DE60115881T2

DE60115881T2 - Aerosolbehälter für salmeterol xinafoate

Info

Publication number: DE60115881T2
Application number: DE60115881T
Authority: DE
Inventors: Leslie Alan CRIPPS; Pauline Anne GODFREY; Michael David OTTOLANGUI
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-05-23
Filing date: 2001-05-22
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2021-05-23
Also published as: JP2003534063A; IL152791A; IL152791A0; PL360283A1; CN1330391C; NO20025593L; BRPI0111052B8; AU2001258585B2; KR100849582B1; CZ305288B6; CN1444489A; DE60115881D1; HUP0302005A2; EP1284771B1; KR20030004415A; CA2410004A1; HUP0302005A3; WO2001089616A1; US20030180228A1; EP1284771A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Behälter für pharmazeutische Aerosol-Rezepturen zur Verabreichung von Salmeterol-Xinafoat über die Pulmonalroute, und ein Verfahren für ihre Zubereitung.
Die Verwendung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten über die peripheren Luftwege ist seit einigen Jahrzehnten bekannt. Derartige Aerosole enthalten im Allgemeinen das therapeutische Mittel, ein oder mehrere Hilfsstoffe, wie beispielsweise Lösungsmittel oder grenzflächenaktive Stoffe, und ein oder mehrere Treibmittel.
Die gebräuchlichsten verwendeten Treibmittel in der Vergangenheit waren Chlorfluorkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise CCl₃F (Freon^®11), CCl₂F₂ (Freon^®12) oder CF₂ClCF₂Cl (Freon^®114). Das kürzliche stufenweise Auslaufenlassen von diesen Treibmittelgasen aufgrund ihrer schädlichen Wirkung auf die Ozonschicht hat jedoch bewirkt, dass Hersteller von Aerosolsprays neue Treibmittelgase verwenden, die das stratosphärische Ozon schützen.
Derartige „ozonfreundliche" Gase, auch als grüne Gase bekannt, umfassen zum Beispiel Perfluorkohlenwasserstoffe, Wasserstoff-enthaltende Chlorfluorkohlenwasserstoffe und Wasserstoff-enthaltende Fluorkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hydrofluoralkane (HFAs), insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan (HFA227), und Mischungen daraus.
Behälter für Aerosol-Rezepturen umfassen für gewöhnlich einen Fläschchenkörper (Kanister), der mit einem Ventil gekoppelt ist. Das Ventil umfasst einen Ventilschaft, durch den die Rezepturen abgegeben werden. Im Allgemeinen umfasst das Ventil eine Kautschuk- bzw. Gummi-Schaftdichtung, durch die eine hin- und hergehende Bewegung des Ventilschafts zugelassen wird, die ein Lecken von Treibmittel aus dem Behälter verhindert. Dosieraerosole (metered dose inhalors, MDI) umfassen ein Ventil, das ausgestaltet ist, um eine abgemessene Menge von einer Aerosol-Rezeptur an den Empfänger pro Betätigung abzugeben. Ein derartiges Dosierventil umfasst im Allgemeinen eine Messkammer, die ein festgelegtes Volumen aufweist, das darauf abzielt, pro Betätigung eine genaue, vorbestimmte Dosis zu verabreichen.
Dosierventile haben Gasket- bzw. Gummidichtungen (auch als Dichtungen bekannt) eingebaut, um ein Lecken von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern. Die Gummidichtungen können geeignete Elastomermaterialien umfassen, wie beispielsweise Polyethylen mit einer geringen Dichte, Chlorobutyl, schwarze und weiße Butadien-Acrylonitril-Gummis, Butyl-Gummis und Neopren.
Ventile zur Verwendung in MDIs sind von in der Aerosol-Industrie bekannten Herstellern erhältlich. Die Dosierventiel werden in Verbindung mit kommerziell erhältlichen Kanistern verwendet, zum Beispiel Metallkanister, wie beispielsweise Aluminiumkanister, die für die Abgabe von pharmazeutischen Aerosol-Rezepturen geeignet sind.
Eine bestimmte Gruppe therapeutischer Mittel, die über die pulmonare Route verabreicht werden, sind Anti-Asthmatika, einschließlich Bronchodilatoren und entzündungshemmende Mittel des Steoridtyps, die eine lokale therapeutische Wirkung in den Lungen und/oder eine systemische Wirkung nach der Absorption im Blut aufweisen. 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-Phenylbutoxy)Hexyl]Amino]Methyl)-1,3-Benzendimethanol wurde als einer eines großen Bereichs von Bronchodilatoren in GB-A-2140800 beschrieben. Diese Zusammensetzung ist auch unter dem generischen Namen Salmeterol bekannt, von dem das Xinafoat-Salz als ein hoch effektives Behandlungsmittel von Entzündungskrankheiten, wie beispielsweise Asthma und chronische Emphysembronchitis (COPD), weithin bekannt wurde.
Für Medikamente, wie beispielsweise Salmeterol-Xinafoat, kann der Ersatz der gewöhnlichen Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel durch die neuen Treibmittel, die die Ozonschicht schützen, durch Stabilitätsprobleme der Suspensionen begleitet werden. Der Grund hierfür ist, dass die Änderung in der Polarität des Treibmittels manchmal eine Teillöslichkeit von Salmeterol-Xinafoat in dem flüssigen Gas zur Folge hat. Diese Teillöslichkeit kann zu einer nicht wünschenswerten Erhöhung der Größe der Partikel während der Lagerung und/oder der Bildung von Aggregaten führen. Rezepturen von Salmeterol-Xinafoat in einem Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel sind dafür bekannt, dass sie empfänglich sind für die Absorption des Arzneimittels in den Gummikomponenten der Ventile der Verabreichungsvorrichtung. Dies kann dann bewirken: dass sich die Ventile festfressen (in extremen Fällen), eine Verringerung feiner Partikelmasse und/oder Aggregate von Partikeln, die werden weniger gut in die feinen unteren Atemwege eindringen, wobei nachfolgend Probleme mit der Dosisgleichmäßigkeit verursacht werden, die insbesondere mit einer steigenden Anzahl von Betätigungen akut wird.
Den oben erwähnten Problemen wurde sich durch die Zufügung von einem oder mehreren Hilfsstoffen zugewandt, wie beispielsweise Alkoholen, Alkanen, Dimethylether, grenzflächenaktiven Stoffen (einschließlich fluorierten und nicht-fluorierten grenzflächenaktiven Stoffen, Carboxylsäuren, Polyethoxylaten, usw.) und sogar herkömmliche Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel in kleinen Mengen, durch die es beabsichtigt wird, einen potentiellen Ozonschaden zu minimieren, wie z.B. in EP0372777 , WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 und WO91/14422 offenbart.
Arzneistoffträger-freie Rezepturen von Salmeterol-Xinafoat sind in WO93/11743 beschrieben.
Des Weiteren offenbaren WO96/32345, WO96/32151, WO96/32150 und WO96/32099 Aerosol-Kanister, die mit einem oder mehreren Fluorkohlenwasserstoff-Polymeren optional in Kombination mit einem oder mehreren nicht-Fluorkohlenwasserstoff-Polymeren beschichtet sind, was die Ablagerung an den Kanisterwänden von Arzneimittelpartikeln der darin enthaltenen pharmazeutischen alternativen Treibmittel-Aerosol-Rezeptur verringert.
Es ist wesentlich, dass die verschriebene Dosis der Aerosol-Medikation, die von MDIs an den Patienten abgegeben wird, stetig die durch den Hersteller beanspruchten Spezifikationen erfüllt, und den Erfordernissen der FDA und anderen Aufsichtsbehörden entspricht. Das heißt, jede aus dem Kanister abgegebene Dosis muss innerhalb enger Toleranzen die gleiche sein. Deshalb ist es wichtig, dass die Rezeptur im Wesentlichen homogen ist, über die gesamte Abgabe der Inhalte des Kanisters hinweg. Es ist auch wichtig, dass sich die Konzentration der Suspension nicht merklich ändert, wenn sie für einen längeren Zeitraum gelagert wird.
Um eine aufsichtsbehördliche Genehmigung zu erhalten, müssen pharmazeutische Aerosol-Rezeptur-Produkte strenge Spezifikationen erfüllen. Ein Parameter für den eine Spezifikation gewöhnlicherweise festgelegt ist, ist die feine Partikelmasse (fine particle mass, FPM). Dies ist ein Mittel der Bewertung der Menge der Arzneimittelsubstanz, die das Potential aufweist, die inneren Lungen zu erreichen, d.h. die kleinen Bronchiolen und Alveolen, basierend auf der Menge von Arzneimittelpartikeln mit einem Durchmesser innerhalb eines bestimmten Bereichs, üblicherweise weniger als 5 Mikrometer.
Die FPM von einer Betätigung aus einem MDI kann berechnet werden, zum Beispiel basierend auf der Summe der Menge der auf Stufen 3, 4 und 5 von einem „Andersen Cascade Impaction Stack" abgelagerten Arzneimittelsubstanz, wie durch eine Standard-HPLC-Analyse bestimmt.
Es ist wichtig, dass die FPM der pharmazeutischen Aerosol-Rezeptur für sämtliche der von dem MDI abgegebenen Dosen innerhalb der festgelegten Spezifikation ist, sogar nach dem das MDI für einen längeren Zeitraum gelagert wurde.
