DE202005002409U1 - Inhalierbares Tiotropium und Behälter dafür - Google Patents

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Abstract

Medizinisches Produkt, das eine Trockenpulver-Medikamentendosis aufweist, die in einem Behälter, zur Verwendung in einem Trockenpulver-Inhalator geladen ist, worin eine Trockenpulver-Medikamentendosis eine feine Tiotropium-Partikeldosis und zumindest einen Arzneistoffträger, der in der Form von fein verteilten Teilchen vorhanden ist; und worin der Behälter eine trockene Höchst-Schutzabdichtung aufweist und die Trockenpulver-Medikamentendosis im Behälter entweder für Dosierungsform-Verfahren auf volumenometrischem Weg oder im elektrischem Feld geeignet ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, vorzugsweise in Form eines medizinischen Produktes, welches Tiotropium, vorzugsweise in einer inhalierbaren, vordosierten Trockenpulverdosis, zusammen mit einem fein verteilten Arzneistoffträger enthält. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise in einen feuchtigkeitsgeschützten, trockenen Behälter eingebracht. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren, um für den Verwendungszeitraum und über die Lebensdauer des Produktes hinaus, eine Feinstaubdosierung (FSD) einer medizinischen Dosis einer feuchtigkeitsempfindlichen Tiotropiumformulierung zu optimieren und zu konservieren. Die Erfindung stellt im Weiteren ein Verfahren zur Verabreichung eines solchen Medizinproduktes an Betroffene und ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Zusammensetzung und Dosis bereit.
  • Zusätzliche Vorteile und weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung werden zum Teil in der nachfolgenden Beschreibung ausgeführt oder werden dem verständigen Leser beim Studium des Nachfolgenden ersichtlich oder können bei der Umsetzung der Erfindung erfahren werden. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung können umgesetzt und erreicht werden, wie es insbesondere in den angehängten Ansprüchen ausgeführt ist. Es ist ersichtlich, dass die vorliegende Erfindung andere und unterschiedliche Ausführungsformen ermöglicht und dass verschiedenste Details unterschiedlichen Veränderungen unterliegen können, ohne sich von der vorliegenden Erfindung zu entfernen. Die Beschreibeung der Erfindung soll dementsprechend als erläuternd und nicht als beschränkend verstanden werden.
  • Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ziehen in den Vereinigten Staaten von Amerika mehr als 30 Millionen Menschen in Mitleidenschaft. Mehr als 100.000 Todesfälle pro Jahr werden diesen Krankheiten zugerechnet. Das charakteristi sche Merkmal all dieser Luftwegserkrankungen ist eine Behinderung des Luftflusses durch die Lungen. Die zur Behandlung eingesetzte Medikation ist oft ähnlich.
  • Chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine weit verbreitete chronische Lungenerkrankung, die auch chronische Bronchitis und Emphyseme umfasst. Die Ursachen der COPD sind nicht vollständig verstanden. Die Erfahrung zeigt, dass die wichtigste Ursache einer chronischen Bronchitis und eines Emphysems das Rauchen ist. Luftverschmutzung und berufliche Exposition scheint ebenso eine Rolle zu spielen, insbesondere in Kombination mit Rauchen. In einigen Fällen ist auch Veranlagung, aufgrund eines Alpha-1-Anti-Trypsin-Mangels, die Ursache für ein Emphysem.
  • Die Verabreichung von Asthmamitteln über eine orale Inhalation ist heute sehr populär, da sie Vorteile, wie einen schnellen und vorhersehbaren Wirkungsbeginn, Kosteneffizienz und einen hohen Grad an Bequemlichkeit für den Anwender bieten. Trockenpulverinhalatoren (TPI) und insbesondere vordosierte TPIs sind im Vergleich zu anderen Inhalatoren ein interessantes Applikationsmittel, da sie eine hohe Flexibilität bezogen auf den Einzeldosisbereich, in anderen Worten die Menge der aktiven Substanz, die mit einer einzigen Inhalation verabreicht werden kann, bieten.
  • Tiotropium und insbesondere die Bromidsalze des selben sind wirkungsvolle Bronchodilatoren. Tiotropium hat einen verhältnismäßig schnellen Wirkungsbeginn und eine lange Wirkungsdauer, die bis zu 24 Stunden oder länger anhalten kann. Tiotropium reduziert den cholinergen Vagustonus der glatten Muskulatur, was der Hauptauslöser für COPD ist. In klinischen Tests hat sich gezeigt, dass Tiotropium lediglich unbedeutende Nebenwirkungen zeigt, von denen Mundtrockenheit und Darmträgheit die am häufigsten auftretenden Symptome sind. Da es häufig schwierig ist, Asthma und COPD korrekt zu diagnostizieren und da beide Funkti onsstörungen nebeneinander bestehen können, ist es vorteilhaft, Patienten, die zeitweise oder fortwährend an Bronchialverengungen, die zu einer Atemnot führen, leiden, mit kleinen aber wirkungsvollen Dosen eines langzeitaktiven Tiotropiums, vorzugsweise Tiotropiumbromid zu behandeln, da dieses einen schnellen Wirkungsbeginn, eine lange Wirkungsdauer und geringe Nebenwirkungen zeigt. Heutzutage wird ein bronchodilatierendes Arzneimittel, zum Beispiel Tiotropium, zusammen mit anderen Asthmamedikamenten verschrieben und verabreicht, um eine Kombinationstherapie, zum Beispiel eine Kombination aus Bronchialerweiterung und einer entzündungshemmenden Behandlung, bereitzustellen.
  • Die Wirksamkeit der Einzeldosis hängt zu einem großen Teil davon ab, eine gleichbleibende und entsprechend große Feinstaubdosis (FSD) aus einem Trockenpulverinhalator freizusetzen. Die FSD ist die lungengängige Dosismenge aus dem Trockenpulverinhalator mit einer aerodynamischen Partikelgröße unter 5 μm. Es ist daher für jede Art der Trockenpulvermedikation wichtig, dass man beim Einatmen einer Dosis eine größere Menge einer Feinstaubfraktion (FSF) mit Partikeln in einer aerodynamischen Größe von vorzugsweise weniger als 5 μm in der Atemluft erhält. Die Mehrzahl der größeren Partikel (> 5 μm) folgt nicht dem Luftstrom in die zahlreichen Verzweigungen der Atemwege, sondern bleibt im Hals und den oberen Atemwegen hängen, wo das Medikament nicht seine beabsichtigte Wirkung entfalten kann, sondern stattdessen schädlich für den Anwender sein kann. Es ist ebenfalls wichtig, die Dosierung für den Anwender so exakt wie möglich zu erhalten und eine gleichbleibende Wirkung über die Zeit zu gewährleisten. Ebenso wichtig ist es, dafür Sorge zu tragen, dass sich die Medikamentendosis sich während der normalen Lagerung nicht verschlechtert. Boehringer Ingelheim KG (BI) vermarktet zum Beispiel Tiotropiumbromid unter dem Markennamen Spiriva®. Bei einer kürzlich durchgeführten Untersuchung des Spiriva®-Produktes haben wir überraschender Weise gefunden, dass das Spiriva®/HandyHaler®-System von BI zur Verabreichung einer Inhalationsdosis, die in Gelatinekapseln enthalten ist, schlecht funktioniert und in Verwendung nur kurzzeitig stabil ist.
  • Es besteht daher ein Bedürfnis für eine grundsätzliche Verbesserung bezüglich Tiotropium und insbesondere medizinische Produkte, die inhalierbare vordosierte Trockenpulverdosen von Tiotropium enthalten, zum Beispiel hinsichtlich der zu erreichenden Menge und Stabilität der FSD-Leistung eines Trockenpulverinhalators, über den Zeitraum der Verwendung und die Lebensdauer des Produktes, zu verbessern.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart eine trockene Zusammensetzung, die Tiotropium gegebenenfalls zusammen mit wenigstens einem Arzneistoffträger und weiter gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein medizinisches Produkt für die Verwendung zur Behandlung von respiratorischen Funktionsstörungen, welches eine vordosierte Dosis an Tiotropium in Form einer Trockenpulverformulierung enthält, wobei die Formulierung wenigstens einen fein verteilten Arzneistoffträger und wahlweise wenigstens einen weiteren aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff (API) enthält. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Dosis direkt in einem feuchtigkeitsgeschützten, trockenen Behälter eingebracht/geladen, wobei der Behälter eine trockene Höchst-Schutzabdichtung gegen Feuchtigkeit aufweist.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Die Erfindung sowie weitere Abwandlungen und Vorteile hiervon werden aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung zusammen mit den begleitenden Figuren erläutert, in welchen:
  • 1 die Ergebnisse der Tests S1 bis S5 und HBS1 bis HBS3 in einem Diagramm darstellt;
  • 2 die Sorptionseigenschaften der pharmazeutischen Arzneistoffträger darstellt;
  • 3 ein Entwicklungsverfahren einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit großer FSD in einem Flussdiagramm darstellt;
  • 4 eine Auf- und Seitenansicht der ersten Ausführungsform einer Dosis, die auf einer Dosisauflage und einer Höchst-Schutzabdichtung platziert ist, darstellt; und
  • 5 eine Auf- und Seitenansicht einer zweiten Ausführungsform einer Dosis auf einer Dosisauflage und einer Höchst-Schutzabdichtung darstellt.
  • Die hierin beschriebenen Untersuchungen zeigen, dass der Feuchtigkeitsgehalt einer Gelatinekapsel die FSD aus einem HandyHaler®, ausgehend vom Zeitpunkt der Dosisbeladung in die Kapsel bis zum Zeitpunkt, an dem das Produkt am Markt auftaucht, um nahezu 50% reduziert. Wenn man Spiriva®(der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff ist Tiotropiumbromid)-Dosen in trockene Behälter, die aus Materialien mit Höchst-Schutzabdichtungseigenschaften hergestellt sind, lädt und anschließend die beladenen Behälter bei 40°C und 75% rL aufbewahrt, bevor die Spiriva®-Dosen in Orginatorkapseln überführt werden und die selben Tests mit dem HandyHaler® wie zuvor durchgeführt werden, kann auch über einen längeren Zeitraum keine Veränderung in der Feinstaubdosis (FSD) festgestellt werden. Die FSD von Spiriva® in Gelatinekapseln jedoch nimmt weiter über den Verwendungszeitraum des Produktes ab und es konnte gezeigt werden, dass die FSD um weitere 20% nach einer fünftägigen Lagerung bei 40°C und 75% rL in einem Verwendungsstabi litätstest aufgrund eines Durchbrechuens der Feuchtigkeitssperre der Blisterpackung abgefallen war. Tabelle 1 zeigt, dass der C-Haler von Microdrug, der in unserem US-Patent Nr. US 6,422,236 B1 beschrieben ist und hierin als Referenz enthalten ist, einen hochabdichtenden Behälter verwendet, der eine 2,6-fach bessere Performance als der HandyHaler® bezogen auf die FSD einer dosierten Menge zeigt.
