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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Behälter für pharmazeutische Aerosol-Rezepturen
zur Verabreichung von Salmeterol-Xinafoat über die Pulmonalroute, und
ein Verfahren für
ihre Zubereitung.
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Die
Verwendung von Aerosolen für
die Verabreichung von Medikamenten über die peripheren Luftwege
ist seit einigen Jahrzehnten bekannt. Derartige Aerosole enthalten
im Allgemeinen das therapeutische Mittel, ein oder mehrere Hilfsstoffe,
wie beispielsweise Lösungsmittel
oder grenzflächenaktive
Stoffe, und ein oder mehrere Treibmittel.
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Die
gebräuchlichsten
verwendeten Treibmittel in der Vergangenheit waren Chlorfluorkohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise CCl3F (Freon®11),
CCl2F2 (Freon®12)
oder CF2ClCF2Cl
(Freon®114).
Das kürzliche stufenweise
Auslaufenlassen von diesen Treibmittelgasen aufgrund ihrer schädlichen
Wirkung auf die Ozonschicht hat jedoch bewirkt, dass Hersteller
von Aerosolsprays neue Treibmittelgase verwenden, die das stratosphärische Ozon
schützen.
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Derartige „ozonfreundliche" Gase, auch als grüne Gase
bekannt, umfassen zum Beispiel Perfluorkohlenwasserstoffe, Wasserstoff-enthaltende
Chlorfluorkohlenwasserstoffe und Wasserstoff-enthaltende Fluorkohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise Hydrofluoralkane (HFAs), insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a),
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan
(HFA227), und Mischungen daraus.
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Behälter für Aerosol-Rezepturen
umfassen für
gewöhnlich
einen Fläschchenkörper (Kanister),
der mit einem Ventil gekoppelt ist. Das Ventil umfasst einen Ventilschaft,
durch den die Rezepturen abgegeben werden. Im Allgemeinen umfasst
das Ventil eine Kautschuk- bzw. Gummi-Schaftdichtung, durch die eine hin-
und hergehende Bewegung des Ventilschafts zugelassen wird, die ein
Lecken von Treibmittel aus dem Behälter verhindert. Dosieraerosole
(metered dose inhalors, MDI) umfassen ein Ventil, das ausgestaltet
ist, um eine abgemessene Menge von einer Aerosol-Rezeptur an den
Empfänger
pro Betätigung
abzugeben. Ein derartiges Dosierventil umfasst im Allgemeinen eine
Messkammer, die ein festgelegtes Volumen aufweist, das darauf abzielt,
pro Betätigung
eine genaue, vorbestimmte Dosis zu verabreichen.
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Dosierventile
haben Gasket- bzw. Gummidichtungen (auch als Dichtungen bekannt)
eingebaut, um ein Lecken von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern.
Die Gummidichtungen können
geeignete Elastomermaterialien umfassen, wie beispielsweise Polyethylen
mit einer geringen Dichte, Chlorobutyl, schwarze und weiße Butadien-Acrylonitril-Gummis,
Butyl-Gummis und Neopren.
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Ventile
zur Verwendung in MDIs sind von in der Aerosol-Industrie bekannten
Herstellern erhältlich.
Die Dosierventiel werden in Verbindung mit kommerziell erhältlichen
Kanistern verwendet, zum Beispiel Metallkanister, wie beispielsweise
Aluminiumkanister, die für
die Abgabe von pharmazeutischen Aerosol-Rezepturen geeignet sind.
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Eine
bestimmte Gruppe therapeutischer Mittel, die über die pulmonare Route verabreicht
werden, sind Anti-Asthmatika, einschließlich Bronchodilatoren und
entzündungshemmende
Mittel des Steoridtyps, die eine lokale therapeutische Wirkung in
den Lungen und/oder eine systemische Wirkung nach der Absorption
im Blut aufweisen. 4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-Phenylbutoxy)Hexyl]Amino]Methyl)-1,3-Benzendimethanol
wurde als einer eines großen
Bereichs von Bronchodilatoren in GB-A-2140800 beschrieben. Diese
Zusammensetzung ist auch unter dem generischen Namen Salmeterol
bekannt, von dem das Xinafoat-Salz als ein hoch effektives Behandlungsmittel
von Entzündungskrankheiten,
wie beispielsweise Asthma und chronische Emphysembronchitis (COPD),
weithin bekannt wurde.
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Für Medikamente,
wie beispielsweise Salmeterol-Xinafoat, kann der Ersatz der gewöhnlichen
Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel durch die neuen Treibmittel,
die die Ozonschicht schützen,
durch Stabilitätsprobleme
der Suspensionen begleitet werden. Der Grund hierfür ist, dass
die Änderung
in der Polarität
des Treibmittels manchmal eine Teillöslichkeit von Salmeterol-Xinafoat
in dem flüssigen
Gas zur Folge hat. Diese Teillöslichkeit
kann zu einer nicht wünschenswerten
Erhöhung
der Größe der Partikel
während
der Lagerung und/oder der Bildung von Aggregaten führen. Rezepturen
von Salmeterol-Xinafoat in einem Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel sind
dafür bekannt,
dass sie empfänglich
sind für
die Absorption des Arzneimittels in den Gummikomponenten der Ventile
der Verabreichungsvorrichtung. Dies kann dann bewirken: dass sich
die Ventile festfressen (in extremen Fällen), eine Verringerung feiner
Partikelmasse und/oder Aggregate von Partikeln, die werden weniger
gut in die feinen unteren Atemwege eindringen, wobei nachfolgend
Probleme mit der Dosisgleichmäßigkeit
verursacht werden, die insbesondere mit einer steigenden Anzahl
von Betätigungen
akut wird.
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Den
oben erwähnten
Problemen wurde sich durch die Zufügung von einem oder mehreren
Hilfsstoffen zugewandt, wie beispielsweise Alkoholen, Alkanen, Dimethylether,
grenzflächenaktiven
Stoffen (einschließlich fluorierten
und nicht-fluorierten grenzflächenaktiven
Stoffen, Carboxylsäuren,
Polyethoxylaten, usw.) und sogar herkömmliche Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel
in kleinen Mengen, durch die es beabsichtigt wird, einen potentiellen
Ozonschaden zu minimieren, wie z.B. in
EP0372777 , WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495
und WO91/14422 offenbart.
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Arzneistoffträger-freie
Rezepturen von Salmeterol-Xinafoat sind in WO93/11743 beschrieben.
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Des
Weiteren offenbaren WO96/32345, WO96/32151, WO96/32150 und WO96/32099
Aerosol-Kanister, die mit einem oder mehreren Fluorkohlenwasserstoff-Polymeren
optional in Kombination mit einem oder mehreren nicht-Fluorkohlenwasserstoff-Polymeren
beschichtet sind, was die Ablagerung an den Kanisterwänden von
Arzneimittelpartikeln der darin enthaltenen pharmazeutischen alternativen
Treibmittel-Aerosol-Rezeptur verringert.
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Es
ist wesentlich, dass die verschriebene Dosis der Aerosol-Medikation, die von
MDIs an den Patienten abgegeben wird, stetig die durch den Hersteller
beanspruchten Spezifikationen erfüllt, und den Erfordernissen
der FDA und anderen Aufsichtsbehörden
entspricht. Das heißt,
jede aus dem Kanister abgegebene Dosis muss innerhalb enger Toleranzen
die gleiche sein. Deshalb ist es wichtig, dass die Rezeptur im Wesentlichen
homogen ist, über
die gesamte Abgabe der Inhalte des Kanisters hinweg. Es ist auch
wichtig, dass sich die Konzentration der Suspension nicht merklich ändert, wenn
sie für
einen längeren
Zeitraum gelagert wird.
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Um
eine aufsichtsbehördliche
Genehmigung zu erhalten, müssen
pharmazeutische Aerosol-Rezeptur-Produkte strenge Spezifikationen
erfüllen.
Ein Parameter für
den eine Spezifikation gewöhnlicherweise festgelegt
ist, ist die feine Partikelmasse (fine particle mass, FPM). Dies
ist ein Mittel der Bewertung der Menge der Arzneimittelsubstanz,
die das Potential aufweist, die inneren Lungen zu erreichen, d.h.
die kleinen Bronchiolen und Alveolen, basierend auf der Menge von
Arzneimittelpartikeln mit einem Durchmesser innerhalb eines bestimmten
Bereichs, üblicherweise
weniger als 5 Mikrometer.
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Die
FPM von einer Betätigung
aus einem MDI kann berechnet werden, zum Beispiel basierend auf
der Summe der Menge der auf Stufen 3, 4 und 5 von einem „Andersen
Cascade Impaction Stack" abgelagerten Arzneimittelsubstanz,
wie durch eine Standard-HPLC-Analyse bestimmt.
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Es
ist wichtig, dass die FPM der pharmazeutischen Aerosol-Rezeptur
für sämtliche
der von dem MDI abgegebenen Dosen innerhalb der festgelegten Spezifikation
ist, sogar nach dem das MDI für
einen längeren Zeitraum
gelagert wurde.
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Während der
Wunsch besteht, dass man nicht durch irgendwelche Theorien gebunden
ist, besteht eine Hypothese der Erfinder darin, dass die Adsorption
von Arzneimittel in die Gummikomponenten des Ventils und/oder die
Verringerung von FPM bei Lagerung durch den Eintritt von Wasser
in die Rezeptur über
die Zeit beschleunigt werden kann.
