CZ305288B6 - Kontejner s utěsněným ventilem - Google Patents

Kontejner s utěsněným ventilem Download PDF

Info

Publication number
CZ305288B6
CZ305288B6 CZ2002-3837A CZ20023837A CZ305288B6 CZ 305288 B6 CZ305288 B6 CZ 305288B6 CZ 20023837 A CZ20023837 A CZ 20023837A CZ 305288 B6 CZ305288 B6 CZ 305288B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
valve
container
stem
salmeterol xinafoate
mixture
Prior art date
Application number
CZ2002-3837A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023837A3 (cs
Inventor
Alan Leslie Cripps
Anne Pauline Godfrey
David Michael Ottolangui
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244331&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ305288(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0012522A external-priority patent/GB0012522D0/en
Priority claimed from GB0031502A external-priority patent/GB0031502D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20023837A3 publication Critical patent/CZ20023837A3/cs
Publication of CZ305288B6 publication Critical patent/CZ305288B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
    • B65D83/44—Valves specially adapted for the discharge of contents; Regulating devices
    • B65D83/52—Metering valves; Metering devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
    • B65D77/003—Articles enclosed in rigid or semi-rigid containers, the whole being wrapped
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
    • B65D83/141—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant specially adapted for specific contents or propellants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
    • B65D83/38—Details of the container body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Kontejner zahrnuje nádržku utěsněnou ventilem, která obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z: (A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s flutikasonpropionátem, jako léku v suspenzi ve (B) zkapalněném plynném hnacím činidlu zahrnujícím 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan a jejich směsi. Směs v podstatě neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu větší než zkapalněné plynné hnací činidlo. Ventil obsahuje jedno nebo více těsnění (3, 9, 12) ventilu, vytvořených z více než 90 % polymeru monomeru etylenpropylendienu (EPDM), přičemž alespoň jedno z nich je ploché těsnění (3).

Description

Kontejner s utěsněným ventilem
Oblast techniky
Vynález se týká kontejneru zahrnujícího nádržku utěsněnou ventilem, která obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z: (A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s flutikasonpropionátem, jako léku v suspenzi ve (B) zkapalněném plynném hnacím činidlu zahrnujícím 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan ajejich směsi, přičemž směs v podstatě neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu větší než zkapalněné plynné hnací činidlo, a uvedený ventil zahrnuje těleso (1) ventilu, mající vstupní port, skrz který farmaceutická aerosolová směs vstupuje do uvedeného tělesa ventilu, výstupní port, skrz který farmaceutický aerosol vystupuje z tělesa ventilu, a otevírací/uzavírací mechanismus, prostřednictvím kterého je řiditelný tok skrz uvedený výstupní port, uvedený otevírací/uzavírací mechanismus zahrnuje spodní těsnění (9) dříku a uvedeným těsněním přijímatelný dřík (7) ventilu, mající vydávací průchod, přičemž uvedený dřík (7) ventilu je kluzně posunutelný uvnitř těsnění z polohy uzavřeného ventilu do polohy otevřeného ventilu, ve které je vnitřek tělesa ventilu propojen s vnějškem tělesa ventilu prostřednictvím uvedeného průchodu, a ventil je utěsněn k uvedené nádržce prostřednictvím plochého těsnění. Vynález se rovněž týká inhalátoru odměřených dávek, produktu zahrnujícího ohebný obal pro obalení a utěsnění kontejneru, a způsobu omezení usazování a/nebo adsorpce léku na součástech ventilu v kontejneru utěsněném ventilem.
Dosavadní stav techniky
Použití aerosolů pro podávání léků vnějšími dýchacími cestami je známo již po několik dekád. Takové aerosoly obecně obsahují terapeutické činidlo, jednu nebo více pomocných příměsí (adjuvans), jako jsou rozpouštědla nebo povrchově aktivní činidla, a jedno nebo více hnacích činidel.
Nejběžněji používanými hnacími činidly v minulosti byly chlorované a fluorované uhlovodíky, jako je CC13F (Freon® 11), CCI2F2 (Freon® 12) nebo CF2C1CF2C1 (Freon® 114). Nedávné vyřazení těchto hnacích plynů v důsledku jejich škodlivého vlivu na ozónovou vrstvu ale přinutilo výrobce aerosolových sprejů, aby používali nové hnací plyny, které chrání stratosférický ozón.
Takovéto „k ozónu přátelské plyny“, rovněž známé jako zelené plyny, například zahrnují perfluorované uhlovodíky, vodík obsahující (hydrogenované) chlorované a fluorované uhlovodíky a vodík obsahující fluorované uhlovodíky, jako jsou hydrofluoroalkany (HFA), zejména 1,1,1,2tetrafluoretan (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA 227) ajejich směsi.
Kontejnery pro aerosolové směsi obvykle zahrnují lékovku (nádržku) spojenou s ventilem. Ventil zahrnuje dřík ventilu, skrz který jsou aerosolové směsi podávány. Obecně ventil obsahuje pryžové těsnění dříku, určené pro umožnění vratného pohybu dříku ventilu, které brání úniku hnacího činidla z kontejneru. Inhalátory odměřených dávek (MDI) zahrnují ventil, který je zkonstruován pro podání příjemci odměřeného množství aerosolové směsi při jednom spuštění. Takový dávkovači ventil obecně zahrnuje dávkovači komoru, která má nastavený objem, prostřednictvím které má být při jednom spuštění podána přesná, předem stanovená dávka.
Dávkovači ventily obsahují plochá těsnění (nebo rovněž známá pouze jako těsnění) pro zabránění úniku hnacího činidla skrz ventil. Plochá těsnění mohou zahrnovat vhodný elastomemí materiál, jako je například polyetylén s nízkou hustotou, chlorbutyl, černé a bílé butadien-akrylonitrilové pryže, butylová pryž a neopren.
- 1 CZ 305288 B6
Ventily pro použití v MDI jsou dostupné od výrobců velmi dobře známých v průmyslu výroby a užití aerosolů. Dávkovači ventily jsou používány ve spojení s komerčně dostupnými nádržkami, například kovovými nádržkami, jako jsou hliníkové nádržky, vhodnými pro podávání farmaceutických aerosolových směsí.
Specifickou skupinou terapeutických činidel podávaných plicní cestou jsou antiastmatika včetně bronchodilatačních prostředků a protizánětlivých prostředků steroidového typu, které mají lokální terapeutickou působnost v plících a/nebo systémovou terapeutickou působnost po absorbování do krve. 4-hydroxy-al-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol byl popsán jako jeden z širokého množství bronchodilatačních prostředků v GB-A 2 140 800. Tato sloučenina je rovněž známá pod obecným názvem salmeterol, jehož xinafoátová sůl se stala široce známou jako vysoce účinná při léčení zánětlivých chorob, jako je astma a choroba chronického ucpávání plic (COPD).
