ES2254415T3 - Recipiente de tipo aerosol para formulaciones de xinafoato de salmeterol. - Google Patents

Recipiente de tipo aerosol para formulaciones de xinafoato de salmeterol.

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ES2254415T3 ES01931894T ES01931894T ES2254415T3 ES 2254415 T3 ES2254415 T3 ES 2254415T3 ES 01931894 T ES01931894 T ES 01931894T ES 01931894 T ES01931894 T ES 01931894T ES 2254415 T3 ES2254415 T3 ES 2254415T3
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Abstract

Un recipiente cerrado herméticamente con una válvula, que contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende (A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas en suspensión en (B) un gas propelente licuado que es 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoro-n-propano o 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos; caracterizándose dicho recipiente porque la válvula contiene uno o más cierres herméticos de válvula construidos sustancialmente a partir de polímero de monómero de etileno-propileno-dieno (EPDM), la válvula se cierra herméticamente a la lata mediante un cierre de junta hermética que se construye sustancialmente a partir de un polímero de EPDM, y la formulación es sustancialmente anhidra y permanece así durante un periodo de 12 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.

Description

Recipiente de tipo aerosol para formulaciones de xinafoato de salmeterol.
La presente invención se refiere a nuevos recipientes para formulaciones farmacéuticas en aerosol para la administración de xinafoato de salmeterol por vía pulmonar y a un procedimiento para su preparación.
El uso de aerosoles para la administración de medicamentos por las vías respiratorias periféricas se conoce desde hace décadas. Dichos aerosoles generalmente contienen el agente terapéutico, uno o más adyuvantes tales como disolventes o tensioactivos y uno o más propelentes.
Los propelentes usados más habitualmente en el pasado fueron los clorofluorocarbonos, tales como CCl_{3}F (Freón® 11), CCl_{2}F_{2} (Freón® 12) o CF_{2}ClCF_{2}Cl (Freón® 114). Sin embargo, la reciente retirada progresiva de estos gases propelentes debido a su efecto perjudicial sobre la capa de ozono ha provocado que en la fabricación de pulverizadores en aerosol se usen nuevos gases propelentes que protegen al ozono estratosférico.
Dichos gases "amigos del ozono", conocidos también como gases ecológicos, abarcan por ejemplo perfluorocarbonos, clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno y fluorocarbonos que contienen hidrógeno tales como hidrofluoroalcanos (HFA) especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227) y mezclas de los mismos.
Los recipientes para formulaciones en aerosol comprenden habitualmente una estructura principal de tipo vial (lata o bote) acoplado a una válvula. La válvula comprende un vástago de válvula a través del cual se dispensan las formulaciones. Generalmente la válvula incluye un cierre de goma que permite el movimiento recíproco del vástago de válvula que evita las fugas del propelente desde el recipiente. Los inhaladores de dosis medida comprenden una válvula que está diseñada para suministrar una cantidad medida de una formulación en aerosol, al receptor, por cada actuación. Dicha válvula de dosificación generalmente comprende una cámara de dosificación que es de un volumen fijo que pretende administrar por actuación una dosis precisa, predeterminada.
Las válvulas de dosificación incorporan juntas (conocidas también como cierres) para evitar la fuga de propelente a través de la válvula. Las juntas pueden comprender un material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, butadieno blanco y negro-cauchos de acrilonitrilo, caucho de butilo y neopreno.
Las válvulas para usar en MDI están disponibles en fabricantes bien conocidos en la industria de aerosoles. Las válvulas de dosificación se usan junto con latas disponibles en el mercado, por ejemplo latas metálicas, tales como latas de aluminio, adecuadas para suministrar formulaciones farmacéuticas en aerosol.
Un grupo específico de agentes terapéuticos administrados por vía pulmonar son antiasmáticos que incluyen broncodilatadores y antiinflamatorios de tipo esteroide que tienen una acción terapéutica local en los pulmones y/o una acción terapéutica sistémica después de la absorción en la sangre. Se describió 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol como uno de un amplio intervalo de broncodilatadores en el documento GB-A-2140800. Este compuesto se conoce también con el nombre genérico de salmeterol, cuya sal xinafoato se ha hecho muy popular por su tratamiento altamente eficaz de enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Para medicamentos tales como xinafoato de salmeterol, la sustitución de los propelentes de clorofluorocarbono habituales por los nuevos propelentes que protegen la capa de ozono puede ir acompañada de problemas de estabilidad de las suspensiones. Esto se debe a que el cambio en la polaridad del propelente en ocasiones da como resultado la solubilidad parcial de xinafoato de salmeterol en el gas licuado. Esta solubilidad parcial puede conducir a un aumento indeseable en el tamaño de las partículas durante el almacenamiento y/o la formación de agregados. Las formulaciones de xinafoato de salmeterol en un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) se sabe que son susceptibles a la absorción del fármaco en los componentes de caucho de las válvulas del dispositivo de administración. Esto puede provocar pues: que las válvulas se atasquen (en casos extremos), una reducción de la masa de partículas finas y/o los agregados de partículas que penetrarán peor en las vías respiratorias inferiores finas, provocando posteriormente problemas con la uniformidad de la dosis que se hace particularmente aguda con el aumento del número de actuaciones.
Los problemas mencionados anteriormente se han abordado mediante la adición de uno o más de los adyuvantes tales como alcoholes, alcanos, dimetil éter, tensioactivos (incluyendo tensioactivos fluorados y no fluorados, ácidos carboxílicos, polietoxilados etc.) e incluso propelentes de clorofluorocarbono convencionales en pequeñas cantidades con intención de minimizar el daño potencial al ozono se describen, por ejemplo, en los documentos EP0372777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 y WO 91/14422.
Las formulaciones sin excipiente de xinafoato de salmeterol se describen en el documento WO 93/11743.
Además, los documentos WO 96/32345, WO 96/32151, WO 96/32150 y WO 96/32099 describen latas de aerosol recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono opcionalmente en combinación con uno o más polímeros que no son de fluorocarbono que reducen la deposición sobre las paredes de la lata de partículas de fármaco de la formulación farmacéutica de propelente alternativa en el aerosol contenido en su interior.
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Es esencial que la dosis prescrita de medicación en aerosol suministrada por los MDI al paciente satisfaga consistentemente las especificaciones reivindicadas por el fabricante y cumpla las necesidades de la FDA y otras autoridades reguladoras. Es decir, cada dosis suministrada desde la lata debe ser la misma con una pequeña tolerancia. Por lo tanto, es importante que la formulación sea sustancialmente homogénea durante el suministro de los contenidos de la lata. También es importante que la concentración de la suspensión no cambie significativamente cuando se almacena durante un periodo de tiempo prolongado.
Para obtener la aprobación reguladora los productos de la formulación farmacéutica en aerosol deben satisfacer especificaciones estrictas. Un parámetro para el que normalmente se establece una memoria descriptiva es la masa de partículas finas (MPF). Este es un medio para evaluar la cantidad de sustancia fármaco que tiene el potencial para alcanzar los pulmones internos, es decir, los pequeños bronquiolos y alvéolos, basado en la cantidad de partículas de fármaco con un diámetro dentro de un cierto intervalo, normalmente menor de 5 micrómetros.
La MPF de una actuación desde un MDI puede calcularse, por ejemplo, basándose en la suma de la cantidad de sustancia fármaco depositada sobre las etapas 3, 4 y 5 de un bloque de Impactador de Cascada de Andersen según se determina por análisis convencional por HPLC.
Es importante la MPF de la formulación farmacéutica en aerosol, para todas las dosis dispensadas desde el MDI, está dentro del ajuste de la memoria descriptiva, incluso después de que el MDI se haya almacenado durante un periodo prolongado.
Aunque no se desea quedar ligado a teoría alguna, se plantea la hipótesis de que la adsorción del fármaco en los componentes de caucho de la válvula y/o la reducción de MPF durante el almacenamiento puede acelerarse mediante la entrada de agua a la formulación con el tiempo.
Esta hipótesis se ha visto apoyada por estudios que emplean formulaciones en aerosol de xinafoato de salmeterol HFA 134a en MDI convencionales almacenado a 40ºC y 75% de humedad relativa (HR) y 40ºC y 20% de humedad relativa como se muestra en la Tabla 1.
Además, la evidencia indica que la MPF y la dosis media de las formulaciones de xinafoato de salmeterol HFA 134a disminuye con el tiempo con la entrada de agua en la formulación y/o la absorción resultante en un rendimiento reducido del MDI.
El efecto sobre la MPF de formulaciones en aerosol de xinafoato de salmeterol HFA 134a en MDI convencionales almacenadas a 40ºC y 75% de humedad relativa se muestra en la Tabla 2. La Tabla 3 muestra una disminución notable con el tiempo en la dosis media suministrada desde un MDI convencional cuando se almacena a 40ºC y 75% de humedad relativa.