  • Die dosierten Mengen von Spiriva®-Pulverformulierungen werden heute an der Produktionsstätte des Herstellers in Gelatinekapseln geladen. Eine Gelatinekapsel enthält zum Zeitpunkt der Beladung typischer Weise 13 bis 14 Gew.-% Wasser und wird, nachdem die Kapseln beladen sind, in einem speziellen Verfahren getrocknet, um den Wassergehalt zu minimieren. Die entsprechende Zahl der getrockneten Kapseln wird dann in herkömmliche Blisterpackungen gegeben. Details über geeignete bekannte Kapselmaterialien und Herstellungsverfahren können in der deutschen Patentanmeldung DE 101 26 924 A1 gefunden werden. Die restliche Menge Wasser, die nach dem Trocknen in dem Kapselmaterial verbleibt, wird in die Blisterpackungen mit eingeschlossen. Das Gleichgewicht zwischen der in der Verpackung befindlichen Luft und den Gelatinekapseln erzeugt eine relative Luftfeuchtigkeit in den Blisterpackungen, die sich negativ auf die FSD des Tiotropiumpulvers aus einem Trockenpulverinhalator auswirkt.
  • Interessanter Weise ist anzumerken, dass die Mehrzahl der Trockenpulverformulierungen einer Vielzahl von Medikamenten nicht ernsthaft durch die eingeschlossene Feuchtigkeit in dem Kapselmaterial oder durch die normalen Lagerbedingungen mit einer relativen Luftfeuchtigkeit der Umgebungsluft betroffen sind. Beispiele für Substanzen, die wesentlich stabiler in Bezug auf Feuchtigkeit sind, sind inhalierbare Steroide, zum Beispiel Budesonid und Fluticason. Überraschender Weise zeigten unsere Untersuchungen, dass sich Tiotropium hiervon deutlich unterscheidet. Durch einige, bislang unbekannte Ursachen wird die FSD ü ber die Zeit weniger, sofern sie von geringsten Mengen von Wasser beeinträchtigt wird. Da die Kapseln lediglich als praktischer, mechanischer Träger der Spiriva®-Dosen verwendet werden, ist es eine der hierin präsentierten Lösungen zu dem Feuchtigkeitsproblem, keine Kapseln zu verwenden, sondern vielmehr die Dosen direkt in Behälter, die aus trockenem Verpackungsmaterial mit höchstabdichtenden Eigenschaften hergestellt sind, unter trockenen Umgebungsbedingungen, vorzugsweise weniger als 15 % rL zu laden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel einen trockenen, feuchtigkeitsgeschützten, direkt beladenen und versiegelten Behälter bereit, der eine dosierte Menge an Tiotropium in einer hohen FSD-Formulierung, welche wenigstens einen feinverteilten Arzneistoffträger, Tiotropiumpulver (und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Tiotropiumsalz, Enantionmer, Razemat, Hydrat, Solvat usw., Mischungen derselben und insbesondere Bromid (im Nachfolgenden "Tiotropium")) enthält, wobei die dosierte Menge gegebenenfalls größere Partikel eines Arzneistoffträgers umfasst und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere pharmazeutisch aktive Inhaltsstoffe umfasst.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Medizinprodukt zur Verwendung in der Behandlung von Funktionsstörungen der Atemwege, welches eine vordosierte Menge an Tiotropium in einer Trockenpulverformulierung, bestehend aus wenigstens einem fein verteilten Arzneistoffträger, der direkt in einen Container, der derart gefertigt ist, dass er als trockene Schutzabdichtung das Eindringen von Feuchtigkeit in die Pulvermenge verhindert, geladen und versiegelt ist, enthält. Die Dosis ist vorzugsweise weiter für eine Inhalation angepasst und der Behälter ist so dicht, dass die Wirksamkeit der Dosis, wenn sie verabreicht wird, von der Feuchtigkeit nicht in Mitleidenschaft gezogen wird. Gemäß einer bevorzugten Variante dieser Erfindung wird ein Inhalatortyp verwendet, der wenigs tens einen verschlossenen feuchtigkeitsdichten Behälter für eine Dosis Tiotropium aufnehmen kann, um eine gleichbleibende und hohe Feinstaubdosis während der erwarteten Haltbarkeitsdauer des Produktes hinaus abzugeben. In Übereinstimmung mit dem Obigen präsentiert die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung, in Individuen (oder Patienten), die eine solcher Behandlung bedürfen, indem Tiotropium unter Verwendung der Dosis und/oder Vorrichtung und/oder des medizinischen Produktes, welches hierin beschrieben ist und mit welchem das Tiotropium in das Lungensystem des Menschen, der zu behandeln ist und/oder bei dem die zu behandelnde Krankheit zu mildern ist, verabreicht wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine hohe Feinstaubdosis (FSD) des medizinischen Produktes, welches eine dosierte Menge an Tiotropium geeignet für die Inhalation, verpackt in einem trockenen und dichten Behälter enthält, derart, dass die FSD, wenn sie verabreicht wird, für die Haltbarkeitsdauer des Medizinproduktes unter normalen Schwankungen der Umgebungsbedingungen während der Handhabung, Lagerung und Auslieferung bei der Verwendung eines TPIs beeinflusst ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren und die Formulierung, um geeignete Arzneistoffträger mit guten Feuchtigkeitseigenschaften auszuwählen und die Entwicklung einer Formulierung, um eine hohe FSD aus einem vordosierten Trockenpulverinhalator (TPI) sowohl von einem Dosierungsverfahren im elektrischen Feld und von konventionellen volumenmetrischen Befüllungsverfahren zu erreichen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Aufnahme von einem oder mehreren Arzneistoffträgern zusammen mit Tiotropium und in ausgewählten Verhältnissen in eine Trockenpulverformulierung, so dass es eine Wirkung des Arzneistoffträgers oder der Arzneistoffträger ist die wirksamen aktiven Inhaltsstoffe zu verdünnen und die Rieselfähigkeit der Trockenpulverformulierung für eine Dosierungsprozess anzupassen und schlussendlich die FSD der dosierten Menge zu optimieren.
  • In einer weiteren Variante der Erfindung ist ein Inhalator offenbart, der wenigstens einen abgeschlossenen, feuchtigkeitsdichten, trockenen Behälter der medizinischen Dosis, zum Beispiel eine Tiotropiumdosis, aufnimmt und besagte Dosis mit gleichbleibender FSD für die erwartete Lebensdauer des Produktes auswirft. In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird Tiotropium gemischt oder mit ein oder mehreren zusätzlichen, pharmakologisch wirksamen Inhaltsstoffen formuliert und zur Behandlung von respiratorischen Funktionsstörungen verwendet. Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin eine solche Verwendung von Tiotropium, bei welcher eine kombinierte Dosis des Medikaments in einer stabilen Formulierung direkt in einen abgedichteten feuchtigkeitsgeschützten, trockenen Behälter beladen wird, um ihn in einen TPI einzusetzen, wobei die Kombinationsdosis auf die Inhalation durch Anwender angepasst ist.
  • Die Erfindung offenbart weiterhin ein Verfahren, um zu verhindern, dass die feuchte Atemluft des Verwenders das Pulver der Dosis vor einer Inhalation erreicht. Sie offenbart weiterhin ein Verfahren, welches ermöglicht die Dosis in dem Moment zu vaporisieren, in dem die Schutzabdichtung des Behälters, welcher die Dosis enthält, aufgebrochen wird.
  • Die Sätze "ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus", "ausgewählt von" oder ähnliche bedeuten im Rahmen der Beschreibung, dass auch Mischungen der spezifischen Materialien eingeschlossen sind.
  • Alle in diesem Rahmen erwähnten Zitate, Patente, Anmeldungen, Tests, Standards, Dokumente, Publikationen, Broschüren, Texte, Artikel, Anweisungen usw. sind über die Zitierung in diese Be schreibung aufgenommen. Wenn numerische Bereiche oder Grenzen angegeben sind, sind die Endpunkte mit eingeschlossen. Das weiteren sind alle Werte und Teilbereiche innerhalb von numerischen Grenzen oder Bereichen als explizit umfasst anzusehen, wie als wenn sie explizit ausgeschrieben wären.
  • Der Begriff "Tiotropium", wie er hierin verwendet wird, ist ein generischer Begriff für alle aktiven Formen desselben, eingeschlossen pharmazeutisch annehmbarer Salze, Derivate, Enantiomere, Razemate, Hydrate, Solvate oder Mischungen derselben. Eine dosierte Menge Tiotropium umfasst normalerweise einen oder mehrere Arzneistoffträger für mehrere Verwendungszwecke.
  • Der erfinderische Behälter verwendet eine trockene Höchstschutzabdichtung, die undurchlässig für Feuchtigkeit und andere fremde Substanzen ist und die für den Einsatz in einem Trockenpulverinhalator geeignet ist. Der Behälter kann weiterhin als Teil eines Inhalators eingesetzt werden.
  • "Trocken", wie hierin verwendet, bedeutet, dass zum Beispiel die Wände des Behälters aus ausgewählten Materialien und/oder behandelten Materialien aufgebaut sind, so dass die Wände, insbesondere die Innenwandoberfläche des Behälters, kein Wasser freisetzt, welches das Tiotropiumpulver der Dosierung derart beeinflusst, so dass die FSD reduziert wäre. Es ist daher eine logische Konsequenz, dass die Konstruktion des Behälters und das Material nicht auf dem Verfahren, welches in der deutschen Publikation DE 101 26 924 A1 (US2003070679) vorgeschlagen wird, aufbauen sollte. Als Beispiel ist zu erwähnen, dass Gelatine kein trockenes Material ist und auch nach einem speziellen Trocknungsverfahren die Gelatine noch Wasser enthält. Grundsätzlich bedeutet "trocken", dass die Tiotropium FSD durch das betreffende Material nicht beeinträchtigt wird.
  • Der Begriff "Höchstschutzabdichtung" bedeutet eine trockene Verpackungskonstruktion, ein Material oder eine Kombination aus Materialien. Eine Höchstschutzabdichtung stellt eine höchst effiziente Schranke für Feuchtigkeit dar und die Abdichtung selber ist "trocken", in anderen Worten, sie kann keine messbaren Mengen Wasser an die Pulverbeladung abgeben. Eine Höchstschutzabdichtung kann zum Beispiel aus einer oder mehreren Materialschichten, das heißt aus technischen Polymeren, Aluminium oder anderen Metallen, Glas, Siliciumoxiden usw., welche zusammen eine Höchstschutzabdichtung bilden, aufgebaut sein. Sofern die Höchstschutzabdichtung eine Folie ist, ist insbesondere dann, wenn es erwünscht ist, eine zweiwöchige Verwendungsstabilität zu erreichen, eine 50 μm PCTFE/PVC pharmazeutische Folie als Abdichtungsfolie geeignet. Für länger andauernde Verwendungsstabilitäten werden bevorzugt Metallfolien, wie Aluminiumfolien von Alcan, Singen, ausgewählt.