Während der Wunsch besteht, dass man nicht durch irgendwelche Theorien gebunden ist, besteht eine Hypothese der Erfinder darin, dass die Adsorption von Arzneimittel in die Gummikomponenten des Ventils und/oder die Verringerung von FPM bei Lagerung durch den Eintritt von Wasser in die Rezeptur über die Zeit beschleunigt werden kann.
Diese Hypothese wurde durch Studien gestützt, die Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Aerosol-Rezepturen in herkömmlichen MDIs verwenden, bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (RH) und 40°C und 20% relativer Feuchtigkeit gelagert, wie in Tabelle 1 gezeigt.
Des Weiteren deuten Ergebnisse an, dass die FPM und die mittlere Dosis von Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen über der Zeit mit dem Eintritt von Wasser in die Rezeptur und/oder Absorption abnimmt, was eine verschlechterte Funktion des MDI zur Folge hat.
Die Wirkung von Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Aerosol-Rezepturen auf die FPM in herkömmlichen MDIs, bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert, wird in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 3 zeigt eine wahrnehmbare Abnahme über der Zeit bei der aus einem herkömmlichen MDI abgegebenen mittleren Dosis, bei Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit.
Wir haben nun entdeckt, dass es möglich ist die Stabilität von Suspensionen von Salmeterol-Xinafoat in dem Treibmittel, durch eine sorgfältige Steuerung des Wassergehalts der Rezeptur, merklich zu verbessern. Genauer gesagt haben wir herausgefunden, dass die Salmeterol-Xinafoat-Rezepturen ein nicht wünschenswertes Partikelgrößenwachstum zeigen und/oder Behälter, die sie enthalten, eine nicht wünschenswerte Ablagerung von Arzneimittel an ihren inneren Oberflächen aufweisen. Dies wird durch einen Tropfen der Rezeptur in der FPM demonstriert, wenn Tests unter Verwendung eines „Andersen Cascade Impactor" durchgeführt werden, wenn der Wassergehalt der Rezeptur ungefähr 200 ppm für eine bedeutsame Zeitdauer übersteigt. Falls jedoch der Wassergehalt von der Rezeptur unterhalb dieses Niveaus gehalten wird, können die Rezepturen für viele Monate stabil sein, und dies macht es möglich Arzneimittelpartikel mit Größen abzugeben, die ausreichend klein sind um in die Atemwege einzudringen und therapeutisch nützlich sind.
Die vorliegende Erfindung sieht somit einen Behälter mit einem Kanister vor, der mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, mit:

(A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat in Suspension in
(B) einem flüssigen Treibgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus, ist;

Die Lagerung wird vorzugsweise eine Lagerung mit dem Kanister in einer umgekehrten Ausrichtung sein (d.h. Ventil nach unten).
Man wird von der Verwendung des Ausdrucks „im Wesentlichen ein Anhydrat" verstehen, dass der Wassergehalt der Rezeptur vorzugsweise geringer als 200 ppm Gw./Gw. ist, insbesondere geringer als 150 ppm Gw./Gw., besonders bevorzugt geringer als 100 ppm Gw./Gw.
Der Wassergehalt betrifft den Gesamtwassergehalt der Rezeptur einschließlich freiem Wasser und jeglichem Kristallisationswasser, dass mit dem Salmeterol-Xinafoat assoziiert werden kann.
Der Wassergehalt der Rezeptur kann durch eine herkömmliche Karl-Fischer-Methode bestimmt werden. Üblicherweise bringt dies das Messen des Gesamtwassergehalts der Rezeptur ex-Ventil unter Verwendung einer Couliometrie-Titration mit sich.
Vorzugsweise bleibt die Rezeptur im Wesentlichen als Anhydrat bestehen für einen Zeitraum von 15 Monaten, insbesondere 18 Monate, besonders 24 Monate, wenn sie bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
Es ist besonders bevorzugt, dass die oben erwähnten Grenzen des Wassergehalts bei Lagerbedingungen von 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit beibehalten werden.
Vorzugsweise verringert sich die FPM der Rezeptur nicht um mehr als 15%, wenn sie bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% über einen Zeitraum von 12 Monaten gelagert wird. Insbesondere bevorzugt verringert sich die FPM der Rezeptur nicht um mehr als 10%, insbesondere nicht mehr als 5%, wenn sie bei 30°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% über einen Zeitraum von 6 Monaten, vorzugsweise 18 Monate, insbesondere bevorzugt 24 Monate, gelagert wird.
Besonders bevorzugt gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Behälter mit einem Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, die im Wesentlichen besteht aus:

(A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat, optional in Kombination mit einem anderen partikulären Wirkstoff als Medikament suspendiert in
(B) einem flüssigen Treibgas mit 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus;

Insbesondere bevorzugt enthält die Rezeptur Salmeterol-Xinafoat als das einzige Medikament.
Der Behälter umfasst typischerweise einen Metallkanister. Kanister können zum Beispiel aus Aluminium oder aus einer Legierung daraus hergestellt sein, und können optional mit Kunststoff beschichtet, mit Lack beschichtet oder anodisiert sein.
Vorzugsweise ist der Kanister oberflächenbehandelt, um der darin enthaltenen Rezeptur eine im Wesentlichen fluorierte Oberfläche zu präsentieren, zum Beispiel sind die Kanister vorzugsweise auf ihren inneren Oberflächen mit einer fluorierten Polymerbeschichtung beschichtet, wie in WO96/32151 beschrieben (ein Fluorkohlenwasserstoff-Polymer optional in Kombination mit einem nicht-Fluorkohlenwasserstoff-Polymer), wie beispielsweise einem Polymergemisch von Polyethersulphon (PES) und Polytetrafluorethylen (PTFE). Ein anderes Polymer zu Beschichtung, das erwägt werden kann, ist FEP (fluoriertes Ethylenpropylen).
Kanister, die durch die Verwendung von Seitenwänden und einer Basis mit einer erhöhten Dicke verstärkt werden, und/oder die eine im Wesentlichen ellipsoide Basis eingebaut haben (die den Winkel zwischen den Seitenwänden und dem Basiskanister erhöht), sind aus einigen Gründen vorteilhaft, ganz besonders wenn der Kanister beschichtet und beanspruchenden Beschichtungs- und Aushärtungsbedingungen (z.B. hohen Temperaturen) ausgesetzt ist, da er weniger empfänglich für eine Verformung ist.
Im Allgemeinen umfasst der Behälter einen Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist. Das Ventil ist an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet (auch als Dosendichtung bekannt).
Das Ventil umfasst typischerweise einen Ventilkörper mit einer Einlassöffnung, durch welche die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur in den Ventilkörper eintreten kann, eine Auslassöffnung (oder Loch), durch die das pharmazeutische Aerosol aus dem Ventilkörper austreten kann, und einen Öffnungs-/Schließmechanismus mittels dessen ein Fluss durch die Auslassöffnung steuerbar ist.
In einem Aspekt ist das Ventil ein Schieber, wobei der Öffnungs-/Schließmechanismus eine untere Schaftdichtung umfasst und durch die Dichtung ein Ventilschaft mit einem Abgabedurchgang aufnehmbar ist, wobei der Ventilschaft innerhalb der Dichtung aus einer Position mit geschlossenem Ventil in eine Position mit offenem Ventil, in der das Innere des Ventilkörpers mit dem Äußeren des Ventilkörpers über den Durchgang in Verbindung steht, gleitend bewegbar ist.
Vorzugsweise ist der Schieber ein Dosierventil. Das Mess- bzw. Dosiervolumen beträgt zum Beispiel 20 bis 100 μl, üblicherweise von 50 bis 100 μl, wie beispielsweise 50 μl oder 63 μl. Geeigneterweise definiert der Ventilkörper eine Messkammer zum Abmessen einer Menge der Medikamentenrezeptur, und einen Öffnungs-/Schließmechanismus mittels dessen der Fluss durch die Einlassöffnung (oder Loch) zu der Messkammer steuerbar ist. Vorzugsweise weist der Ventilkörper eine Probenahmekammer auf, die mit der Messkammer über eine zweite Einlassöffnung (oder Loch) in Verbindung steht, wobei die Einlassöffnung mittels eines Öffnungs-/Schließmechanismus steuerbar ist, wodurch der Fluss der Medikamentenrezeptur in die Messkammmer reguliert wird.
Bei einem bevorzugten Aspekt, von dem ein Beispiel in 1 gezeigt wird, ist das Ventil ein Messventil bei dem der Ventilkörper (1) eine Messkammer (4), eine Probenahmekammer (5) und dazwischen eine obere Schaftdichtung (12) aufweist, innerhalb deren der Schaft gleitend bewegbar ist, wobei der Ventilschaft einen axialen Transferdurchgang (15) aufweist, derart, dass in der Position mit geschlossenem Ventil der Abgabedurchgang von der Messkammer (4) isoliert ist und die Messkammer mit der Probenahmekammer (5) über den Transferdurchgang in Verbindung steht, und in der Position mit offenem Ventil der Abgabedurchgang (10), der durch die untere Schaftdichtung (9) gleitend bewegbar ist, mit der Messkammer in Verbindung steht und der Transferdurchgang von der Probenahmekammer isoliert ist.