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Diese
Hypothese wurde durch Studien gestützt, die Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Aerosol-Rezepturen
in herkömmlichen
MDIs verwenden, bei 40°C
und 75% relativer Feuchtigkeit (RH) und 40°C und 20% relativer Feuchtigkeit
gelagert, wie in Tabelle 1 gezeigt.
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Des
Weiteren deuten Ergebnisse an, dass die FPM und die mittlere Dosis
von Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen über der Zeit mit dem Eintritt
von Wasser in die Rezeptur und/oder Absorption abnimmt, was eine
verschlechterte Funktion des MDI zur Folge hat.
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Die
Wirkung von Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Aerosol-Rezepturen auf die
FPM in herkömmlichen MDIs,
bei 40°C
und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert, wird in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 3 zeigt eine wahrnehmbare Abnahme über der Zeit bei der aus einem
herkömmlichen
MDI abgegebenen mittleren Dosis, bei Lagerung bei 40°C und 75%
relativer Feuchtigkeit.
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Wir
haben nun entdeckt, dass es möglich
ist die Stabilität
von Suspensionen von Salmeterol-Xinafoat in dem Treibmittel, durch
eine sorgfältige
Steuerung des Wassergehalts der Rezeptur, merklich zu verbessern. Genauer
gesagt haben wir herausgefunden, dass die Salmeterol-Xinafoat-Rezepturen
ein nicht wünschenswertes
Partikelgrößenwachstum
zeigen und/oder Behälter,
die sie enthalten, eine nicht wünschenswerte
Ablagerung von Arzneimittel an ihren inneren Oberflächen aufweisen.
Dies wird durch einen Tropfen der Rezeptur in der FPM demonstriert,
wenn Tests unter Verwendung eines „Andersen Cascade Impactor" durchgeführt werden,
wenn der Wassergehalt der Rezeptur ungefähr 200 ppm für eine bedeutsame
Zeitdauer übersteigt. Falls
jedoch der Wassergehalt von der Rezeptur unterhalb dieses Niveaus
gehalten wird, können
die Rezepturen für
viele Monate stabil sein, und dies macht es möglich Arzneimittelpartikel
mit Größen abzugeben,
die ausreichend klein sind um in die Atemwege einzudringen und therapeutisch
nützlich
sind.
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Die
vorliegende Erfindung sieht somit einen Behälter mit einem Kanister vor,
der mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher eine pharmazeutische
Aerosol-Rezeptur enthält,
mit:
- (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat in
Suspension in
- (B) einem flüssigen
Treibgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan,
und Mischungen daraus, ist;
wobei der Behälter dadurch
gekennzeichnet ist, dass das Ventil eine oder mehr Ventildichtungen
enthält,
die im Wesentlichen aus einem Polymer von Ethylen-Propylen-Dien-Monomer
(EPDM) aufgebaut sind, das Ventil an dem Kanister mittels einer
Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet ist, welche im Wesentlichen aus
einem Polymer von EPDM aufgebaut ist, und die Rezeptur im Wesentlichen
ein Anhydrat ist und über
einen Zeitraum von 12 Monaten so bleibt, wenn sie bei 25°C und bei
einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
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Die
Lagerung wird vorzugsweise eine Lagerung mit dem Kanister in einer
umgekehrten Ausrichtung sein (d.h. Ventil nach unten).
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Man
wird von der Verwendung des Ausdrucks „im Wesentlichen ein Anhydrat" verstehen, dass
der Wassergehalt der Rezeptur vorzugsweise geringer als 200 ppm
Gw./Gw. ist, insbesondere geringer als 150 ppm Gw./Gw., besonders
bevorzugt geringer als 100 ppm Gw./Gw.
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Der
Wassergehalt betrifft den Gesamtwassergehalt der Rezeptur einschließlich freiem
Wasser und jeglichem Kristallisationswasser, dass mit dem Salmeterol-Xinafoat
assoziiert werden kann.
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Der
Wassergehalt der Rezeptur kann durch eine herkömmliche Karl-Fischer-Methode bestimmt
werden. Üblicherweise
bringt dies das Messen des Gesamtwassergehalts der Rezeptur ex-Ventil
unter Verwendung einer Couliometrie-Titration mit sich.
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Vorzugsweise
bleibt die Rezeptur im Wesentlichen als Anhydrat bestehen für einen
Zeitraum von 15 Monaten, insbesondere 18 Monate, besonders 24 Monate,
wenn sie bei 25°C
und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
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Es
ist besonders bevorzugt, dass die oben erwähnten Grenzen des Wassergehalts
bei Lagerbedingungen von 40°C
und 75% relativer Feuchtigkeit beibehalten werden.
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Vorzugsweise
verringert sich die FPM der Rezeptur nicht um mehr als 15%, wenn
sie bei 25°C
und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% über einen Zeitraum von 12 Monaten
gelagert wird. Insbesondere bevorzugt verringert sich die FPM der
Rezeptur nicht um mehr als 10%, insbesondere nicht mehr als 5%,
wenn sie bei 30°C
und bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% über einen Zeitraum von 6 Monaten,
vorzugsweise 18 Monate, insbesondere bevorzugt 24 Monate, gelagert
wird.
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Besonders
bevorzugt gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein Behälter
mit einem Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher
eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur enthält, die im Wesentlichen besteht
aus:
- (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat, optional
in Kombination mit einem anderen partikulären Wirkstoff als Medikament
suspendiert in
- (B) einem flüssigen
Treibgas mit 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, 1,1,1,2-Tetrafluorethan,
und Mischungen daraus;
wobei der Behälter dadurch gekennzeichnet
ist, dass das Ventil eine oder mehrere Schaftdichtungen enthält, die
im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut sind, wobei
das Ventil an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet
ist, welche im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist,
und die Rezeptur im Wesentlichen ein Anhydrat ist und über einen
Zeitraum von 12 Monaten so bleibt, wenn sie bei 25°C und bei
einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert wird.
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Insbesondere
bevorzugt enthält
die Rezeptur Salmeterol-Xinafoat als das einzige Medikament.
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Der
Behälter
umfasst typischerweise einen Metallkanister. Kanister können zum
Beispiel aus Aluminium oder aus einer Legierung daraus hergestellt
sein, und können
optional mit Kunststoff beschichtet, mit Lack beschichtet oder anodisiert
sein.
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Vorzugsweise
ist der Kanister oberflächenbehandelt,
um der darin enthaltenen Rezeptur eine im Wesentlichen fluorierte
Oberfläche
zu präsentieren,
zum Beispiel sind die Kanister vorzugsweise auf ihren inneren Oberflächen mit
einer fluorierten Polymerbeschichtung beschichtet, wie in WO96/32151
beschrieben (ein Fluorkohlenwasserstoff-Polymer optional in Kombination
mit einem nicht-Fluorkohlenwasserstoff-Polymer), wie beispielsweise
einem Polymergemisch von Polyethersulphon (PES) und Polytetrafluorethylen
(PTFE). Ein anderes Polymer zu Beschichtung, das erwägt werden
kann, ist FEP (fluoriertes Ethylenpropylen).
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Kanister,
die durch die Verwendung von Seitenwänden und einer Basis mit einer
erhöhten
Dicke verstärkt
werden, und/oder die eine im Wesentlichen ellipsoide Basis eingebaut
haben (die den Winkel zwischen den Seitenwänden und dem Basiskanister
erhöht),
sind aus einigen Gründen
vorteilhaft, ganz besonders wenn der Kanister beschichtet und beanspruchenden
Beschichtungs- und Aushärtungsbedingungen
(z.B. hohen Temperaturen) ausgesetzt ist, da er weniger empfänglich für eine Verformung
ist.
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Im
Allgemeinen umfasst der Behälter
einen Kanister, der mit einem Ventil abgedichtet ist. Das Ventil ist
an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet (auch
als Dosendichtung bekannt).
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Das
Ventil umfasst typischerweise einen Ventilkörper mit einer Einlassöffnung,
durch welche die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur in den Ventilkörper eintreten
kann, eine Auslassöffnung
(oder Loch), durch die das pharmazeutische Aerosol aus dem Ventilkörper austreten
kann, und einen Öffnungs-/Schließmechanismus
mittels dessen ein Fluss durch die Auslassöffnung steuerbar ist.
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In
einem Aspekt ist das Ventil ein Schieber, wobei der Öffnungs-/Schließmechanismus
eine untere Schaftdichtung umfasst und durch die Dichtung ein Ventilschaft
mit einem Abgabedurchgang aufnehmbar ist, wobei der Ventilschaft
innerhalb der Dichtung aus einer Position mit geschlossenem Ventil
in eine Position mit offenem Ventil, in der das Innere des Ventilkörpers mit
dem Äußeren des
Ventilkörpers über den
Durchgang in Verbindung steht, gleitend bewegbar ist.
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Vorzugsweise
ist der Schieber ein Dosierventil. Das Mess- bzw. Dosiervolumen
beträgt
zum Beispiel 20 bis 100 μl, üblicherweise
von 50 bis 100 μl,
wie beispielsweise 50 μl
oder 63 μl.