  • Ein "hochabdichtender Behälter" ist eine mechanische Konstruktion, um eine Dosis, zum Beispiel von Tiotropium aufzunehmen und zu umschließen. Der hochabdichtender Behälter ist hergestellt, indem Höchstschutzabdichtungen die Wände des Behälters bilden.
  • Der Begriff "direkt beladen" bedeutet, dass die dosierte Menge direkt in den hochabdichtenden Behälter gefüllt wird, das heißt, die Dosis wird zunächst nicht in zum Beispiel eine Gelatinekapsel geladen und dann zusammen mit einer oder mehreren primären Behältern (Kapseln) in eine sekundäre Verpackung, die aus einem Höchstschutzabdichtungsmaterial hergestellt ist, geladen.
  • Die hochabdichtenden Behälter, die mit Tiotropiumdosen beladen werden, sind vorzugsweise aus Aluminiumfolien, die für den direkten Kontakt mit pharmazeutischen Produkten zugelassen sind, hergestellt. Aluminiumfolien, die in diesem Zusammenhang verläßlich funktionieren, sind aus technischen Polymeren, die mit Aluminiumfolie laminiert sind, aufgebaut, um der Folie die richtigen mechanischen Eigenschaften, die einen Bruch des Alu miniums während der Verarbeitung verhindern, zu geben. Die Abdichtung der geformten Behälter wird normalerweise unter Verwendung einer dünneren Deckfolie aus reinem Aluminium oder laminiertem Aluminium und Polymer erreicht. Der Behälter und die Deckfolien werden dann zusammen abgedichtet, wobei wenigstens eine von mehreren Verfahrensmöglichkeiten angewandt werden. Zum Beispiel:
    • Verwendung eines Hitze-versiegelnden Lackes mittels Druck und Hitze;
    • Verwendung von Hitze und Druck, um die Materialien miteinander zu verschweißen;
    • Ultraschall-Schweißen der miteinander in Kontakt stehenden Materialien.
  • Tiotropium in reiner Form ist eine potente Droge und wird daher normalerweise durch das Einmischen eines physiologisch annehmbaren Arzneistoffträgers, zum Beispiel Laktose, in einem definierten Verhältnis vor einer Dosierung verdünnt, um ein bevorzugtes Dosierungs- und Beladungsverfahren zu ermöglichen. Als Beispiel können Details über Inhalationspulver, die Tiotropium in Mischungen mit Arzneistoffträgern enthalten, Verfahren zur Pulverherstellung, sowie die Verwendung von Pulvern und Kapseln für Pulver in der internationalen Anmeldung WO 02/30389 A1 ( US 6,585,959 und US2002110529) und Bechtold-Peters et al. nachgelesen werden. Bechtold-Peters et al. beschreiben, dass ein physiologisch annehmbarer Arzneistoffträger verwendet werden sollte, um das höchstpotente Tiotropiumpulver zu strecken, so dass die entstehende Pulvermischung entsprechend industriell bekannter Verfahren zur Dosierung verwendet werden kann. Bechtold-Peters et al. offenbaren auch, dass es für eine einheitliche Befüllung der Kapseln mit bekannten Methoden wichtig ist, dass der aktive Wirkstoff und der Arzneistoffträger leicht und gleichmäßig zu vermischen sein sollen, um eine homogene Pulvermischung zu erhalten. Es ist ferner wichtig, einen geeigneten Arzneistoffträger zuzugeben, um eine gute Rieselfähigkeit der Pulvermischung zu erhalten. Bechtold-Peters et al. zeigen, dass es Vorteile hat, eine Mischung aus einem Arzneistoffträger, der aus großen Teilchen mit einer durchschnittlichen Größe im Bereich von 15 bis 80 μm besteht und einem Arzneistoffträger, der aus feinen Teilchen mit einer durchschnittlichen Größe im Bereich von 1 bis 9 μm besteht, zu verwenden.
  • In der vorliegenden Erfindung umfasst der fein verteilte Arzneistoffträger vorzugsweise Teilchen mit einer durchschnittlichen Größe von 1 bis 10 μm, eingeschlossen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und alle Bereiche oder Teilbereiche dazwischen und gegebenenfalls, jedoch vorzugsweise, wenigstens einen zusätzlichen, chemisch identischen oder chemisch unterschiedlichen Arzneistoffträger mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 15 bis 80 μm, eingeschlossen 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 und alle Bereiche und Teilbereiche dazwischen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die untere Grenze der volumenometrischen Dosisbildung in einem Bereich von 0,5 bis 1 mg. Kleinere Dosierungen sind unter Beibehaltung einer relativ niedrigen Standardabweichung zwischen den Dosierungen in einer Größenordnung von 10% sehr schwierig zu produzieren, obgleich die erfinderische Dosis nicht so begrenzt ist.
  • In unabhängigen Laboruntersuchungen wurde gezeigt, dass es möglich ist, bis zu 20% feiner Partikel (W/W fein), das heißt mit einem Mass Median Aerodynamic Durchmesser (MMAD) < 10 μm und APIs mit größeren Partikeln, das heißt MMAD > 25 μm, zu mischen und immer noch eine stabile Formulierung mit sehr guten FSD-Eigenschaften bei zu behalten. Im Allgemeinen tragen große Teilchen zu mehr als 80% (W/W) einer Dosismenge bei, wenn eine volumenometrische Dosierungsmethode eingesetzt wird, obgleich die Erfindung nicht hierauf beschränkt ist.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart eine Medikamentendosis, die fein verteiltes Tiotropium gemischt mit wenigstens einem fein verteilten Arzneistoffträger, der als inertes Verdünnungsmittel wirkt, enthält. Wenn Tiotropium mit fein verteilten Pulvern von einem oder mehreren zusätzlichen APIs vermischt wird, kann die ausgewählte Menge(n) der APIs einen Teil oder den Gesamten fein verteilten Arzneistoffträger als Verdünnungsmittel ersetzen, sofern die zugegebenen APIs geeignete Eigenschaften bezüglich der Feuchtigkeit haben, was im Weiteren beschrieben ist. Verschiedene Verfahren können angewendet werden, um Trockenpulver-Tiotropium-Arzneimittel, die für bekannte Befüllungsverfahren geeignet sind, zu formulieren. Große Arzneistoffträger, die vorrangig große Teilchen enthalten, können aber müssen nicht an jeder beliebigen Stufe des Verfahrens der Tiotropium-Formulierung zugesetzt werden, zum Beispiel, um die Rieselfähigkeit zu erhöhen. Ebenso kann fein verteiltes Tiotropium mit wenigstens einem fein verteilten Arzneistoffträger formuliert werden und die Dosen dieser Formulierung können in einen hochabdichtenden Behälter geladen werden. Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Formulierungen Tiotropium und wenigstens einen bimodal verteilten Arzneistoffträger, das heißt einen Arzneistoffträger, der sowohl eine kontrollierte Menge an feinen Teilchen als auch eine Menge an großen Teilchen enthält.
  • Unabhängige Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Tiotropium-Formulierung, die wenigstens einen fein verteilten Arzneistoffträger enthält und die entsprechend der Verfahren, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, hergestellt wurde, außergewöhnlich gute FSD-Werte zeigt und dass die Zusammensetzung langfristig und während der Verwendungszeit stabil ist, sofern sie in einen hochabdichtenden Behälter gefüllt wurde.
  • Um eine Formulierung für Tiotropium mit kontrollierten Feuchtigkeitseigenschaften zu entwickeln, wurden zunächst Untersuchungen über die chemischen und physikalischen Eigenschaften der ausgewählten Arzneistoffträger ausgeführt. Die isothermen Sorptionseigenschaften liefern die Informationen dies bezüglich, wie eine Formulierung auf verschiedene Temperaturen und relative Luftfeuchtigkeit der Umgebung reagieren wird. Eine weitere wichtige Frage ist auch das "Gedächtnis" einiger Arzneistoffträger, welches auf der Tatsache beruht, dass es sehr lange Zeit dauert bis ein Arzneistoffträger nach einer Umgebungsstörung wieder einen stabilen Zustand erreicht. Ein geeigneter Arzneistoffträger für die Formulierung von Tiotropium ist ein Arzneistoffträger wie Laktosemonohydrat. Das Isotherm für Laktosemonohydrat hat drei wichtige Eigenschaften:
    • Niedriger absoluter Wassergehalt,
    • geringe Veränderung im absoluten Wassergehalt nach einer Veränderung der relativen Luftfeuchtigkeit,
    • hohe Stabilität bei verschiedenen Verwendungstemperaturen.
  • Ein niedriger absoluter Wassergehalt garantiert, dass Beeinträchtigungen der Standardbedingungen keinen Effekt auf das Tiotropium haben werden, sofern der Gesamtwassergehalt in dem Arzneistoffträger niedrig ist. Eine geringe Veränderung des absoluten Wassergehaltes bei unterschiedlicher relativer Luftfeuchtigkeit garantiert, dass der Arzneistoffträger kein "Gedächtnis" behält und dass er leicht in einen stabilen Zustand bei einer gegebenen relativen Luftfeuchtigkeit gebracht werden kann, bevor er in den hochabdichtenden Behälter abgefüllt wird. Die Temperaturstabilität garantiert, dass eine Adsorption oder Desorption innerhalb der Höchstschutzabdichtung so wenig wie möglich Einfluss auf die API haben wird.
  • 2 zeigt die Isotherme der Gelatine, die heute in dem Spiriva®-Produkt eingesetzt wird und Laktosemonohydrat als Beispiele für eine schlechte und eine gute Wahl eines Arzneistoffträgers oder Materials für eine feuchtigkeitssensible Tiotropiumpulver-Formulierung. Die Wirkung des Arzneistoffträgers ist normalerweise sehr groß, wenn die Menge des API gering ist. Sofern ein volumenometrisches Dosierungsverfahren verwendet wird, besitzt die Formulierung vorzugsweise bestimmte physikalische Rieseleigenschaften, die durch die Zugabe größerer Arzneistoffträgerteilchen zu der Formulierung erreicht werden. Für Tiotropium in der Form einer Spiriva®-Formulierung ist das Verhältnis zwischen dem API und dem Arzneistoffträger oder den Arzneistoffträgern mehr als 1:250. Dies bedeutet, dass eine geringe Abweichung in der Arzneistoffträgerqualität, zum Beispiel seine Feuchtigkeitseigenschaften, einen extrem großen Einfluss auf die API und das Verhalten der Formulierung haben können. Sofern die Dosierung im elektrischen Feld (ELFID) als Dosierungsverfahren eingesetzt wird, kann das Verhältnis zwischen der API und dem Arzneistoffträger oder den Arzneistoffträgern auf weniger als 1:10 begrenzt sein, so dass die Auswirkungen einer Veränderung des Arzneistoffträgers wesentlich weniger kritisch als bei der volumenometrischen Dosierung ist.