Pro léky, jako je salmeterolxinafoát, může být náhrada obvyklých hnacích činidel na bázi chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků novými hnacími činidly, která chrání ozónovou vrstvu, spojena s problémy se stabilitou suspenzí. To je způsobeno tím, že změna polarity hnacího činidla má někdy za následek částečnou rozpustnost salmeterolxinafoátu ve zkapalněném plynu. Tato částečná rozpustnost může vést k nežádoucímu zvětšení velikosti částic během skladování a/nebo k tvorbě shluků. Je známo, že směsi salmeterolxinafoátu v hnacím činidlu hydrofluoroalkanu (HFA) jsou náchylné k absorpci léku do pryžových komponentů ventilů podávacího zařízení. To potom může způsobit: ventily se zaseknou (v extrémních případech), omezení jemných částic a/nebo tvorbu shluků částic, které proniknou méně dobře do jemných spodních dýchacích cest, což následně způsobí problémy s jednotností dávek, což se stane zejména akutním při zvyšujícím se počtu spuštění.
Výše zmiňované problémy byly již řešeny přidáním jedné nebo více pomocných příměsí (adjuvans), jako jsou alkoholy, alkany, dimethylether, povrchově aktivní činidla (včetně fluorovaných a nefluorovaných povrchově aktivních činidel, karboxylových kyselin, polyetoxylátů, a podobně), a dokonce běžná hnací činidla na bázi chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků v malých množstvích s cílem minimalizovat potenciální poškození ozónu, jak je popisováno například v EP 0 372 777, WO 91/04 011, WO 91/11 173, WO 91/11 495 a WO 91/14 422.
Směsi salmeterolxinafoátu, neobsahující vehikula, jsou popsány ve WO 93/11 743.
Navíc WO 96/32 345, WO 96/32 151, WO 96/32 150 a WO 96/32 099 popisují aerosolové nádržky potažené jedním nebo více polymery fluorovaných uhlovodíků, případně v kombinaci s jedním nebo více polymery nefluorovaných uhlovodíků, což snižuje usazování na stěnách nádržky uvnitř obsažených lékových částic farmaceutické aerosolové směsi s alternativním hnacím činidlem.
Je podstatné, aby předepsaná dávka aerosolového léku podávaného z MDI pacientovi důsledně splňovala specifikace nárokované výrobcem a splňovala požadavky úřadu FDA (úřad pro kontrolu potravin a léčiv) nebo jiných regulačních autorit. To znamená, že každá dávka podaná z nádržky musí být stejné v mezích přísných tolerancí. Je tudíž důležité, aby směs byla v podstatě homogenní během podávání obsahu z nádržky. Je rovněž důležité, aby se koncentrace suspenze neměnila podstatně, když je skladována po prodlouženou dobu.
Pro získání povolení od regulačního úřadu musí produkt farmaceutických aerosolových směsí splňovat přísné specifikace. Jedním parametrem, na který je specifikace obvykle nastavena, je hmotnost jemných částí (FPM). To je prostředek pro zhodnocení množství lékové substance, která má potenciál dostat se do vnitřních plic, to jest malých průdušek a plicních sklípků, na základě množství lékových částic s průměrem uvnitř určitého rozsahu, obvykle menším než 5 mikrometrů.
-2 CZ 305288 B6
FPM při spuštění MDI může být vypočítána na základě, například, součtu množství lékové substance usazené ve fázích 3, 4 a 5 kaskádní dopadové trubice Andersen, jak je stanoveno standardní HPLC analýzou.
Je důležité, aby FPM farmaceutické aerosolové směsi pro všechny dávky podané z MDI byla v hranicích nastavených specifikací, a to dokonce i poté, co MDI byl skladován po prodlouženou dobu.
Bez přání či snahy být omezen jakoukoliv teorií, předkladatelé tohoto vynálezu předpokládají, že adsorpce léku do pryžových komponentů ventilu a/nebo snížení FPM při skladování mohou být urychlovány pronikáním vody do směsi během času.
Tato hypotéza může být podpořena studiemi využívajícími aerosolové směsi se salmeterolxinafoátem a s HFA 134a v běžných MDI skladovaných při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti (RH), a při teplotě 40 °C a 20% relativní vlhkosti, jak je ilustrováno v tabulce 1 níže.
Navíc se jasně prokázalo, že zmenšování FPM a střední dávky aerosolových směsí salmeterolxinafoátu s HFA 134a v průběhu času s pronikáním vody do směsi a/nebo absorpcí má za následek zhoršený výkon MDI.
Účinek na FPM aerosolových směsí salmeterolxinafoátu s HFA 134a v běžných MDI, skladovaných při teplotě 40 °C a 75 % relativní vlhkosti, je ilustrován v Tabulce 2 níže. Tabulka 3 níže ilustruje zaznamenatelné snížení během času střední dávky podávané z běžného MDI, když je skladován při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že je možné podstatně zlepšit stabilitu suspenzí salmeterolxinafoátu v hnacím činidle prostřednictvím pečlivého řízení obsahu vody ve směsi. Přesněji tedy bylo zjištěno, že směsi salmeterolxinafoátu vykazují nežádoucí růst velikosti částic a/nebo kontejnery, obsahující tyto směsi, vykazující nežádoucí usazování léku na jejich vnitřních površích. To je demonstrováno poklesem FPM směsi při testování s použitím kaskádní dopadové trubice Andersen, když obsah vody ve směsi překračuje přibližně 200 ppm po významnou časovou periodu. Pokud je ale obsah vody směsi udržován pod touto úrovní, může být taková směs stabilní po mnoho měsíců, což umožňuje podávat lékové částice mající rozměry, které jsou dostatečně malé pro proniknutí do dýchacích cest a pro terapeutické působení.
Předkládaný vynález tudíž navrhuje kontejner v úvodu uvedeného typu, jehož podstata spočívá v tom, že ventil obsahuje jedno nebo více těsnění ventilu, vytvořených z více než 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu (EPDM), přičemž alespoň jedno z nich je ploché těsnění.
Výhodně dávkovači ventil zahrnuje těleso ventilu, které definuje dávkovači komoru mající horní těsnění a spodní těsnění dříku, a tím, že uvedená dvě těsnění dříku jsou vytvořena z více než 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu (EPDM).
Výhodně směs obsahuje salmeterolxinafoát jako jediný lék.
Výhodně směs sestává v podstatě ze salmeterolxinafoátu a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propanu nebo 1,1,1,2-tetrafluoretanu ajejich směsí.
Výhodně je zkapalněným plynným hnacím činidlem ve směsi 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Výhodně je koncentrace salmeterolxinafoátu ve směsi 0,03 až 0,14 % hmotnostních.