Geeigneterweise definiert der Ventilkörper eine Messkammer zum Abmessen
einer Menge der Medikamentenrezeptur, und einen Öffnungs-/Schließmechanismus
mittels dessen der Fluss durch die Einlassöffnung (oder Loch) zu der Messkammer
steuerbar ist. Vorzugsweise weist der Ventilkörper eine Probenahmekammer
auf, die mit der Messkammer über
eine zweite Einlassöffnung
(oder Loch) in Verbindung steht, wobei die Einlassöffnung mittels
eines Öffnungs-/Schließmechanismus
steuerbar ist, wodurch der Fluss der Medikamentenrezeptur in die
Messkammmer reguliert wird.
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Bei
einem bevorzugten Aspekt, von dem ein Beispiel in 1 gezeigt
wird, ist das Ventil ein Messventil bei dem der Ventilkörper (1)
eine Messkammer (4), eine Probenahmekammer (5)
und dazwischen eine obere Schaftdichtung (12) aufweist,
innerhalb deren der Schaft gleitend bewegbar ist, wobei der Ventilschaft
einen axialen Transferdurchgang (15) aufweist, derart,
dass in der Position mit geschlossenem Ventil der Abgabedurchgang
von der Messkammer (4) isoliert ist und die Messkammer
mit der Probenahmekammer (5) über den Transferdurchgang in
Verbindung steht, und in der Position mit offenem Ventil der Abgabedurchgang
(10), der durch die untere Schaftdichtung (9)
gleitend bewegbar ist, mit der Messkammer in Verbindung steht und
der Transferdurchgang von der Probenahmekammer isoliert ist.
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Die
Schaftdichtung(en) kann/können
durch ein Schneiden eines Rings aus einem Bogen bzw. Blech eines
geeigneten Materials ausbildet sein. Alternativ kann/können die
Schaftdichtung(en) durch ein Formgebungsverfahren, wie beispielsweise
ein Spritzguss-, Press- oder Spritzpressverfahren, ausbildet sein.
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Vorzugsweise
umfasst die untere Schaftdichtung und/oder obere Schaftdichtung
ein Elastomermaterial. Der Ring ist typischerweise elastisch verformbar.
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„Ventildichtung", wenn es in dieser
Beschreibung verwendet wird, kann sich auf eine oder mehrere der Folgenden,
die oberen und unteren Schaftdichtungen (auch bekannt als Messkammerdichtungen)
und die Gasket-Seal-Dichtung,
beziehen.
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Das
Elastomermaterial kann entweder ein thermoplastisches Elastomer
(TPE) oder ein duroplastisches Elastomer, optional vernetzt, umfassen.
Die Schaftdichtungen können
auch ein thermoplastisches Elastomergemisch oder -legierung umfassen,
in dem/der ein Elastomermaterial in einer thermoplastischen Matrix dispergiert
ist. Die Elastomere können
optional zusätzlich
herkömmliche
Polymeradditive enthalten, wie beispielsweise Verarbeitungshilfen,
Farbmittel, Tackifier, Gleitmittel, Silika, Talk oder Verarbeitungsöle, wie
beispielsweise ein Mineralöl
in geeigneten Mengen.
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Geeignete
duroplastische Gummis umfassen Butylgummis, Chlorbutylgummis, Bromobutylgummis, Nitrilgummis,
Silikongummis, Fluorsilikongummis, Fluorkohlenwasserstoffgummis,
Polysulphidgummis, Polypropylenoxidgummis, Isoprengummis, Isopren-Isobutengummis,
Isobutylengummis oder Neopren(Polychlorpren)gummis.
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Geeignete
thermoplastische Elastomere umfassen ein Copolymer von ungefähr 80 bis
ungefähr
95 Molprozent Ethylen und einen Gesamtwert von ungefähr 5 bis
ungefähr
20 Molprozent von einem oder mehreren Comonomeren, die aus der Gruppe
ausgewählt
werden, die aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Okten besteht, wie im Stand
der Technik bekannt ist. Zwei oder mehrere derartiger Copolymere
können
zusammen gemischt werden, um ein thermoplastisches Polymergemisch
auszubilden.
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Eine
andere geeignete Klassen von thermoplastischen Elastomeren sind
die Styren-Ethylen/Butylen-Styren-Blockcopolymere. Diese Copolymere
können
zusätzlich
ein Polyolefin (z.B. Polypropylen) und ein Siloxan umfassen.
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Thermoplastische
Elastomermaterialien können
auch aus einem oder mehreren der folgenden Polyestergummis ausgewählt werden:
Polyurethangummis, Ethylenvinylacetatgummi, Styrenbutadiengummi,
Copolyether TPE, olefinisches TPE, Polyesteramid TPE und Polyetheramid
TPE. Beispielhafte TPE-Materialien sind in WO92/11190 beschrieben.
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Andere
besonders geeignete Elastomere umfassen Ethylenpropylendiengummi
(EPDM), z.B. wie in WO95/02651 beschrieben. Jegliche Teile des Ventils,
die mit der pharmazeutischen Aerosol-Suspension in Kontakt sind, können mit
Materialien wie beispielsweise Fluorpolymermaterialien beschichtet
sein, welche die Neigung des Medikaments daran anzuhaften verringern.
Geeignete Fluorpolymere umfassen Polytetrafluorethylen (PTFE), Fluorethylenpropylen
(FEP) und Gemische von PTFE und Polyethersulphon (PES). Jegliche bewegliche
Teile können
auch Beschichtungen daran aufgebracht aufweisen, die ihre gewünschten
Bewegungscharakteristika steigern. Reibungsbeschichtungen können deshalb
aufgebracht werden, um einen Reibungskontakt zu steigern und Gleitmittel
verwendet werden, um einen Reibungskontakt zu verringern, so wie es
notwendig ist.
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Besonders
geeignete Materialien zur Verwendung bei der Herstellung der Messkammer
umfassen Polyester, z.B. Polybutylenterephthalat (PBT), Acetale
(z.B. Polyoxymethylen) und Polyamide (z.B. Nylon), besonders PBT
und Nylon, insbesondere Nylon. Messkammern können auch aus Metall (z.B.
rostfreiem Stahl) hergestellt sein.
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Materialien
für die
Herstellung der Messkammer und/oder des Ventilschafts können auch
wünschenswerterweise
fluoriert sein, teilweise fluoriert oder imprägniert mit Fluor-enthaltenden
Substanzen, um einer Arzneimittelablagerung zu widerstehen.
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Vorzugsweise
umfasst die untere Schaftdichtung und/oder obere Schaftdichtung
zusätzlich
ein Gleitmaterial. Geeigneterweise umfasst die untere Schaftdichtung
und/oder die obere Schaftdichtung bis zu 30%, vorzugsweise von 5
bis 20%, Gleitmaterial.
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Der
Begriff „Gleitmittel" hierin bedeutet
jedes Material, das die Reibung zwischen dem Ventilschaft und der
Dichtung verringert. Geeignete Gleitmittel umfassen Silikonöl, ein Fluorkohlenwasserstoffpolymer,
wie beispielsweise PTFE oder FEP, oder ein Siloxan, wie beispielsweise
Dimethylsiloxan.
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Gleitmittel
kann auf den Schaft, die untere Schaftdichtung oder obere Schaftdichtung
durch jedes geeignete Verfahren aufgebracht werden, einschließlich einer
Beschichtung und Imprägnierung,
wie beispielsweise durch Einspritzen oder ein Tamponageverfahren,
das ein Ölreservoir
verwendet.
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Geeignete
Ventile sind kommerziell erhältlich,
zum Beispiel von Valois SA, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60),
Bespak Plc, Großbritannien
(z.B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd. Großbritannien
(z.B. Spraymiser (Handelsname)).
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Typischerweise
ist das Ventil an der Dose mittels einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet,
die im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist.
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Ventile,
die vollständig
oder im Wesentlichen aus Komponenten aus Metall (z.B. rostfreiem
Stahl) bestehen, schützen
die Dichtungen (z.B. Spraymiser, 3M-Neotechnic), sind zur Verwendung
gemäß der Erfindung
besonders bevorzugt. Des Weiteren sind Ventile, die teilweise aus
Metall sind, innerhalb des Bereichs der Erfindung.
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Um
die im Wesentlichen anhydratische Natur der verwendeten Rezepturen
gemäß der Erfindung
beizubehalten, haben wir herausgefunden, dass es insbesondere vorteilhaft
ist, Feuchtigkeits-absorbierende Mittel in die Rezeptur oder in
den Behälter
aufzunehmen.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
umfasst der Behälter
der vorliegenden Erfindung ferner ein Feuchtigkeits-absorbierendes
Mittel.
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Derartige
Rezepturen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie im Wesentlichen
als Anhydrat vorliegen, und über
einen Zeitraum von 12 Monaten oder mehr so bleiben.
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Das
Feuchtigkeits-absorbierende Mittel wird im Allgemeinen ein Trockenmittelmaterial
umfassen.
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Tabelle
A zeigt, dass Kanister, die ein Trockenmittel mit HFA134a aufgenommen
haben, anfänglich
einen geringeren Feuchtigkeitsgehalt, und einen merkbar verringerten
Feuchtigkeitseintritt über
einen Zeitraum von 4 Wochen aufweisen, wenn sie bei 40°C und 75%
RH gelagert werden, im Vergleich zu Kontrollkanistern (herkömmlichen
Kanistern), die nicht ein Trockenmittel aufgenommen haben.