Ahora se ha descubierto que es posible mejorar significativamente la estabilidad de suspensiones de xinafoato de salmeterol en el propelente mediante el control cuidadoso del contenido de agua de la formulación. Más particularmente se ha descubierto que las formulaciones de xinafoato de salmeterol muestran un crecimiento indeseable del tamaño de partícula y/o los recipientes que los contienen muestran una deposición de fármaco indeseable sobre sus superficies internas. Esto se demuestra mediante una gota en la MPF de la formulación cuando se ensaya usando un Impactador de Cascada de Andersen cuando el contenido de agua de la formulación es mayor de aproximadamente 200 ppm durante un tiempo significativamente largo. Sin embargo, si el contenido de agua de la formulación se mantiene por debajo de este nivel dichas formulaciones pueden ser estables durante muchos meses y esto hace posible suministrar partículas de fármaco que tienen tamaños que son suficientemente pequeños para penetrar en las vías respiratorias y ser terapéuticamente útiles.
La presente invención proporciona por lo tanto un recipiente que comprende una lata cerrada herméticamente con una válvula que contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas en suspensión en
(B) un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos;
caracterizándose dicho recipiente porque la válvula contiene uno o más cierres herméticos de válvula construidos sustancialmente a partir de polímero de monómero etileno-propileno-dieno (EPDM), la válvula se cierra herméticamente a la lata mediante un cierre de junta hermética que se construye sustancialmente a partir de un polímero de EPDM, y la formulación es sustancialmente anhidra y permanece así durante un periodo de 12 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
El almacenamiento preferiblemente será almacenamiento con la lata en una orientación invertida (es decir, la válvula hacia abajo).
Se entenderá del uso de la expresión "sustancialmente anhidro" que preferiblemente el contenido de agua de la formulación es menor de 200 ppm p/p, particularmente menor de 150 ppm p/p más particularmente menor de 100 ppm p/p.
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El contenido de agua se refiere al contenido de agua total de la formulación incluyendo agua libre y cualquier agua de cristalización que pueda estar asociada con el xinafoato de salmeterol.
El contenido de agua de la formulación puede determinarse por metodología convencional de Karl Fischer. Típicamente esto implica medir el contenido de agua total de la formulación ex-válvula usando valoración Culiométrica.
Preferiblemente la formulación permanece sustancialmente anhidra durante un periodo de 15 meses, particularmente 18 meses, especialmente 24 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
Se prefiere especialmente que los límites mencionados anteriormente de contenido de agua se mantengan en las condiciones de almacenamiento de 40ºC y 75% de humedad relativa.
Preferiblemente la MPF de la formulación no se reduce en más del 15% cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60% durante un periodo de 12 meses. Más preferiblemente la MPF de la formulación no se reduce en más del 10%, especialmente no más del 5%, cuando se almacena a 30ºC y a una humedad relativa del 60% durante un periodo de 6 meses, preferiblemente 18 meses, más preferiblemente aún 24 meses.
Se prefiere especialmente de acuerdo con la presente invención un recipiente cerrado herméticamente con una válvula que contiene una formulación farmacéutica en aerosol compuesta esencialmente por
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo en forma de partículas como medicamento en suspensión en
(B) un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos;
caracterizándose dicho recipiente porque la válvula contiene uno o más cierres herméticos de válvula construidos sustancialmente a partir de polímero de EPDM, la válvula se cierra herméticamente a la lata mediante un cierre de junta hermética que se construye sustancialmente a partir de un polímero de EPDM, y la formulación es sustancialmente anhidra y permanece así durante un periodo de 12 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
Más preferiblemente la formulación contiene xinafoato de salmeterol como único medicamento.
El recipiente típicamente comprende una lata de metal. Las latas pueden ser, por ejemplo de aluminio o una aleación del mismo y opcionalmente puede estar recubierta con plástico, recubierta con laca, o anodizada.
Preferiblemente la lata se trata superficialmente hasta que presente una superficie sustancialmente fluorada a la formulación contenida en su interior, por ejemplo, las latas se recubren preferiblemente sobre sus superficies internas con un recubrimiento polimérico fluorado como se describe en el documento WO 96/32151 (un polímero de fluorocarbono opcionalmente en combinación con un polímero que no es de fluorocarbono), tal como, una mezcla polimérica de poliétersulfona (PES) y politetrafluoroetileno (PTFE). Otro polímero para recubrimiento que puede contemplarse es FEP (etileno propileno fluorado).
Las latas que se refuerzan usando paredes laterales y bases de mayor espesor y/o que incorporan una base sustancialmente elipsoidal (que hace aumentar el ángulo entre las paredes laterales y la base de la lata) son ventajosas para algunos propósitos, más especialmente cuando la lata se recubre y se expone a condiciones estresantes de recubrimiento y curado (por ejemplo, altas temperaturas), ya que es menos susceptible a la deformación.
Generalmente el recipiente comprende una lata cerrada herméticamente con una válvula. La válvula está cerrada herméticamente a la lata mediante una junta de cierre (conocida también como cierre de la lata).
La válvula típicamente comprende un cuerpo de válvula que tiene un puerto de entrada a través del cual la formulación farmacéutica en aerosol puede acceder a dicho cuerpo de válvula, un puerto de salida (u orificio) a través del cual el aerosol farmacéutico puede salir del cuerpo de válvula y un mecanismo de apertura/cierre mediante el cual puede controlarse el flujo a través de dicho puerto de salida.
En un aspecto, la válvula es una válvula de deslizamiento en la que el mecanismo de apertura/cierre comprende un cierre de vástago inferior y alojable en dicho cierre un vástago de válvula que tiene un conducto de dispensación, pudiendo moverse dicho vástago de válvula de manera deslizable dentro del cierre desde una posición de válvula-cerrada a una posición de válvula-abierta, estando el interior del cuerpo de válvula en comunicación con el exterior del cuerpo de válvula mediante dicho conducto.
Preferiblemente la válvula de deslizamiento es una válvula de dosificación. El volumen medido es, por ejemplo 20 a 100 \mul, típicamente de 50 a 100 \mul, tal como 50 \mul o 63 \mul. Adecuadamente, el cuerpo de válvula define una cámara de dosificación para medir una cantidad de formulación de medicamento y un mecanismo de apertura/cierre mediante el cual puede controlarse el flujo a través del puerto de entrada (u orificio) a dicha cámara de dosificación. Preferiblemente, el cuerpo de válvula tiene una cámara de muestra en comunicación con la cámara de dosificación mediante un segundo puerto de entrada (u orificio), pudiendo controlarse dicho puerto de entrada mediante un mecanismo de apertura/cierre que regula de esta manera el flujo de formulación de medicamento hacia el interior de la cámara de dosificación.
En un aspecto preferido, un ejemplo que se muestra en la Figura 1, la válvula es una válvula de dosificación en la que el cuerpo de válvula (1) tiene una cámara de dosificación (4), una cámara de muestra (5) y entre medias un cierre de vástago superior (12) dentro del cual el vástago puede moverse de manera deslizable, el vástago de válvula que tiene un conducto de transferencia axial (15) de manera que en la posición de válvula-cerrada el conducto de dispensación está aislado de la cámara de dosificación (4) y la cámara de dosificación está comunicada con la cámara de muestra (5) mediante dicho conducto de transferencia, y en la posición de válvula-abierta el conducto de dispensación (10), que puede moverse de manera deslizable a través del cierre de vástago inferior (9), está comunicado con la cámara de dosificación y el conducto de transferencia se aísla de la cámara de muestra.
El cierre o cierres del vástago pueden formarse cortando un anillo de una lámina de un material adecuado. Como alternativa, el cierre o cierres del vástago pueden formarse mediante un procedimiento de moldeo tal como un procedimiento de moldeo por inyección, moldeo por compresión o moldeo por transferencia.
Preferiblemente el cierre de vástago inferior y/o el cierre de vástago superior comprenden un material elastomérico. El anillo típicamente puede deformarse de manera elástica.
El cierre de la válvula, cuando se usa en esta memoria descriptiva, puede referirse a uno o más de los siguientes, los cierres de vástago superior e inferior (conocido también como cierres de la cámara de dosificación) y el cierre de la junta.
El material elastomérico puede comprender un elastómero termoplástico (TPE) o un elastómero termoestable que puede reticularse opcionalmente. Los cierres de vástago pueden comprender también una mezcla o aleación de elastómero termoplástico en la que un material elastomérico se dispersa en una matriz termoplástica. Los elastómeros pueden contener opcionalmente adicionalmente aditivos poliméricos tales como adyuvantes de procesado, colorantes, adhesivos, lubricantes, sílice, talco, o aceites de procesado tales como un aceite mineral en las cantidades adecuadas.
Los cauchos termoestables adecuados incluyen cauchos de butilo, cauchos de cloro-butilo, cauchos de bromo-butilo, cauchos de nitrilo, cauchos de silicona, cauchos de fluorosilicona, cauchos de fluorocarbono, cauchos de polisulfuro, cauchos de óxido de polipropileno, cauchos de isopreno, cauchos de isopreno-isobuteno, cauchos de isobutileno o cauchos de neopreno (policloropreno).
Los elastómeros termoplásticos adecuados comprenden un copolímero de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 95 por ciento en moles etileno y un total de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 por ciento en moles de uno o más comonómeros seleccionados entre el grupo constituido por 1-buteno, 1-hexeno, y 1-octeno como se sabe en la técnica. Dos o más de dichos copolímeros pueden mezclarse juntos para formar una mezcla polimérica termoplástica.