-3 CZ 305288 B6
Výhodně má nádržka ošetřený povrch pro prezentování v podstatě fluorovaného povrchu ke směsi obsažené uvnitř.
Výhodně je nádržka ošetřena potažením polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem nefluorovaného uhlovodíku.
Výhodně je polymerním potahem směs PTFE a PES.
Výhodně jsou materiály pro výrobu dávkovači komory a/nebo dříku ventilu fluorované, částečně fluorované nebo napuštěné substancemi obsahujícími fluor.
Podle vynálezu je rovněž navržen inhalátor odměřených dávek, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kontejner podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení, nasazený do usměrňovacího zařízení.
Podle vynálezu je rovněž navržen produkt zahrnující ohebná obal pro obalení a utěsnění kontejneru, přičemž uvedený ohebný obal je v podstatě nepropustný pro vlhkost, přičemž podstata tohoto produktu spočívá v tom, že obsahuje v sobě kontejner podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení nebo inhalátor odměřených dávek podle popisovaný výše.
Podle vynálezu je rovněž navržen produkt zahrnující ohebný obal pro obalení a utěsnění kontejneru, přičemž uvedený ohebný obal je nepropustný pro vlhkost a propustný pro hnací činidlo obsažené uvnitř kontejneru, přičemž podstata tohoto produktu spočívá v tom, že obsahuje v sobě kontejner podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení nebo inhalátor odměřených dávek popisovaný výše.
Výhodně ohebný obal v sobě rovněž obsahuje materiál absorbující vlhkost.
Výhodně je materiálem absorbujícím vlhkost sáček silikagelu.
Podle vynálezu je dále navržen způsob omezení usazování a/nebo adsorpce léku na součástech ventilu v kontejneru utěsněném ventilem, který obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z částicového salmeterolxinafoátu a z kapalného hnacího činidla, kterým je HFA 134a, HFA 227 nebo jejich směsi, přičemž podstata vynálezu spočívá vtom, že uvedený ventil obsahuje jedno nebo více těsnění ventilu, vytvořených z více než 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendiaminu (EPDM), přičemž alespoň jedno z nich je ploché těsnění.
Objasnění výkresů
Obr. 1 znázorňuje řez příkladným provedením ventilu pro kontejner podle vynálezu; a Obr. 2 znázorňuje jiný pohled v řezu na ventil podle obr. 1.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příkladný ventil pro použití podle vynálezu je znázorněn na obr. 1 a zahrnuje těleso 1 ventilu, utěsněné v objímce 2 prostřednictvím naražení s obrubováním, přičemž objímka 2 sama je usazena na hrdle kontejneru (není znázorněno) s vložením plochého těsnění 3 obecně dobře známým způsobem.
Těleso I ventiluje vytvořeno v jeho spodní části s dávkovači komorou 4 a v jeho horní části se vzorkovací komorou 5, která rovněž slouží jako pouzdro pro vratnou pružinu 6. Slova „horní“ a „spodní“ jsou použita pro kontejner, když je v orientaci při jeho použití s hrdlem kontejneru a
-4CZ 305288 B6 s ventilem na spodním konci kontejneru, což odpovídá orientaci ventilu, jak je znázorněna na obr. 1. Uvnitř tělesa 1 ventilu je uložen dřík 7 ventilu, jehož část 8 vystupuje ven z ventilu skrz spodní těsnění 9 dříku a objímku 2. Část 8 dříku je vytvořena s vnitřním axiálním nebo podélným kanálkem 10 otevřeným na vnějším konci dříku a spojeným s radiálním průchodem 11.
Horní část dříku 7 má průměr takový, že může klouzat skrz otvor v horním těsnění 12 dříku a bude zabírat s obvodem tohoto otvoru dostatečně tak, aby se zajistilo utěsnění. Horní těsnění 12 dříku je drženo v poloze proti stupni 13, vytvořenému v tělese i ventilu mezi uvedenou spodní a horní částí, prostřednictvím manžety 14, která definuje dávkovači komoru 4 mezi spodním těsněním 9 dříku a horním těsněním 12 dříku. Dřík 7 ventilu má průchod 15, který, když je dřík ve znázorněné nečinné poloze, zajišťuje spojení mezi dávkovači komorou 4 a vzorkovací komorou 5, která sama je spojena s vnitřkem kontejneru přes ústí 26 vytvořené v boku tělesa 1 ventilu.
Dřík 7 ventilu je předpjatý ve směru dolů do nečinné polohy prostřednictvím vratné pružiny 6 a je vytvořen s opěrným výstupkem 17, který dosedá proti spodnímu těsnění 9 dříku. V nečinné poloze, jak je znázorněno na obr. 1, opěrný výstupek 17 dosedá proti spodnímu těsnění 9 dříku a radiální průchod 11 se otevírá pod spodním těsněním 9 dříku, takže dávkovači komora 4 je izolována od kanálku J_0 a suspenze uvnitř nemůže unikat.
Kroužek 18, mající průřez ve tvaru písmene „U“, procházející v radiálním směruje uložen kolem tělesa i ventilu pod ústím 26 tak, aby vytvořil žlábek 19 kolem tělesa ventilu. Jak je patrné na obr. 1, kroužek je vytvořen jako samostatná část mající vnitřní prstencový kontaktní okraj s průměrem vhodným pro zajištění třecího uložení na horní části tělesa 1 ventilu, přičemž kroužek je usazen proti stupni 13 pod ústím 26. Kroužek 18 ale může být alternativně vytvořen jako integrálně formovaná část tělesa i ventilu.
Pro použití zařízení je kontejner nejprve protřepán pro homogenizování suspenze uvnitř kontejneru. Uživatel potom stlačí dřík 7 ventilu proti síle pružiny 6. Když je dřík ventilu stlačen, oba konce průchodu 15 se posunou tak, že leží na straně horního těsnění 12 dříku, odvrácené od dávkovači komory 4. Tím je odměřena dávka dovnitř dávkovači komory. Pokračující stlačování dříku ventilu posune radiální průchod 11 do dávkovači komory 4, zatímco horní těsnění 12 dříku těsní proti tělu dříku ventilu. Odměřená dávka tudíž může vycházet skrz radiální průchod JJ. a výstupní kanálek JO.
Uvolnění dříku ventilu způsobí jeho návrat do znázorněné polohy působením síly pružiny 6. Průchod 15 potom opětovně zajistí spojení mezi dávkovači komorou 4 a vzorkovací komorou 5. V důsledku toho v této fázi kapalina prochází pod tlakem z kontejneru skrz ústí 26 a skrz průchod J5 tudíž do dávkovači komory 4 pro její naplnění.
Obr. 2 znázorňuje odlišný pohled na ventil, ve kterém jsou vztahovou značkou označeny ploché těsnění 3, spodní těsnění 9 dříku a horní těsnění 12 dříku.