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Gemäß einem
Aspekt von dieser Ausführungsform
ist das Trockenmittelmaterial innerhalb des Kanisters enthalten.
Vorzugsweise wird das Trockenmittelmateril partikulär sein,
und die Partikel weisen eine Größe auf,
die nicht in die Lungen inhaliert wird, mit einer mittleren Größe (z.B.
mittlerer Massendurchmesser MMD), die größer als 100 μm ist. Gemäß einem
anderen Aspekt von dieser Ausführungsform
kann das Trockenmittelmaterial vorzugsweise nicht durch das Ventil
(z.B. kann es nicht in die Messkammer des Ventils eintreten) durchgehen,
zum Beispiel aufgrund von seiner Größe. Bei einem Beispiel von
dieser Anordnung ist das Trockenmittel in dem Behälter als
eine Tablette oder ein Kügelchen
vorhanden. Bei einem alternativen Aspekt kann das Trockenmittelmaterial
nicht durch das Ventil durchgehen, weil es an dem Kanister angebracht
ist.
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Für die Zwecke
von dieser Patentanmeldung, wird ein Trockenmittelmaterial, das
innerhalb des Kanisters enthalten ist, nicht als eine Komponente
von der „Rezeptur" betrachtet.
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Beispiele
von Trockenmittelmaterialien, die zur Verwendung gemäß diesem
Aspekt geeignet sind, umfassen Nylon. Ein anderes Beispiel ist Silikagel.
Andere beispielhafte Materialien umfassen anorganische Materialien,
wie beispielsweise Zeolithen, Aluminiumoxid, Bauxit, Calciumsulphat-Anhydrat,
wasserabsorbierender Ton, aktivierter Bentonit-Ton und ein Molekularsieb. Wenn Nylon
verwendet wird, ist es vorzugsweise durch die Nutzung eines anderen
Trockenmittelmaterials mit einer höheren Wasserkapazität (wie eines
der gerade erwähnten
anorganischen Materialien) ergänzt.
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Das
Trockenmittelmaterial sollte in einer ausreichenden Menge vorhanden
sein, um unerwünschte Feuchtigkeit
zu absorbieren, und wird typischerweise eine Wasserabsorptionskapazität von 20
bis 50 Gewichtsprozent aufweisen. Typischerweise sollten 100 μg bis 5 g,
zum Beispiel 1 mg bis 5 g, z.B. 100 mg bis 500 mg, wie ungefähr 100 mg
bis 250 mg von Trockenmittel für
ein typisches Dosieraerosol angemessen sein.
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Gemäß einer
zweiten bevorzugten Ausführungsform
ist der Behälter
der vorliegenden Erfindung teilweise oder vollständig aus einem Trockenmittelmaterial
hergestellt oder hat es in ihm aufgenommen.
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Derartige
Rezepturen sind auch dadurch gekennzeichnet, dass sie im Wesentlichen
ein Anhydrat sind, und über
einen Zeitraum von 12 Monaten oder mehr so bleiben, wenn die bei
25°C und
bei einer relativen Feuchtigkeit von 60% gelagert werden.
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Vorzugsweise
ist das Material, aus dem die Ventilkomponente hergestellt wird,
mit zumindest 5% von Trockenmittelmaterial beladen, besonders bevorzugt
10 bis 80% Trockenmittelmaterial, insbesondere 20 bis 60% Trockenmittelmaterial.
Eine Ausführungsform
ist Acetal beladen mit einem Trockenmittel, das ein Molekularsieb
ist.
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„Beladen", wenn es in dieser
Beschreibung verwendet wird, wird so verstanden, dass es ein Beschichten
umfasst. Ein Trockenmittel, das beladen wird, kann zumindest teilweise
in dem Material adsorbiert werden, aus dem die Komponente hergestellt
ist.
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Vorzugsweise
ist das Trockenmittelmaterial innerhalb des Ventils aufgenommen,
eher als innerhalb des Kanisters.
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Wenn
das Ventil ein Dosierventil mit einem Ventilkörper ist, der eine Messkammer
definiert, kann das Trockenmittelmaterial zum Beispiel in der Messkammer
des Ventils aufgenommen sein. Zum Beispiel kann die Messkammer teilweise,
oder vorzugsweise vollständig,
aus Nylon hergestellt sein, das ein natürliches Trockenmittelmaterial
ist. Alternativ kann die Messkammer mit einem Trockenmittelmaterial
beschichtet sein.
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Das
Trockenmittelmaterial kann stattdessen (oder zusätzlich dazu) innerhalb einer
oder mehrerer Ventildichtungen aufgenommen sein. Wie hierin verwendet,
umfasst „Ventildichtung" eine oder mehrere
der Folgenden, eine untere Schaftdichtung und/oder obere Schaftdichtung,
und Gasket-Seal-Dichtung, in dem Ventil zu Dichtungszwecken verwendet,
im Allgemeinen aus Elastomermaterialien bestehend.
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Es
ist in diesem Fall besonders bevorzugt, dass die Ventildichtung,
in der das Trockenmittelmaterial aufgenommen ist, eine ist, die
gewöhnlich
in Kontakt mit dem flüssigen
Treibmittelgas, oder seinem Dampf ist.
-
Bei
einem bevorzugten Aspekt von dieser Ausführungsform ist das Ventil ein „Gesamtmetall"-Ventil (d.h. es
besteht im Wesentlichen aus Metallkomponenten (außer für die Dichtungen),
z.B. umfasst es eine Metallmesskamer und einen Metallventilschaft),
und das Trockenmittelmaterial ist in einer oder mehreren Dichtungen
aufgenommen.
-
Zusammen
mit dem Trockenmittel kann eine zusätzliche Zusammensetzung bzw.
Verbindung hinzugefügt
werden, um als ein Kanalisierungs-/Kanalbildungsmittel zu wirken, um die
Wirksamkeit der Feuchtigkeitsabsorption zu erhöhen/optimieren. Derartige Materialien
können
Zusammensetzungen wie beispielsweise Polyethylenglykole umfassen.
-
Der
Behälter
der vorliegenden Erfindung umfasst einen Kanister, der mit einem
Ventil abgedichtet ist, wobei das Ventil eine oder mehrere Ventildichtungen
enthält,
die im Wesentlichen aus einem Polymer von Ethylenpropylendienmonomer
(EPDM) aufgebaut sind, und wobei das Ventil an dem Kanister mittels
einer Gasket-Seal-Dichtung abgedichtet ist, welche im Wesentlichen
aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist. Vorzugsweise sind auch
die oberen und unteren Schaftdichtungen der Messkammern im Wesentlichen
aus einem Polymer von EPDM aufgebaut. Am meisten bevorzugt sind
sämtliche
der Ventildichtungen im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM
aufgebaut.
-
Das
EPDM kann alleine oder als Teil von einem thermoplastischen Elastomergemisch
oder -legierung vorhanden sein, z.B. in der Form von Partikeln,
die im Wesentlichen gleichmäßig in einer
kontinuierlichen thermoplastischen Matrix dispergiert sind (z.B.
Polypropylen oder Polyethylen). Kommerziell erhältliche thermoplastische Elastomergemische
oder -legierungen umfassen die SANTOPRENETM-Elastomere.
Andere geeignete thermoplastische Elastomergemische umfassen Butyl-Polyethylen
(z.B. in einem Verhältnis
im Bereich zwischen ungefähr
2:3 und ungefähr
3:2) und Butyl-Polypropylen.
-
Es
scheint, dass EDPM-Polymer bessere Eigenschaften aufweist, hinsichtlich
der Steuerung von Wassereintritt in die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur,
die Hydrofluorkohlenwasserstoffe enthält. Dies ist in Tabelle 2 dargestellt,
die zeigt, dass die Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen in MDIs mit Dichtungen aus EPDM-Polymer
eine stabile FPM und zum Beginn der Nutzung abgegebene Dosis aufweisen,
sogar bei Lagerung bei 40°C
und einer relativen Feuchtigkeit von 75% für bis zu 6 Monate, und in Tabelle
1, die zeigt, dass Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen in MDIs
mit Dichtungen aus EPDM-Polymer einen stabilen Arzneimittelgesamtgehalt
(total drug content, TDC) und unveränderte physikalische Erscheinung aufweisen,
sogar bei Lagerung bei 40°C
und 75% relativer Feuchtigkeit für
bis zu 15 Monate.
-
EPDM-Polymer,
wenn es als ein Dichtungsmaterial in Ventilen zur Verwendung mit
Rezepturen von Salmeterol-Xinafoat in Suspension in einem HFA-Treibmittel
verwendet wird, scheint die Ablagerung und/oder Adsorption von Arzneimittelpartikeln
an der Dichtung zu verringern, verglichen mit denjenigen Dichtungen,
die aus herkömmlichen
Materialien gemacht sind.
-
Des
Weiteren wurde herausgefunden, dass EPDM-Polymer-Eigenschaften besser
gegenüber
denjenigen Materialien sind, die traditionell verwendet werden,
hinsichtlich der Absorption von Arzneimittel in Gummi. Die Tabellen
1 und 2 zeigen, dass Kanister, die herkömmliche Nitrilkautschuk- bzw. -gummidichtungen
enthalten, Abnahmen in TDC, FPM und der abgegebenen Dosis mit der
Zeit zeigen, wenn sie bei Bedingungen von hoher Feuchtigkeit gelagert
werden.