Otra clase adecuada de elastómeros termoplásticos son los copolímeros de bloque estireno-etileno/butileno-estireno. Estos copolímeros pueden comprenden adicionalmente un poliolefina (por ejemplo, polipropileno) y un siloxano.
El material elastomérico termoplástico puede seleccionarse entre uno o más de los siguientes: cauchos de poliéster, cauchos de poliuretano, caucho de acetato de viniloetileno, caucho de estireno butadieno, copoliéter éster TPE, TPE olefínico, poliéster amida TPE y poliéter amida TPE. En el documento WO 92/11190 se describen ejemplos de materiales TPE.
Otros elastómeros particularmente adecuados incluyen caucho etileno-propileno-dieno (EPDM) por ejemplo, como se describe en el documento WO 95/02651.
Cualquier parte de la válvula que esté en contacto con la suspensión farmacéutica en aerosol puede recubrirse con materiales tales como materiales fluoropoliméricos que reducen la tendencia del medicamento a adherirse a las mismas. Los fluoropolímeros adecuados incluyen politetrafluoroetileno (PTFE), fluoroetilen propileno (FEP) y mezclas de PTFE y poliétersulfona (PES). Cualquier pieza retirable puede tener también recubrimientos aplicados a la misma que potencian sus características de movimiento deseadas. Los recubrimientos friccionales pueden aplicarse por lo tanto para potenciar el contacto friccional y se usa un lubricante para reducir el contacto friccional si fuera necesario.
Los materiales particularmente adecuados para usar en la fabricación de la cámara de dosificación incluyen poliésteres por ejemplo, polibutilentereftalato (PBT), acetales (por ejemplo, polioximetileno), y poliamidas (por ejemplo, nylon) especialmente PBT y nylon, particularmente nylon. Las cámaras de dosificación pueden prepararse también a partir de metal (por ejemplo, acero inoxidable).
Los materiales para la fabricación de la cámara de dosificación y/o el vástago de válvula pueden estar deseablemente fluorados, parcialmente fluorados o impregnados con sustancias que contienen flúor para resistir la deposición del fármaco.
Preferiblemente, el cierre de vástago inferior y/o el cierre de vástago superior comprenden adicionalmente un material lubricante. Adecuadamente, el cierre de vástago inferior y/o el cierre de vástago superior comprenden hasta el 30%, preferiblemente del 5 al 20% de material lubricante.
El término "lubricante" en este documento significa cualquier material que reduce la fricción entre el vástago de válvula y el cierre. Los lubricantes adecuados incluyen aceite de silicona, un polímero de fluorocarbono tal como PTFE o FEP, o un siloxano tal como dimetil siloxano.
El lubricante puede aplicarse al vástago, cierre de vástago inferior o cierre de vástago superior por cualquier procedimiento adecuado incluyendo recubrimiento e impregnación, tal como por un procedimiento de inyección o tamponación que emplea un depósito de aceite.
Las válvulas adecuadas están disponibles en el mercado, por ejemplo en Valois SA, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak Plc, UK (por ejemplo, BK300, BK356, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd UK (por ejemplo, Spraymiser (nombre comercial)).
Típicamente la válvula está cerrada herméticamente a la lata mediante una cierre de junta, que está construida sustancialmente a partir de un polímero de EPDM.
Las válvulas que están compuestas total o sustancialmente por componentes metálicos (por ejemplo, acero inoxidable), excepto los cierres, (por ejemplo, Spraymiser, 3M-Neotechnic) son especialmente preferidas para usar de acuerdo con la invención. Además las válvulas que son parcialmente metálicas están dentro del alcance de la invención.
Para mantener la naturaleza sustancialmente anhidra de las formulaciones usadas de acuerdo con la invención se ha descubierto que es particularmente ventajoso incorporar un medio de absorción de humedad en la formulación o en el recipiente.
De acuerdo con una realización preferida el recipiente de la presente invención comprende además un medio de absorción de la humedad.
Dichas formulaciones se caracterizan por ser sustancialmente anhidras y permanecer así durante un periodo de 12 meses o más.
El medio de absorción de la humedad generalmente comprenderá un material desecante.
La Tabla A muestra que las latas que incorporan un medio desecante que contiene HFA 134a tienen un menor contenido de humedad inicialmente y un acceso de humedad reducido de manera significativa durante un periodo de 4 semanas, cuando se almacena a 40ºC y 75% de HR, en comparación con latas de control (convencional) que no incorporan el medio desecante.
De acuerdo con un aspecto de esta realización, el material desecante está contenido en el interior de la lata. Preferiblemente el material desecante estará en forma de partículas y las partículas son de un tamaño que no se inhalan al pulmón, teniendo un tamaño medio (por ejemplo, diámetro medio de masa DMM) mayor de 100 \mum. De acuerdo con otro aspecto de esta realización, preferiblemente el material desecante no es capaz de pasar a través de la válvula (por ejemplo, no es capaz de entrar en la cámara de dosificación de la válvula), por ejemplo debido a su tamaño. En un ejemplo de esta disposición, el desecante está presente en el recipiente en forma de un comprimido o una perla. En un aspecto alternativo, el material desecante no es capaz de pasar a través de la válvula debido a que está unido a la lata.
Para los propósitos de esta solicitud de patente, el material desecante contenido en el interior de la lata no se observa como un componente de la "formulación".
Los ejemplos de materiales desecantes adecuados para usarlos de acuerdo con este aspecto incluyen nylon. Otro ejemplo es gel de sílice. Otros materiales ejemplares incluyen materiales inorgánicos tales como zeolitas, alúmina, bauxita, sulfato cálcico anhidro, arcilla de absorción de agua, arcilla bentonita activada y un tamiz molecular. Cuando se usa nylon se complementa preferiblemente con el uso de otro material desecante que tiene una alta capacidad de agua (tal como uno de los materiales inorgánicos mencionados justo anteriormente).
El material desecante debería estar presente en una cantidad suficiente para absorber la humedad indeseada y típicamente tendrá una capacidad de absorción de agua de 20-50 por ciento en peso. Típicamente de 100 \mug a 5 g, por ejemplo de 1 mg a 5 g, por ejemplo, de 100 mg a 500 mg tal como de aproximadamente 100 mg a 250 mg de desecante serian adecuados para un inhalador típico de dosis medida.
De acuerdo con una segunda realización preferida de la presente invención el recipiente se caracteriza porque el recipiente o válvula está fabricado parcial o totalmente a partir de o incorpora un material desecante.
Dichas formulaciones se caracterizan también porque son sustancialmente anhidras y permanecen así durante un periodo de 12 meses o más cuando se almacenan a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
Preferiblemente el material del que está fabricado el componente de la válvula se cargará con al menos un 5% de material desecante, más preferiblemente del 10 al 80% de material desecante, especialmente del 20 al 60% de material desecante. Siendo una realización acetal cargado con un desecante que es un tamiz molecular.
Cuando se usa carga en esta memoria descriptiva se entenderá que incluye el recubrimiento. Sin embargo, el desecante que se carga puede adsorberse en parte en el material a partir del cual se fabrica el componente.
Preferiblemente el material desecante se incorpora en el interior de la válvula en lugar de en el interior de la lata.
Cuando la válvula es una válvula de dosificación que comprende un cuerpo de válvula que define una cámara de dosificación, el material desecante puede incorporarse, por ejemplo, en el interior de la cámara de dosificación de la válvula. Por ejemplo, la cámara de dosificación puede estar fabricada parcialmente, o preferiblemente, totalmente de nylon que es un material desecante natural. Como alternativa la cámara de dosificación puede recubrirse con un material desecante.
En lugar de ello (o además), el material desecante puede incorporarse dentro de uno o más cierres de válvula. Como se usa en este documento, "cierre de válvula" incluye uno o más de los siguientes, cierre de vástago inferior y/o cierre de vástago superior y cierre de junta empleados en la válvula con propósitos de cierre hermético, generalmente compuestos por materiales elastoméricos.
Es particularmente preferible en este caso que el cierre de válvula en el que se incorpora el material desecante se uno que esté habitualmente en contacto con el gas propelente licuado, o su vapor.
En un aspecto preferido de esta realización la válvula es una válvula "todo metal" (es decir, compuesta sustancialmente por componentes metálicos (excepto los cierres) por ejemplo, que incluye un cámara metálica de dosificación y un vástago metálico de válvula) y el material desecante se incorpora en uno o más cierres.
Junto con el desecante puede añadirse un compuesto adicional para que actúe como conducto/agente de canalización para aumentar/optimizar la eficacia de la absorción de humedad. Dichos materiales pueden incluir compuestos tales como polietilenglicoles.
El recipiente de la invención comprende una lata cerrada con una válvula que contiene uno o más cierres de válvula sustancialmente construidos a partir de un polímero de monómeros de dieno etileno propileno (EPDM) y dicha válvula está sellada a la lata mediante un cierre de junta sustancialmente construido a partir de un polímero de EDPM. Igualmente preferiblemente las cámaras de dosificación superiores y los cierres de vástago inferiores se construyen sustancialmente a partir de un polímero de EPDM. Más preferiblemente todos los cierres de válvula se construirán sustancialmente a partir de un polímero de EPDM.