  • Ein vollständiges Verständnis der oben beschriebenen Überlegungen ist nötig bei der Auswahl geeigneter Arzneistoffträger, um zu garantieren, dass die Formulierung der Tiotropium-Substanzen die FSD nicht verändert, wenn eine Dosis der Formulierung in den hochabdichtenden Behälter geladen wird, selbst wenn der Behälter großen Veränderungen im Umgebungsklima ausgesetzt ist. Bechthold-Peters et al. haben auch gezeigt, dass geeignete Arzneistoffträger unter den Monosacchariden, Disacchariden, Oligo- und Polysacchariden, Polyalkoholen, Salzen oder Mischungen aus den diesen Gruppen, sowie zum Beispiel Glucose, Arabinose, Laktose, Laktosemonohydrat, unhydrierte Laktose, Saccharose, Maltose, Dextran, Sorbit, Mannitol, Xylit, Natriumchlorid, Calciumcarbonat zu finden sind. Ein bevorzugter Arzneistoffträger ist Laktose. Bechtold-Peters et al. lassen sich jedoch nicht über die Feuchtigkeitseigenschaften der vorgeschlagenen Arzneistoffträger aus. Nach unseren Ergebnissen über die Sensitivität von Tiotropium auf Feuchtigkeit, sollte ein vorgeschlagener Arzneistoffträger jedoch gründlich auf seine Feuchtigkeitseigenschaften hin untersucht werden, bevor er in eine Mischung, die Tiotropium enthält, aufgenommen wird, unabhängig von der Wirkung des vorgeschlagenen Arzneistoffträgers. Es ist offensichtlich, dass ein Arzneistoffträger, der nach der Dosierung viel Wasser innerhalb des Behälters, der die Dosis der gemischten Pulver enthält, abgibt, negative Auswirkung auf die eingeschlossenen aktiven Pulver haben kann, so dass sich die entsprechende FSD nach der Dosierung schnell verschlechtert. Daher werden die Arzneistoffträger, die mit dem Tiotropium vermischt werden, entsprechend der vorliegenden Erfindung vorzugsweise aus solchen Arzneistoffträgern ausgewählt, die gute Feuchtigkeitsqualitäten der Art aufweisen, dass die Substanz die aktive Medikamenten-FSD während der Haltbarkeitsdauer des Produktes nicht nachteilig beeinträchtigt, unabhängig von üblichen Veränderungen der Umgebungsbedingungen während der Lagerung. In dieser Beschreibung sind Arzneistoffträger nicht nur über die inerten chemischen Formen, Enantiomere usw., sondern auch über die Teilchengröße charakterisiert. Wenn zum Beispiel Laktosemonohydrat als Arzneistoffträger verwendet wird und wenn die Substanz in einer Tiotropium-Formulierung als fein verteiltes Pulver vorliegt und als Zusatz größerer Teilchen vorliegt, dann wird Laktose als zwei verschiedene Arzneistoffträgerzusätze definiert. Beispiele für geeignete "trockene" Arzneistoffträger sind bereits oben diskutiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Laktose als trockener Arzneistoffträger ausgewählt und weiter vorzugsweise kann Laktosemonohydrat in einer Mischung mit Tiotropium eingesetzt werden. Laktose als Arzneistoffträger hat eine niedrige und konstante Wassersorptionsisotherme. Arzneistoffträger, die eine ähnliche Sorptionsisotherme haben, das heißt Arzneistoffträger, die Sorptionseigenschaften haben, die ein Tiotropium-Medikament während der Haltbarkeitsdauer des Produktes nicht beeinträchtigen, können ebenso für den Einsatz herangezogen werden, sofern auch die anderen erforderlichen Eigenschaften übereinstimmen.
  • Verfahren zur Dosierung von Tiotropium schließen herkömmliche Bestimmungen der Masse und des Volumens, Vorrichtungen und Gerätschaften, die in der pharmazeutischen Industrie wohlbekannt sind, zum Beispiel zum Füllen von Blisterpackungen, ein. WO 03027617 A1, WO 03066437 A1, Wo 03066436 A1, WO 03026965 A1, WO 0244669 A1 ( US 2004045979 ) und DE 100 46 127 A1 , DE 202 09 156 U1 beschreiben Beispiel für solche volumenometrische und/oder masseabhängige Methoden und Vorrichtungen zur Dosierung von Medikamenten in Pulverform. Elektrostatische Dosierungsmethoden können ebenso eingesetzt werden, wie es zum Beispiel in US 6,007,630 und US 5,699,649 offenbart ist.
  • Eine bevorzugte Methode, um μg- und mg-Mengen eines trockenen Pulvers abzusetzen, verwendet die elektrische Feldtechnologie (ELFID), wie sie in US-Patent Nr. 6,592,930 B2, deren entsprechende Offenbarung über das Zitat hierin aufgenommen gilt, offenbart ist. Bei dieser Methode ist die Rieselfähigkeit des Pulvers unwichtig, da die Pulverteilchen von einer großen Quelle zu der Dosisablagefläche während dem Dosierungsschritt nicht aufgrund von Gravitationskräften, sondern unter Verwendung vorrangig elektrischer und elektrostatischer Kräfte transportiert werden, um eine dosierte Menge des Pulvers, mit anderen Worten eine Dosis, auf der Dosisablagefläche abzusetzen, welche ein Blister, eine Kapsel oder ein hochabdichtender Behälter, wie in der vorliegenden Erfindung offenbart, sein kann. Ein Vorteil dieses Dosierungsverfahrens im elektrischen Feld ist es, dass es nicht nötig ist, größere Arzneistoffträgerpartikel zu dem Medikamentenpulver zuzufügen, da eine gute Rieselfähigkeit des Pulvers nicht von Bedeutung ist. Arzneistoffträger werden vorzugsweise zu dem Tiotropium hinzugegeben, um das Arzneimittel zu verdünnen und um eine vordosierbare Dosis, die größer als 100 μm ist, in dem Inhalator zu haben. Es ist ein weiterer Vor teil, den Arzneistoffträger fein zu verteilen, so dass der Mass Median Aerodynamic Durchmesser (MMAD) kleiner als 10 μm ist. Untersuchungen bestätigen, dass die Feinstaubdosis (FSD) einer Dosis, die mit dem elektrischen Feldverfahren abgemessen wurde, beträchtlich genauer ist als die FSD einer ähnlichen Dosis, die mit einem anderen im Stand der Technik üblichen Verfahren bemessen wurde. Das elektrische Feldverfahren ist auch sehr geeignet für Kombinationsdosen, unabhängig, ob Tiotropium mit APIs vermischt ist oder ob die aktiven Medikamente getrennt dosiert werden und in dem selben Behälter abgesetzt werden. Die Umgebungsbedingungen während der Dosierung, Beladung und Versiegelung der Behälter werden vorzugsweise genau überwacht. Die Temperatur ist vorzugsweise unter 25°C und die relative Luftfeuchtigkeit ist vorzugsweise unter 15% rL. Die Pulverformulierung ist vorzugsweise während der Dosierungsverfahren so trocken wie möglich zu halten. Sofern diese Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, wird der Wassergehalt, welcher zusammen mit den API in dem Behälter eingeschlossen wird, begrenzt, so dass es nicht genug Wasser ist, um eine Beeinträchtigung der Stabilität der feuchtigkeitssensiblen Substanzen darzustellen.
  • Gemäß eines weiteren Aspektes der Erfindung kann Tiotropium mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffen vermischt oder formuliert werden, mit dem Ziel, den Wirkstoff mit anderen Medikamenten für die Behandlung von Luftwegfunktionsstörungen zu kombinieren. Die vorliegende Erfindung umfasst eine solche Verwendung von Tiotropium, bei der eine Kombination des Wirkstoffes mit anderen Medikamenten in einem trockenen, feuchtigkeitsgeschützten hochabdichtenden Behälter abzusetzen und zu versiegeln, wobei es vorgesehen ist, dass der Behälter in einen TPI zur Inhalation durch den Benutzer eingesetzt wird. Beispiele für zusätzliche pharmakologisch aktive Inhaltsstoffe schließen die folgenden ein, sind jedoch nicht auf sie begrenzt:
  • Inhalierbare Steroide, wie Budesonid, Fluticason, Rofleponid, Mometason, Ciclesonid.
  • Antihistamine, wie Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin, Meclozin.
  • Betamimetika, wie Formoterol, Salmeterol, Salbutamol, Terbutalinsulfat.
  • PDE IV-Inhibitoren: Zum Beispiel 3'5'-zyklische Nukleotidphosphordiesterase und Derivate.
  • Adenosin A2A Rezeptoragonisten, wie Ribofuranosylvanamid und Derivate, und Substanzen die in der WO 02/094273 (US2003013675) beschrieben sind.
  • Der versiegelte trockene hochabdichtende Behälter der Erfindung, der direkt mit der Tiotropium-Formulierung beladen wird, kann in Form eines Blisters vorliegen und kann zum Beispiel eine flache Dosisauflage oder eine vorgeformte Vertiefung in Aluminiumfolie oder eine gegossene Vertiefung in Polymermaterial umfassen und kann eine Höchstschutzabdichtungsfolie gegen den Eintritt von Feuchtigkeit, zum Beispiel aus Aluminium oder einer Kombination aus Aluminium und Polymermaterialien, verwenden. Der versiegelte trockene hochabdichtende Behälter kann ein Teil des Inhalators sein oder kann ein eigenständiger Teil sein, der dazu gedacht ist, in den Inhalator eingesetzt zu werden, um die Medikamentendosen zu verabreichen. Der versiegelte hochabdichtende Behälter, der in dem C-Haler-Test, der im vorangegangenen beschrieben wird, eingesetzt wurde, hat die folgenden Parameter:
    • Innenvolumen des Behälters: 100 mm3
    • Effektive Ausbreitungsfläche: 46 mm2
    • Diffusionskonstante: 0,044 g/m3 für 24 Stunden bei 23°C und einer differentiellen rL = 50%
  • In anderen Worten, die Diffusion von Wasser in den Behälter betrug in diesem Fall 20 g/m3 über 24 Stunden bei 23°C und einer angenommenen auslösenden Abweichung der rL von 50%. Die Ergebnisse des C-Haler-Tests zeigen, dass der eingesetzte Behälter für den Schutz der Dosis über 14 Tage geeignet war. Die vorliegende Erfindung lehrt daher, ein versiegelter, hochabdichtender Behälter, der eine Tiotropiumdosis enthält, sollte vorzugsweise keine Wasserübertragungsquote höher als 20 g/m3 über 24 Stunden bei 23°C und rL-Unterschieden gleich 50% haben, um für eine Verwendungszeit von maximal zwei Wochen geeignet zu sein. Die Ergebnisse des C-Haler-Tests können in eine Reihe von Anforderungen an einen anderen Behältertyp, zum Beispielen einen Blister, umformuliert werden. Ein Blister mit vergleichbarer Größe zu dem C-Haler-Behältnis kann unter Verwendung eines typischen hochqualitativen Materials, wie 50 μm PCTFE/PVC, hergestellt werden, welches genau die Diffusionskonstante des C-Haler-Behältnisses (= 0,118 g/m3, wenn es umgerechnet wird auf 38°C und 90% rL) erreicht. Sofern die Vorrichtung mit dem Behälter, der Tiotropium enthält, für einen Zeitraum länger als zwei Wochen eingesetzt werden soll, dann kann ein besser feuchtigkeitsgeschützter Behälter verwendet werden, um die FSD zu schützen.