-
Tabelle
3 gibt mittlere Dosisdaten und Bereiche von Dosisdaten für den Anfang
der Nutzung an, die ferner die verbesserte Stabilität von Salmeterol-Xinafoat-HFA134a-Rezepturen
unterstützen,
wobei sämtliche der
Ventildichtungen aus EPDM-Polymer bestehen, relativ zu herkömmlichen
Nitrilgummis.
-
Außerdem scheint
es, dass die Lebensspanne der Dichtungen von EPDM-Polymer länger ist
als diejenige von herkömmlichen
Dichtungen, da das Material stabiler gegenüber Hydrofluorkohlenwasserstoff-enthaltenden
Rezepturen, und widerständiger
gegen Degradation und/oder Verdrehung ist. Deshalb werden die Vorteile
des EPDM-Polymers über
die gesamte Lebensdauer des Produkts genossen, ohne dass sich die Funktion
der Vorrichtung verschlechtert.
-
EPDM-Polymer
ist von einer Vielzahl von Versorgern erhältlich, einschließlich „West and
Parker Seals" (USA).
-
Eine
Gasket-Seal-Dichtung/Dichtung, die im Wesentlichen aus einem Polymer
von EPDM aufgebaut ist, wird, wenn sie in dieser Beschreibung verwendet
wird, so verstanden, dass sie eine Dichtung bedeutet, die aus mehr
als 90% aus EPDM-Polymer besteht, insbesondere mehr als 95% aus
EPDM-Polymer, besonders mehr
als 99% aus EPDM-Polymer.
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung sieht ein Verfahren der Verringerung
der Arzneimittelablagerung und/oder Adsorption auf Ventilkomponenten
vor, in einem Behälter,
der mit einem Ventil abgedichtet ist, das eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur
enthält,
die im Wesentlichen aus partikulärem
Salmeterol-Xinafoatt und einem flüssigen Treibmittel besteht,
das HFA134a, HFA227, oder Mischungen daraus ist, das die Verwendung
von einem Ventil umfasst, wo zumindest die Gasket-Seal-Dichtung im Wesentlichen
aus einem Polymer von EPDM aufgebaut ist.
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Behälter mit einem Kanister, der
mit einem Ventil abgedichtet ist, welcher eine pharmazeutische Aerosol-Rezeptur
enthält,
die im Wesentlichen besteht aus:
- (A) partikulärem Salmeterol-Xinafoat,
optional in Kombination mit einem anderen partikulären Wirkstoff
als Medikament suspendiert in
- (B) einem flüssigen
Treibgas mit 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, 1,1,1,2-Tetrafluorethan,
und Mischungen daraus;
wobei die Rezeptur im Wesentlichen
frei von grenzflächenaktiven
Stoffen und Komponenten mit einer Polarität ist, die höher als
das flüssige
Treibgas ist; und
wobei das Ventil dadurch gekennzeichnet ist,
dass es eine oder mehrere Ventildichtungen enthält, die im Wesentlichen aus
einem Polymer von EPDM aufgebaut sind, und ferner dadurch gekennzeichnet,
dass das Ventil an dem Kanister mittels einer Gasket-Seal-Dichtung
abgedichtet ist, welche im Wesentlichen aus einem Polymer von EPDM
aufgebaut ist.
-
Vorzugsweise
enthält
die Rezeptur Salmeterol-Xinafoat als das einzige Medikament.
-
Vorzugsweise
ist das Ventil ein Dosierventil.
-
Besonders
bevorzugt ist ein Behälter
wie oben beschrieben, bei dem das Dosierventil eine Messkammer 4,
die durch Wände
definiert wird, und eine obere 12 und untere 9 Ventildichtung
umfasst, durch die ein Ventilschaft 7, 8 durchgeht,
dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Dichtungen im Wesentlichen
aus einem Polymer von EPDM aufgebaut sind.
-
Auch
besonders bevorzugt ist ein Behälter
wie oben beschrieben, bei dem das Ventil an dem Kanister mittels
einer Gasket-Seal-Dichtung 3 abgedichtet ist, die im Wesentlichen
aus EPDM-Polymer aufgebaut ist, und wobei die untere 9 Schaftdichtung
im Wesentlichen aus EPDM-Polymer aufgebaut ist.
-
Am
meisten bevorzugt sind sämtliche
der Ventildichtungen in dem Messventil im Wesentlichen aus EPDM-Polymer
aufgebaut.
-
Man
wird verstehen, dass das Salmeterol in der Form eines racemischen
Materials sein kann (wie es bevorzugt wird), oder es kann enantiomerisch
angereichert oder gereinigt als das R- oder S-Enantiomer sein. Hierin angegebene
Mengen von Salmeterol-Xinafoat sind für racemisches Salmeterol, und
man wird verstehen, dass für
die Verwendung von anderem als racemischem Salmeterol diese Mengen
variiert werden können,
so wie es angemessen ist.
-
Die
Salmeterol-Xinafoat-Partikel der Aerosol-Rezepturen der vorliegenden
Erfindung sollten eine Größe aufweisen
die es zulässt,
dass sie durch Inhalation abgegeben werden. Die Partikel müssen auf
der einen Seite ausreichend klein sein, um in die Pulmonar-Luftwege
einzudringen, ohne auf Hindernisse zu treffen, und auf der anderen
Seite müssen
sie eine ausreichende Größe aufweisen,
um sich in der Lunge abzulagern und nicht durch Ausatmen weggetragen
zu werden. Das Eindringen von den Salmeterol-Xinafoat-Partikeln bis in die Pulmonar-Bronchiolen
und Alveolen, wird im Allgemeinen nur als möglich erachtet für Partikel
mit einer mittleren Größe (z.B.
MMD) von weniger als 20 μm,
vorzugsweise weniger als 5 μm,
z.B. 1 bis 5 μm.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verwendung gemäß der Erfindung
können
auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet
werden, z.B. entzündungshemmende
Mittel (wie beispielsweise Corticosteroide (z.B. Fluticason-Propionat,
Beclomethason-Dipropionat, Mometason-Furoat, Triamcinolon-Acetonid
oder Budesonid) oder NSAIDs (z.B. Natrium-Cromoglycat, Nedocromil-Natrium,
PDE-4 Inhibitoren, Leukotrien-Antagonisten,
iNOS Inhibitoren, Tryptase- und Elastose-Inhibitoren, Beta-2-Intengrin-Antagonisten
und Adenosin 2a Agonisten) oder andere beta-adrenergische Mittel (wie beispielsweise
Salbutamol, Formoterol, Fenoterol oder Terbutalin und Salzen davon),
infektionshemmende Mittel (z.B. Antibiotika, Antivirale) oder Anticholinergetika,
z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium (z.B. als Bromid),
Atropin oder Oxitropium. Kombinationen von Salmeterol-Xinafoat mit
Fluticason-Propionat oder Ipratropium-Bromid sind von besonderem
Interesse.
-
Bevorzugte
Rezepturen gemäß der Erfindung
sind im Wesentlichen frei (z.B. enthalten weniger als 0,0001) von
grenzflächenaktiven
Stoffen und anderen Arzneistoffträgern, wie beispielsweise Co-Lösungsmitteln
(z.B. Ethanol).
-
Vorzugsweise
besteht die Rezeptur im Wesentlichen aus Salmeterol-Xinafoat und dem
HFA-Treibmittel, oder Salmeterol-Xinafoat in Kombination mit Fluticason-Propionat
und HFA-Treibmittel. Auch von Interesse ist eine Rezeptur, die im
Wesentlichen aus Salmeterol-Xinafoat in Kombination mit einem Anticholinergetika (z.B.
Ipratropium beispielsweise als das Bromid) und dem HFA-Treibmittel
besteht.
-
Bevorzugter
besteht die pharmazeutische Aerosol-Rezeptur (lediglich) aus partikulärem Salmeterol-Xinafoat
in Suspension in einem flüssigen
Treibmittelgas, das 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan, oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan,
und Mischungen daraus ist, und eine kleine Menge von Wasser in dem
Ausmaß,
dass die Rezeptur nicht vollständig
ein Anhydrat ist.
-
Das
Treibmittel ist vorzugsweise 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan (HFA227)
oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a). 1,1,1,2-Tetrafluorethan
ist von besonderem Interesse. 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan (HFA227)
ist auch von Interesse. Die bei der Herstellung der Rezepturen verwendeten
Treibmittel sollten von einer Güte
sein, die soviel Anhydrat wie möglich
aufweist, zum Beispiel mit einem Wassergehalt von weniger als 50
ppm, insbesondere weniger als 30 ppm.
-
Die
bevorzugte Konzentration von Salmeterol-Xinafoat in der Rezeptur
ist 0,03 bis 0,14 Gw./Gw., vorzugsweise 0,04 bis 0,08 Gw./Gw., insbesondere
bevorzugt 0,05 bis 0,07 Gw./Gw.. Zur Verwendung mit einem Dosierventil
eines Messvolumens von 63 μl
ist eine Konzentration von ungefähr
0,05 geeignet.