Vynález bude nyní dále popsán ve spojení s odkazy na následující příklady, které slouží pouze pro ilustraci vynálezu, ale v žádném případě nejsou určeny pro omezení jeho rozsahu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Experimentální
Všechny ventily, pro které jsou níže prezentovány údaje, měly těsnění ventilu, která byla vytvořena z nitrilové pryže, pokud není uvedeno jinak. Navíc dávkovači komory ventilů od firmy Valois byly vytvořeny z acetalu a ventilů od firmy Bespak byly vytvořeny z PBT.
A. Citlivost aerosolů salmeterolxinafoátu na obsah vlhkosti
-5CZ 305288 B6
V experimentech, prováděných níže, byly všechny nádržky skladovány v obrácené orientaci.
Ventily měly všechny dávkovači objem 63 μΐ. Obsah vody byl měřen za ventilem s použitím metodologie podle K. Fischera. Údaje ukazují citlivost směsí salmeterolxinafoátu na vlhkost, jak je změřeno prostřednictvím poklesu FPM.
(i) kontrolní nádržky
Hliníkové nádržky, osazené ventilem DF60 od firmy Valois a obsahující 12 g HFA 134a byly skladovány za různých podmínek teploty a vlhkosti a byl měřen obsah vlhkosti, přičemž výsledky jsou následující:
Počáteční 1 měsíc @ 40°C/85% RH 3 měsíce @ 40°C/85% RH
Obsah vody v nádržce 35 ppm 330 ppm 446 ppm
(ii) kontrolní nádržky obsahující vysoušeči materiál
Byl měřen v ppm údaj obsahu vlhkosti pro nádržky potažené polymemí směsí PTFE a PES, obsahující HFA 134a (to jest placebo směs) a obsahující plátek acetalu (jako nosič pro vysoušeči materiál). Každá nádržka byla utěsněna naražením s obrubováním ventilu od firmy Valois na místo, přičemž tento ventil neobsahoval nylonový kroužek (kroužek 18 znázorněný na obr. 1). Acetalový plátek, začleněný v každé nádržce, nebyl zanesen vysoušecím materiálem, nebo byl zanesen 30 % vysoušecího materiálu nebo 60 % vysoušecího materiálu. Použitým vysoušecím materiálem bylo molekulární síto. Výsledky jsou ilustrovány níže.
Tabulka A
Obsah vlhkosti v ppm v HFA 134a při skladování při 40 °C a 75% RH
Počáteční 1 týden 2 týdny 4 týdny
30 % vysoušecího materiálu na acetal 20, 00 14,00 22, 00 46, 00
60 % vysoušecího materiálu na acetal 9, 00 12,00 19, 00 39, 00
bez vysoušecího materiálu 59, 00 192,00 314,00 600,00
Výsledky v tabulce ukazují, že nádržky obsahující HFA 134a a zahrnující vysoušeči materiál mají nižší počáteční obsah vlhkosti a nižší rychlost pronikání vlhkosti, než kontrolní (běžné) nádržky obsahující HFA 134a a nezahrnující vysoušeči materiál, když jsou skladovány při 40 °C a 75% RH po periodu 4 týdnů.
iii) nádržky obsahující salmeterolxinafoát
Hliníkové nádržky osazené ventilem D60 od firmy Valois a obsahující 12 g HFA 134a a 6,53 mg salmeterolxinafoátu byly skladovány za různých podmínek teploty a vlhkosti a byl měřen obsah vlhkosti a byla měřena FPM (kaskádovou dopadovou trubicí Andersen), přičemž výsledky jsou následující:
-6CZ 305288 B6
30°C/60% RH 40°C/75% RH
obsah vody, ppm FPM, pg obsah vody, ppm FPM, pg
Počáteční 92,00 10,30 92,00 10,30
1 měsíc netestováno netestováno 412,00 8,20
3 měsíce 463,00 7,90 616,00 6,20
(iv) nádržky obsahující salmeterolxinafoát
Hliníkové nádržky osazené ventilem DF60 od firmy Valois a obsahující 12 g HFA 134a a
6,53 mg salmeterolxinafoátu byly skladovány za různých podmínek teploty a vlhkosti a byl měřen obsah vlhkosti a byla měřena FPM (kaskádovou dopadovou trubicí Andersen), přičemž výsledky jsou následující:
40°C/75% RH 25°C/60% RH 25°C/75% RH
obsah vody, ppm FPM, pg obsah vody, ppm FPM, pg obsah vody, ppm FPM, pg
Počáteční 81,00 9, 40 81, 00 9, 40 81, 00 9, 40
1 měsíc 360,00 7,80 194,00 8,40 217,00 8, 40
3 měsíce 540,00 6, 00 405,00 8,30 434,00 8,00
6 měsíců 526, 00 6,20 446,00 7,50 485,00 7,20
(v) nádržky obsahující salmeterolxinafoát
Hliníkové nádržky osazené ventilem od firmy Bespak a obsahující 12 g HFA 134a a 6,53 mg salmeterolxinafoátu byly skladovány za různých podmínek teploty a vlhkosti a byl měřen obsah vlhkosti a byla měřena FPM (kaskádovou dopadovou trubicí Andersen), přičemž výsledky jsou následující:
40°C/75% RH
Obsah vody, ppm FPM, pg
Počáteční 118,00 11,30
3 měsíce 457,00 7,00
(vi) nádržky obsahující salmeterolxinafoát
Hliníkové nádržky osazené ventilem DF60 od firmy Valois a obsahující 12 g HFA 134a a
6,53 mg salmeterolxinafoátu byly skladovány za různých podmínek teploty a vlhkosti a byl měřen obsah vlhkosti a byla měřena FPM (kaskádovou dopadovou trubicí Andersen), přičemž výsledky jsou následující:
40°C/75% RH
Obsah vody, ppm FPM, pg
Počáteční 213,00 9, 50
3 měsíce 746,00 6,70
(vii) nádržky obsahující salmeterolxinafoát
-7 CZ 305288 B6
Hliníkové nádržky osazené ventilem DF60 od firmy Valois a obsahující 12 g HFA 134a a
6,53 mg salmeterolxinafoátu byly skladovány za různých podmínek teploty a vlhkosti a byl měřen obsah vlhkosti a byla měřena FPM (kaskádovou dopadovou trubicí Andersen), přičemž výsledky jsou následující:
40°C/75% RH
Obsah vody, ppm FPM, μς
Počáteční 181,00 9, 60
3 měsíce 668,00 7,40
Z úseku A, experimentů (i) až (vii) výše, může být patrné, že MDI s těsněními z nitrilové pryže, skladované za podmínek vysoké vlhkosti, jsou vystaveny pronikání vlhkosti, zejména když jsou skladovány při vysokých teplotách. Pronikání vlhkosti může být řízeno použitím vysoušecího materiálu. Navíc toto zvýšení obsahu vlhkosti v nádržkách obsahujících salmeterolxinafoát může být spojeno se snížením FPM léku.