  • In US 20030140923 A1 wird ein Weg diskutiert, um einen Behälter, der mit Trockenpulver befüllt ist, zu schützen, wobei ein "aktiver Ansatz, der helfen soll, sofern eine geeignete Höchstschutzabdichtung nicht erreicht werden kann", verwendet wird. In US 6,130,263 und US 5,432,214 wird ein feuchtigkeitsabsorbierendes Trocknungsmittel in das Material eingebaut und ein Hohlraum mit Folien geformt, um das Produkt zu schützen.
  • Diese Anmeldungen und Patente diskutieren die Möglichkeit, ein Trocknungsmittel in das Material des Behälters oder in die Vorrichtung oder in die äußere Verpackung der Vorrichtung einzubauen. Dieser Ansatz ist nicht neu und wird seit mehr als 20 Jahren am Markt durch den Turbohaler® von AstraZeneca verwendet. Der Turbohaler® hat im Inneren des Gerätes eine Menge an Silicium-Gel oder eine Mischung aus verschiedenen Arten von Trocknungsmitteln, um das Trockenpulver während der Verwendungszeit und über den Zeitraum der Haltbarkeit zu schützen. Turbohaler® hat auch eine äußere Verpackung, um das Gerät während der Zeit der Lagerung, bevor es geöffnet wird, zu schützen. TAIFUN® von Focus Inhalation verwendet ebenfalls ein Trocknungsmittel, um die Trockenpulverformulierung im Inneren des Gerätes zu schützen. Die Menge des Trocknungsmittels ist normalerweise sehr gering bei diesen Konstruktionstypen und die Anforderungen an die Höchstschutzabdichtung, um das Pulver zu schützen, bleiben die selben, sofern das Trocknungsmittel nicht vor dem Öffnen des Produktes zerstört werden soll. In einer Ausführungsform der Erfindung kann das medizinische Produkt, welches hierin beschrieben ist, auch ein oder mehrere Trocknungsmittel umfassen.
  • Jede Tiotropium-Formulierung kann gründlich auf ihre Feuchtigkeitsempfindlichkeit überprüft werden und es kann ein geeigneter Schutz unter Berücksichtigung des zu erwartenden Verwendungszeitraumes und der Haltbarkeit des Produktes ausgewählt werden.
  • Um eine Formulierung einer Tiotropium-Substanz, die bestmögliche FSD bietet, zu entwickeln, wird vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung einer optimalen Formulierung von API mit Arzneistoffträgern eingesetzt, vgl. mit dem Flussdiagramm, dargestellt in 3. Bei der Verwendung von Tiotropium, einem sehr potenten Arzneimittel, wird vorzugsweise eine erste Verdünnung hergestellt. Das nachfolgende Verfahren kann eingesetzt werden:
  • Bestimme die minimale Dosismenge der Formulierung für eine vorgegebene Menge an API. Normalerweise bewegt sich die minimale Menge in einem Bereich von 100 bis 500 μg.
  • Verdünne die API, um eine exakte minimale Dosismenge zu haben, wobei ein Arzneistoffträger verwendet wird, der eine Teilchengröße hat, die der API ähnlich ist. Vorzugsweise kann dies erreicht werden durch ein gemeinsames Mahlen des API und des Arzneistoffträgers als Pulvermix.
  • Sofern das ELFID-Dosierverfahren verwendet wird, kann dies Formulierung direkt eingesetzt werden.
  • Sofern ein volumenometrisches Dosierungsverfahren eingesetzt wird, kann ein Arzneistoffträger mit größerer Teilchengröße in die Formulierung gemischt werden, um die physikalischen Rieseleigenschaften zu verbessern. Das Zumischen von größeren Partikeln eines Arzneistoffträgers kann mehr als 80% umfassen, um eine stabile Pulverformulierung, die sich nicht trennt, zu erhalten.
  • Unabhängige Tests zeigen, dass bei hochqualitativen Arzneistoffträgern Mischungsverhältnisse mit großen Teilchen bis zu mehr als 97,7%, die FSD der Formulierung nicht erheblich vermindern.
  • Der Trockenpulverinhalator zur Befüllung mit einer Tiotropium-Formulierung, die feuchtigkeitsempfindlich ist, erfordert, dass das Inhalatorgerät vorzugsweise bestimmte Kriterien erfüllt. In US 5,590,645 ; US 5,860,419 ; US 5,873,360 ; US 6,032,666 ; US 6,378,519 ; US 6,536,427 wird ein Trockenpulverinhalator für vordosierte Mengen unter Verwendung einer abziehbaren Folie beschrieben, sowie einige spezielle Pulver, die für die erwähnte Inhalation bestimmt sind. Es werden abziehbare Deckelfolien beschrieben, die aus einem Laminat bestehend aus 50 g/m2 gebleichtem Kraftpapier/12 Mikron Polyester (PETP)/20 Mikron weicher Aluminiumfolie/9 g/m2 abziehbarem Vinyl-Hitzesiegellack HSL (mit PVC verschweißbar) und einem Basismaterials aus Laminat, umfassend 100 μg PVC/45 Mikron weiche Aluminiumfolie/25 Mikron gerichtetes Polyamid. Der heiße HSL wird auf die PVC-Schicht an dem Basislaminat, nachdem das Pulver in die vorgeformten Vertiefungen in dem Basislaminat gefüllt ist, aufgeschweißt. Der Vorgang des Befüllens ist sehr wichtig, denn Pulver auf den hitzeversiegelbaren Oberflächen beeinflusst die Qualität der Versiegelung äußerst negativ. Bevorzugte Befüllungsverfahren füllen die Pulverformulierung während des Befüllungsprozesses nicht auf die zu verschweißenden Oberflächen. Beispiele für Maschinen, die unterschiedliche Maschinenteile für die Dosierung des Pulvers in oder auf eine Vertiefung oder Oberfläche verwenden, sind in WO 03/027617 A1, WO 03066437 A1, WO 03/066436 A1, WO 03/026965 A1, WO 02/44669 A1 und DE 100 46 127 A1 , DE 202 09 156 U1 beschrieben.
  • Ein abziehbarer HSL ist typischer Weise sehr empfindlich und schwierig aufzubringen und daher wird eine äußere Höchstschutzpackung bereitgestellt, um den Inhalator während der Haltbarkeitszeit auf zu bewahren und gleichzeitig wird die abziehbare HSL verwendet, um das Pulver während der Verwendungszeit zu schützen.
  • Der oben beschriebene Inhalator öffnet die Pulverdosis, bevor der Inhalator für die Inhalation bereit ist und exponiert das Pulver daher der Umwelt und der möglichen Ausatemluft eines Verwenders. Ein besonders bevorzugter Inhalator für äußerst feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel öffnet die Dosis während der Inhalation und ist gegenüber einer Ausatmung in das Gerät unempfindlich.
  • Eine noch sicherere Abdichtung für den Feuchtigkeitsschutz des Pulvers, verglichen mit der Verwendung eines abziehbaren HSL, würde die Verwendung eines permanenten HSL darstellen, für den es sich gezeigt hat, dass er schwierigen Umgebungsbedingungen widersteht. Eine sichere Höchstschutzabdichtungskonstruktion der Vertiefungen, die trotzdem ihr Funktion in dem Gerät bei behält, kann dazu verwendet werden, Tiotropium, wie es hierin beschrieben ist, bereitzustellen, vorausgesetzt, dass es mit einer trockenen Arzneistoffträgerformulierung, wie in dieser Erfindung beschrieben, befüllt werden kann.
  • In WO 02/00280 A2 und US 6,655,381 B2 wird ein Inhalator beschrieben, der einen Vorratsbehälter umfasst, welcher ein einheitlich starres Magazin mit einer Vielzahl eingebauter Vorratsbehälter umfasst. Jeder Vorratsbehälter enthält eine vordosierte Menge des Trockenpulvers und ist mit einer Folie in luftdichter Art und Weise verschweißt. Die Folie wird in WO 02/00280 A2, Seite 6, Zeile 24 als dünner Plastikfilm beschrieben.
  • Der dünne Plastikfilm kann durch eine Höchstschutzabdichtungskonstruktion ersetzt werden, um die Vorratsbehälter für eine Bereitstellung von Tiotropium entsprechend der vorliegenden Erfindung abzudichten, vorausgesetzt, eine solche Vorrichtung funktioniert dann zusammen mit den Feuchtigkeitsbarrieren wie hierin beschrieben und vorausgesetzt, sie kann mit einer trockenen Arzneistoffträgerformulierung befüllt werden, wie in dieser Anmeldung beschrieben.
  • In WO 03/66470 A1, GB 02 385 020 A und WO 03/15857 A1 wird in Inhalator beschrieben, der Fächer verwendet, welche die pharmazeutische Formulierung beinhalten. Die Fächer haben eine erste und eine zweite Fläche, die mit einer Folie abgedichtet werden und vor der Inhalation durch ein scharfes Bauteil innerhalb der Vorrichtung aufgebrochen werden. Ein separates Bauteil innerhalb jedes Faches ist derart gestaltet, dass die Folie vor der Inhalation reißt. Die Dokumente erörtern im Weiteren, dass bestimmte Bereiche der Folie auszudünnen wären, um ein Öffnen leichter und zuverlässiger zu machen. Dieses Ausdünnen der Fo lie könnte möglicherweise ein Problem darstellen, sofern eine Höchstschutzabdichtung einer Dosis angestrebt wird.
  • In WO 01/30430 A1 wird eine Dosierungseinheit für Trockenpulvermedikamente beschrieben. Die Dosierungseinheit kann in einem Trockenpulverinhalator, wie er in WO 02/00279 beschrieben ist, eingesetzt werden. Die Dosierungseinheit hat eine verschiebbare Kammer in einer Manschette und ein zu öffnendes Verschlussteil, welches in den Trockenpulverinhalator passt. Es wird beschrieben, dass die Dosierungseinheit eine Abdeckung hat, die im wesentlich den selben Durchmesser wie die Manschette besitzt oder dass sie aus zerbrechlichem Material ist. Ein weiterer Bauteil der Vorrichtung wird dann gedrückt, um den Deckel zu öffnen oder das zerbrechliche Material zu zerbrechen. Die vorliegende Erfindung kann mit einer Dosierungseinheit wie beschrieben verwendet werden, vorausgesetzt, die Einheit kann mit einer Tiotropiumzusammensetzung befüllt werden und vorausgesetzt, die Einheit umfasst eine Höchstschutzabdichtungskonstruktion für den Medikamentenspeicher und die Tiotropiumdosen können wie hierin beschrieben verabreicht werden.