Die Schaftdichtung(en) kann/können durch ein Schneiden eines Rings aus einem Bogen bzw. Blech eines geeigneten Materials ausbildet sein. Alternativ kann/können die Schaftdichtung(en) durch ein Formgebungsverfahren, wie beispielsweise ein Spritzguss-, Press- oder Spritzpressverfahren, ausbildet sein.
Vorzugsweise umfasst die untere Schaftdichtung und/oder obere Schaftdichtung ein Elastomermaterial. Der Ring ist typischerweise elastisch verformbar.
„Ventildichtung", wenn es in dieser Beschreibung verwendet wird, kann sich auf eine oder mehrere der Folgenden, die oberen und unteren Schaftdichtungen (auch bekannt als Messkammerdichtungen) und die Gasket-Seal-Dichtung, beziehen.
Das Elastomermaterial kann entweder ein thermoplastisches Elastomer (TPE) oder ein duroplastisches Elastomer, optional vernetzt, umfassen. Die Schaftdichtungen können auch ein thermoplastisches Elastomergemisch oder -legierung umfassen, in dem/der ein Elastomermaterial in einer thermoplastischen Matrix dispergiert ist. Die Elastomere können optional zusätzlich herkömmliche Polymeradditive enthalten, wie beispielsweise Verarbeitungshilfen, Farbmittel, Tackifier, Gleitmittel, Silika, Talk oder Verarbeitungsöle, wie beispielsweise ein Mineralöl in geeigneten Mengen.
Geeignete duroplastische Gummis umfassen Butylgummis, Chlorbutylgummis, Bromobutylgummis, Nitrilgummis, Silikongummis, Fluorsilikongummis, Fluorkohlenwasserstoffgummis, Polysulphidgummis, Polypropylenoxidgummis, Isoprengummis, Isopren-Isobutengummis, Isobutylengummis oder Neopren(Polychlorpren)gummis.
Geeignete thermoplastische Elastomere umfassen ein Copolymer von ungefähr 80 bis ungefähr 95 Molprozent Ethylen und einen Gesamtwert von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Molprozent von einem oder mehreren Comonomeren, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Okten besteht, wie im Stand der Technik bekannt ist. Zwei oder mehrere derartiger Copolymere können zusammen gemischt werden, um ein thermoplastisches Polymergemisch auszubilden.
Eine andere geeignete Klassen von thermoplastischen Elastomeren sind die Styren-Ethylen/Butylen-Styren-Blockcopolymere. Diese Copolymere können zusätzlich ein Polyolefin (z.B. Polypropylen) und ein Siloxan umfassen.
Thermoplastische Elastomermaterialien können auch aus einem oder mehreren der folgenden Polyestergummis ausgewählt werden: Polyurethangummis, Ethylenvinylacetatgummi, Styrenbutadiengummi, Copolyether TPE, olefinisches TPE, Polyesteramid TPE und Polyetheramid TPE. Beispielhafte TPE-Materialien sind in WO92/11190 beschrieben.
Andere besonders geeignete Elastomere umfassen Ethylenpropylendiengummi (EPDM), z.B. wie in WO95/02651 beschrieben. Jegliche Teile des Ventils, die mit der pharmazeutischen Aerosol-Suspension in Kontakt sind, können mit Materialien wie beispielsweise Fluorpolymermaterialien beschichtet sein, welche die Neigung des Medikaments daran anzuhaften verringern. Geeignete Fluorpolymere umfassen Polytetrafluorethylen (PTFE), Fluorethylenpropylen (FEP) und Gemische von PTFE und Polyethersulphon (PES). Jegliche bewegliche Teile können auch Beschichtungen daran aufgebracht aufweisen, die ihre gewünschten Bewegungscharakteristika steigern. Reibungsbeschichtungen können deshalb aufgebracht werden, um einen Reibungskontakt zu steigern und Gleitmittel verwendet werden, um einen Reibungskontakt zu verringern, so wie es notwendig ist.
Besonders geeignete Materialien zur Verwendung bei der Herstellung der Messkammer umfassen Polyester, z.B. Polybutylenterephthalat (PBT), Acetale (z.B. Polyoxymethylen) und Polyamide (z.B. Nylon), besonders PBT und Nylon, insbesondere Nylon. Messkammern können auch aus Metall (z.B. rostfreiem Stahl) hergestellt sein.
Materialien für die Herstellung der Messkammer und/oder des Ventilschafts können auch wünschenswerterweise fluoriert sein, teilweise fluoriert oder imprägniert mit Fluor-enthaltenden Substanzen, um einer Arzneimittelablagerung zu widerstehen.
Vorzugsweise umfasst die untere Schaftdichtung und/oder obere Schaftdichtung zusätzlich ein Gleitmaterial. Geeigneterweise umfasst die untere Schaftdichtung und/oder die obere Schaftdichtung bis zu 30%, vorzugsweise von 5 bis 20%, Gleitmaterial.
Der Begriff „Gleitmittel" hierin bedeutet jedes Material, das die Reibung zwischen dem Ventilschaft und der Dichtung verringert. Geeignete Gleitmittel umfassen Silikonöl, ein Fluorkohlenwasserstoffpolymer, wie beispielsweise PTFE oder FEP, oder ein Siloxan, wie beispielsweise Dimethylsiloxan.
Gleitmittel kann auf den Schaft, die untere Schaftdichtung oder obere Schaftdichtung durch jedes geeignete Verfahren aufgebracht werden, einschließlich einer Beschichtung und Imprägnierung, wie beispielsweise durch Einspritzen oder ein Tamponageverfahren, das ein Ölreservoir verwendet.
Geeignete Ventile sind kommerziell erhältlich, zum Beispiel von Valois SA, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak Plc, Großbritannien (z.B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd. Großbritannien (z.B. Spraymiser (Handelsname)).
Typischerweise ist das Ventil an der Dose mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet, die im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist.
Ventile, die vollständig oder im Wesentlichen aus Komponenten aus Metall (z.B. rostfreiem Stahl) bestehen, schützen die Dichtungen (z.B. Spraymiser, 3M-Neotechnic), sind zur Verwendung gemäß der Erfindung besonders bevorzugt. Des Weiteren sind Ventile, die teilweise aus Metall sind, innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Um die im Wesentlichen anhydratische Natur der verwendeten Rezepturen gemäß der Erfindung beizubehalten, haben wir herausgefunden, dass es insbesondere vorteilhaft ist, Feuchtigkeits-absorbierende Mittel in die Rezeptur oder in den Behälter aufzunehmen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Behälter der vorliegenden Erfindung ferner ein Feuchtigkeits-absorbierendes Mittel.
Derartige Rezepturen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie im Wesentlichen als Anhydrat vorliegen, und über einen Zeitraum von 12 Monaten oder mehr so bleiben.
Das Feuchtigkeits-absorbierende Mittel wird im Allgemeinen ein Trockenmittelmaterial umfassen.
Tabelle A zeigt, dass Kanister, die ein Trockenmittel mit HFA134a aufgenommen haben, anfänglich einen geringeren Feuchtigkeitsgehalt, und einen merkbar verringerten Feuchtigkeitseintritt über einen Zeitraum von 4 Wochen aufweisen, wenn sie bei 40°C und 75% RH gelagert werden, im Vergleich zu Kontrollkanistern (herkömmlichen Kanistern), die nicht ein Trockenmittel aufgenommen haben.
Gemäß einem Aspekt von dieser Ausführungsform ist das Trockenmittelmaterial innerhalb des Kanisters enthalten. Vorzugsweise wird das Trockenmittelmateril partikulär sein, und die Partikel weisen eine Größe auf, die nicht in die Lungen inhaliert wird, mit einer mittleren Größe (z.B. mittlerer Massendurchmesser MMD), die größer als 100 μm ist. Gemäß einem anderen Aspekt von dieser Ausführungsform kann das Trockenmittelmaterial vorzugsweise nicht durch das Ventil (z.B. kann es nicht in die Messkammer des Ventils eintreten) durchgehen, zum Beispiel aufgrund von seiner Größe. Bei einem Beispiel von dieser Anordnung ist das Trockenmittel in dem Behälter als eine Tablette oder ein Kügelchen vorhanden. Bei einem alternativen Aspekt kann das Trockenmittelmaterial nicht durch das Ventil durchgehen, weil es an dem Kanister angebracht ist.
Für die Zwecke von dieser Patentanmeldung, wird ein Trockenmittelmaterial, das innerhalb des Kanisters enthalten ist, nicht als eine Komponente von der „Rezeptur" betrachtet.
Beispiele von Trockenmittelmaterialien, die zur Verwendung gemäß diesem Aspekt geeignet sind, umfassen Nylon. Ein anderes Beispiel ist Silikagel. Andere beispielhafte Materialien umfassen anorganische Materialien, wie beispielsweise Zeolithen, Aluminiumoxid, Bauxit, Calciumsulphat-Anhydrat, wasserabsorbierender Ton, aktivierter Bentonit-Ton und ein Molekularsieb. Wenn Nylon verwendet wird, ist es vorzugsweise durch die Nutzung eines anderen Trockenmittelmaterials mit einer höheren Wasserkapazität (wie eines der gerade erwähnten anorganischen Materialien) ergänzt.