El EPDM puede estar presente por sí mismo o como parte de una mezcla o aleación de elastómero termoplástico, por ejemplo, en la forma de partículas sustancialmente dispersas uniformemente en una matriz termoplástica continua (por ejemplo, polipropileno o polietileno). Las mezclas y aleación de elastómero termoplástico disponibles en el mercado incluyen los elastómeros SANTOPRENE^{TM}. Otras mezclas adecuadas de elastómero termoplástico incluyen butil-polietileno (por ejemplo, en una proporción que varía entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 3:2) y butil-polipropileno.
Parece que el polímero EDPM tiene grandes propiedades con respecto al control del acceso de agua a la formulación farmacéutica en aerosol que contiene hidrofluorocarbonos. Esto se ilustra en la Tabla 2 que muestra que las formulaciones de xinafoato de salmeterol HFA 134a en MDI con cierres de polímero de EPDM tienen una MPF estable y la dosis se suministra al principio del uso incluso cuando se almacena a 40ºC y a una humedad relativa 75% durante hasta 6 meses y en la Tabla 1 que muestra que las formulaciones de xinafoato de salmeterol HFA 134a en MDI con cierres de polímero de EPDM tienen un contenido de fármaco total estable (CFT) y una apariencia física sin cambio incluso cuando se almacena a 40ºC y 75% de humedad relativa durante hasta 15 meses.
El polímero de EPDM cuando se usa como material de junta en válvulas para usar con formulaciones de xinafoato de salmeterol en suspensión en un propelente HFA parece reducir la deposición y/o adsorción de partículas de fármaco sobre dicho cierre en comparación con los cierres preparados a partir de materiales tradicionales.
Además se ha descubierto que las propiedades del polímero de EPDM son mejores que las de los materiales usados tradicionalmente con respecto a la absorción de fármaco en el caucho. Las Tablas 1 y 2 muestran que las latas que contienen cierres convencionales de caucho de nitrilo muestran una disminución en CFT, MPF y dosis suministrada con el tiempo cuando se almacenan en condiciones de alta humedad.
La Tabla 3 da datos de dosis media e intervalo de datos para comenzar el uso con soportes adicionales que mejoran la estabilidad de las formulaciones de xinafoato de salmeterol HFA 134a en las que todos los cierres de válvula están compuesto por polímero de EPDM respecto a cauchos de nitrilo convencionales.
Además parece que la vida útil de los cierres de polímero de EPDM es mayor que la de los cierres tradicionales ya que el material es más estable que las formulaciones que contienen hidrofluorocarbono y más resistente a la degradación y/o distorsión. Por lo tanto, las ventajas del polímero de EPDM se disfrutan durante toda la vida del producto sin que se vea afectado el funcionamiento del dispositivo.
El polímero de EPDM está disponible en una gran variedad de suministradores incluyendo West and Parker Seals (EE.UU.).
Una junta/cierre construido sustancialmente a partir de un polímero de EPDM cuando se usa en esta memoria descriptiva se entenderá que significa un cierre compuesto por más del 90% de polímero de EPDM, particularmente más del 95% de polímero de EPDM, especialmente más del 99% de polímero de EPDM.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de reducción de la deposición y/o adsorción del fármaco sobre los componentes de la válvula, en un recipiente cerrado herméticamente con una válvula que contiene una formulación farmacéutica en aerosol compuesta esencialmente por xinafoato de salmeterol en forma de partículas y un propelente líquido que es HFA 134a, HFA 227 o mezclas de los mismos, que comprende el uso de al menos un cierre de válvula sustancialmente construido a partir de un polímero de EPDM.
Otro aspecto más de la invención es el uso de un polímero de EPDM en la preparación de una cierre de válvula que cuando se usa junto con una válvula y formulación farmacéutica en aerosol constituída esencialmente por xinafoato de salmeterol en forma de partículas y un propelente líquido que es HFA 134a, HFA 227 o mezclas de los mismos proporciona las ventajas descritas anteriormente.
Otro aspecto más de la invención es un recipiente que comprende una lata cerrada herméticamente con una válvula que contiene una formulación farmacéutica en aerosol constituída esencialmente por
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas opcionalmente en combinación con otro medicamento en forma de partículas como ingrediente activo suspendido en
(B) un gas propelente licuado que comprende 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos;
en el que la formulación está sustancialmente libre de tensioactivo y componentes que tienen polaridad mayor que la del gas propelente licuado; y dicha válvula se caracteriza porque contiene uno o más cierres de válvula sustancialmente construido a partir de un polímero de EPDM.
Preferiblemente la formulación contiene xinafoato de salmeterol como único medicamento.
Preferiblemente la válvula es una válvula de dosificación medida.
Se prefiere especialmente un recipiente como se ha descrito anteriormente en el que la válvula de dosificación medida comprende una cámara de dosificación 4 definida por paredes y un cierre de válvula superior 12 e inferior 9 a través del cual pasa un vástago de válvula 7,8 caracterizado porque dichos dos cierres están construidos sustancialmente a partir de un polímero de EPDM.
También se prefiere especialmente un recipiente como se ha descrito anteriormente en el que la válvula está cerrada herméticamente a la lata mediante un cierre de junta 3 que está construido sustancialmente a partir de polímero de EPDM y en el que el cierre de vástago inferior 9 está construido sustancialmente a partir de polímero de EPDM.
Más preferiblemente todos los cierres de válvula en dicha válvula de dosificación están construidos sustancialmente a partir de polímero de EPDM.
Se entenderá que el salmeterol puede estar en la forma de material racémico (que es lo preferido) o puede estar enantioméricamente enriquecido o purificado en forma del enantiómero R o S. Las cantidades de xinafoato de salmeterol citadas en este documento son para salmeterol racémico y se entenderá que para usar otro salmeterol que no sea racémico estas cantidades pueden variarse como sea apropiado.
Las partículas de xinafoato de salmeterol de las formulaciones en aerosol de la presente invención deberían ser de un tamaño que les permita ser administradas por inhalación. Las partículas deben ser suficientemente pequeñas, por un lado, para penetrar en las vías pulmonares sin encontrar obstáculos y, por otro lado, deben tener un tamaño suficientemente grande para depositarse en el pulmón y no ser expulsadas por la exhalación. La penetración de las partículas de xinafoato de salmeterol tan lejos como hasta los bronquiolos y alvéolos pulmonares generalmente solo se considera posible para partículas que tienen un tamaño medio (por ejemplo, DMM) de menos de 20 \mum, preferiblemente de menos de 5 \mum por ejemplo, 1-5 \mum.
Las composiciones farmacéuticas de uso de acuerdo con la invención pueden usarse también en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes anti-inflamatorios (tales como corticoesteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetonida o budesonida de triamcinolona) o los AINE (por ejemplo, cromoglicato sódico, nedocromil sódico, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y adenosina 2a) u otros agentes beta adrenérgicos (tales como salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos), agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales) o anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo, como bromuro), tiotropio (por ejemplo, como bromuro), atropina o oxitropio. Las combinaciones de xinafoato de salmeterol con propionato de fluticasona o bromuro de ipratropio son de particular interés.
Las formulaciones preferidas de acuerdo con la invención están sustancialmente libres (por ejemplo, contienen menos del 0,0001%) de tensioactivos y otros excipientes tales como co-disolventes (por ejemplo, etanol).
Preferiblemente la formulación está compuesta esencialmente por xinafoato de salmeterol y el propelente HFA o xinafoato de salmeterol en combinación con propionato de fluticasona y propelente HFA. También es de interés una formulación compuesta esencialmente por xinafoato de salmeterol en combinación con un anticolinérgico (por ejemplo, ipratropio tal como el bromuro) y el propelente HFA.
Más preferiblemente la formulación farmacéutica en aerosol está compuesta (únicamente) por salmeterol xinafoato en forma de partículas en suspensión en un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos y una pequeña cantidad de agua hasta el grado en el que la formulación no es totalmente anhidra.
El propelente es preferiblemente 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a). 1,1,1,2-Tetrafluoroetano es de particular interés. 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoro-n-propano (HFA227) es también de interés. Los propelentes usados en la fabricación de las formulaciones deberían ser de una calidad que es tan anhidra como sea posible, por ejemplo, con un contenido de agua menor de 50 ppm, particularmente menor de 30 ppm.
La concentración preferida de xinafoato de salmeterol en la formulación es del 0,03-0,14% p/p, preferiblemente del 0,04-0,08% p/p, más preferiblemente del 0,05-0,07% p/p. Para usar con una válvula de dosificación de volumen medido de 63 \mul una concentración de aproximadamente 0,05% es adecuada.
Los procedimientos y la maquinaria de fabricación a granel convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica de fabricación de aerosoles farmacéuticos pueden emplearse para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de latas rellenas. Por lo tanto, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación a granel una válvula de dosificación se engarza sobre una lata de aluminio para formar un recipiente vacío. El medicamento se añade a un depósito de carga y el propelente licuado (junto con otros componentes disueltos si están presentes) se llena a presión a través del depósito de carga en un depósito de fabricación. Una alícuota de la formulación se llena después a través de la válvula de dosificación en el recipiente.