B. Vliv skladovacích podmínek na aerosoly se salmeterolxinafoátem
Příprava vzorků pro Tabulky 1 až 3
MDI, pro které jsou prezentovány údaje v Tabulkách 1 až 3, byly vytvořeny s hliníkovými nádržkami potaženými polymemí směsí PTFE a PES, jak je popsáno ve WO 96/32 150, a utěsněnými ventilem od firmy Bespak, ve kterém těsnění ventilu byla vyrobena z běžné nitrilové pryže (jako srovnávací vzorek) nebo z EPDM polymeru (podle předkládaného vynálezu) a ve kterém byla dávkovači komora byla vytvořena z PBT, to jest, byla běžná.
Navíc tyto hliníkové nádržky obsahovaly farmaceutickou aerosolovou směs zahrnující 4,2 mg salmeterolu jako xinafoátu a 12 g HFA 134a. Každé zařízení bylo skladováno při 40 °C a 75% relativní vlhkosti, pokud není uvedeno jinak.
Způsob pro stanovení celkového obsahu léku (TDC) v MDI obsahujících salmeterolxinafoát a HFA 134a
Každá testovaná nádržka MDI (před použitím) byla ochlazena v mrazicí směsi suchého ledu a metanolu po dobu přibližně 5 minut, načež byla upnuta a sestava ventilu byla odstraněna vhodným prostředkem pro řezání trubek. Obsah nádržky byl kvantitativně přenesen do nádobky (nádobek) známého objemu a nádržka, ventil a komponenty ventilu byly kvantitativně opláchnuty. Kombinovaný obsah nádržky s přidruženými oplachy potom byly zkoumány prostřednictvím HPLC a byl vypočítán TDC. Hodnoty TDC, které jsou nižší, než předvídané vyplývají z absorpce léku do komponentů ventilu.
Obsah nádržky je hmotnost směsi obsažené v nádržce, vypočítaná rozdílem hmotností.
Způsob stanovení dávky a FPM
Každá testovaná nádržka MDI byla vložena do čistého spouštěče a načata provedením čtyř spuštění. Potom bylo 10 spuštění provedeno do kaskádové dopadové trubice Andersen, která byla kvantitativně opláchnuta a bylo kvantifikováno množství léku na ní usazeného prostřednictvím HPLC analýzy oplachů.
Z toho byly vypočítány údaje o podané dávce (součet množství léku usazeného na kaskádní dopadové trubici při jednom spuštění) a o FPM (součet léku usazeného na fázích 3, 4 a 5 při jednom spuštění). Hodnoty FPM, které jsou nižší než očekávané, vyplývají z jedné nebo více znásledu-8CZ 305288 B6 jících příčin: (i) absorpce, (ii) usazování, nebo (iii) růst částic. Podaná dávka, jak je uváděna v tabulce 2, je průměrem z 3 takových stanovení.
Údaje o průměrné podané dávce, jak jsou znázorněny v tabulce 3, byly získány prostřednictvím 5 vložení každé z nádržek MDI do čistého spouštěče a načnutím každé prostřednictvím provedení 4 spuštění. Potom byla zachycena 2 spuštění pro každý MDI, která byla zkoumána prostřednictvím
HPLC a byly vypočítány hodnoty podané dávky při jednom spuštění. Průměrná (střední) podaná dávka je průměrem z 10 hodnot předtím vypočítaných dávek podaných při jednom spuštění.
o
Tabulka 1
Vliv skladovacích podmínek na celkový obsah léku (TDC) z aerosolů salmeterolxinafoátu
Typ pryže Doba skladování (měsíce) Podmínky skladování Průměrný TDC (mg) Průměrný obsah nádržky (g)
Nitrilová 10, 00 40°C/75% RH 3,60 11,50
Nitrilová 10, 00 40°C/20% RH 4,10 11, 50
EPDM 15, 00 40°C/75% RH 4,00 11,10
Poznámka: Všechny výsledky jsou průměrem 3 individuálních výsledků & TDC v počátečním časovém okamžiku 4,2 mg
Tabulka 2
Vliv skladovacích podmínek na podanou dávku & FPM z aerosolů salmeterolxinafoátu (40 °C, 75% RH)
Podaná dávka (pg) FPM (pg) FPM jako % z celkové dávky
Typ pryže Poč. 6 týdnů 6/7 měsíců Poč. 6 týdnů 6/7 měsíců Poč. 6 týdnů 6/7 měsíců
Nitrilová 18,5 0 16, 80 13,40 9, 30 7,20 5, 00 41,0 0 35, 00 28,00
EPDM 19, 8 0 18,70 20, 10 11,2 0 10,70 10,50 48,0 0 48,00 43, 00
Tabulka 3
Vliv skladovacích podmínek na průměrnou podanou dávku & rozsah podané dávky pro aerosoly salmeterolxinafoátu (40 °C, 75% RH)
Průměrná podaná dávka (μσ) Rozsah podané dávky (pg)
Typ pryže Poč. 6 týdnů 6/7 měsíců Počáteční 6 týdnů 6/7 měsíců
Nitrilová 19, 10 16, 80 14,50 17,1-20,7 15,4-19,2 12,8-16,1
-9CZ 305288 B6
Při vizuální kontrole bylo vysledováno, že léková substance získaná z běžných MDI, skladovaných při teplotě 40 °C a při 20% RH (to jest MDI využívajících nitrilová těsnění), a vzorky, skladované při teplotě 40 °C a 75% RH s těsněními z EPDM polymeru, měly stejný vzhled a vypadaly nezměněné od počátečního časového okamžiku. Léková substance z běžných MDI skladovaných při teplotě 40 °C a 75% RH byla ale zjevně krystalického vzhledu, což indikovalo, že proběhlo nějaké rozpouštění a rekrystalizace.
Tabulka 1 ukazuje, že hodnoty TDC, získané pro MDI, ve kterých jsou všechna těsnění ventilu vytvořena z EPDM polymeru, jsou po skladování při teplotě 40 °C a při 75% RH až po dobu 15 měsíců srovnatelné s hodnotami TDC, získanými pro běžné MDI skladované za stejných podmínek a pro běžné MDI, které byly skladované při teplotě 40 °C a při 20% RH. Hodnota TDC, získaná ve výše uvedených případech, se významně neliší od hodnoty získané v počátečním časovém okamžiku. Přesto běžné MDI, skladované při teplotě 40 °C a při 75% RH, vykazovaly malé snížení od hodnoty získané v počátečním časovém okamžiku. Odpovídající běžné MDI, skladované při teplotě 40 °C a 75% RH mají podstatně nižší hodnotu RDC, než v počátečním časovém okamžiku.