Das Trockenmittelmaterial sollte in einer ausreichenden Menge vorhanden sein, um unerwünschte Feuchtigkeit zu absorbieren, und wird typischerweise eine Wasserabsorptionskapazität von 20 bis 50 Gewichtsprozent aufweisen. Typischerweise sollten 100 μg bis 5 g, zum Beispiel 1 mg bis 5 g, z.B. 100 mg bis 500 mg, wie ungefähr 100 mg bis 250 mg von Trockenmittel für ein typisches Dosieraerosol angemessen sein.
Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform ist der Behälter der vorliegenden Erfindung teilweise oder vollständig aus einem Trockenmittelmaterial hergestellt oder hat es in ihm aufgenommen.
Derartige Rezepturen sind auch dadurch gekennzeichnet, dass sie im Wesentlichen ein Anhydrat sind, und über einen Zeitraum von 12 Monaten oder mehr so bleiben, wenn die bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert werden.
Vorzugsweise ist das Material, aus dem die Ventilkomponente hergestellt wird, mit zumindest 5% von Trockenmittelmaterial beladen, besonders bevorzugt 10 bis 80% Trockenmittelmaterial, insbesondere 20 bis 60% Trockenmittelmaterial. Eine Ausführungsform ist Acetal beladen mit einem Trockenmittel, das ein Molekularsieb ist.
„Beladen", wenn es in dieser Beschreibung verwendet wird, wird so verstanden, dass es ein Beschichten umfasst. Ein Trockenmittel, das beladen wird, kann zumindest teilweise in dem Material adsorbiert werden, aus dem die Komponente hergestellt ist.
Vorzugsweise ist das Trockenmittelmaterial innerhalb des Ventils aufgenommen, eher als innerhalb des Kanisters.
Wenn das Ventil ein Dosierventil mit einem Ventilkörper ist, der eine Messkammer definiert, kann das Trockenmittelmaterial zum Beispiel in der Messkammer des Ventils aufgenommen sein. Zum Beispiel kann die Messkammer teilweise, oder vorzugsweise vollständig, aus Nylon hergestellt sein, das ein natürliches Trockenmittelmaterial ist. Alternativ kann die Messkammer mit einem Trockenmittelmaterial beschichtet sein.
Das Trockenmittelmaterial kann stattdessen (oder zusätzlich dazu) innerhalb einer oder mehrerer Ventildichtungen aufgenommen sein. Wie hierin verwendet, umfasst „Ventildichtung" eine oder mehrere der Folgenden, eine untere Schaftdichtung und/oder obere Schaftdichtung, und Gasket-Seal-Dichtung, in dem Ventil zu Dichtungszwecken verwendet, im Allgemeinen aus Elastomermaterialien bestehend.
Es ist in diesem Fall besonders bevorzugt, dass die Ventildichtung, in der das Trockenmittelmaterial aufgenommen ist, eine ist, die gewöhnlich in Kontakt mit dem flüssigen Treibmittelgas, oder seinem Dampf ist.
Bei einem bevorzugten Aspekt von dieser Ausführungsform ist das Ventil ein „Gesamtmetall"-Ventil (d.h. es besteht im Wesentlichen aus Metallkomponenten (außer für die Dichtungen), z.B. umfasst es eine Metallmesskamer und einen Metallventilschaft), und das Trockenmittelmaterial ist in einer oder mehreren Dichtungen aufgenommen.
Zusammen mit dem Trockenmittel kann eine zusätzliche Zusammensetzung bzw. Verbindung hinzugefügt werden, um als ein Kanalisierungs-/Kanalbildungsmittel zu wirken, um die Wirksamkeit der Feuchtigkeitsabsorption zu erhöhen/optimieren. Derartige Materialien können Zusammensetzungen wie beispielsweise Polyethylenglykole umfassen.
Der Behälter der vorliegenden Erfindung umfasst einen Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist, wobei das Ventil eine oder mehrere Ventildichtungen enthält, die im Wesentlichen aus einem Polymer von Ethylenpropylendienmonomer (EPDM) aufgebaut sind, und wobei das Ventil an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet ist, welche im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist. Vorzugsweise sind auch die oberen und unteren Schaftdichtungen der Messkammern im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut. Am meisten bevorzugt sind sämtliche der Ventildichtungen im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut.
Das EPDM kann alleine oder als Teil von einem thermoplastischen Elastomergemisch oder -legierung vorhanden sein, z.B. in der Form von Partikeln, die im Wesentlichen gleichmäßig in einer kontinuierlichen thermoplastischen Matrix dispergiert sind (z.B. Polypropylen oder Polyethylen). Kommerziell erhältliche thermoplastische Elastomergemische oder -legierungen umfassen die SANTOPRENE^TM-Elastomere. Andere geeignete thermoplastische Elastomergemische umfassen Butyl-Polyethylen (z.B. in einem Verhältnis im Bereich zwischen ungefähr 2:3 und ungefähr 3:2) und Butyl-Polypropylen.
Es scheint, dass EDPM-Polymer bessere Eigenschaften aufweist, hinsichtlich der Steuerung von Wassereintritt in die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur, die Hydrofluorkohlenwasserstoffe enthält. Dies ist in Tabelle 2 dargestellt, die zeigt, dass die Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen in MDIs mit Dichtungen aus EPDM-Polymer eine stabile FPM und zum Beginn der Nutzung abgegebene Dosis aufweisen, sogar bei Lagerung bei 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% für bis zu 6 Monate, und in Tabelle 1, die zeigt, dass Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen in MDIs mit Dichtungen aus EPDM-Polymer einen stabilen Arzneimittelgesamtgehalt (total drug content, TDC) und unveränderte physikalische Erscheinung aufweisen, sogar bei Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit für bis zu 15 Monate.
EPDM-Polymer, wenn es als ein Dichtungsmaterial in Ventilen zur Verwendung mit Rezepturen von Salmeterol-Xinafoat in Suspension in einem HFA-Treibmittel verwendet wird, scheint die Ablagerung und/oder Adsorption von Arzneimittelpartikeln an der Dichtung zu verringern, verglichen mit denjenigen Dichtungen, die aus herkömmlichen Materialien gemacht sind.
Des Weiteren wurde herausgefunden, dass EPDM-Polymer-Eigenschaften besser gegenüber denjenigen Materialien sind, die traditionell verwendet werden, hinsichtlich der Absorption von Arzneimittel in Gummi. Die Tabellen 1 und 2 zeigen, dass Kanister, die herkömmliche Nitrilkautschuk- bzw. -gummidichtungen enthalten, Abnahmen in TDC, FPM und der abgegebenen Dosis mit der Zeit zeigen, wenn sie bei Bedingungen von hoher Feuchtigkeit gelagert werden.
Tabelle 3 gibt mittlere Dosisdaten und Bereiche von Dosisdaten für den Anfang der Nutzung an, die ferner die verbesserte Stabilität von Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen unterstützen, wobei sämtliche der Ventildichtungen aus EPDM-Polymer bestehen, relativ zu herkömmlichen Nitrilgummis.
Außerdem scheint es, dass die Lebensspanne der Dichtungen von EPDM-Polymer länger ist als diejenige von herkömmlichen Dichtungen, da das Material stabiler gegenüber Hydrofluorkohlenwasserstoff-enthaltenden Rezepturen, und widerständiger gegen Degradation und/oder Verdrehung ist. Deshalb werden die Vorteile des EPDM-Polymers über die gesamte Lebensdauer des Produkts genossen, ohne dass sich die Funktion der Vorrichtung verschlechtert.
EPDM-Polymer ist von einer Vielzahl von Versorgern erhältlich, einschließlich „West and Parker Seals" (USA).
Eine Gasket-Seal-Dichtung/Dichtung, die im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist, wird, wenn sie in dieser Beschreibung verwendet wird, so verstanden, dass sie eine Dichtung bedeutet, die aus mehr als 90% aus EPDM-Polymer besteht, insbesondere mehr als 95% aus EPDM-Polymer, besonders mehr als 99% aus EPDM-Polymer.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht ein Verfahren der Verringerung der Arzneimittelablagerung und/oder Adsorption auf Ventilkomponenten vor, in einem Behälter, der mit einem Ventil abgedichtet ist, das eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, die im Wesentlichen aus partikulärem Salmeterol-Xinafoatt und einem flüssigen Treibmittel besteht, das HFA134a, HFA227, oder Mischungen daraus ist, das die Verwendung von einem Ventil umfasst, wo zumindest die Gasket-Seal-Dichtung im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Behälter mit einem Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, die im Wesentlichen besteht aus:

Vorzugsweise enthält die Rezeptur Salmeterol-Xinafoat als das einzige Medikament.
Vorzugsweise ist das Ventil ein Dosierventil.
Besonders bevorzugt ist ein Behälter wie oben beschrieben, bei dem das Dosierventil eine Messkammer 4, die durch Wände definiert wird, und eine obere 12 und untere 9 Ventildichtung umfasst, durch die ein Ventilschaft 7, 8 durchgeht, dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Dichtungen im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut sind.