En un procedimiento alternativo, una alícuota de la formulación licuada se añade a una lata abierta en condiciones que son suficientemente frías para asegurar que la formulación no se vaporizará, y después una válvula de dosificación se engarza sobre la lata.
Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, se comprueba el peso de cada recipiente llenado, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja para el almacenamiento antes del ensayo de liberación.
Cada recipiente llenado se ajusta convenientemente dentro de un dispositivo de canalización adecuado antes del uso para formar un inhalador de dosis medida para la administración del medicamento a los pulmones o a la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo un actuador de válvula y un conducto cilíndrico o de tipo cono a través del cual el medicamento puede suministrarse desde la lata rellena mediante la válvula de dosificación a la nariz o a la boca de un paciente por ejemplo, un actuador de boqui-
lla.
La disposición de las piezas en un inhalador típico de dosis medida puede observarse haciendo referencia a la Patente de Estados Unidos Nº 5.261.538.
En una disposición típica el vástago de válvula se asienta en un bloque de boquilla que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida que se extiende hacia la boquilla. Los diámetros del actuador (orificio de salida), por ejemplo, en el intervalo 0,2-0,65 mm, incluyendo 0,5 y 0,6 mm, generalmente son adecuados, más típicamente 0,2-0,45 mm especialmente 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 o 0,42 mm.
Los inhaladores de dosis medida se diseñan para suministrar una dosificación de unidad fija de medicamento por actuación o "descarga", por ejemplo, en el intervalo de 10 a 5000 \mug de medicamento por descarga.
La administración de medicamento puede estar indicada para el tratamiento de síntomas suaves, moderados, o graves agudos o crónicos o para el tratamiento profiláctico. El tratamiento puede ser del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) u otro trastorno respiratorio. Se entenderá que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y estado del paciente, la cantidad y frecuencia de administración será en último lugar a juicio del médico practicante. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo de 1 a 8 veces al día, dando por ejemplo 1, 2, 3 o 4 descargas cada vez. El régimen de tratamiento preferido es de 2 descargas de 25 \mug/descarga de salmeterol (en forma de xinafoato), 2 veces al día.
Los MDI que comprenden un recipiente como se ha descrito anteriormente ajustado dentro de un dispositivo de canalización adecuado y el uso del mismo en el tratamiento del asma o COPD forman también aspectos de la invención.
Para proteger adicionalmente los contenidos del recipiente contra la humedad (especialmente durante el almacenamiento antes de su primer uso) se ha descubierto que también es conveniente proporcionar un envase flexible para envolver y precintar dicho recipiente, siendo dicho envase flexible sustancialmente impermeable a la humedad; preferiblemente impermeable a la humedad y permeable al propelente contenido en el interior del recipiente. La envoltura preferiblemente comprende un sustrato no termoplástico (por ejemplo, una hoja metálica tal como una hoja de aluminio) y una capa termosellable dispuesta sobre la misma, y una capa protectora adicional, tal como una película de poliéster.
Deseablemente, el envase flexible contiene también en su interior un material de absorción de la humedad, tal como un desecante. Un sello de gel de sílice es particularmente adecuado para este propósito.
Más detalles sobre el envase flexible resultarán evidentes haciendo referencia a la Solicitud Internacional de Patente Nº PCT/US99/27851.
Una válvula ejemplar para usar de acuerdo con la invención se muestra en la Figura 1 y comprende un cuerpo de válvula 1 cerrado herméticamente en una férula 2 por plegado, estando ajustado la propia férula en la boca de un recipiente (no mostrado) con interposición de un cierre de junta (3) de una manera bien conocida.
El cuerpo de válvula 1 está formado en su parte inferior con una cámara de dosificación 4, y su parte superior con una cámara de muestra 5 que actúa también como un alojamiento para un muelle de retorno 6. Los términos "superior" e "inferior" se usan para el recipiente cuando se usa en una orientación con la boca del recipiente y la válvula en el extremo inferior del recipiente que corresponde a la orientación de la válvula como se muestra en la Figura 1. En el interior del cuerpo de válvula 1 se dispone un vástago de válvula 7, una pieza 8 desde la que se extiende hacia fuera la válvula a través del cierre de vástago inferior 9 y una férula 2. La pieza vástago 8 está formada por un canal interno axial o longitudinal 10 que se abre en el extremo externo del vástago y en comunicación con un conducto radial
11.
La porción superior del vástago 7 tiene un diámetro de manera que puede deslizarse a través de una abertura en un cierre de vástago superior 12 y se acoplará en la periferia de dicha abertura suficientemente para proporcionar un cierre. El cierre de vástago superior 12 se mantiene en posición contra una etapa 13 formada en el cuerpo de válvula 1 entre dichas piezas inferior y superior mediante un manguito 14 que define la cámara de dosificación 4 entre el cierre de vástago inferior 9 y el cierre de vástago superior 12. El vástago de válvula 7 tiene un conducto 15 que, cuando el vástago está en la posición no operativa mostrada, proporciona una comunicación entre la cámara de dosificación 4 y la cámara de muestra 5, que a su vez está comunicada con el interior del recipiente a través del orificio 26 formado en el lateral del cuerpo de válvula 1.
El vástago de válvula 7 se desvía hacia abajo a la posición no operativa mediante el muelle de retorno 6 y está provisto con un saliente 17 que está en una posición contigua al cierre de vástago inferior 9. En la posición no operativa como se muestra en la Figura 1 el saliente 17 está en una posición contigua al vástago inferior 9 y el conducto radial 11 se abre por debajo del cierre de vástago inferior 9 de manera que la cámara de dosificación 4 se aísla del canal 10 y la suspensión no puede escapar de su interior.
Un anillo 18 que tiene una sección transversal con forma de "U" que se extiende en una dirección radial se dispone alrededor del cuerpo de válvula por debajo del orificio 26 de manera que forma una depresión 19 alrededor del cuerpo de válvula. Como se observa en la Figura 1 el anillo se forma como un componente diferente que tiene un borde de contacto anular interno de un diámetro adecuado para proporcionar un ajuste de fricción sobre la parte superior del cuerpo de válvula 1, asentándose el anillo contra la etapa 13 por debajo del orificio 26. Sin embargo, el anillo 18 puede formarse alternativamente como una pieza moldeada integralmente del cuerpo de válvula 1.
Para usar el dispositivo el recipiente se agita en primer lugar para homogeneizar la suspensión en el interior del recipiente. El usuario aprieta después el vástago de válvula 7 contra la fuerza del muelle 6. Cuando el vástago de válvula se aprieta ambos extremos del conducto 15 vienen a situarse en el lado del cierre de vástago superior 12 lejos de la cámara de dosificación 4. Por lo tanto se mide una dosis en el interior de la cámara de dosificación. El apretar continuamente el vástago de válvula hará que se mueva el conducto radial 11 hacia dentro de la cámara de dosificación 4 mientras que el cierre de vástago superior 12 queda sellado contra el vástago del cuerpo de válvula. Por lo tanto, la dosis medida puede salir a través del conducto radial 11 y el canal de salida 10.
La liberación del vástago de válvula provoca que vuelva a la posición ilustrada bajo la fuerza del muelle 6. El conducto 15 proporciona una vez más comunicación entre la cámara de dosificación 4 y la cámara de muestra 6. En consecuencia, en esta etapa el líquido pasa a presión desde el recipiente a través del orificio 26, a través del conducto 15 y desde allí a la cámara de dosificación 4 para llenarla.
La Figura 2 muestra una vista diferente de una válvula en la que el cierre de junta y los cierres de vástago inferior y superior están marcados con los números 3, 9 y 12 respectivamente.
La invención se describirá ahora adicionalmente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos que sirven para ilustrar la invención aunque no pretenden ser limitantes.
Ejemplos Parte Experimental
Todas las válvulas para las que se presentan datos a continuación, a menos que se indique otra cosa, tienen cierres de válvula que se construyeron de caucho de nitrilo. Además las cámaras de dosificación de las válvulas de Valois se construyeron de acetal y las de las válvulas de Bespak se construyeron de PBT.
A. Sensibilidad de Aerosoles de Xinafoato de Salmeterol al Contenido de Humedad
En los siguientes experimentos las latas se almacenaron en una orientación invertida. Todas las válvulas tenían un volumen medido de 63 \mul. El contenido de agua se midió ex-válvula usando metodología de Karl-Fischer. Los datos muestran la sensibilidad de las formulaciones de xinafoato de salmeterol a la humedad, medido por la disminución de MPF.
(i) Latas de control
Latas de aluminio equipadas con válvula Valois DF60 y que contienen 12 g de HFA 134a se almacenaron en diversas condiciones de temperatura y humedad y el contenido de humedad se midió, con los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
Inicial 1 mes a 40ºC/85% de HR 3 meses a 40ºC/85% de HR
Contenido de agua/lata 35 ppm 330 ppm 446 ppm 
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) Latas de control que contienen desecante
Se midió el contenido de humedad, datos en ppm, para latas recubiertas con una mezcla polimérica de PTFE y PES que contienen HFA 134a (es decir, una formulación de placebo) y que contienen un disco de acetal (como vehículo para el desecante). Cada lata se cerró herméticamente plegando una válvula Valois en el lugar en el que dicha válvula no incorporaba un anillo de nylon (el anillo 18 mostrado en la Figura 1). El disco de acetal que se incorpora en cada lata no estaba cargado con desecante, 30% de desecante o 60% de material desecante. El desecante usado fue un tamiz molecular. Los resultados se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A Contenido de humedad en ppm de HFA 134a cuando se almacena a 40ºC, 75% de HR
Inicial 1 semana 2 semanas 4 semanas
desecante al 30%/acetal 20 14 22 46
desecante al 60%/acetal 9 12 19 39
Sin desecante 59 192 314 600 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la tabla muestran que las latas que contienen HFA 134a que incorpora un material desecante tienen un menor contenido inicial de humedad y una menor velocidad de entrada de humedad que las latas de control (convencionales) que contienen HFA134a que no incorporan material desecante cuando se almacenan a 40ºC y 75% de HR durante un periodo de 4 semanas.