  • In US 2002/0033176 A1 wird ein Trockenpulvermedikamenteninhalator beschrieben, den man mit einer Medikamentenpatrone beladen kann. Der Inhalator verwendet eine durch die Inhalation aktivierte Verteilungsvorrichtung, um die Bereitstellung des Medikaments auszulösen, wobei eine Lanzette verwendet wird, um die Medikamentenpatrone zu durchdringen. Der beschriebene Inhalator mit einer Medikamentenpatrone kann mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Einheit mit einer Tiotropiumzusammensetzung befüllt werden kann und vorausgesetzt, dass die Patrone eine Höchstschutzabdichtungskonstruktion für das Medikamentenabteil umfasst und die Tiotropiumdosis wie hierin beschrieben verabreicht werden kann.
  • In dem Fall, dass eine Vorrichtung, bei welcher ein Film geöffnet werden kann, eingesetzt wird und vorausgesetzt, die Vor richtung hat eine Höchstschutzabdichtungskonstruktion, um den Vorratsbehälter zu verschließen und funktioniert, um das Tiotropium, wie hierin beschrieben, bereitzustellen und vorausgesetzt, sie kann mit einer trockenen Arzneistoffträgerformulierung, wie hierin beschrieben, befüllt werden. Um die FSD bis zu dem tatsächlichen Zeitpunkt des Versprühens der Dosis zu schützen, wird in WO 02/24266 A1 ( US 6,651,341 ) ein Verfahren zum Eröffnen des Dosisbehälters einen Bruchteil einer Sekunde bevor die Dosis versprüht wird, beschrieben. Die entsprechende Offenbarung ist über die Zitierung hierin aufgenommen. Es ist in diesem Zusammenhang auch wichtig, zu verhindern, dass der Benutzer des TPI, der gerade dabei ist, die Dosis zu inhalieren, freiwillig oder unfreiwillig ausatmet und diese Ausatemluft wegen des hohen Feuchtigkeitsgehaltes in der Ausatemluft die ausgewählte Dosis erreicht. In US 6,439,227 B1 , deren relevante Offenbarung über die Zitierung hierin aufgenommen ist, wird eine Vorrichtung offenbart, welche den TPI verschließt für den Fall, dass der Benutzer ausatmet, so dass die Ausatemluft den Dosisbehälter und die ausgewählte Dosis im TPI nicht erreicht. Die Vorrichtung kontrolliert weiterhin die Auslösung eines Schneidelementes und einer Saugdüse derart, dass das Schneidelement den Behälter nicht öffnen kann und die Atemluft die Dosis nicht vaporisieren kann, bevor ein bestimmter Druckabfall, der durch die Saugwirkung des Benutzers erzeugt wird, anliegt.
  • Ein Inhalator, der im Laufe einer einzelnen Inhalation die Dosis für einen verlängerten Zeitraum aus einem hochabdichteten Behälter, der mit Aluminiumfolien gebildet wird, bereitstellt, stellt eine bevorzugte Ausführungsform eines Inhalators für die Bereitstellung der Tiotropiumpulverformulierung dar. Gemäß der Beschreibung in US 2003/0192539 A1 wird vorzugsweise ein „Air razoor" Verfahren in einem Inhalator eingesetzt, um die Dosis effizient und langsam ansteigend zu versprühen, wenn sie dem Verwender bereitgestellt wird. Überraschender Weise sind die Ergebnisse der FSD wenigstens doppelt so groß wie bei einem bekannten HandiHaler®, sofern ein Inhalator für eine verlängerte Verabreichung und unter Verwendung eines „Air razor" Verfahrens für eine Dosis, die Tiotropium in einer Spiriva®-Formulierung enthält, eingesetzt wird (siehe Beispieldosen, dargestellt in 4 und 5). In den 4 und 5 stellen die gleichen Nummern der Bezugszeichen 11 bis 32 gleiche Elemente dar, bezogen auf beide Ansichten zweier unterschiedlicher Ausführungsformen von Dosen des Trockenpulvermedikaments, welches Tiotropium enthält und, wie dargestellt, auf eine Dosisauflage des Behälters geladen wird. 4 und 5 werden hier als nicht limitierende Beispiele präsentiert.
  • 4 stellt eine Seitenansicht und Aufsicht einer Dosis 21 dar, welche auf eine Dosisauflage 11 eines hochabdichtenden Behälters geladen ist, wobei die Dosis mit einer Höchstschutzabdichtung 31 feuchtigkeitsdicht verschweißt ist.
  • 5 stellt eine Seitenansicht und Aufsicht einer Dosis 21 dar, die auf eine Dosisauflage 11 eines hochabdichtenden Behälters geladen ist, wobei die Dosis mit einer Höchstschutzabdichtung 31 und 32 feuchtigkeitsdicht verschweißt ist.
  • Die vorangegangene schriftliche Beschreibung der Erfindung stellt eine Art und ein Verfahren zur Herstellung und Verwendung bereit, so dass der Fachmann in die Lage versetzt ist, dieselbe herzustellen und zu verwenden. Diese Befähigung wird insbesondere durch den Anspruchsgegenstand der angewendeten Ansprüche bereitgestellt, wobei die Ansprüche einen Teil der ursprünglichen Beschreibung ausmachen und ein medizinischen Produkt einschließen, welches eine Trockenpulvermedikamentendosis, die in einen Behälter geladen ist, der in einem Trockenpulverinhalator verwendet wird, einschließen und welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein erster Bestandteil des Trockenpulvermedikaments aus einer Feinstaubdosis von Tiotropium besteht; wenigstens ein trockener Arzneistoffträger in dem Medikament als fein verteilte Teilchen vorliegt; der Behälter eine trockene Höchstschutzabdichtung darstellt, wobei die Höchstschutzab dichtung des Behälters das Eindringen von Feuchtigkeit verhindert und dadurch die ursprüngliche Feinstaubfraktion der Trockenpulverdosis bewahrt; und die Trockenpulvermedikamentendosis in dem Behälter sowohl für volumenometrische Dosierungsverfahren wie auch Dosierungsverfahren im elektrischen Feld geeignet ist.
  • Bevorzugte Ausführungen der Erfindung, die ähnlich vollständig und befähigend beschrieben sind, schließen die Anwesenheit von wenigstens einem trockenen Arzneistoffträger in dem Medikament als fein verteilte Teilchen mit einem Durchmesser von 10 μm oder weniger ein; und schließen die Wahl wenigstens eines Arzneistoffträgers aus der Gruppe von Stoffen, zu denen Glukose, Arabinose, Laktose, Laktosemonohydrat, unhydrierte Laktose, Saccharose, Maltose, Dextrane, Sorbit, Mannitol, Xylit, Natriumchlorid, Calciumcarbonat oder Mischungen derselben umfassen, ein.
  • Zusätzliche Ausführungsbeispiele schließen die Anwesenheit von wenigstens eines zusätzlichen trockenen Arzneistoffträgers in dem Medikament als Partikel mit einem Durchmesser von 25 μm oder mehr in einer Menge von mehr als 80% des Gewichtes ein; und schließen die Wahl wenigstens eines trockenen Arzneistoffträgers aus der Gruppe der Substanzen, die Polylaktide, Polysaccharide, Polymere, Salze oder Mischungen derselben enthalten, ein.
  • Weitere Ausführungsformen schließen für die Wahl der trockenen Höchstschutzabdichtung die folgenden Materialen, gegebenenfalls in Kombinationen, ein: Metalle, eingeschlossen Aluminiumfolie, Thermoplasten, Glas, Silizium, Siliziumoxide.
  • Weitere Ausführungsformen schließen die Verabreichung der Trockenpulverdosis mittels. Inhalation aus einem Trockenpulverinhalator, der eine verlängerte Verabreichung der Dosis ermöglicht, ein.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Arzneistoffträger Laktose, unhydrierte Laktose oder Laktosemonohydrat ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass die trockene Höchstschutzabdichtung aus vorgeformter oder flacher Aluminiumfolie, gegebenenfalls laminiert mit Polymeren, gebildet ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter eine Vertiefung bildet, die aus Polymermaterial gegossen ist, welches ausgewählt wurde, um dem Behälter Höchstschutzabdichtende Eigenschaften zu geben.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter eine Vertiefung bildet, die aus einem Polymermaterial gegossen ist und zusammen mit einer Höchstschutzabdichtung den Behälter mit Höchstschutz-abdichtenden Eigenschaften ausstattet.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter ein Teil eines Trockenpulverinhalators ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter ein separater Teil ist, das zum Einsatz in einen Trockenpulverinhalator geeignet ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter ein separater Teil ist, der einen ersten Teil, welcher für den Einsatz in einen Trockenpulverinhalator angepasst ist und einen zweiten Teil, welcher den ersten Teil in einer feuchtigkeitsundurchlässigen Verpackung umschließt, umfasst.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass die Feinstaubdosis des Medikaments, welches von dem Trockenpulverinhalator bereitgestellt wird, mehr als 20% der vordosierten Menge und 40% der abgegebenen Menge darstellt.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass das medizinische Produkt für den Einsatz in der Behandlung von Atemfunktionsstörungen vorgesehen ist.
  • Ein weiteres beschriebenes und befähigtes Ausführungsbeispiel schließt ein medizinisches Kombinationsprodukt ein, welches eine Trockenpulvermedikamentendosis, die in einen Behälter für den Einsatz in einem Trockenpulverinhalator geladen ist, umfasst und dadurch charakterisiert ist, dass ein erster aktiver pharmazeutischer Bestandteil des Trockenpulvermedikaments aus einer Feinstaubdosis des Tiotropium besteht; wenigstens ein trockener Arzneistoffträger als fein verteilte Teilchen in dem Medikament vorhanden ist; der Behälter eine Höchstschutzabdichtung darstellt, wobei die Höchstschutzabdichtung des Behälters das Eindringen von Feuchtigkeit verhindert und dadurch die ursprüngliche Feinstaubfraktion der Kombinationsdosis bewahrt; und wenigstens ein zweiter zusätzlich aktiver pharmazeutischer Bestandteil, ausgewählt aus der nachfolgenden Gruppe von Substanzen, nämlich inhalierbare Steroide, Nikotinamidderivate, beta-Agonisten, beta-Mimetika, Antihistaminika, Adenosin A2A-Rezeptoren, PDE4-Inhibitoren, Dopamin G2-Rezeptoragonisten, umfasst.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass wenigstens ein zweiter zusätzlicher pharmazeutischer Bestandteil aus den nachfolgenden Substanzen ausgewählt ist: Budesonid, Fluticason, Rofleponid, Mometason, Ciclesonid, Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dirnetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin, Meclozin, Formoterol, Salmeterol, Salbutamol, Terbutalinsulphat, 3'5'-zyclische Nukleotidphosphodiesterasen und -derivate, Ribofuranosylvanamid und -derivate.