-
Herkömmliche
den Fachleuten der pharmazeutischen Aerosol-Herstellung bekannte
Massengutherstellungsverfahren und -maschinen können für die Zubereitung von Chargen
in großem
Maßstab
für die
kommerzielle Produktion von gefüllten
Kanistern verwendet werden. Somit wird zum Beispiel bei einem Massengutherstellungsverfahren
ein Dosierventil auf einen Aluminiumkanister gecrimpt, um einen
leeren Behälter auszubilden.
Das Medikament wird einem Ladungsgefäß zugefügt und flüssiges Treibmittel (zusammen
mit anderen aufgelösten
Komponenten falls vorhanden) wird unter Druck durch das Ladungsgefäß in ein
Herstellungsgefäß gefüllt. Ein
Aliquot der Rezeptur wird dann durch das Dosierventil in den Behälter gefüllt.
-
Bei
einem alternativen Verfahren wird ein Aliquot der flüssigen Rezeptur
in einen offenen Kanister unter Bedingungen zugegeben, die ausreichend
kalt sind um sicherzustellen, dass die Rezeptur nicht verdampft, und
dann wird ein Dosierventil auf den Kanister gecrimpt.
-
Typischerweise
wird bei für
eine pharmazeutische Verwendung zubereiteten Chargen jeder befüllte Behälter zur Überprüfung gewogen,
mit einer Chargennummer kodiert, und in ein Tablett zur Lagerung
vor dem Freigabe-Testen gepackt.
-
Jeder
befüllte
Behälter
wird vor der Verwendung passend in eine geeignete Kanalbildungsvorrichtung eingepasst,
um ein Dosieraerosol zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen
oder Nasenhöhlen
von einem Patienten auszubilden. Geeignete Kanalbildungsvorrichtungen
umfassen zum Beispiel eine Ventilbetätigungsvorrichtung und einen
zylindrischen oder Konus-artigen Durchgang, durch den ein Medikament
aus dem gefüllten
Kanister über
das Dosierventil an die Nase oder den Mund von einem Patienten abgegeben
werden kann, z.B. eine Mundstück-Betätigungsvorrichtung.
-
Die
Anordnung von Teilen in einem typischen Dosieraerosol können unter
Bezugnahme auf US Patent 5,261,538 gesehen werden.
-
Bei
einer typischen Anordnung sitzt der Ventilschaft in einem Düsenblock,
der eine Öffnung
aufweist, die zu einer Expansionskammer führt. Die Expansionskammer weist
eine Ausgangsöffnung
auf, die sich in das Mundstück
erstreckt. Betätigungsvorrichtungs(ausgangs-)
-öffnungsdurchmesser
zum Beispiel in dem Bereich von 0,2 bis 0,65 mm einschließlich 0,5
und 0,6 mm sind im Allgemeinen geeignet, typischer von 0,2 bis 0,45 mm,
besonders 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 oder 0,42 mm.
-
Dosieraerosole
sind ausgestaltet, um eine feste Einheitsdosierung eines Medikaments
pro Betätigung oder „Wölkchen bzw.
Puff" abzugeben,
zum Beispiel in dem Bereich von 10 bis 5000 μg Medikament pro Wölkchen.
-
Eine
Verabreichung eines Medikaments kann für die Behandlung von schwachen,
mäßigen oder ernsthaften
akuten oder chronischen Symptomen oder für eine prophylaktische Behandlung
indiziert werden. Die Behandlung kann von Asthma, chronischer Emphysembronchitis
(COPD) oder einer anderen Atmungsstörung sein. Man wird zu schätzen wissen,
dass die präzise
verabreichte Dosis von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängen wird,
wobei die Menge und die Frequenz der Verabreichung schließlich im
Ermessen des behandelnden Arztes sein wird. Typischerweise kann
eine Verabreichung einmal oder mehrmals sein, zum Beispiel von 1
bis 8 Mal pro Tag, wobei zum Beispiel jedes Mal 1, 2, 3 oder 4 Wölkchen gegeben
werden. Das bevorzugte Behandlungsregime ist 2 Wölkchen von 25 μg/Wölkchen Salmeterol
(als das Xinafoat), 2 Mal pro Tag.
-
MDIs
mit einem wie oben beschriebenen Behälter, die in eine geeignete
Kanalbildungsvorrichtung eingepasst sind, und die Verwendung davon
bei der Behandlung von Asthma oder COPD, bilden auch Aspekte der
Erfindung.
-
Um
die Inhalte des Behälters
weiter gegen Feuchtigkeit zu schützen
(insbesondere während
der Lagerung vor der ersten Nutzung), haben wir es als bequem erachtet,
eine flexible Verpackung zum Verpacken und Abdichten des Behälters vorzusehen,
wobei die flexible Verpackung im Wesentlichen undurchlässig für Feuchte
bzw. Feuchtigkeit ist; vorzugsweise undurchlässig für Feuchte und durchlässig für innerhalb
des Behälters
enthaltenem Treibmittel ist. Die Verpackung umfasst vorzugsweise
ein nicht-thermoplastisches Substrat (z.B. eine Metallfolie wie
beispielsweise Aluminiumfolie) und eine durch Wärme abdichtbare Schicht ist
darauf angeordnet, und eine zusätzliche
Schutzschicht, wie beispielsweise ein Polyesterfilm.
-
Wünschenswerterweise
enthält
die flexible Verpackung auch in ihr ein Feuchte-absorbierendes Material,
wie beispielsweise ein Trockenmittel. Ein Silikagel-Sachet ist für diesen
Zweck besonders geeignet.
-
Weitere
Details der flexiblen Verpackung werden unter Bezugnahme auf die
Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/US99/27851 offensichtlich.
Ein exemplarisches Ventil der Verwendung gemäß der Erfindung wird in
-
1 gezeigt,
und umfasst einen Ventilkörper 1,
der in einer Muffe 2 mittels Crimpen abgedichtet ist, wobei
die Muffe selbst auf den Hals eines Behälters (nicht gezeigt) aufgesetzt
ist, mit einer Positionierung von einer Gasket-Seal-Dichtung 3 dazwischen
auf eine bekannte Art.
-
Der
Ventilkörper 1 ist
an seinem unteren Teil mit einer Messkammer 4, und an seinem
oberen Teil mit einer Probenahmekammer 5 ausgebildet, die
auch als ein Gehäuse
für eine
Rückstellfeder 6 wirkt.
Die Worte „oberer" und „unterer" werden für den Behälter verwendet,
wenn er in einer Verwendungsausrichtung ist, mit dem Hals des Behälters und
Ventil an dem unteren Ende des Behälters, was der Ausrichtung
des Ventils wie in 1 gezeigt entspricht. Im Innern
des Ventilkörpers 1 ist
ein Ventilschaft 7 angeordnet, von dem sich ein Teil 8 nach
außen
von dem Ventil durch eine untere Schaftdichtung 9 und die
Muffe 2 erstreckt. Das Ventilteil 8 ist mit einem
inneren axialen oder länglichen
Kanal 10 ausgebildet, der sich an dem äußeren Ende des Schafts öffnet und
mit einem radialen Durchgang 11 in Verbindung ist.
-
Der
obere Abschnitt des Schafts 7 weist einen derartigen Durchmesser
auf, das er durch eine Öffnung in
einer oberen Schaftdichtung 12 gleiten kann, und den Umfang
von der Öffnung
in Eingriff nehmen wird, um eine ausreichende Dichtung vorzusehen.
Die obere Schaftdichtung 12 wird gegen eine Stufe 13 in
Position gehalten, die in dem Ventilkörper 1 zwischen den
unteren und oberen Teilen durch eine Hülse 14 ausgebildet ist,
welche die Messkammer 4 zwischen der unteren Schaftdichtung 9 und
oberen Schaftdichtung 12 definiert. Der Ventilschaft 7 weist
einen Durchgang 15 auf, der, wenn der Schaft in der gezeigten
inoperativen Position ist, eine Verbindung zwischen der Messkammer 4 und
der Probenahmekammer 5 vorsieht, die selbst mit dem Inneren
des Behälters über eine Öffnung 26 in
Verbindung steht, die in der Seite des Ventilkörpers 1 ausgebildet
ist.
-
Der
Ventilschaft 7 wird nach unten in die inoperative Position
durch die Rückstellfeder 6 vorgespannt, und
ist mit einer Schulter 17 versehen, die gegen die untere
Schaftdichtung 9 stößt. In der
inoperativen Position, wie in 1 gezeigt,
stößt die Schulter 17 gegen
die untere Schaftdichtung 9 und der radiale Durchgang 11 öffnet sich
unterhalb der unteren Schaftdichtung 9, so dass die Messkammer 4 von
dem Kanal 10 isoliert ist und eine Suspension im Innern
nicht entweichen kann.
-
Ein
Ring 18 mit einem „U-" förmigen Querschnitt,
der sich in einer radialen Richtung erstreckt, ist um den Ventilkörper herum
unterhalb der Öffnung 26 angeordnet,
um eine Mulde 19 um den Ventilkörper herum auszubilden. Wie
in 1 zu sehen ist, ist der Ring als eine separate
Komponente ausgebildet, mit einem inneren ringförmigen Kontaktrand von einem
Durchmesser, der geeignet ist um eine Reibungspassung über dem
oberen Teil des Ventilkörpers 1 vorzusehen,
wobei der Ring gegen die Stufe 13 unterhalb der Öffnung 26 sitzt.