(iii) Latas que contienen xinafoato de salmeterol
Latas de aluminio equipadas con una válvula Valois D60 y que contienen 12 g de HFA 134a y 6,53 mg de xinafoato de salmeterol se almacenaron en diversas condiciones de temperatura y humedad y el contenido de humedad se midió y se midió la MPF (Impactador de Cascada de Andersen), con los siguientes resultados:
\newpage
30ºC/60% de HR 40ºC/75% de HR
Contenido de agua, ppm MPF, \mug Contenido de agua, ppm MPF, \mug
Inicial 92 10,3 92 10,3
1 mes No ensayado No ensayado 412 8,2
3 meses 463 7,9 616 6,2
(iv) Latas que contienen xinafoato de salmeterol
Latas de aluminio equipadas con una válvula Valois DF60 y que contienen 12 g de HFA 134a y 6,53 mg de xinafoato de salmeterol se almacenaron en diversas condiciones de temperatura y humedad y el contenido de humedad se midió y se midió la MPF (Impactador de Cascada Andersen), con los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
40ºC/75% de HR 25ºC/60% de HR 25ºC/75% de HR
Contenido de FPM, \mug Contenido de FPM, \mug Contenido de FPM, \mug
agua, ppm agua, ppm agua, ppm
Inicial 81 9,4 81 9,4 81 9,4
1 mes 360 7,8 194 8,4 217 8,4
3 meses 540 6,0 405 8,3 434 8,0
6 meses 526 6,2 446 7,5 485 7,2
(v) Latas que contienen xinafoato de salmeterol
Latas de aluminio equipadas con una válvula Bespak y que contienen 12 g de HFA 134a y 6,53 mg de xinafoato de salmeterol se almacenaron en diversas condiciones de temperatura y humedad y el contenido de humedad se midió y se midió la MPF (Impactador de Cascada Andersen), con los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
40ºC/75% de HR
Contenido de agua, ppm MPF, \mug
Inicial 118 11,3
3 meses 457 7,0
(vi) Latas que contienen xinafoato de salmeterol
Latas de aluminio equipadas con una válvula Valois DF60 y que contienen 12 g de HFA 134a y 6,53 mg de xinafoato de salmeterol se almacenaron en diversas condiciones de temperatura y humedad y el contenido de humedad se midió y se midió la MPF (Impactador de Cascada Andersen), con los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
40ºC/75% de HR
Contenido de agua, ppm MPF, \mug
Inicial 213 9,5
3 meses 746 6,7
(vii) Latas que contienen xinafoato de salmeterol
Latas de aluminio equipadas con una válvula Valois DF60 y que contienen 12 g de HFA134a y 6,53 mg de xinafoato de salmeterol se almacenaron en diversas condiciones de temperatura y humedad y el contenido de humedad se midió y se midió la MPF (Impactador de Cascada Andersen), con los siguientes resultados:
40ºC/75% de HR
Contenido de agua, ppm MPF, \mug
Inicial 181 9,6
3 meses 668 7,4
De la sección A, experimentos (i) a (vii) anteriores puede observarse que los MDI con cierres de caucho de nitrilo almacenados en condiciones de alta humedad están sometidos a la entrada de humedad, especialmente cuando se almacenan a altas temperaturas. La entrada de humedad puede controlarse usando un desecante. Además este aumento en el contenido de humedad de latas que contienen xinafoato de salmeterol puede estar relacionado con la disminución en la MPF del fármaco.
B. Efecto de las condiciones de almacenamiento sobre los aerosoles de xinafoato de salmeterol, Preparación de Muestras para las Tablas 1 a 3
Los MDI para los que se presentan datos en las Tablas 1 a 3 se prepararon en latas de aluminio recubiertas con una mezcla polimérica PTFE/PES como se describe en el documento WO 96/32150 y cerradas herméticamente con una válvula Bespak en la que todos los cierres de la válvula se prepararon a partir de caucho de nitrilo convencional (como comparador) o polímero de EPDM (de acuerdo con la invención) y en la que la cámara de dosificación estaba compuesta por PBT es decir, era convencional.
Además, dichas latas de aluminio contenían una formulación farmacéutica en aerosol que comprende 4,2 mg de salmeterol en forma de xinafoato y 12 g de HFA 134a. Cada dispositivo se almacenó a 40ºC y 75% de humedad relativa a menos que se indique otra cosa.
Procedimiento para determinar el contenido de fármaco total (CFT) en MDI que contienen xinafoato de salmeterol y HFA 134a
Cada lata MDI ensayada (antes de su uso) se enfrió en una mezcla de enfriamiento de hielo seco y metanol durante aproximadamente 5 minutos, después de lo cual se engarza y el ensamblaje de válvula se retiró con una cortadora de tubo adecuada. Los contenidos de la lata se transfirieron cuantitativamente al recipiente o recipientes de volumen conocido y la lata, válvula y componentes de la válvula se lavaron cuantitativamente. Los contenidos combinados de la lata y lavados asociados se ensayaron después por HPLC y se calculó el CFT. Los valores de CFT que son menores que los predichos implican la absorción de fármaco en los componentes de la válvula.
El contenido de la lata es el peso de la formulación contenido en la lata calculado por diferencia de masa.
Procedimiento para determinar la dosis y la MPF
Cada lata MDI ensayada se puso en un actuador limpio y se ceba disparando 4 disparos. Después se dispararon 10 disparos en un Impactador de Cascada de Andersen que se lavó cuantitativamente y la cantidad de fármaco depositada sobre el mismo se cuantificó por análisis HPLC de los lavados.
A partir de esto se calcularon los datos de dosis suministrada (la suma de la cantidad de fármaco depositada sobre el impactador de cascada por cada actuación) y la MPF (la suma de fármaco depositado en las etapas 3, 4 y 5 por cada actuación). Los valores de MPF que son menores de lo esperado implican uno o más de los siguientes: (i) absorción, (ii) deposición o (iii) crecimiento de la partícula. La dosis suministrada como se indica en la Tabla 2 es la media de 3 de estas determinaciones. La dosis total incluye toda la sustancia fármaco emitida fuera del dispositivo como la media de 3 determinaciones.
Los datos de dosis media suministrada como se muestra en la Tabla 3 se obtuvieron insertando cada una de las 10 latas MDI en un actuador limpio y cebando disparando 4 disparos. Después se recogieron 2 actuaciones por cada MDI, ensayado por HPLC y se calculó un valor de la dosis suministrada por actuación. La dosis media suministrada es la media de las 10 dosis calculadas anteriormente por valores de actuación.
TABLA 1 Efecto de las condiciones de almacenamiento sobre el contenido de fármaco total (CFT) de aerosoles de xinafoato de salmeterol
Tipo de caucho Tiempo de Condiciones de CFT medio (mg) Contenido medio
almacenamiento (meses) almacenamiento de la lata (g)
Nitrilo 10 40ºC/75% de HR 3,6 11,5
Nitrilo 10 40ºC/20% de HR 4,1 11,5
EPDM 15 40ºC/75% de HR 4,0 11,5
NOTAS: Todos los resultados son la media de 3 resultados individuales y un CFT en el punto temporal inicial de
aproximadamente 4,2 mg
TABLA 2 Efecto de las condiciones de almacenamiento sobre la dosis suministrada y la MPF de aerosoles de xinafoato de salmeterol (40ºC, 75% de HR)
Dosis Suministrada (\mug) FPM (\mug) FPM como % de la Dosis Total
Tipo de Inicial 6 semanas 6/7 meses Inicial 6 semanas 6/7 meses Inicial 6 semanas 6/7 meses
caucho
Nitrilo 18,5 16,8 13,4 9,3 7,2 5,0 41 35 28
EPDM 19,8 18,7 20,1 11,2 10,7 10,5 48 48 43
TABLA 3 Efecto de las condiciones de almacenamiento sobre la dosis media suministrada y el intervalo de dosis suministrada para aerosoles de xinafoato de salmeterol (40ºC, 75% de HR)
Dosis media suministrada (\mug) Intervalo de dosis suministrada (\mug)
Tipo de caucho Inicial 6 semanas 6/7 meses Inicial 6 semanas 6/7 meses
Nitrilo 19,1 16,8 14,5 17,1-20,7 15,4-19,2 12,8-16,1
EPDM 19,0 19,1 18,9 17,0-19,7 17,8-20,1 18,1-19,6
Durante la inspección visual se observó que la sustancia fármaco obtenida de MDI convencionales almacenada a 40ºC y 20% de HR (es decir, empleando cierres de nitrilo) y las muestras almacenadas a 40ºC y 75% de HR con cierres de polímero de EPDM tenían la misma apariencia y no cambiaron desde el punto temporal inicial. Sin embargo la sustancia fármaco de MDI convencionales almacenada a 40ºC y 75% de HR tenía una apariencia claramente cristalina lo que indicaba que había ocurrido algo de disolución y recristalización.