Auch besonders bevorzugt ist ein Behälter wie oben beschrieben, bei dem das Ventil an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung 3 abgedichtet ist, die im Wesentlichen aus EPDM-Polymer aufgebaut ist, und wobei die untere 9 Schaftdichtung im Wesentlichen aus EPDM-Polymer aufgebaut ist.
Am meisten bevorzugt sind sämtliche der Ventildichtungen in dem Messventil im Wesentlichen aus EPDM-Polymer aufgebaut.
Man wird verstehen, dass das Salmeterol in der Form eines racemischen Materials sein kann (wie es bevorzugt wird), oder es kann enantiomerisch angereichert oder gereinigt als das R- oder S-Enantiomer sein. Hierin angegebene Mengen von Salmeterol-Xinafoat sind für racemisches Salmeterol, und man wird verstehen, dass für die Verwendung von anderem als racemischem Salmeterol diese Mengen variiert werden können, so wie es angemessen ist.
Die Salmeterol-Xinafoat-Partikel der Aerosol-Rezepturen der vorliegenden Erfindung sollten eine Größe aufweisen die es zulässt, dass sie durch Inhalation abgegeben werden. Die Partikel müssen auf der einen Seite ausreichend klein sein, um in die Pulmonar-Luftwege einzudringen, ohne auf Hindernisse zu treffen, und auf der anderen Seite müssen sie eine ausreichende Größe aufweisen, um sich in der Lunge abzulagern und nicht durch Ausatmen weggetragen zu werden. Das Eindringen von den Salmeterol-Xinafoat-Partikeln bis in die Pulmonar-Bronchiolen und Alveolen, wird im Allgemeinen nur als möglich erachtet für Partikel mit einer mittleren Größe (z.B. MMD) von weniger als 20 μm, vorzugsweise weniger als 5 μm, z.B. 1 bis 5 μm.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verwendung gemäß der Erfindung können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, z.B. entzündungshemmende Mittel (wie beispielsweise Corticosteroide (z.B. Fluticason-Propionat, Beclomethason-Dipropionat, Mometason-Furoat, Triamcinolon-Acetonid oder Budesonid) oder NSAIDs (z.B. Natrium-Cromoglycat, Nedocromil-Natrium, PDE-4 Inhibitoren, Leukotrien-Antagonisten, iNOS Inhibitoren, Tryptase- und Elastose-Inhibitoren, Beta-2-Intengrin-Antagonisten und Adenosin 2a Agonisten) oder andere beta-adrenergische Mittel (wie beispielsweise Salbutamol, Formoterol, Fenoterol oder Terbutalin und Salzen davon), infektionshemmende Mittel (z.B. Antibiotika, Antivirale) oder Anticholinergetika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium (z.B. als Bromid), Atropin oder Oxitropium. Kombinationen von Salmeterol-Xinafoat mit Fluticason-Propionat oder Ipratropium-Bromid sind von besonderem Interesse.
Bevorzugte Rezepturen gemäß der Erfindung sind im Wesentlichen frei (z.B. enthalten weniger als 0,0001) von grenzflächenaktiven Stoffen und anderen Arzneistoffträgern, wie beispielsweise Co-Lösungsmitteln (z.B. Ethanol).
Vorzugsweise besteht die Rezeptur im Wesentlichen aus Salmeterol-Xinafoat und dem HFA-Treibmittel, oder Salmeterol-Xinafoat in Kombination mit Fluticason-Propionat und HFA-Treibmittel. Auch von Interesse ist eine Rezeptur, die im Wesentlichen aus Salmeterol-Xinafoat in Kombination mit einem Anticholinergetika (z.B. Ipratropium beispielsweise als das Bromid) und dem HFA-Treibmittel besteht.
Bevorzugter besteht die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur (lediglich) aus partikulärem Salmeterol-Xinafoat in Suspension in einem flüssigen Treibmittelgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus ist, und eine kleine Menge von Wasser in dem Ausmaß, dass die Rezeptur nicht vollständig ein Anhydrat ist.
Das Treibmittel ist vorzugsweise 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan (HFA227) oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a). 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist von besonderem Interesse. 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan (HFA227) ist auch von Interesse. Die bei der Herstellung der Rezepturen verwendeten Treibmittel sollten von einer Güte sein, die soviel Anhydrat wie möglich aufweist, zum Beispiel mit einem Wassergehalt von weniger als 50 ppm, insbesondere weniger als 30 ppm.
Die bevorzugte Konzentration von Salmeterol-Xinafoat in der Rezeptur ist 0,03 bis 0,14 Gw./Gw., vorzugsweise 0,04 bis 0,08 Gw./Gw., insbesondere bevorzugt 0,05 bis 0,07 Gw./Gw.. Zur Verwendung mit einem Dosierventil eines Messvolumens von 63 μl ist eine Konzentration von ungefähr 0,05 geeignet.
Herkömmliche den Fachleuten der pharmazeutischen Aerosol-Herstellung bekannte Massengutherstellungsverfahren und -maschinen können für die Zubereitung von Chargen in großem Maßstab für die kommerzielle Produktion von gefüllten Kanistern verwendet werden. Somit wird zum Beispiel bei einem Massengutherstellungsverfahren ein Dosierventil auf einen Aluminiumkanister gecrimpt, um einen leeren Behälter auszubilden. Das Medikament wird einem Ladungsgefäß zugefügt und flüssiges Treibmittel (zusammen mit anderen aufgelösten Komponenten falls vorhanden) wird unter Druck durch das Ladungsgefäß in ein Herstellungsgefäß gefüllt. Ein Aliquot der Rezeptur wird dann durch das Dosierventil in den Behälter gefüllt.
Bei einem alternativen Verfahren wird ein Aliquot der flüssigen Rezeptur in einen offenen Kanister unter Bedingungen zugegeben, die ausreichend kalt sind um sicherzustellen, dass die Rezeptur nicht verdampft, und dann wird ein Dosierventil auf den Kanister gecrimpt.
Typischerweise wird bei für eine pharmazeutische Verwendung zubereiteten Chargen jeder befüllte Behälter zur Überprüfung gewogen, mit einer Chargennummer kodiert, und in ein Tablett zur Lagerung vor dem Freigabe-Testen gepackt.
Jeder befüllte Behälter wird vor der Verwendung passend in eine geeignete Kanalbildungsvorrichtung eingepasst, um ein Dosieraerosol zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhlen von einem Patienten auszubilden. Geeignete Kanalbildungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel eine Ventilbetätigungsvorrichtung und einen zylindrischen oder Konus-artigen Durchgang, durch den ein Medikament aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil an die Nase oder den Mund von einem Patienten abgegeben werden kann, z.B. eine Mundstück-Betätigungsvorrichtung.
Die Anordnung von Teilen in einem typischen Dosieraerosol können unter Bezugnahme auf US Patent 5,261,538 gesehen werden.
Bei einer typischen Anordnung sitzt der Ventilschaft in einem Düsenblock, der eine Öffnung aufweist, die zu einer Expansionskammer führt. Die Expansionskammer weist eine Ausgangsöffnung auf, die sich in das Mundstück erstreckt. Betätigungsvorrichtungs(ausgangs-) -öffnungsdurchmesser zum Beispiel in dem Bereich von 0,2 bis 0,65 mm einschließlich 0,5 und 0,6 mm sind im Allgemeinen geeignet, typischer von 0,2 bis 0,45 mm, besonders 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 oder 0,42 mm.
Dosieraerosole sind ausgestaltet, um eine feste Einheitsdosierung eines Medikaments pro Betätigung oder „Wölkchen bzw. Puff" abzugeben, zum Beispiel in dem Bereich von 10 bis 5000 μg Medikament pro Wölkchen.
Eine Verabreichung eines Medikaments kann für die Behandlung von schwachen, mäßigen oder ernsthaften akuten oder chronischen Symptomen oder für eine prophylaktische Behandlung indiziert werden. Die Behandlung kann von Asthma, chronischer Emphysembronchitis (COPD) oder einer anderen Atmungsstörung sein. Man wird zu schätzen wissen, dass die präzise verabreichte Dosis von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängen wird, wobei die Menge und die Frequenz der Verabreichung schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes sein wird. Typischerweise kann eine Verabreichung einmal oder mehrmals sein, zum Beispiel von 1 bis 8 Mal pro Tag, wobei zum Beispiel jedes Mal 1, 2, 3 oder 4 Wölkchen gegeben werden. Das bevorzugte Behandlungsregime ist 2 Wölkchen von 25 μg/Wölkchen Salmeterol (als das Xinafoat), 2 Mal pro Tag.
MDIs mit einem wie oben beschriebenen Behälter, die in eine geeignete Kanalbildungsvorrichtung eingepasst sind, und die Verwendung davon bei der Behandlung von Asthma oder COPD, bilden auch Aspekte der Erfindung.
Um die Inhalte des Behälters weiter gegen Feuchtigkeit zu schützen (insbesondere während der Lagerung vor der ersten Nutzung), haben wir es als bequem erachtet, eine flexible Verpackung zum Verpacken und Abdichten des Behälters vorzusehen, wobei die flexible Verpackung im Wesentlichen undurchlässig für Feuchte bzw. Feuchtigkeit ist; vorzugsweise undurchlässig für Feuchte und durchlässig für innerhalb des Behälters enthaltenem Treibmittel ist. Die Verpackung umfasst vorzugsweise ein nicht-thermoplastisches Substrat (z.B. eine Metallfolie wie beispielsweise Aluminiumfolie) und eine durch Wärme abdichtbare Schicht ist darauf angeordnet, und eine zusätzliche Schutzschicht, wie beispielsweise ein Polyesterfilm.