Der Ring 18 jedoch kann alternativ als ein einstückig geformtes
Teil des Ventilkörpers 1 ausgebildet
sein.
-
Um
die Vorrichtung zu benutzen, wird der Behälter zuerst geschüttelt um
die Suspension innerhalb des Behälters
zu homogenisieren. Der Nutzer drückt
dann den Ventilschaft 7 gegen die Kraft der Feder 6 nieder. Wenn
der Ventilschaft niedergedrückt
ist, kommen beide Enden des Durchgangs 15 auf der Seite
der oberen Schaftdichtung 12 zu liegen, die von der Messkammer 4 entfernt
ist. Somit wird eine Dosis innerhalb der Messkammer abgemessen.
Ein fortgesetztes Niederdrücken
des Ventilschafts wird den radialen Durchgang 11 in die
Messkammer 4 bewegen, während
die obere Schaftdichtung 12 gegen den Ventilschaftkörper dichtet.
Somit kann eine abgemessene Dosis durch den radialen Durchgang 11 und
den Auslasskanal 10 austreten.
-
Ein
Lösen des
Ventilschafts bewirkt, dass er in die dargestellte Position unter
der Kraft der Feder 6 zurückkehrt. Der Durchgang 15 schafft
dann wieder eine Verbindung zwischen der Messkammer 4 und
der Probenahmekammer 6. Folglich geht in diesem Stadium
eine Flüssigkeit
unter Druck aus dem Behälter
durch die Öffnung 26,
durch den Durchgang 15 und von da in die Messkammer 4,
um sie zu füllen.
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2 zeigt
eine unterschiedliche Ansicht eines Ventils, in dem die Gasket-Seal-Dichtung
und die unteren und oberen Schaftdichtungen mit 3, 9 beziehungsweise 12 bezeichnet
sind.
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Die
Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele
beschrieben, die dazu dienen die Erfindung darzustellen, aber nicht
beabsichtigt sind beschränkend
zu sein.
-
Beispiele
-
Experimentelles
-
Sämtliche
der Ventile, für
die unten Daten gezeigt werden, sofern es nicht anders angegeben
wird, hatten Ventildichtungen, die aus Nitrilgummi aufgebaut waren.
Des Weiteren waren die Messkammern der Valois-Ventile aus Acetal
aufgebaut, und die Bespak-Ventile waren aus PBT aufgebaut.
-
A. Empfindlichkeit von
Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen auf Feuchtigkeitsgehalt
-
In
den untenstehenden Experimenten wurden Kanister in einer umgekehrten
Ausrichtung gelagert. Sämtliche
Ventile hatten ein 63 μl
Messvolumen. Der Wassergehalt wurden ex-Ventil unter Verwendung
der Karl-Fischer-Methode
gemessen. Die Daten zeigen die Empfindlichkeit der Rezepturen von
Salmeterol-Xinafoat auf Feuchtigkeit, wie durch die Abnahme in der
gemessen FPM.
-
(i) Kontrollkanister
-
Aluminiumkanister,
in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war und die 12 g HFA134a
enthielten, wurden unter verschiedenen Bedingungen von Temperatur
und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene Feuchtigkeitsgehalt
wies die folgenden Ergebnisse auf.
-
-
(ii) Kontrollkanister
mit Trockenmittel
-
Der
Feuchtigkeitsgehalt in ppm-Daten für mit einem Polymergemisch
aus PTFE und PES beschichtete Kanister, die HFA134a (d.h. eine Placebo-Rezeptur) enthielten,
und eine Acetal-Scheibe (als Träger
für das Trockenmittel)
enthielten, wurde gemessen. Jeder Kanister war durch Crimpen eines
Valois-Ventils am Platz abgedichtet, wobei das Ventil keinen Nylon-Ring
(der in 1 gezeigte Ring 18)
aufgenommen hatte. Die in jedem Kanister aufgenommene Acetal-Scheibe
war mit keinem Trockenmittel, 30% Trockenmittel oder 60% Trockenmittelmaterial
beladen. Das verwendete Trockenmittel war ein Molekularsieb. Ergebnisse
werden unten gezeigt.
-
Tabelle
A Feuchtigkeitsgehalt
in ppm von HFA134a bei Lagerung bei 40°C, 75% RH
-
Die
Ergebnistabelle zeigt, dass HFA134a enthaltende Kanister, die ein
Trockenmittelmaterial aufgenommen haben, einen geringeren anfänglichen
Feuchtigkeitsgehalt und eine niedrigere Rate von Feuchtigkeitseintritt
aufweisen, als die HFA134a enthaltenden Kontrollkanister (herkömmlichen
Kanister), die kein Trockenmittelmaterial aufgenommen haben, bei
einer Lagerung bei 40°C
und 75% RH über
einen Zeitraum von 4 Wochen.
-
(iii) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
-
Aluminiumkanister,
in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a
und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen
Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene
Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden
Ergebnisse auf.
-
-
(iv) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
-
Aluminiumkanister,
in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a
und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen
Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene
Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden
Ergebnisse auf.
-
-
(v) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
-
Aluminiumkanister,
in die ein Bespak-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a und
6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen
Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene
Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden
Ergebnisse auf.
-
-
(vi) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
-
Aluminiumkanister,
in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a
und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen
Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene
Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden
Ergebnisse auf.
-
-
(vii) Kanister mit Salmeterol-Xinafoat
-
Aluminiumkanister,
in die ein Valois-DF60-Ventil eingepasst war, und die 12 g HFA134a
und 6,53 mg Salmeterol-Xinafoat enthielten, wurden unter verschiedenen
Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gelagert, und der gemessene
Feuchtigkeitsgehalt und die gemessene FPM („Andersen Cascade Impactor"), wiesen die folgenden
Ergebnisse auf.
-
-
Von
Abschnitt A, obige Experimente (i) bis (vii), kann man sehen, dass
MDIs mit Nitrilgummi-Dichtungen, die bei Bedingungen mit hoher Feuchtigkeit
gelagert werden, einem Feuchtigkeitseintritt ausgesetzt sind, insbesondere,
wenn sie bei hohen Temperaturen gelagert werden. Ein Feuchtigkeitseintritt
kann durch die Verwendung eines Trockenmittels gesteuert werden.
Des Weiteren kann dieser Anstieg in dem Feuchtigkeitsgehalt von
Kanistern mit Salmeterol-Xinafoat mit einer Abnahme in der FPM des
Arzneimittels in Zusammenhang gebracht werden.
-
B. Wirkung der Lagerbedingungen
auf Salmeterol-Xinafoat-Aerosole Probenvorbereitung für Tabellen
1 bis 3
-
Die
MDIs, für
die Daten in den Tabellen 1 bis 3 dargestellt sind, wurden in Aluminiumkanistern
vorbereitet, die mit einem PTFE/PES-Polymergemisch beschichtet, wie in WO96/32150
beschrieben, und mit einem Bespak-Ventil abgedichtet waren, wobei
sämtliche
der Ventildichtungen aus herkömmlichem
Nitrilgummi (als Vergleich) oder EPDM-Polymer (gemäß der Erfindung)
hergestellt waren, und wobei die Messkammer aus PBT bestand, d.h.
sie war herkömmlich.
-
Des
Weiteren enthielten die besagten Aluminiumkanister eine pharmazeutische
Aerosol-Rezeptur, mit 4,2 mg von Salmeterol als Xinafoat und 12
g von HFA134a. Jede Vorrichtung wurde bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit
gelagert, wenn es nicht anders angegeben wird.
-
Verfahren zur Bestimmung
des Arzneimittelgesamtgehalts (TDC) in MDIs mit Salmeterol-Xinafoat
und HFA134a
-
Jeder
der getesteten MDIs (vor der Nutzung) wurde in einem Gefriergemisch
von Trockeneis und Methanol für
ungefähr
5 Minuten gekühlt,
wonach er geklemmt wurde und die Ventilanordnung mit einem geeigneten
Rohrschneider entfernt wurde. Die Inhalte des Kanisters wurden mengenmäßig in ein
Behältnis(se)
eines bekannten Volumens überführt, und
der Kanister, das Ventil und die Ventilkomponenten mengenmäßig gewaschen.
Die kombinierten Kanisterinhalte und assoziierten Wäschen wurden
dann durch HPLC untersucht und die TDC berechnet. TDC-Werte, die
niedriger als vorausgesagt sind, implizieren eine Arzneimittelabsorption
in die Ventilkomponenten.
-
Verfahren zur Bestimmung
der Dosis und FPM
-
Jeder
getestete MDI-Kanister wurde in eine saubere Betätigungsvorrichtung gesetzt
und durch ein Abfeuern von 4 Schüssen
scharfgemacht. Dann wurden 10 Schüsse in einen „Andersen
Cascade Impactor" abgegeben,
der mengenmäßig gewaschen
wurde und wobei die daran abgelagerte Arzneimittelmenge durch HPLC-Analyse
der Wäschen
quantifiziert wurde.