La Tabla 1 muestra que los valores de CFT obtenidos para MDI en los que todos los cierres de válvula se preparan a partir de polímero de EPDM después de almacenamiento a 40ºC y 75% de HR durante hasta 15 meses son comparables con los valores de CFT obtenidos para MDI convencionales almacenados en las mismas condiciones y MDI convencionales que se han almacenado a 40ºC y 20% de HR. El valor de CFT obtenido en los casos anteriores no difiere de manera significativa del valor obtenido en el punto temporal inicial. Aunque los MDI convencionales almacenados a 40ºC y 75% de HR parecían mostrar una pequeña disminución respecto al valor obtenido en el punto temporal inicial. Los MDI convencionales almacenados a 40ºC y 75% de HR correspondientes tienen un valor de CFT significativamente menor que el punto temporal inicial.
La Tabla 2 muestra que la dosis suministrada por el MDI convencional (control) se reduce durante el almacenamiento a 40ºC y 75% de HR. La tendencia es muy evidente en el punto temporal de 6/7 meses. La tendencia no se observa en los MDI en los que todas las juntas se prepararon a partir del polímero de EPDM.
Los datos de MPF para el MDI convencional (es decir, empleando cierres de nitrilo) muestra una disminución significativa después del almacenamiento a 40ºC y 75% de HR. Esta tendencia se reduce notablemente cuando el valor del punto temporal inicial es mayor en el MDI en el que todos los cierres de válvula se prepararon a partir de polímero de EPDM.
A partir de las Tablas puede concluirse que el uso de cierre de junta de polímero de EPDM (cierre de la lata) y cierres de vástago inferior y superior en un MDI que contiene una formulación farmacéutica en aerosol de xinafoato de salmeterol en forma de partículas suspendidas en HFA 134a licuado como propelente resulta en una formulación con estabilidad mejorada, cuando se compara con formulaciones similares en MDI convencionales, especialmente cuando se almacena en condiciones de alta temperatura y alta humedad.
C. Ejemplos de recipientes de tipo aerosol de xinafoato de salmeterol Ejemplo 1
Una lata MDI convencional de aluminio (Presspart, EE.UU.) se llena con 6,53 mg de xinafoato de salmeterol y 500 mg de perlas de zeolita. Una válvula Valois DF60 (vástago de válvula de acero inoxidable; cámara de dosificación de acetal, volumen 63 \mul; cierres de caucho buna blanco) se engarza y 12 g (<50 ppm) de HFA 134a anhidro se rellenan a través de la válvula.
Ejemplo 2
Se prepara el recipiente rellenado del Ejemplo 1, excepto que se usa una lata reforzada de aluminio con base elipsoidal cuya superficie interna está recubierta con una mezcla polimérica de PES y PTFE.
Ejemplo 3
Se prepara el recipiente rellenado del Ejemplo 2, excepto que se usa un recubrimiento de FEP.
Ejemplos 4-6
Se preparan los recipientes rellenados del Ejemplos 1-3, excepto que el cierre de junta no es de caucho buna blanco sino EPDM.
Ejemplo 7 a 12
Se preparan los recipientes rellenados del Ejemplos 1 a 6, excepto que la cámara de dosificación está fluorada.
Ejemplo 13 a 24
Se preparan los recipientes rellenados del Ejemplos 1 a 12, excepto que la cámara de dosificación es de nylon y no de acetal.
Ejemplo 25
Una lata reforzada de aluminio con base elipsoidal (Presspart, EE.UU.) cuya superficie interna está recubierta con una mezcla polimérica de PES y PTFE se llena con 6,53 mg de xinafoato de salmeterol. Una válvula Valois DF60 (vástago de válvula de acero inoxidable; cámara de dosificación de nylon, volumen 63 \mul; cierres de caucho buna blanco) se engarza y 12 g (<50 ppm) de HFA 134a anhidro se rellenan a través de la válvula.
Ejemplo 26
Una lata reforzada de aluminio con base elipsoidal. (Presspart, EE.UU.) cuya superficie interna está recubierta con una mezcla polimérica de PES y PTFE se llena con 6,53 mg de xinafoato de salmeterol y 250 mg de perlas de zeolita. Una válvula Spraymiser totalmente metálica (acero inoxidable) (cierres de caucho EPDM) se engarza y 12 g (<50 ppm) de HFA 134a anhidro se rellenan a través de la válvula.
Ejemplo 27
Una lata reforzada de aluminio con base elipsoidal (Presspart, EE.UU.) cuya superficie interna está recubierta con una mezcla polimérica de PES y PTFE se llena con 6,53 mg de xinafoato de salmeterol y 1 g de perlas de zeolita. Una válvula Spraymiser totalmente metálica (acero inoxidable) (cierres de caucho EPDM) (3M) se engarza y 12 g (<50 ppm) de HFA 134a anhidro se rellenan a través de la válvula.
Ejemplo 28
Una lata reforzada de aluminio con base elipsoidal (Presspart, EE.UU.) cuya superficie interna está recubierta con una mezcla polimérica de PES y PTFE se llena con 6,53 mg de xinafoato de salmeterol y 5 comprimidos de 250 mg de alúmina comprimida. Una válvula Spraymiser totalmente metálica (acero inoxidable) (cierres de caucho EPDM) (3M) se engarza y 12 g (<50 ppm) de HFA 134a anhidro se rellenan a través de la válvula.
En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que la siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, el término "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo", se entenderá que implican la inclusión de un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros etapas.

Claims (34)

1. Un recipiente cerrado herméticamente con una válvula, que contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas en suspensión en
(B) un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos;
caracterizándose dicho recipiente porque la válvula contiene uno o más cierres herméticos de válvula construidos sustancialmente a partir de polímero de monómero de etileno-propileno-dieno (EPDM), la válvula se cierra herméticamente a la lata mediante un cierre de junta hermética que se construye sustancialmente a partir de un polímero de EPDM, y la formulación es sustancialmente anhidra y permanece así durante un periodo de 12 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
2. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha formulación farmacéutica en aerosol consta esencialmente de
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo en forma de partículas tal como un medicamento en suspensión en
(B) un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos.
3. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha formulación farmacéutica en aerosol consta esencialmente de
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas como un medicamento en suspensión en
(B) un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos.
4. Un recipiente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el contenido de agua de la formulación es menor de 200 ppm y permanece así durante un periodo de 12 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
5. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el contenido de agua de la formulación es menor de 100 ppm y permanece así durante un periodo de 18 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
6. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que la MPF de la formulación no se reduce en más del 15% durante un periodo de 12 meses cuando se almacena a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.
7. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende una lata de metal.
8. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo adicionalmente dicho recipiente un medio de absorción de la humedad.
9. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el medio de absorción de la humedad comprende un material desecante.
10. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9 en el que el desecante está contenido en el interior de la lata.
11. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10 en el que el desecante se selecciona entre la lista constituida por zeolitas, alúmina, bauxita, sulfato cálcico anhidro, arcilla de absorbente de agua, arcilla bentonita activada y un tamiz molecular.
12. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11, que contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas en suspensión en
(B) un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos;
caracterizado porque recipiente o válvula está fabricado parcial o totalmente a partir de o incorpora un material desecante.
13. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el desecante se incorpora en el interior de la válvula.
14. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la válvula es una válvula de dosificación que comprende un cuerpo de válvula que define una cámara de dosificación y el desecante se incorpora en el interior de la cámara de dosificación de la válvula.
15. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en el que la válvula comprende uno o más cierres de válvula y el desecante se incorpora en el interior de un cierre de válvula.
16. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en el que la válvula de dosificación comprende un cuerpo de válvula que define una cámara de dosificación que presenta un cierre de vástago inferior y superior y un cierre, caracterizado porque los dos cierres están construidos sustancialmente a partir de un polímero de EPDM.
17. Un recipiente que comprende una lata cerrada herméticamente con una válvula que contiene una formulación farmacéutica en aerosol constituída esencialmente por
(A) xinafoato de salmeterol en forma de partículas opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo en forma de partículas como medicamento suspendido en
(B) un gas propelente licuado que comprende 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos;
en el que la formulación está sustancialmente libre de tensioactivo y componentes que tienen una polaridad mayor que la del gas propelente licuado; y dicha válvula se caracteriza porque contiene uno o más cierres de válvula construidos sustancialmente a partir de un polímero de EPDM y caracterizada además porque la válvula se cierra herméticamente a la lata mediante un cierre de junta hermética que se construye sustancialmente a partir de un polímero de EPDM.
18. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la válvula de dosificación que comprende un cuerpo de válvula que define una cámara de dosificación que tiene un cierre de vástago superior e inferior, caracterizado porque dichos dos cierres de vástago se construyen sustancialmente a partir de un polímero de EPDM.
19. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que la formulación contiene xinafoato de salmeterol como único medicamento.
20. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en el que la formulación está constituída esencialmente por xinafoato de salmeterol y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos.
21. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en el que el gas propelente licuado en la formulación es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
22. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 4 a 18 en el que la formulación está constituída esencialmente por xinafoato de salmeterol en combinación con propionato de fluticasona y 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
23. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en el que la concentración de xinafoato de salmeterol en la formulación es 0,03-0,14% p/p.
24. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en el que la lata se trata superficialmente de manera que presente una superficie sustancialmente fluorada a la formulación contenida en su interior.
25. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 24 en el que la lata se trata por recubrimiento con un polímero de fluorocarbono opcionalmente en combinación con un polímero que no es de fluorocarbono.
26. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 25 en el que el polímero de recubrimiento es una mezcla de PTFE y PES.
27. Un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en el que los materiales de fabricación de la cámara de dosificación y/o el vástago de válvula están fluorados, parcialmente fluorados o impregnados con sustancias que contienen flúor.
28. Un inhalador de dosis medida que comprende un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 ajustado dentro de un dispositivo de canalización adecuado.
29. Uso de un inhalador de dosis medida que comprende un recipiente de acuerdo con la reivindicación 28 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma o COPD.
30. Un artículo que comprende un envase flexible para envoltura y cierre hermético de un recipiente, siendo dicho envase flexible sustancialmente impermeable a la humedad que contiene en su interior un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o un inhalador de dosis medida de acuerdo con la reivindicación 28.
31. Un artículo que comprende un envase flexible para envoltura y cierre hermético de un recipiente, siendo dicho envase flexible impermeable a la humedad y permeable al propelente contenido en el interior del recipiente, que contiene en su interior un recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o a inhalador de dosis medida de acuerdo con la reivindicación 28.
32. Un artículo de acuerdo con la reivindicación 30 o la reivindicación 31 en el que el envase flexible contiene también en su interior un material de absorción de la humedad.
33. Un artículo de acuerdo con la reivindicación 32 en el que el material de absorción de la humedad es un saquito de gel de sílice.
34. Un procedimiento de reducción de la deposición y/o adsorción del fármaco sobre los componentes de la válvula, en un recipiente cerrado herméticamente con una válvula que contiene una formulación farmacéutica en aerosol que consta esencialmente de xinafoato de salmeterol en forma de partículas y un propelente líquido que es HFA 134a, HFA 227 o mezclas de los mismos, que comprende el uso de una válvula en la que al menos un cierre de junta está construido sustancialmente a partir de un polímero de EPDM.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0025092D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP2004510558A (ja) * 2000-10-13 2004-04-08 グラクソ　グループ　リミテッド 医薬ディスペンサー
GB0122725D0 (en) * 2001-09-21 2001-11-14 Glaxo Group Ltd Drug dispensing components
GB0207899D0 (en) * 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and cielesonide aerosol formulations
FR2844254B1 (fr) * 2002-09-10 2006-02-10 Valois Sa Valve de distribution de produit fluide et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
EP1658105B1 (en) * 2003-08-29 2018-03-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB2406096B (en) * 2003-09-16 2008-05-21 Bespak Plc A pharmaceutical metered dose aerosol inhaler device
US20050092679A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Bespak Plc Method of cleaning or purifying a polymer
WO2005055978A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-23 Joseph Okpala A method of engineering particles for use in the delivery of drugs via inhalation
GB2417480B (en) * 2004-12-15 2006-08-02 Bespak Plc Improvements in or relating to valves
GB0520794D0 (en) * 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
JP2009521285A (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 グラクソ グループ リミテッド 水分障壁特性が改善されたポリマーフィルムを用いたエアロゾルキャニスター
US20070178051A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
WO2007107174A1 (de) * 2006-03-21 2007-09-27 Coster Tecnologie Speciali S.P.A. Baueinheit für ein abgabeventil für die abgabe von unter druck stehenden flüssigkeiten, und behälter mit einer derartigen baueinheit
EP1998833B1 (en) * 2006-03-24 2012-12-26 3M Innovative Properties Company Medicinal formulation container with a treated metal surface
GB0614621D0 (en) * 2006-07-24 2006-08-30 3M Innovative Properties Co Metered dose dispensers
GB2448294B (en) * 2006-12-13 2009-04-08 Bespak Plc Metering valve and dispensing apparatus
WO2008140869A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 3M Innovative Properties Company Manufacture of metered dose valve components
AU2010303040A1 (en) * 2009-09-29 2012-04-19 Glaxo Group Limited Improvements to pressurised metered dose inhalers
US9296550B2 (en) * 2013-10-23 2016-03-29 The Procter & Gamble Company Recyclable plastic aerosol dispenser
GB201118188D0 (en) * 2011-10-21 2011-12-07 3M Innovative Properties Co Manufacture of medicinal aerosol canisters
CN102366406B (zh) * 2011-10-21 2013-10-09 江苏长风药业有限公司 以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂
FR3006300B1 (fr) * 2013-06-04 2015-07-03 Aptar France Sas Valve doseuse et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve.
FR3028252B1 (fr) * 2014-11-10 2016-11-18 Nemera La Verpilliere Joints pour valve doseuse de distribution d'un aerosol
FR3035382B1 (fr) * 2015-04-24 2019-10-18 Nemera La Verpilliere Valve doseuse perfectionnee de distribution d'un aerosol comprenant une tige de valve
SE539111C2 (en) * 2015-06-03 2017-04-11 Iconovo Ab Single dose dry powder inhaler
FR3049275B1 (fr) * 2016-03-23 2019-07-19 Aptar France Sas Valve doseuse et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve
FR3051180B1 (fr) * 2016-05-13 2019-07-26 Aptar France Sas Bague pour dispositif de distribution de produit fluide.
FR3065891B1 (fr) * 2017-05-05 2021-12-24 Aptar France Sas Valve doseuse et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve.
WO2018213244A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 3M Innovative Properties Company Formulation and aerosol canisters, inhalers, and the like containing the formulation
KR102428545B1 (ko) 2017-10-09 2022-08-04 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 약물 전달 시스템 및 관련 방법
FR3085734B1 (fr) * 2018-09-11 2021-01-01 Aptar France Sas Joint de valve et valve doseuse pour distributeur de produit fluide.
CN109519579A (zh) * 2018-12-26 2019-03-26 万通(苏州)定量阀系统有限公司 阀门
GB202001537D0 (en) * 2020-02-05 2020-03-18 Consort Medical Plc Pressurised dispensing container
FR3107039B1 (fr) * 2020-02-07 2022-03-18 Aptar France Sas Valve doseuse avec chambre de dosage améliorée

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534636A (en) * 1949-02-12 1950-12-19 American Cyanamid Co Powder dispenser
US3405846A (en) * 1966-06-24 1968-10-15 Union Carbide Corp Aerosol valve
JPS58194159A (ja) * 1982-05-07 1983-11-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd テ−プレコ−ダのリ−ル台駆動装置
JPH01137883A (ja) * 1987-11-25 1989-05-30 Matsushita Electric Ind Co Ltd 画像読取装置
JP2718997B2 (ja) * 1989-06-28 1998-02-25 横浜ゴム株式会社 １，１，１，２―テトラフルオロエタン系冷媒低透過性ホース
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
US5916540A (en) * 1994-10-24 1999-06-29 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament
WO1995002651A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Seals for use in an aerosol delivery device
ATE250439T1 (de) * 1995-04-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
NZ306281A (en) * 1995-04-14 1999-07-29 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler with part or all internal surfaces coated with fluorocarbon polymers for dispensing beclomethasone dipropionate
ES2276736T3 (es) * 1995-04-14 2007-07-01 Smithkline Beecham Corporation Inhalador medidor de dosis para propionato de flucticasona.
TR199801265T2 (xx) 1996-01-03 1998-10-21 Glaxo Group Limited ��e soluma cihaz�.
US5891419A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
GB2332712A (en) * 1997-07-29 1999-06-30 Glaxo Group Ltd Valve for aerosol container
JPH11206850A (ja) * 1998-01-29 1999-08-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤包装体
GB9805938D0 (en) * 1998-03-19 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Valve for aerosol container
JPH11285519A (ja) * 1998-04-03 1999-10-19 Material Eng Tech Lab Inc 医療用容器
GB9807232D0 (en) * 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6119853A (en) * 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) * 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6390291B1 (en) * 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6739333B1 (en) * 1999-05-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols
GB9918627D0 (en) * 1999-08-07 1999-10-13 Glaxo Group Ltd Valve
ME00220B (me) * 2000-05-22 2010-10-10 Chiesi Farm Spa Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom

Also Published As

Publication number Publication date
AU5858501A (en) 2001-12-03
PL360283A1 (en) 2004-09-06
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ATE312639T1 (de) 2005-12-15
BR0111052B1 (pt) 2011-09-06
DE60115881D1 (de) 2006-01-19
IL152791A0 (en) 2003-06-24
HUP0302005A3 (en) 2006-07-28
IL152791A (en) 2010-06-30
MXPA02011569A (es) 2003-04-25
HUP0302005A2 (hu) 2003-09-29

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