Wünschenswerterweise enthält die flexible Verpackung auch in ihr ein Feuchte-absorbierendes Material, wie beispielsweise ein Trockenmittel. Ein Silikagel-Sachet ist für diesen Zweck besonders geeignet.
Weitere Details der flexiblen Verpackung werden unter Bezugnahme auf die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/US99/27851 offensichtlich. Ein exemplarisches Ventil der Verwendung gemäß der Erfindung wird in
1 gezeigt, und umfasst einen Ventilkörper 1, der in einer Muffe 2 mittels Crimpen abgedichtet ist, wobei die Muffe selbst auf den Hals eines Behälters (nicht gezeigt) aufgesetzt ist, mit einer Positionierung von einer Gasket-Seal-Dichtung 3 dazwischen auf eine bekannte Art.
Der Ventilkörper 1 ist an seinem unteren Teil mit einer Messkammer 4, und an seinem oberen Teil mit einer Probenahmekammer 5 ausgebildet, die auch als ein Gehäuse für eine Rückstellfeder 6 wirkt. Die Worte „oberer" und „unterer" werden für den Behälter verwendet, wenn er in einer Verwendungsausrichtung ist, mit dem Hals des Behälters und Ventil an dem unteren Ende des Behälters, was der Ausrichtung des Ventils wie in 1 gezeigt entspricht. Im Innern des Ventilkörpers 1 ist ein Ventilschaft 7 angeordnet, von dem sich ein Teil 8 nach außen von dem Ventil durch eine untere Schaftdichtung 9 und die Muffe 2 erstreckt. Das Ventilteil 8 ist mit einem inneren axialen oder länglichen Kanal 10 ausgebildet, der sich an dem äußeren Ende des Schafts öffnet und mit einem radialen Durchgang 11 in Verbindung ist.
Der obere Abschnitt des Schafts 7 weist einen derartigen Durchmesser auf, das er durch eine Öffnung in einer oberen Schaftdichtung 12 gleiten kann, und den Umfang von der Öffnung in Eingriff nehmen wird, um eine ausreichende Dichtung vorzusehen. Die obere Schaftdichtung 12 wird gegen eine Stufe 13 in Position gehalten, die in dem Ventilkörper 1 zwischen den unteren und oberen Teilen durch eine Hülse 14 ausgebildet ist, welche die Messkammer 4 zwischen der unteren Schaftdichtung 9 und oberen Schaftdichtung 12 definiert. Der Ventilschaft 7 weist einen Durchgang 15 auf, der, wenn der Schaft in der gezeigten inoperativen Position ist, eine Verbindung zwischen der Messkammer 4 und der Probenahmekammer 5 vorsieht, die selbst mit dem Inneren des Behälters über eine Öffnung 26 in Verbindung steht, die in der Seite des Ventilkörpers 1 ausgebildet ist.
Der Ventilschaft 7 wird nach unten in die inoperative Position durch die Rückstellfeder 6 vorgespannt, und ist mit einer Schulter 17 versehen, die gegen die untere Schaftdichtung 9 stößt. In der inoperativen Position, wie in 1 gezeigt, stößt die Schulter 17 gegen die untere Schaftdichtung 9 und der radiale Durchgang 11 öffnet sich unterhalb der unteren Schaftdichtung 9, so dass die Messkammer 4 von dem Kanal 10 isoliert ist und eine Suspension im Innern nicht entweichen kann.
Ein Ring 18 mit einem „U-" förmigen Querschnitt, der sich in einer radialen Richtung erstreckt, ist um den Ventilkörper herum unterhalb der Öffnung 26 angeordnet, um eine Mulde 19 um den Ventilkörper herum auszubilden. Wie in 1 zu sehen ist, ist der Ring als eine separate Komponente ausgebildet, mit einem inneren ringförmigen Kontaktrand von einem Durchmesser, der geeignet ist um eine Reibungspassung über dem oberen Teil des Ventilkörpers 1 vorzusehen, wobei der Ring gegen die Stufe 13 unterhalb der Öffnung 26 sitzt. Der Ring 18 jedoch kann alternativ als ein einstückig geformtes Teil des Ventilkörpers 1 ausgebildet sein.
Um die Vorrichtung zu benutzen, wird der Behälter zuerst geschüttelt um die Suspension innerhalb des Behälters zu homogenisieren. Der Nutzer drückt dann den Ventilschaft 7 gegen die Kraft der Feder 6 nieder. Wenn der Ventilschaft niedergedrückt ist, kommen beide Enden des Durchgangs 15 auf der Seite der oberen Schaftdichtung 12 zu liegen, die von der Messkammer 4 entfernt ist. Somit wird eine Dosis innerhalb der Messkammer abgemessen. Ein fortgesetztes Niederdrücken des Ventilschafts wird den radialen Durchgang 11 in die Messkammer 4 bewegen, während die obere Schaftdichtung 12 gegen den Ventilschaftkörper dichtet. Somit kann eine abgemessene Dosis durch den radialen Durchgang 11 und den Auslasskanal 10 austreten.
Ein Lösen des Ventilschafts bewirkt, dass er in die dargestellte Position unter der Kraft der Feder 6 zurückkehrt. Der Durchgang 15 schafft dann wieder eine Verbindung zwischen der Messkammer 4 und der Probenahmekammer 6. Folglich geht in diesem Stadium eine Flüssigkeit unter Druck aus dem Behälter durch die Öffnung 26, durch den Durchgang 15 und von da in die Messkammer 4, um sie zu füllen.
2 zeigt eine unterschiedliche Ansicht eines Ventils, in dem die Gasket-Seal-Dichtung und die unteren und oberen Schaftdichtungen mit 3, 9 beziehungsweise 12 bezeichnet sind.
Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die dazu dienen die Erfindung darzustellen, aber nicht beabsichtigt sind beschränkend zu sein.
Beispiele
Experimentelles
Sämtliche der Ventile, für die unten Daten gezeigt werden, sofern es nicht anders angegeben wird, hatten Ventildichtungen, die aus Nitrilgummi aufgebaut waren. Des Weiteren waren die Messkammern der Valois-Ventile aus Acetal aufgebaut, und die Bespak-Ventile waren aus PBT aufgebaut.
A. Empfindlichkeit von Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen auf Feuchtigkeitsgehalt
In den untenstehenden Experimenten wurden Kanister in einer umgekehrten Ausrichtung gelagert. Sämtliche Ventile hatten ein 63 μl Messvolumen. Der Wassergehalt wurden ex-Ventil unter Verwendung der Karl-Fischer-Methode gemessen. Die Daten zeigen die Empfindlichkeit der Rezepturen von Salmeterol-Xinafoat auf Feuchtigkeit, wie durch die Abnahme in der gemessen FPM.
(i) Kontrollkanister
Aluminiumkanister, in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war und die 12 g HFA134a enthielten, wurden unter verschiedenen Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene Feuchtigkeitsgehalt wies die folgenden Ergebnisse auf.
(ii) Kontrollkanister mit Trockenmittel
Der Feuchtigkeitsgehalt in ppm-Daten für mit einem Polymergemisch aus PTFE und PES beschichtete Kanister, die HFA134a (d.h. eine Placebo-Rezeptur) enthielten, und eine Acetal-Scheibe (als Träger für das Trockenmittel) enthielten, wurde gemessen. Jeder Kanister war durch Crimpen eines Valois-Ventils am Platz abgedichtet, wobei das Ventil keinen Nylon-Ring (der in 1 gezeigte Ring 18) aufgenommen hatte. Die in jedem Kanister aufgenommene Acetal-Scheibe war mit keinem Trockenmittel, 30% Trockenmittel oder 60% Trockenmittelmaterial beladen. Das verwendete Trockenmittel war ein Molekularsieb. Ergebnisse werden unten gezeigt.
Tabelle A Feuchtigkeitsgehalt in ppm von HFA134a bei Lagerung bei 40°C, 75% RH
Die Ergebnistabelle zeigt, dass HFA134a enthaltende Kanister, die ein Trockenmittelmaterial aufgenommen haben, einen geringeren anfänglichen Feuchtigkeitsgehalt und eine niedrigere Rate von Feuchtigkeitseintritt aufweisen, als die HFA134a enthaltenden Kontrollkanister (herkömmlichen Kanister), die kein Trockenmittelmaterial aufgenommen haben, bei einer Lagerung bei 40°C und 75% RH über einen Zeitraum von 4 Wochen.
(iii) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
Aluminiumkanister, in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden Ergebnisse auf.
(iv) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
Aluminiumkanister, in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden Ergebnisse auf.
(v) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
Aluminiumkanister, in die ein Bespak-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden Ergebnisse auf.
(vi) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
Aluminiumkanister, in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden Ergebnisse auf.
(vii) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
Aluminiumkanister, in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden Ergebnisse auf.