Tabulka 2 ukazuje, že podaná dávka z běžného MDI (kontrolní) je snížena při skladování při teplotě 40 °C a při 75% RH. Tento trend je velmi evidentní v časovém okamžiku 6/7 měsíců. Tento trend ale není pozorován u MDI, u kterých všechna plochá těsnění jsou vytvořena z EPDM polymeru.
Údaje o FPM pro běžné MDI (to jest využívající nitrilová těsnění) ukazují podstatné snížení po skladování při teplotě 40 °C a při 75% RH. U MDI, u kterých všechna těsnění ventilu jsou vytvořena z EPDM polymeru, je tento trend pozoruhodně omezen, přičemž navíc jsou hodnoty v počátečním časovém okamžiku vyšší.
Z tabulek může být odvozeno, že použití plochých těsnění z EPDM polymeru a horních a spodních těsnění dříku z EPD polymeru v MDI obsahujícím farmaceutickou aerosolovou směs částicového salmeterolxinafoátu, suspendovaného ve zkapalněném HFA 134a jako hnacím činidlu, má za následek směs se zlepšenou stabilitou ve srovnání s podobnými směsmi v běžných MDI, zejména při skladování za podmínek vysoké teploty a velké relativní vlhkosti.
C. Příklady kontejnerů s aerosolovým salmeterolxinafoátem
Příklad 1
Běžná hliníková nádržka pro MDI (firma Presspart, USA) je naplněna 6,53 mg salmeterolxinafoátu a 500 mg kuličkou zeolitu. Ventil DF60 od firmy Valois (dřík ventilu z nerezové oceli; acetalová dávkovači komora, objem 63 μΐ, těsnění z bílé buna pryže) je naražen s obrubováním na nádržku a skrz ventil je naplněno 12 g bezvodého (<50 ppm) HFA 134a.
Příklad 2
Je připraven naplněný kontejner podle příkladu 1, přičemž je ale použita zpevněná hliníková nádržka s elipsovým dnem, potažená na svém vnitřním povrchu polymemí směsí PES a PTFE.
Příklad 3
Je připraven naplněný kontejner podle příkladu 2, přičemž je použit potah z FEP.
- 10CZ 305288 B6
Příklady 4 až 6
Jsou připraveny naplnění kontejnery podle příkladů 1 až 3, přičemž ploché těsnění není z bílé buna pryže, aleje EPDM polymeru.
Příklady 7 až 12
Jsou připraveny naplněné kontejnery podle příkladů 1 až 6, přičemž dávkovači komora je fluorovaná.
Příklad 13 až 24
Jsou připraveny naplněné kontejnery podle příkladů 1 až 12, přičemž dávkovači komora je z nylonu a ne z acetalu.
Příklad 25
Zpevněná hliníková nádržka s elipsovým dnem (firma Presspart, USA), potažená na svém vnitřním povrchu polymemí směsí PES a PTFE, je naplněna 6,53 mg salmeterolxinafoátu. Na ní je naražen s obrubováním ventil DF60 od firmy Valois (dřík ventilu z nerezové oceli, nylonová dávkovači komora, objem 63 μΐ, těsnění z bílé buna pryže) a skrz tento ventil je naplněno 12 g bezvodého (<50 ppm) HFA 134a.
Příklad 26
Zpevněná hliníková nádržka s elipsovým dnem (firma Presspart, USA), potažená na svém vnitřním povrchu polymemí směsí PES a PTFE, je naplněna 6,53 mg salmeterolxinafoátu a 250 mg kuličkou zeolitu. Celokovový (nerezová ocel) ventil Spraymiser (těsnění z pryže z EPDM polymeru) je naražen s obrubováním na tuto nádržku a skrz tento ventil je naplněno 12 g bezvodého (<50 ppm) HFA 134a.
Příklad 27
Zpevněná hliníková nádržka s elipsovým dnem (firma Presspart, USA), potažená na svém vnitřním povrchu polymemí směsí PES a PTFE, je naplněna 6,53 mg salmeterolxinafoátu a 1 mg kuličkou zeolitu. Celokovový (nerezová ocel) ventil Spraymiser (těsnění z pryže z EPDM polymeru) (3M) je naražen s obrubováním na tuto nádržku a skrz tento ventil je naplněno 12 g bezvodého (<50 ppm) HFA 134a.
Příklad 28
Zpevněná hliníková nádržka s elipsovým dnem (firma Presspart, USA), potažená na svém vnitřním povrchu polymemí směsí PES a PTFE, je naplněna 6,53 mg salmeterolxinafoátu a 5 250 mg tabletami lisovacího oxidu hlinitého. Celokovový (nerezová ocel) ventil Spraymiser (těsnění z pryže z EPDM polymeru) (3M) je naražen s obrubováním na tuto nádržku a skrz tento ventil je naplněno 12 g bezvodého (<50 ppm) HFA 134a.
V tomto popisu přihlášky a v nárocích, které následují, pokud souvislosti neuvádějí jinak, je třeba chápat termín „zahrnovat“ a jeho různé varianty, jako „zahrnující“ a „zahrnuje“, tak, že znamená
-11 CZ 305288 B6 začlenění uvedeného celku, kroku nebo skupiny celků, ale ne vyloučení jakéhokoliv dalšího celku nebo kroku nebo skupiny celků nebo kroků.
Obsahy výše uváděných patentů a patentových přihlášek jsou do tohoto popisu začleněny prostřednictvím odkazu.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kontejner zahrnující nádržku utěsněnou ventilem, která obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z:
    (A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s flutikasonpropionátem, jako léku v suspenzi ve (B) zkapalněném plynném hnacím činidlu zahrnujícím 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan a jejich směsi, přičemž směs v podstatě neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu větší než zkapalněné plynné hnací činidlo, a uvedený ventil zahrnuje těleso (1) ventilu, mající vstupní port, skrz který farmaceutická aerosolová směs vstupuje do uvedeného tělesa (1) ventilu, výstupní port, skrz který farmaceutický aerosol vystupuje z tělesa (1) ventilu, a otevírací/uzavírací mechanismus, prostřednictvím kterého je řiditelný tok skrz uvedený výstupní port, uvedený otevírací/uzavírací mechanismus zahrnuje spodní těsnění (9) dříku a uvedeným těsněním přijímatelný dřík (7) ventilu, mající vydávací průchod, přičemž uvedený dřík (7) ventiluje kluzně posunutelný uvnitř těsnění z polohy uzavřeného ventilu do polohy otevřeného ventilu, ve které je vnitřek tělesa (1) ventilu propojen s vnějškem tělesa (1) ventilu prostřednictvím uvedeného průchodu, a ventil je utěsněn k uvedené nádržce prostřednictvím plochého těsnění (3), vyznačující se tím, že ventil obsahuje jedno nebo více těsnění (3, 9, 12) ventilu, vytvořených z více než 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu (EPDM), přičemž alespoň jedno z nich je ploché těsnění (3).