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Davon
wurden die abgegebene Dosis (die Summe der an dem Kaskaden-Impaktor pro Betätigung abgelagerten
Arzneimittelmenge) und die FPM- (die Summe von auf Stufen 3, 4 und
5 pro Betätigung
abgelagertem Arzneimittel) Daten berechnet. Werte von FPM, die niedriger
sind als erwartet, implizieren eine oder mehrere der folgenden Möglichkeiten:
(i) Absorption, (ii) Ablagerung, oder (iii) Partikelwachstum. Die
abgegebene Dosis, wie in Tabelle 2 abgegeben, ist die Mittlere von
3 derartigen Bestimmungen. Die Gesamtdosis umfasst die ganze ex-Vorrichtung
ausgegebene Arzneimittelsubstanz, als die Mittlere von 3 Bestimmungen.
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Die
Daten für
die mittlere abgegebene Dosis, wie in Tabelle 3 gezeigt, wurde durch
ein Einführen
von 10 MDI-Kanistern in eine saubere Betätigungsvorrichtung, und einem
Scharfmachen durch Abfeuern von 4 Schüssen erhalten. Dann wurden
2 Betätigungen
für jeden
MDI gesammelt, durch HPLC untersucht, und ein Wert der pro Betätigung abgegebenen
Dosis berechnet. Die mittlere abgegebene Dosis ist die Mittlere
der 10 vorher berechneten Dosen, abgegeben pro Betätigungswerten.
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Tabelle
1 Wirkung
der Lagerbedingung auf den Arzneimittelgesamtgehalt (TDC) von Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen
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Anmerkungen:
Sämtliche
Ergebnisse sind der Mittelwert von 3 einzelnen Ergebnissen & TDC zu einem
anfänglichen
Zeitpunkt um 4,2 mg
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Tabelle
2 Wirkung
der Lagerbedingung auf die abgegebene Dosis & FPM von Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen
(40°C, 75%
RH)
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Tabelle
3 Wirkung
der Lagerbedingung auf die mittlere abgegebene Dosis & Bereich der abgegebenen
Dosis von Salmeterol-Xinafoat-Aerosolen (40°C, 75% RH
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Bei
visueller Ansicht wurde beobachtet, das die von den herkömmlichen
MDIs erhaltene Arzneimittelsubstanz, die bei 40°C, 20% RH gelagert wurde (d.h.
unter Verwendung der Nitril-Dichtungen), und die bei 40°C, 75% RH
mit EPDM-Polymer-Dichtungen gelagerten Proben, das gleiche Erscheinungsbild
aufwiesen, und unverändert
von dem ursprünglichen
Zeitpunkt erschienen. Die Arzneimittelsubstanz von herkömmlichen MDIs
jedoch, die bei 40°C,
75% RH, gelagert wurde, war deutlich kristallin im Erscheinungsbild,
was andeutet, dass etwas Auflösung
und Rekristallisation aufgetreten ist.
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Tabelle
1 zeigt, dass für
MDIs erhaltenen TDC-Werte, wobei sämtliche der Ventildichtungen
aus EPDM-Polymer angefertigt sind, nach einer Lagerung bei 40°C, 75% RH,
für bis
zu 15 Monate, mit den für
herkömmliche
MDIs erhaltenen TDC-Werten vergleichbar sind, die unter den gleichen
Bedingungen gelagert wurden, und herkömmlichen MDIs, die bei 40°C, 20% RH
gelagert wurden. Die in den obigen Fällen erhaltenen TDC-Werte unterscheiden
sich nicht entscheidend von dem an dem anfänglichen Zeitpunkt erhaltenen
Wert. Obwohl die herkömmlichen
MDIs, die bei 40°C,
75% RH gelagert wurden, eine kleine Abnahme des zum anfänglichen
Zeitpunkt erhaltenen Werts aufzuweisen schienen. Die entsprechenden
herkömmlichen
MDIs, die bei 40°C,
75% RH gelagert wurden, weisen einen bedeutsam geringeren TDC-Wert
als der anfängliche
Zeitpunkt auf.
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Tabelle
2 zeigt, dass die durch den herkömmlichen
MDI (Kontrolle) abgegebene Dosis sich bei Lagerung bei 40°C, 75% RH,
verringert. Der Trend ist sehr offensichtlich aus dem 6/7-Monate-Zeitpunkt.
Der Trend wird nicht in MDIs beobachtet, bei denen sämtliche
Dichtungen aus EPDM-Polymer angefertigt sind.
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Die
FPM-Daten für
den herkömmlichen
MDI (d.h. unter Verwendung von Nitril-Dichtungen) zeigen eine erhebliche
Abnahme nach der Lagerung bei 40°C,
75% RH. Dieser Trend vermindert sich bemerkbar, zusätzlich dazu,
dass der Wert an dem anfänglichen
Zeitpunkt höher
ist, in dem MDI wo sämtliche
der Ventildichtungen aus EPDM-Polymer angefertigt sind.
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Aus
den Tabellen kann man schließen,
dass die Verwendung von EPDM-Polymer
für die
Gasket-Seal-Dichtung (Dosendichtung) und die unteren und oberen
Schaftdichtungen in einem MDI mit einer pharmazeutischen Aerosol-Rezeptur von partikulärem Salmeterol-Xinafoat,
das in flüssigem
HFA134a als Treibmittel suspendiert ist, zu einer Rezeptur mit einer
verbesserten Stabilität
führt,
wenn sie bei hohen Temperaturen und Bedingungen von hoher Feuchtigkeit
gelagert wird.
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C. Beispiele von Salmeterol-Xinafoat-Aerosol-Behältern
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Beispiel 1
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Ein
herkömmlicher
Aluminium-MDI-Kanister (Presspart, USA) wird mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat
und 500 mg Kügelchen
von Zeolithe gefüllt.
Ein Valois-DF60-Ventil (Ventilschaft aus rostfreiem Stahl; Acetal-Messkammer, 63 μl Volumen;
Gummidichtungen aus weißem
Buna) wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das
Ventil eingefüllt.
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Beispiel 2
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Der
gefüllte
Behälter
von Beispiel 1 wird vorbereitet, außer dass ein verstärkter Aluminiumbehälter mit einer
ellipsoiden Basis, die an ihrer inneren Oberfläche mit einem Polymergemisch
von PES und PTFE beschichtet ist, verwendet wird.
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Beispiel 3
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Der
gefüllte
Behälter
von Beispiel 2 wird vorbereitet, außer dass eine Beschichtung
von FEP verwendet wird.
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Beispiele 4 bis 6
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Die
gefüllten
Behälter
der Beispiele 1 bis 3 werden vorbereitet, außer dass die Gasket-Seal-Dichtung nicht
weißes
Buna-Gummi, sondern EPDM ist.
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Beispiele 7 bis 12
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Die
gefüllten
Behälter
der Beispiele 1 bis 6 werden vorbereitet, außer dass die Messkammer flouriert ist.
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Beispiele 13 bis 24
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Die
gefüllten
Behälter
der Beispiele 1 bis 12 werden vorbereitet, außer dass die Messkammer Nylon und
nicht Acetal ist.
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Beispiel 25
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Ein
verstärkter
Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA),
der an seiner inneren Oberfläche
mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird
mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat gefüllt. Ein Valois-DF60-Ventil
(Ventilschaft aus rostfreiem Stahl; Nylon-Messkammer, 63 μl Volumen;
Gummidichtungen aus weißen
Buna-Gummidichtungen) wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat
(< 50 ppm) durch
das Ventil eingefüllt.
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Beispiel 26
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Ein
verstärkter
Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA),
der an seiner inneren Oberfläche
mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird
mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat und 250 mg Kügelchen von Zeolithe gefüllt. Ein
Spraymiser-Gesamtmetall(rostfreier Stahl)-Ventil (EPDM-Gummidichtungen)
wird darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das
Ventil eingefüllt.
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Beispiel 27
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Ein
verstärkter
Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA),
der an seiner inneren Oberfläche
mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird
mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat und 1 g Kügelchen von Zeolithe gefüllt. Ein
Spraymiser-Gesamtmetall(rostfreier
Stahl)-Ventil (EPDM-Gummidichtungen) (3M) wird darauf gecrimpt,
und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50
ppm) durch das Ventil eingefüllt.
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Beispiel 28
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Ein
verstärkter
Aluminiumkanister mit einer ellipsoiden Basis (Presspart, USA),
der an seiner inneren Oberfläche
mit einem Polymergemisch von PES und PTFE beschichtet ist, wird
mit 6,53 mg von Salmeterol-Xinafoat und 5 250 mg Tabletten von zusammengepresstem
Aluminiumoxid gefüllt.
Ein Spraymiser-Gesamtmetall(rostfreier Stahl)- Ventil (EPDM-Gummidichtungen) (3M) wird
darauf gecrimpt, und 12 g von HFA134a Anhydrat (< 50 ppm) durch das Ventil eingefüllt.
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Durchgehend
durch die Beschreibung und die folgenden Ansprüche, wenn es nicht der Zusammenhang
anderweitig erfordert, werden das Wort „umfassen bzw. aufweisen" und Variationen
wie beispielsweise „umfasst" und „mit", so verstanden,
dass sie die Einbeziehung eines angegebenen einheitlichen Ganzen,
oder Schrittes oder einer Gruppe eines einheitlichen Ganzen implizieren,
aber nicht den Ausschluss von jeglichem einheitlichen Ganzen, oder
Schritt oder Gruppe von einheitlichem Ganzen, oder Schritten.