  • Weitere Ausführungsformen schließen ein, dass wenigstens ein trockener Arzneistoffträger in dem Medikament als fein verteilte Teilchen mit einem Durchmesser von 10 μm oder weniger vorliegt und dass wenigstens ein trockener Arzneistoffträger aus der Gruppe der Substanzen, welche Glukose, Arabinose, Laktose, Laktosemonohydrat, unhydrierte Laktose, Saccharose, Maltose, Dextran, Sorbit, Mannitol, Xylit, Natriumchlorid, Calciumcarbonat oder Mischungen derselben enthalten, ausgewählt sind.
  • Weitere Ausführungsbeispiele umfassen, dass wenigstens ein trockener Arzneistoffträger in dem Medikament als große Teilchen mit einem Durchmesser von 25 μm oder mehr und in einer Menge von mehr als 80% des Gewichtes vorliegen und wenigstens ein trockener Arzneistoffträger aus der Gruppe der Substanzen, welche Polylaktide, Polysaccharide, Polymere, Salze oder Mischungen derselben enthalten, ausgewählt ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele umfassen, dass die trockene Höchstschutzabdichtung aus den nachfolgenden Materialien, gegebenenfalls in Kombination, ausgewählt ist: Metalle, eingeschlossen Aluminiumfolie, Thermoplasten, Glas, Silizium, Siliziumoxide.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass die Verabreichung der Trockenpulverdosis mittels Inhalation aus einem Trockenpulverinhalator, der eine verlängerte Dosisabgabe bereitstellt, durchgeführt wird.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Arzneistoffträger Laktose, unhydrierte Laktose oder Laktosemonohydrat ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass die trockene Höchstschutzabdichtung aus vorgeformter oder flacher Aluminiumfolie, gegebenenfalls laminiert mit Polymeren, gebildet ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter eine Vertiefung bildet, die aus Polymermaterial gegossen ist, welches ausgewählt wurde, um dem Behälter Höchstschutzabdichtende Eigenschaften zu geben.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter eine Vertiefung bildet, die aus einem Polymermaterial gegossen ist und zusammen mit einer Höchstschutzabdichtung den Behälter mit Höchstschutz-abdichtenden Eigenschaften ausstattet.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter ein Teil eines Trockenpulverinhalators ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter ein separater Teil ist, das zum Einsatz in einen Trockenpulverinhalator geeignet ist.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass der Behälter ein separater Teil ist, der einen ersten Teil, welcher für den Einsatz in einen Trockenpulverinhalator angepasst ist und einen zweiten Teil, welcher den ersten Teil in einer feuchtigkeitsundurchlässigen Verpackung umschließt, umfasst.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass die Feinstaubdosis des Medikaments, welches von dem Trockenpulverinhalator bereitgestellt wird, mehr als 20% der vordosierten Menge und 40% der abgegebenen Menge darstellt.
  • Weitere Ausführungsbeispiele schließen ein, dass das medizinische Produkt für den Einsatz in einer Behandlung von Atemfunktionsstörungen vorgesehen ist. Sie schließen ferner ein Kits, in denen die Produkte und die Inhalatoren kombiniert sind, Verfahren zur Herstellung der verschiedenen Zusammensetzungen, Dosierungen usw. der Erfindung durch Vermischen, In-Kontakt-Bringen usw. ("Vermischen") der erforderlichen Inhaltsstoffe in beliebiger Reihenfolge usw.
  • BEISPIELE
  • Tiotropium ist ein relativ neues anticholinerges Agens, von welchem vorausgesagt wird, dass es ein großes Potential als bronchdilatorisches Medikament habe, da es einen schnellen Wirkungseintritt und eine lang andauernde – sogar mehr als 24 Stunden -Wirkungszeit hat, die es ideal für viele Asthmatiker macht. Es ist eine potente Droge und eine einmalige Verabreichung pro Tag über Inhalation ist ausreichend, um Asthma unter Kontrolle zu halten. Wenn ein Anwender unter einer akuten Asthmaattacke leidet, hilft eine zusätzliche Verabreichung der Tiotropiumarznei, um den Asthmaanfall wieder unter Kontrolle zu bringen. Es gibt jedoch Probleme, Tiotropium während der Verwendung stabil zu halten. Diese Tatsache ist zum Beispiel in dem Bericht "COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD; PUBLIC ASSESSMENT REPORT; Spiriva® 18 μg, inhalation powder in hard capsules; RVG 26191" (2002-05-21) auf Seite 6 von 28 dokumentiert. Unter der Überschrift "Product development and finished product" wird über eine sehr kurze Verwendungsstabilität des Spiriva®-Produktes (9 Tage), eine Brüchigkeit der Kapseln in der Blisterpackung und eine sehr niedrige FSD: "um die 3 μg" berichtet. Die Kapseln wurden in einen Blister aus Polyvinylchlorid und einer schützenden Aluminiumschicht verpackt. Eine Blisterpackung besteht aus 2mal fünf Blistervertiefungen, die an einer perforierten Kante verbunden sind. Eine abziehbare Aluminiumfolie verschließt die Vertiefungen. Der Blister erlaubt es, dass jeweils eine Kapsel entnommen wird, so dass die anderen Kapseln vor feuchter Luft geschützt bleiben. Die besagte Polyvinylchloridschicht ist offensichtlich nicht geeignet, um Spiriva®-Kapseln für mehr als 9 Tage in Verwendung stabil zu halten.
  • Einzelheiten über bekannte Inhalationsbausätze, die ein inhalierbares Tiotropiumpulver und die Verwendung eines Inhalators zur Verabreichung des Tiotropiums einschließen, können auch in der internationalen Publikation WO 03/084502 A1 (US 2003/235538) nachgelesen werden. Einzelheiten über Tiotropiumverbindungen, Medikamente, die auf solchen Verbindungen basieren, die Verwendung von Verbindungen und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, sind zum Beispiel in der europäischen Patentanmeldung 0 418 716 B1 (WO 91/04252) beschrieben.
  • Im Licht der aus dem zitierten Bericht erhaltenen Informationen wurde ein Plan entwickelt, um die Stabilität des Spiriva®-Produktes entsprechend der Empfehlungen der FDA (Food and Drug Administration) zu testen.
  • Spiriva® ist eine Formulierung, die einen fein verteilte Arzneistoffträger und einen größere Arzneistoffträger für eine volumenometrische Befüllung von Gelatinekapseln enthält, wobei die Gelatinekapseln nach der Befüllung getrocknet werden und dann in einen aus PVC-Folie hergestellten tropischen Blister verpackt werden. Der Blister wird dann mit Aluminiumfolie verschlossen. Während der Verwendungszeit und nach Öffnen der ersten Kapsel schützt nur die PVC-Folie die übrigen 4 Kapseln in dem Blister.
  • Es wurde ein dreiwöchiges Testprogramm unter beschleunigten Bedingungen (40 ± 2°/75 ± 5 rL) aufgesetzt, um die Abdichtung des Behälters des Spiriva®-Produktes, in diesem Fall der Kapseln und der Blisterpackung sowie die Auswirkungen der Kapseln und der Blisterpackung auf die FSD, zu testen.
  • Ausführung der Versuche
  • Loses Spiriva®-Pulver und Spiriva®-Kapseln aus der lokalen Apotheke wurden zusammen mit dem HandiHaler® (siehe die nachfolgenden Dokumente für die Beschreibung des HandiHaler® "Instructions for use") in das Labor gebracht. Das Labor war ausgerüstet, um in vitro Untersuchungen entsprechend der europäischen Pharmakopoe (EP) und der US Pharmakopoe (USP) unter Verwendung von zwei „Andersen Cascade Impactors" durchgeführt. Sämtliche analytischen Arbeiten wurden dann entsprechend standardisierter Verfahren für physikalische Tests und die Bestimmung von Aerosolen, Dosierungsinhalatoren und Trockenpulverinhalatoren, welche in den Pharmakopoeen (zum Beispiel USP 2002-601) beschrieben sind und unter Verwendung eines bekannten High Performance Liquid Chromatograph (HPLC) Systems durchgeführt.
  • Spiriva®-Untersuchungen
  • Test S1
  • Eine aerodynamische Feinstaubfraktion einer dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® wurde unter Verwendung der Spiriva®-Formulierung aus losem Pulver bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 10% in Originalkapseln gefüllt. Die Untersuchung wurde bei einer Druckabnahme von 4 kPa in dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • Test S2
  • Eine aerodynamische Feinstaubfraktion einer dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® unter Verwendung von handelsüblichen Spiriva®-Kapseln, welche in der lokalen Apotheke erworben wurden. Die Untersuchung wurde bei einer Druckabnahme von 4 kPa in dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • Test S3
  • Test über die Verwendungsstabilität der aerodynamischen Feinstaubfraktion der dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® unter Verwendung von handelsüblichen Spiriva®-Kapseln, welche in der lokalen Apotheke erworben wurden. Aus dem Blister, der 5 Kapseln enthält, wurde 1 Kapsel entnommen und die übrigen 4 Kapseln wurden für 4 Tage bei 40°C und 75 rL aufgehoben. Der Blister mit den 4 Kapseln wurde dann, bevor die Tests durchgeführt wurden, für 2 Stunden in einen Exicator gelegt. Die Untersuchung wurde bei einer Druckabnahme von 4 kPa in dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • Test S4
  • Test über die Verwendungsstabilität der aerodynamischen Feinstaubfraktion der dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® unter Verwendung von handelsüblichen Spiriva®-Kapseln, welche in der lokalen Apotheke erworben wurden. Aus dem Blister, der 5 Kapseln enthält, wurde 1 Kapsel entnommen und die übrigen 4 Kapseln wurden für 13 Tage bei 40°C und 75 rL aufgehoben. Der Blister mit den 4 Kapseln wurde dann, bevor die Tests durchgeführt wurden, für 2 Stunden in einen Exicator gelegt. Die Untersuchung wurde bei einer Druckabnahme von 4 kPa in dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • Test 5
  • Test über die Verwendungsstabilität der aerodynamischen Feinstaubfraktion der dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® unter Verwendung von handelsüblichen Spiriva®-Kapseln, welche in der lokalen Apotheke erworben wurden. Aus dem Blister, der 5 Kapseln enthält, wurde 1 Kapsel entnommen und die übrigen 4 Kapseln wurden für 21 Tage bei 40°C und 75 rL aufgehoben. Der Blister mit den 4 Kapseln wurde dann, bevor die Tests durchgeführt wurden, für 2 Stunden in einen Exicator gelegt. Die Untersuchung wurde bei einer Druckabnahme von 4 kPa in dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • Höchstschutzabdichtungsuntersuchungen
  • Test HBS1
  • Test über die Verwendungsstabilität der aerodynamischen Feinstaubfraktion der dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® unter Verwendung einer Spiriva®-Formulierung, welche bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 10% aus losem Pulver in Behälter gefüllt wurde, die als Höchstschutzabdichtung fungieren und die in diesem Fall aus Aluminiumfolie von Alcan Singen, Deutschland, gemacht wurden und absolut dicht verschweißt wurden. Die Aluminiumbehälter wurden für 2 Stunden in einen Exicator gestellt, bevor die Spiriva®-Pulverformulierung von dem Aluminiumbehälter in Originalkapseln bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 10% gefüllt wurde. Der Test wurde mit einem Druckabfall von 4 kPa aus dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • Test HBS2
  • Test über die Verwendungsstabilität der aerodynamischen Feinstaubfraktion der dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® unter Verwendung einer Spiriva®-Formulierung, welche bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 10% aus losem Pulver in Behälter gefüllt wurde, die als Höchstschutzabdichtung fungieren und die in diesem Fall aus Aluminiumfolie von Alcan Singen, Deutschland, gemacht wurden und absolut dicht verschweißt wurden. Die versiegelten Aluminiumbehälter wurden für 7 Tage bei 40°C und 75% rL in Klimakammern gegeben. Die Aluminiumbehälter wurden für 2 Stunden in einen Exicator gestellt, bevor die Spiriva®-Pulverformulierung von dem Aluminiumbehälter in Originalkapseln bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 10% gefüllt wurde. Der Test wurde mit einem Druckabfall von 4 kPa aus dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • Test HBS3
  • Test über die Verwendungsstabilität der aerodynamischen Feinstaubfraktion der dosierten und verabreichten Dosis aus dem HandiHaler® unter Verwendung einer Spiriva®-Formulierung, welche bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 10% aus losem Pulver in Behälter gefüllt wurde, die als Höchstschutzabdichtung fungieren und die in diesem Fall aus Aluminiumfolie von Alcan Singen, Deutschland, gemacht wurden und absolut dicht verschweißt wurden. Die versiegelten Aluminiumbehälter wurden für 14 Tage bei 40°C und 75% rL in Klimakammern gegeben. Die Aluminiumbehälter wurden für 2 Stunden in einen Exicator gestellt, bevor die Spiriva®-Pulverformulierung von dem Aluminiumbehälter in Originalkapseln bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 10% gefüllt wurde. Der Test wurde mit einem Druckabfall von 4 kPa aus dem HandiHaler® bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen durchgeführt.