  2. 2. Kontejner podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkovači ventil zahrnuje těleso (1) ventilu, které definuje dávkovači komoru (4) mající horní těsnění (12) a spodní těsnění (9) dříku, a tím, že uvedená dvě těsnění dříku jsou vytvořena z více než 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu (EPDM).
  3. 3. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že směs obsahuje salmeterolxinafoát jako jediný lék.
  4. 4. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že směs sestává v podstatě ze salmeterolxinafoátu a 1,1,1,2,3,3.3-heptafluor-n-propanu nebo 1,1,1,2-tetrafluoretanu a jejich směsí.
  5. 5. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že zkapalněným plynným hnacím činidlem ve směsi je 1,1,1,2-tetrafluoretan.
  6. 6. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že koncentrace salmeterolxinafoátu ve směsi je 0,03 až 0,14 % hmotnostních.
    -12CZ 305288 B6
  7. 7. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že nádržka má ošetřený povrch pro prezentování v podstatě fluorovaného povrchu ke směsi obsažené uvnitř.
  8. 8. Kontejner podle nároku 7, vyznačující se tím, že nádržka je ošetřena potažením polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem nefluorovaného uhlovodíku.
  9. 9. Kontejner podle nároku 8, vyznačující se tím, že polymerním potahem je směs PTFE a PES.
  10. 10. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že materiály pro výrobu dávkovači komory (4) a/nebo dříku (7) ventilu jsou fluorované, částečně fluorované nebo napuštěné substancemi obsahujícími fluor.
  11. 11. Inhalátor odměřených dávek, vyznačující se tím, že zahrnuje kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nasazený do usměrňovacího zařízení.
  12. 12. Produkt zahrnující ohebný obal pro obalení a utěsnění kontejneru, přičemž uvedený ohebný obal je v podstatě nepropustný pro vlhkost, vyznačující se tím, že obsahuje v sobě kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo inhalátor odměřených dávek podle nároku 11.
  13. 13. Produkt zahrnující ohebný obal pro obalení a utěsnění kontejneru, přičemž uvedený ohebný obal je nepropustný pro vlhkost a propustný pro hnací činidlo obsažené uvnitř kontejneru, vyznačující se tím, že obsahuje v sobě kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo inhalátor odměřených dávek podle nároku 11.
  14. 14. Produkt podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že ohebný obal v sobě rovněž obsahuje materiál absorbující vlhkost.
  15. 15. Produkt podle nároku 14, vyznačující se tím, že materiálem absorbujícím vlhkost je sáček silikagelu.
  16. 16. Způsob omezení usazování a/nebo adsorpce léku na součástech ventilu v kontejneru utěsněném ventilem, který obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z částicového salmeterolxinafoátu a z kapalného hnacího činidla, kterým je HFA 134a, HFA 227 nebo jejich směsi, vyznačující se tím, že uvedený ventil obsahuje jedno nebo více těsnění (3, 9, 12) ventilu, vytvořených zvíce než 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu (EPDM), přičemž alespoň jedno z nich je ploché těsnění (3).
CZ2002-3837A 2000-05-23 2001-05-22 Kontejner s utěsněným ventilem CZ305288B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0012522A GB0012522D0 (en) 2000-05-23 2000-05-23 Improvements to pharmaceutical aerosol formulations
GB0031502A GB0031502D0 (en) 2000-12-22 2000-12-22 Aerosol formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023837A3 CZ20023837A3 (cs) 2003-04-16
CZ305288B6 true CZ305288B6 (cs) 2015-07-22

Family

ID=26244331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-3837A CZ305288B6 (cs) 2000-05-23 2001-05-22 Kontejner s utěsněným ventilem

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030180228A1 (cs)
EP (1) EP1284771B1 (cs)
JP (1) JP2003534063A (cs)
KR (1) KR100849582B1 (cs)
CN (1) CN1330391C (cs)
AT (1) ATE312639T1 (cs)
AU (2) AU5858501A (cs)
BR (1) BRPI0111052B8 (cs)
CA (1) CA2410004A1 (cs)
CZ (1) CZ305288B6 (cs)
DE (1) DE60115881T2 (cs)
DK (1) DK1284771T3 (cs)
ES (1) ES2254415T3 (cs)
HU (1) HUP0302005A3 (cs)
IL (2) IL152791A0 (cs)
MX (1) MXPA02011569A (cs)
NO (1) NO20025593L (cs)
NZ (1) NZ522672A (cs)
PL (1) PL360283A1 (cs)
WO (1) WO2001089616A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002215902A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Glaxo Group Limited Medicament dispenser
GB0025092D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0122725D0 (en) * 2001-09-21 2001-11-14 Glaxo Group Ltd Drug dispensing components
GB0207899D0 (en) * 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and cielesonide aerosol formulations
FR2844254B1 (fr) 2002-09-10 2006-02-10 Valois Sa Valve de distribution de produit fluide et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
JP5053635B2 (ja) * 2003-08-29 2012-10-17 グラクソ グループ リミテッド 医療用定量噴霧式吸入器及びそれに関連する方法
GB2406096B (en) * 2003-09-16 2008-05-21 Bespak Plc A pharmaceutical metered dose aerosol inhaler device
US20050092679A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Bespak Plc Method of cleaning or purifying a polymer
US20070053842A1 (en) * 2003-12-12 2007-03-08 Joseph Okpala Method of engineering particles for use in the delivery of drugs via inhalation
GB2417480B (en) * 2004-12-15 2006-08-02 Bespak Plc Improvements in or relating to valves
GB0520794D0 (en) * 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
EP1962931A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-03 Glaxo Group Limited Aerosol canister employing a polymeric film having improved moisture barrier properties
US20070178051A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
WO2007107174A1 (de) * 2006-03-21 2007-09-27 Coster Tecnologie Speciali S.P.A. Baueinheit für ein abgabeventil für die abgabe von unter druck stehenden flüssigkeiten, und behälter mit einer derartigen baueinheit
US20090050143A1 (en) * 2006-03-24 2009-02-26 Boardman Larry D Medicinal formulation container with a treated metal surface
GB0614621D0 (en) * 2006-07-24 2006-08-30 3M Innovative Properties Co Metered dose dispensers
GB2448294B (en) 2006-12-13 2009-04-08 Bespak Plc Metering valve and dispensing apparatus
WO2008140869A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 3M Innovative Properties Company Manufacture of metered dose valve components
AU2010303040A1 (en) * 2009-09-29 2012-04-19 Glaxo Group Limited Improvements to pressurised metered dose inhalers
US9296550B2 (en) * 2013-10-23 2016-03-29 The Procter & Gamble Company Recyclable plastic aerosol dispenser
CN102366406B (zh) * 2011-10-21 2013-10-09 江苏长风药业有限公司 以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂
GB201118188D0 (en) * 2011-10-21 2011-12-07 3M Innovative Properties Co Manufacture of medicinal aerosol canisters
FR3006300B1 (fr) * 2013-06-04 2015-07-03 Aptar France Sas Valve doseuse et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve.
FR3028252B1 (fr) * 2014-11-10 2016-11-18 Nemera La Verpilliere Joints pour valve doseuse de distribution d'un aerosol
FR3035382B1 (fr) * 2015-04-24 2019-10-18 Nemera La Verpilliere Valve doseuse perfectionnee de distribution d'un aerosol comprenant une tige de valve
SE539111C2 (en) * 2015-06-03 2017-04-11 Iconovo Ab Single dose dry powder inhaler
FR3049275B1 (fr) * 2016-03-23 2019-07-19 Aptar France Sas Valve doseuse et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve
FR3051180B1 (fr) * 2016-05-13 2019-07-26 Aptar France Sas Bague pour dispositif de distribution de produit fluide.
FR3065891B1 (fr) * 2017-05-05 2021-12-24 Aptar France Sas Valve doseuse et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle valve.
US11207477B2 (en) * 2017-05-17 2021-12-28 Kindeva Drug Delivery L.P. Formulation and aerosol canisters, inhalers, and the like containing the formulation
WO2019074799A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Pearl Therapeutics, Inc. DRUG DELIVERY SYSTEMS AND ASSOCIATED METHODS
FR3085734B1 (fr) * 2018-09-11 2021-01-01 Aptar France Sas Joint de valve et valve doseuse pour distributeur de produit fluide.
CN109519579B (zh) * 2018-12-26 2025-01-03 万通(苏州)定量阀系统有限公司 阀门
GB202001537D0 (en) * 2020-02-05 2020-03-18 Consort Medical Plc Pressurised dispensing container
FR3107039B1 (fr) * 2020-02-07 2022-03-18 Aptar France Sas Valve doseuse avec chambre de dosage améliorée
US20220257878A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited Metered dose inhalers of fluticasone or an ester thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002651A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Seals for use in an aerosol delivery device
WO1999047195A1 (en) * 1998-03-19 1999-09-23 Glaxo Group Limited Valve for aerosol container
WO2000037336A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
EP0990437B2 (en) * 1991-12-12 2008-10-22 Glaxo Group Limited Aerosol compositions

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534636A (en) * 1949-02-12 1950-12-19 American Cyanamid Co Powder dispenser
US3405846A (en) * 1966-06-24 1968-10-15 Union Carbide Corp Aerosol valve
JPS58194159A (ja) * 1982-05-07 1983-11-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd テ−プレコ−ダのリ−ル台駆動装置
JPH01137883A (ja) * 1987-11-25 1989-05-30 Matsushita Electric Ind Co Ltd 画像読取装置
JP2718997B2 (ja) * 1989-06-28 1998-02-25 横浜ゴム株式会社 １，１，１，２―テトラフルオロエタン系冷媒低透過性ホース
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
US5916540A (en) * 1994-10-24 1999-06-29 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament
CZ326197A3 (cs) * 1995-04-14 1999-06-16 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor, inhalační systém a jeho použití
CZ296256B6 (cs) * 1995-04-14 2006-02-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor a inhalacní systém
CA2217954C (en) * 1995-04-14 2005-02-15 Glaxo Wellcome Inc. Metered dose inhaler for salmeterol
EP0938907B1 (en) 1996-01-03 2001-12-05 Glaxo Group Limited Inhalation device
US5891419A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
GB2332712A (en) * 1997-07-29 1999-06-30 Glaxo Group Ltd Valve for aerosol container
JPH11206850A (ja) * 1998-01-29 1999-08-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤包装体
JPH11285519A (ja) * 1998-04-03 1999-10-19 Material Eng Tech Lab Inc 医療用容器
GB9807232D0 (en) * 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6390291B1 (en) * 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) * 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6739333B1 (en) * 1999-05-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols
GB9918627D0 (en) * 1999-08-07 1999-10-13 Glaxo Group Ltd Valve
JP5392880B2 (ja) * 2000-05-22 2014-01-22 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0990437B2 (en) * 1991-12-12 2008-10-22 Glaxo Group Limited Aerosol compositions
WO1995002651A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Seals for use in an aerosol delivery device
WO1999047195A1 (en) * 1998-03-19 1999-09-23 Glaxo Group Limited Valve for aerosol container
WO2000037336A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug

Also Published As

Publication number Publication date
DK1284771T3 (da) 2006-04-18
HUP0302005A2 (hu) 2003-09-29
ES2254415T3 (es) 2006-06-16
PL360283A1 (en) 2004-09-06
AU2001258585B2 (en) 2006-12-21
BR0111052B1 (pt) 2011-09-06
MXPA02011569A (es) 2003-04-25
US20030180228A1 (en) 2003-09-25
NO20025593L (no) 2003-01-08
DE60115881D1 (de) 2006-01-19
IL152791A0 (en) 2003-06-24
JP2003534063A (ja) 2003-11-18
EP1284771A1 (en) 2003-02-26
NO20025593D0 (no) 2002-11-21
CA2410004A1 (en) 2001-11-29
CN1444489A (zh) 2003-09-24
CN1330391C (zh) 2007-08-08
HK1053070A1 (en) 2003-10-10
WO2001089616A1 (en) 2001-11-29
BRPI0111052B8 (pt) 2021-06-22
IL152791A (en) 2010-06-30
DE60115881T2 (de) 2006-08-17
EP1284771B1 (en) 2005-12-14
AU5858501A (en) 2001-12-03
HUP0302005A3 (en) 2006-07-28
KR100849582B1 (ko) 2008-07-31
KR20030004415A (ko) 2003-01-14
NZ522672A (en) 2004-07-30
ATE312639T1 (de) 2005-12-15
BR0111052A (pt) 2003-04-15
CZ20023837A3 (cs) 2003-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305288B6 (cs) Kontejner s utěsněným ventilem
AU2001258585A1 (en) Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate
ES2656210T3 (es) Inhalador dosificador para xinafoato de salmeterol
AU752739B2 (en) Valve for aerosol container
ES2668780T3 (es) Inhalador de dosificación farmacéutica medida y procedimientos relacionados con el mismo
CN114728139A (zh) 基于二氧化碳的配量剂量吸入器
HK1053070B (en) Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate
ZA200209192B (en) Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate.
CZ20003367A3 (cs) Ventil pro kontejner na aerosol, kontejner na aerosol a inhalační zařízení s tímto ventilem
ZA200304678B (en) Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate.
MXPA00008726A (en) Valve for aerosol container

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210522