Von Abschnitt A, obige Experimente (i) bis (vii), kann man sehen, dass MDIs mit Nitrilgummi-Dichtungen, die bei Bedingungen mit hoher Feuchtigkeit gelagert werden, einem Feuchtigkeitseintritt ausgesetzt sind, insbesondere, wenn sie bei hohen Temperaturen gelagert werden. Ein Feuchtigkeitseintritt kann durch die Verwendung eines Trockenmittels gesteuert werden. Des Weiteren kann dieser Anstieg in dem Feuchtigkeitsgehalt von Kanistern mit Salmeterol-Xinafoat mit einer Abnahme in der FPM des Arzneimittels in Zusammenhang gebracht werden.
B. Wirkung der Lagerbedingungen auf Salmeterol-Xinafoat-Aerosole Probenvorbereitung für Tabellen 1 bis 3
Die MDIs, für die Daten in den Tabellen 1 bis 3 dargestellt sind, wurden in Aluminiumkanistern vorbereitet, die mit einem PTFE/PES-Polymergemisch beschichtet, wie in WO96/32150 beschrieben, und mit einem Bespak-Ventil abgedichtet waren, wobei sämtliche der Ventildichtungen aus herkömmlichem Nitrilgummi (als Vergleich) oder EPDM-Polymer (gemäß der Erfindung) hergestellt waren, und wobei die Messkammer aus PBT bestand, d.h. sie war herkömmlich.
Des Weiteren enthielten die besagten Aluminiumkanister eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur, mit 4,2 mg von Salmeterol als Xinafoat und 12 g von HFA134a. Jede Vorrichtung wurde bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert, wenn es nicht anders angegeben wird.
Verfahren zur Bestimmung des Arzneimittelgesamtgehalts (TDC) in MDIs mit Salmeterol-Xinafoat und HFA134a
Jeder der getesteten MDIs (vor der Nutzung) wurde in einem Gefriergemisch von Trockeneis und Methanol für ungefähr 5 Minuten gekühlt, wonach er geklemmt wurde und die Ventilanordnung mit einem geeigneten Rohrschneider entfernt wurde. Die Inhalte des Kanisters wurden mengenmäßig in ein Behältnis(se) eines bekannten Volumens überführt, und der Kanister, das Ventil und die Ventilkomponenten mengenmäßig gewaschen. Die kombinierten Kanisterinhalte und assoziierten Wäschen wurden dann durch HPLC untersucht und die TDC berechnet. TDC-Werte, die niedriger als vorausgesagt sind, implizieren eine Arzneimittelabsorption in die Ventilkomponenten.
Verfahren zur Bestimmung der Dosis und FPM
Jeder getestete MDI-Kanister wurde in eine saubere Betätigungsvorrichtung gesetzt und durch ein Abfeuern von 4 Schüssen scharfgemacht. Dann wurden 10 Schüsse in einen „Andersen Cascade Impactor" abgegeben, der mengenmäßig gewaschen wurde und wobei die daran abgelagerte Arzneimittelmenge durch HPLC-Analyse der Wäschen quantifiziert wurde.
Davon wurden die abgegebene Dosis (die Summe der an dem Kaskaden-Impaktor pro Betätigung abgelagerten Arzneimittelmenge) und die FPM- (die Summe von auf Stufen 3, 4 und 5 pro Betätigung abgelagertem Arzneimittel) Daten berechnet. Werte von FPM, die niedriger sind als erwartet, implizieren eine oder mehrere der folgenden Möglichkeiten: (i) Absorption, (ii) Ablagerung, oder (iii) Partikelwachstum. Die abgegebene Dosis, wie in Tabelle 2 abgegeben, ist die Mittlere von 3 derartigen Bestimmungen. Die Gesamtdosis umfasst die ganze ex-Vorrichtung ausgegebene Arzneimittelsubstanz, als die Mittlere von 3 Bestimmungen.
Die Daten für die mittlere abgegebene Dosis, wie in Tabelle 3 gezeigt, wurde durch ein Einführen von 10 MDI-Kanistern in eine saubere Betätigungsvorrichtung, und einem Scharfmachen durch Abfeuern von 4 Schüssen erhalten. Dann wurden 2 Betätigungen für jeden MDI gesammelt, durch HPLC untersucht, und ein Wert der pro Betätigung abgegebenen Dosis berechnet. Die mittlere abgegebene Dosis ist die Mittlere der 10 vorher berechneten Dosen, abgegeben pro Betätigungswerten.
Tabelle 1 Wirkung der Lagerbedingung auf den Arzneimittelgesamtgehalt (TDC) von Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen
Anmerkungen: Sämtliche Ergebnisse sind der Mittelwert von 3 einzelnen Ergebnissen & TDC zu einem anfänglichen Zeitpunkt um 4,2 mg
Tabelle 2 Wirkung der Lagerbedingung auf die abgegebene Dosis & FPM von Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen (40°C, 75% RH)
Tabelle 3 Wirkung der Lagerbedingung auf die mittlere abgegebene Dosis & Bereich der abgegebenen Dosis von Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen (40°C, 75% RH
Bei visueller Ansicht wurde beobachtet, das die von den herkömmlichen MDIs erhaltene Arzneimittelsubstanz, die bei 40°C, 20% RH gelagert wurde (d.h. unter Verwendung der Nitril-Dichtungen), und die bei 40°C, 75% RH mit EPDM-Polymer-Dichtungen gelagerten Proben, das gleiche Erscheinungsbild aufwiesen, und unverändert von dem ursprünglichen Zeitpunkt erschienen. Die Arzneimittelsubstanz von herkömmlichen MDIs jedoch, die bei 40°C, 75% RH, gelagert wurde, war deutlich kristallin im Erscheinungsbild, was andeutet, dass etwas Auflösung und Rekristallisation aufgetreten ist.
Tabelle 1 zeigt, dass für MDIs erhaltenen TDC-Werte, wobei sämtliche der Ventildichtungen aus EPDM-Polymer angefertigt sind, nach einer Lagerung bei 40°C, 75% RH, für bis zu 15 Monate, mit den für herkömmliche MDIs erhaltenen TDC-Werten vergleichbar sind, die unter den gleichen Bedingungen gelagert wurden, und herkömmlichen MDIs, die bei 40°C, 20% RH gelagert wurden. Die in den obigen Fällen erhaltenen TDC-Werte unterscheiden sich nicht entscheidend von dem an dem anfänglichen Zeitpunkt erhaltenen Wert. Obwohl die herkömmlichen MDIs, die bei 40°C, 75% RH gelagert wurden, eine kleine Abnahme des zum anfänglichen Zeitpunkt erhaltenen Werts aufzuweisen schienen. Die entsprechenden herkömmlichen MDIs, die bei 40°C, 75% RH gelagert wurden, weisen einen bedeutsam geringeren TDC-Wert als der anfängliche Zeitpunkt auf.
Tabelle 2 zeigt, dass die durch den herkömmlichen MDI (Kontrolle) abgegebene Dosis sich bei Lagerung bei 40°C, 75% RH, verringert. Der Trend ist sehr offensichtlich aus dem 6/7-Monate-Zeitpunkt. Der Trend wird nicht in MDIs beobachtet, bei denen sämtliche Dichtungen aus EPDM-Polymer angefertigt sind.
Die FPM-Daten für den herkömmlichen MDI (d.h. unter Verwendung von Nitril-Dichtungen) zeigen eine erhebliche Abnahme nach der Lagerung bei 40°C, 75% RH. Dieser Trend vermindert sich bemerkbar, zusätzlich dazu, dass der Wert an dem anfänglichen Zeitpunkt höher ist, in dem MDI wo sämtliche der Ventildichtungen aus EPDM-Polymer angefertigt sind.
Aus den Tabellen kann man schließen, dass die Verwendung von EPDM-Polymer für die Gasket-Seal-Dichtung (Dosendichtung) und die unteren und oberen Schaftdichtungen in einem MDI mit einer pharmazeutischen Aerosol-Rezeptur von partikulärem Salmeterol-Xinafoat, das in flüssigem HFA134a als Treibmittel suspendiert ist, zu einer Rezeptur mit einer verbesserten Stabilität führt, wenn sie bei hohen Temperaturen und Bedingungen von hoher Feuchtigkeit gelagert wird.
C. Beispiele von Salmeterol-Xinafoat-Aerosol-Behältern
Beispiel 1
Ein herkömmlicher Aluminium-MDI-Kanister (Presspart, USA) wird mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat und 500 mg Kügelchen von Zeolithe gefüllt. Ein Valois-DF60-Ventil (Ventilschaft aus rostfreiem Stahl; Acetal-Messkammer, 63 μl Volumen; Gummidichtungen aus weißem Buna) wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das Ventil eingefüllt.
Beispiel 2
Der gefüllte Behälter von Beispiel 1 wird vorbereitet, außer dass ein verstärkter Aluminiumbehälter mit einer ellipsoiden Basis, die an ihrer inneren Oberfläche mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, verwendet wird.
Beispiel 3
Der gefüllte Behälter von Beispiel 2 wird vorbereitet, außer dass eine Beschichtung von FEP verwendet wird.
Beispiele 4 bis 6
Die gefüllten Behälter der Beispiele 1 bis 3 werden vorbereitet, außer dass die Gasket-Seal-Dichtung nicht weißes Buna-Gummi, sondern EPDM ist.
