助溶剂；以及高浓度的磷酸，其中所述的制剂是溶液形式，所述磷酸的量相当于基于制剂总重量的0.0004-0.040％w/w的15M磷酸。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述的液化HFA抛射剂是选自HFA134a、HFA 227以及它们的混合物中的至少一种。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述的助溶剂是乙醇。
4.权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述磷酸的量相当于基于制剂总重量的0.0008-0.020％w/w的15M磷酸。
5.权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述磷酸的量相当于基于制剂总重量的0.001-0.010％w/w的15M磷酸。
6.权利要求1-3中任一项所述的制剂，其表观pH值在2.5至5.5之间。
7.权利要求1-6中任一项所述的制剂，其表观pH值在3.0至5.5之间。
8.权利要求1-6中任一项所述的制剂，其表观pH值在3.5至5.0之间。
9.权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中所述8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐的量为0.0005％-0.024％w/v。
10.权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中所述8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐的量为0.001％-0.016％w/v。
11.权利要求1-10中任一项所述的制剂，其中所述的助溶剂的量为6％-30％w/v。
12.权利要求1-10中任一项所述的制剂，其中所述的助溶剂的量为6％-25％w/v。
13.一种加压计量吸入器，它包含一种制剂，其中所述的制剂包含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐，特别是盐酸盐(TA 2005)；液化HFA抛射剂；选自可药用的醇的助溶剂；以及高浓度的磷酸，其中所述的制剂是溶液形式，所述磷酸的量相当于基于制剂总重量的0.0004-0.040％w/w的15M磷酸。
14.权利要求13所述的加压计量吸入器，其中所述的液化HFA抛射剂是选自HFA 134a、HFA 227以及它们的混合物中的至少一种。
15.权利要求13或14所述的加压计量吸入器，其中所述的助溶剂是乙醇。
16.权利要求13-15中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂中所述磷酸的量相当于基于制剂总重量的0.0008-0.020％w/w的15M磷酸。
17.权利要求13-15中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂中所述磷酸的量相当于基于制剂总重量的0.001-0.010％w/w的15M磷酸。
18.权利要求13-15中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述溶液的表观pH值在2.5至5.5之间。
19.权利要求13-18中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂的表观pH值在3.0至5.5之间。
20.权利要求13-18中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂的表观pH值在3.0至5.0之间。
21.权利要求13-18中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂中8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐的量为0.0005％-0.024％w/v。
22.权利要求13-18中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂中8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐的量为0.001％-0.016％w/v。
23.权利要求13-22中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂中助溶剂的量为6％-30％w/v。
24.权利要求13-22中任一项所述的加压计量吸入器，其中所述制剂中助溶剂的量为6％-25％w/v。
25.权利要求13-24中任一项所述的加压计量吸入器，其中部分或全部金属内表面衬有惰性有机涂层。
26.权利要求25所述的加压计量吸入器，其衬有选自如下的惰性有机涂层：环氧酚树脂、全氟代烷氧基烷烃、全氟代烷氧基烯烃、全氟代烯烃、聚醚砜、氟化-乙烯-丙烯聚醚砜的共聚物以及它们的混合物。
27.一种装填气溶胶吸入器的方法，该方法包括：
(a)制备溶于一种或多种助溶剂中的一种或多种活性成分的溶液；
(b)将所述溶液装入所述的吸入器中；
(c)加入预定量的磷酸至所述溶液中；
(d)加入一种含有氢氟烷烃(HFA)的抛射剂至所述溶液中；
(e)卷曲阀门，并充气；
其中所述活性成分中的至少一种是8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其盐，特别是盐酸盐(TA 2005)，基于最终溶液(制剂)的总重量计，它的量为0.0005％-0.024％w/v，优选0.001％-0.016％w/v；所述磷酸的量相当于0.0004％-0.040％w/w，优选0.0008-0.020％w/w，更优选0.001-0.010％w/w的15M磷酸。
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