  • C-Haler TPI Untersuchungen
  • Es wurde auch eine Untersuchung neben den Stabilitätstests durchgeführt, um unseren eigenen Inhalator, den sogenannten C-Haler (siehe zum Beispiel US-Anmeldung) im Vergleich mit dem HandiHaler® zu bewerten. Die C-Haler-Patrone verwendet als Höchstschutzabdichtung eine Aluminiumfolie von Alcan Singen, Deutschland, und die Behälter wurden volumenometrisch mit 5 mg loser Spiriva®-Pulverformulierung befüllt. Der Test wurde bei Raumtemperatur und Laborumgebungsbedingungen sowie unter Verwendung eines 4 kP Druckabfalls in dem C-Haler durchgeführt. Die Ergebnisse der „Andersen Impactor" Tests wurden auf Feinstaubfraktionen berechnet, welche sich auf die verabreichte Dosis sowie die dosierte Menge bezogen und wurden in FSD umgerechnet. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Die Ergebnisse der Tests S1 bis S5 und HBS1 bis 3 wurden in 1 abgebildet. Die Y-Achse ist mit "% FSD handelsüblicher Spiriva®" benannt. Dies bezieht sich auf die FSD aus dem HandiHaler®, wobei 100% die FSD eines frisch aus der Apotheke kommenden Beispiels ist.
  • Tabelle 1: nhalierte Feinstaubdosis (FSD) < 5 μm in %
    Figure 00400001
  • Zusammenfassung der Tests, die mit Spiriva® durchgeführt wurden
  • Überraschender Weise haben wir gefunden und aus unseren Tests geschlossen, dass Tiotropium extrem feuchtigkeitssensitiv ist und dass die herkömmliche Verpackung in Gelatinekapseln, die für die Mehrzahl aller Atemwegsprodukte verwendet wird, die FSD ernsthaft beeinträchtigen. Die Ergebnisse zeigen, dass es einen Bedarf gibt für eine trockene feuchtigkeitsabdichtende Schutzabdichtung, die die Tiotropium-Formulierung umschließt, um die originale Feinstaubfraktion zu erhalten und dass Gelatine kein geeigneter Arzneistoffträger oder Material zusammen mit einer Spiriva®-Formulierung in einem Höchstschutzabdichtungsbehälter ist. Wir haben weiterhin gefunden, dass die Tiotropium-Formulierung während der Verwendungszeit entsprechend geschützt werden kann, wenn eine weitere Abnahme der FSD vermieden werden soll.
  • Wie es aus der vorangegangenen Beschreibung offensichtlich wird, ist die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ein medizinisches Produkt, welches eine Trockenpulvermedikamentendosis, umfasst die in einem Behälter aufbewahrt ist, für die Verwendung in einem Trockenpulverinhalator, wobei die Trockenpulvermedikamentendosis eine Feinstaubdosis von Tiotropium und wenigstens einem trockenen Arzneistoffträger, der in der Form von fein verteilten Teilchen vorliegt; und wobei der Behälter eine trockene Höchstschutzabdichtung umfasst und die Trockenpulvermedikamentendosis in dem Behälter sowohl für volumenometrische Dosierungsverfahren, wie auch Dosierungsverfahren im elektrischen Feld, geeignet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Medikamentendosis durch den Behälter so trocken gehalten, dass zum Beispiel eine FSD von 100%, 99%, 98%, 97%, 95 %, 92%, 85% usw. bei zum Beispiel 40°C und 75% rL für 5 Tage erhalten bleibt. Alternativ oder zusätzlich hat der erfinderische Behälter mit der Höchstschutzabdichtung vorzugsweise keine Wassertransmissionsrate von mehr als 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 20, 22, 25, 30, 35, 40, 45 usw. g/m3 in 24 Stunden bei 23°C und einer festgesetzten relativen Luftfeuchtigkeit = 50%.
  • Die vorangegangene Beschreibung wird dem Fachmann unterbreitet, um ihn zu befähigen, die Erfindung auszuführen und einzusetzen und ist im Zusammenhang der speziellen Anmeldung und ihrer Erfordernisse bereitgestellt. Zahlreiche Abwandlungen der bevorzugten Ausführungsbeispiele sind bereits offensichtlich für den Fachmann und die grundlegenden Prinzipien, die hierin definiert sind, können für andere Ausführungsformen und Anwendungen angewandt werden, ohne den Kern und den Zweck der Erfindung zu verlassen. Daher ist die Erfindung nicht als auf die gezeigten Ausführungsbeispiele begrenzt anzusehen, sondern entspricht dem breitesten Schutzumfang, der in den Prinzipien und Merkmalen, die hierin offenbart sind, besteht.

Claims (12)

  1. Medizinisches Produkt, das eine Trockenpulver-Medikamentendosis aufweist, die in einem Behälter, zur Verwendung in einem Trockenpulver-Inhalator geladen ist, worin eine Trockenpulver-Medikamentendosis eine feine Tiotropium-Partikeldosis und zumindest einen Arzneistoffträger, der in der Form von fein verteilten Teilchen vorhanden ist; und worin der Behälter eine trockene Höchst-Schutzabdichtung aufweist und die Trockenpulver-Medikamentendosis im Behälter entweder für Dosierungsform-Verfahren auf volumenometrischem Weg oder im elektrischem Feld geeignet ist.
  2. Vorrichtung, die einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend Anspruch 1 aufweist.
  3. Vorrichtung, die einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend Anspruch 1 aufweist, worin der Behälter des medizinischen Produkts im Trockenpulver-Inhalator enthalten ist.
  4. Bausatz, der einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend Anspruch 1 aufweist, worin der Behälter vom Trockenpulver-Inhalator getrennt ist und der Behälter zum Einsetzen in den Trockenpulver-Inhalator geeignet ist.
  5. Vorrichtung, die einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend Anspruch 1 aufweist, worin der Behälter vom Trockenpulver-Inhalator getrennt ist und der Behälter ein erstes Bestandteil, das zum Einsetzen in einen Trockenpulver-Inhalator geeignet ist und ein zweites Bestandteil, das das erste Bestandteil in einer feuchtigkeitsgeschützten Verpackung einschließt, aufweist.
  6. Medizinische Produkt, entsprechend Anspruch 1, worin das Trockenpulver-Medikament ferner zumindest einen zusätzlich wirkenden pharmazeutischen Inhaltsstoff aufweist.
  7. Medizinische Produkt entsprechend Anspruch 6, worin zumindest ein zusätzlich wirkender pharmazeutischer Inhaltsstoff aus der Gruppe bestehend aus inhalierbaren Steroiden, Nicotinamidderivaten, beta-Agonisten, beta-Mimetika, Anti-Histaminen, Adenosin A2A Rezeptoren, PDE4 Inhibitoren, Dopamin D2 Rezeptoragonisten oder einer Mischung derselben ausgewählt ist.
  8. Das medizinische Produkt entsprechend Anspruch 6, worin zumindest ein zusätzlich wirkender pharmazeutischer Inhaltsstoff aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Fluticason, Rofleponid, Mometason, Ciclesonid, Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin, Meclozin, Formoterol, Salmeterol, Salbutamol, Terbutalinsulfat, 3'5'-zyklische Nukleotidphosphordiesterase; 3'5'-zyklische Nukleotidphosphodiesterderivate, Ribofuranosylvanamid, Ribofuranosylvanamidderivate und Mischungen derselben ausgewählt sind.
  9. Vorrichtung, die einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend einem der Ansprüche 6 bis 8 aufweist.
  10. Vorrichtung, die einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend einem der Ansprüche 6 bis 8 aufweist, worin der Behälter des medizinischen Produkts im Trockenpulver-Inhalator enthalten ist.
  11. Bausatz, der einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend einem der Ansprüche 6 bis 8 aufweist, worin der Container vom Trockenpulver-Inhalator getrennt ist und der Behälter zum Einsetzen in den Trockenpulver-Inhalator geeignet ist.
  12. Bausatz, der einen Trockenpulver-Inhalator und das medizinische Produkt entsprechend einem der Ansprüche 6 bis 8 aufweist, worin der Behälter vom Trockenpulver-Inhalator getrennt ist und der Behälter ein erstes Bestandteil, das zum Einsetzen in einen Trockenpulver-Inhalator geeignet ist und ein zweites Bestandteil, welches das erste Bestandteil in einer feuchtigkeitsgeschützten Verpackung einschließt, aufweist.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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