Beispiele 7 bis 12
Die gefüllten Behälter der Beispiele 1 bis 6 werden vorbereitet, außer dass die Messkammer flouriert ist.
Beispiele 13 bis 24
Die gefüllten Behälter der Beispiele 1 bis 12 werden vorbereitet, außer dass die Messkammer Nylon und nicht Acetal ist.
Beispiel 25
Ein verstärkter Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA), der an seiner inneren Oberfläche mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat gefüllt. Ein Valois-DF60-Ventil (Ventilschaft aus rostfreiem Stahl; Nylon-Messkammer, 63 μl Volumen; Gummidichtungen aus weißen Buna-Gummidichtungen) wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das Ventil eingefüllt.
Beispiel 26
Ein verstärkter Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA), der an seiner inneren Oberfläche mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat und 250 mg Kügelchen von Zeolithe gefüllt. Ein Spraymiser-Gesamtmetall(rostfreier Stahl)-Ventil (EPDM-Gummidichtungen) wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das Ventil eingefüllt.
Beispiel 27
Ein verstärkter Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA), der an seiner inneren Oberfläche mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat und 1 g Kügelchen von Zeolithe gefüllt. Ein Spraymiser-Gesamtmetall(rostfreier Stahl)-Ventil (EPDM-Gummidichtungen) (3M) wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das Ventil eingefüllt.
Beispiel 28
Ein verstärkter Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA), der an seiner inneren Oberfläche mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat und 5 250 mg Tabletten von zusammengepresstem Aluminiumoxid gefüllt. Ein Spraymiser-Gesamtmetall(rostfreier Stahl)- Ventil (EPDM-Gummidichtungen) (3M) wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das Ventil eingefüllt.
Durchgehend durch die Beschreibung und die folgenden Ansprüche, wenn es nicht der Zusammenhang anderweitig erfordert, werden das Wort „umfassen bzw. aufweisen" und Variationen wie beispielsweise „umfasst" und „mit", so verstanden, dass sie die Einbeziehung eines angegebenen einheitlichen Ganzen, oder Schrittes oder einer Gruppe eines einheitlichen Ganzen implizieren, aber nicht den Ausschluss von jeglichem einheitlichen Ganzen, oder Schritt oder Gruppe von einheitlichem Ganzen, oder Schritten.

Claims

Behälter mit einem Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, mit: (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat in Suspension in (B) einem flüssigen Treibgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus, ist; wobei der Behälter dadurch gekennzeichnet ist, dass das Ventil eine oder mehrere Ventildichtungen enthält, die im Wesentlichen aus einem Polymer von Ethylen-Propylen-Dien-Monomer (EPDM) aufgebaut sind, das Ventil an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet ist, welche im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist, und die Rezeptur im Wesentlichen ein Anhydrat ist und über einen Zeitraum von 12 Monaten so bleibt, wenn sie bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
Behälter nach Anspruch 1, bei dem die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur im Wesentlichen besteht aus: (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat in Kombination mit einem anderen partikulären Wirkstoff als Medikament in Suspension in (B) einem flüssigen Treibgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus, ist.
Behälter nach Anspruch 1, bei dem die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur im Wesentlichen besteht aus: (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat als Medikament in Suspension in (B) einem flüssigen Treibgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus, ist.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der Wassergehalt der Rezeptur weniger als 200 ppm beträgt, und über einen Zeitraum von 12 Monaten so bleibt, wenn sie bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
Behälter nach Anspruch 4, bei dem der Wassergehalt der Rezeptur weniger als 100 ppm beträgt, und über einen Zeitraum von 18 Monaten so bleibt, wenn sie bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem sich die FPM der Rezeptur nicht um mehr als 15% über einen Zeitraum von 12 Monaten verringert, wenn sie bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, der einen Metallkanister aufweist.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Behälter ferner Feuchte-Absorptionsmittel aufweist.
Behälter nach Anspruch 8, bei dem das Feuchte-Absorptionsmittel ein Trockenmittel-Material umfasst.
Behälter nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, bei dem das Trockenmittel innerhalb der Dose enthalten ist.
Behälter nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, bei dem das Trockenmittel aus der Liste ausgewählt wird, die aus Zeolithen, Aluminiumoxid, Bauxit, Calciumsulfat-Anhydrat, wasserabsorbierendem Ton, aktiviertem Bentonit-Ton, und einem Molekularsieb, besteht.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 11, der eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, mit: (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat in Suspension in (B) einem flüssigen Treibgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus, ist; dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter oder das Ventil teilweise oder vollständig aus einem Trockenmittel-Material hergestellt ist, oder Trockenmittel-Material enthält.
Behälter nach Anspruch 12, bei dem das Trockenmittel im Ventil enthalten ist.
Behälter nach Anspruch 13, bei dem das Ventil ein Dosierventil mit einem Ventilkörper ist, der eine Messkammer definiert, und das Trockenmittel in der Messkammer des Ventils enthalten ist.
Behälter nach einem der Ansprüche 12 bis 14, bei dem das Ventil eine oder mehrere Ventildichtungen aufweist, und das Trockenmittel in einer Ventildichtung enthalten ist.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem das Dosierventil einen Ventilkörper umfasst, der eine Messkammer definiert, mit einer oberen und einer unteren Schaftdichtung und einem Schaft, dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Schaftdichtungen im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut sind.
Behälter mit einem Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, die im Wesentlichen besteht aus: (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat, optional in Kombination mit einem anderen partikulären Wirkstoff als Medikament suspendiert in (B) einem flüssigen Treibgas mit 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus; wobei die Rezeptur im Wesentlichen frei von grenzflächenaktiven Stoffen und Komponenten mit einer Polarität ist, die höher als das flüssige Treibgas ist; und das Ventil dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine oder mehrere Ventildichtungen enthält, die im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut sind, und ferner dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet ist, welche im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist.
Behälter nach Anspruch 17, bei dem das Dosierventil einen Ventilkörper umfasst, der eine Messkammer definiert, mit einer oberen und einer unteren Schaftdichtung und dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Schaftdichtungen im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut sind.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 18, bei dem die Rezeptur Salmeterol-Xinafoat als das einzige Medikament enthält.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 19, bei dem die Rezeptur im Wesentlichen aus Salmeterol-Xinafoat und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan, und Mischungen daraus, besteht.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 20, bei dem das flüssige Treibgas in der Rezeptur 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Behälter nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 18, bei dem die Rezeptur im Wesentlichen aus Salmeterol-Xinafoat in Kombination mit Fluticason-Propionat und 1,1,1,2-Tetrafluorethan besteht.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 22, bei dem die Konzentration von Salmeterol-Xinafoat in der Rezeptur 0,03–0,14 Gw./Gw. beträgt.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 23, bei dem der Kanister oberflächenbehandelt ist, um der darin enthaltenen Rezeptur eine im Wesentlichen fluorierte Oberfläche zu präsentieren.
Behälter nach Anspruch 24, bei dem der Kanister dadurch behandelt ist, dass er mit einem Fluorkohlenwasserstoff-Polymer, optional in Kombination mit einem nicht-Fluorkohlenwasserstoff-Polymer, beschichtet ist.
Behälter nach Anspruch 25, bei dem die Polymerbeschichtung ein Gemisch von PTFE und PES ist.
Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 26, bei dem die Herstellungsmaterialien der Messkammer und/oder des Ventilschafts fluoriert, teilweise fluoriert oder mit Fluor-enthaltenden Substanzen imprägniert sind.
Dosieraerosol mit einem Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 27, der in eine geeignete Durchlassvorrichtung eingepasst ist.
Verwendung eines Dosieraerosols nach Anspruch 28 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Asthma oder chronischer Emphysenbronchitis (COPD).
Produkt mit einer flexiblen Verpackung zum Verpacken und Abdichten eines Behälters, wobei die flexible Verpackung im Wesentlichen undurchlässig für Feuchte ist, und sie in ihr einen Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 27, oder ein Dosieraerosol nach Anspruch 28, enthält.
Produkt mit einer flexiblen Verpackung zum Verpacken und Abdichten eines Behälters, wobei die flexible Verpackung undurchlässig für Feuchte und durchlässig für innerhalb des Behälters enthaltenem Treibmittel ist, und sie in ihr einen Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 27, oder ein Dosieraerosol nach Anspruch 28, aufweist.
Produkt nach Anspruch 30 oder Anspruch 31, bei dem die flexible Verpackung in ihr auch ein Feuchte-Absorptionsmittel enthält.
Produkt nach Anspruch 32, bei dem das Feuchte-Absorptionsmittel ein Silikagel-Sachet ist.
Verfahren der Verminderung von Arzneimittelablagerung und/oder -adsorption an Ventilkomponenten, in einem Behälter, der mit einem Ventil abgedichtet ist, und eine pharmazeutische Aerosolrezeptur enthält, die im Wesentlichen aus partikulärem Salmeterol-Xinafoat und einem flüssigen Treibmittel, das HFA 134a, HFA 227, oder Mischungen daraus ist, besteht, welches die Verwendung eines Ventils umfasst, bei dem zumindest die Gasket-Seal-Dichtung im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist.