ES2274803T3

ES2274803T3 - Formulacion farmaceutica de propionato de fluticasona.

Info

Publication number: ES2274803T3
Application number: ES00958854T
Authority: ES
Inventors: Alan Leslie Cripps; Paul Johnson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-09-11
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2007-06-01
Anticipated expiration: 2020-09-11
Also published as: FR2843882A1; FR2848453B1; CA2317999C; EP1143930A3; DE60031504T2; EP1143930B8; ITRM20000491A0; FR2798290A1; EP1143930A2; JP2003509359A; US20030086876A1; US6630129B2; US7220403B2; US20040157815A1; CA2317999A1; FR2820322B1; US20040037783A1; WO2001019342A3; FR2820322A1; US6479035B1

Abstract

Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende: (i) propionato de fluticasona; (ii) un propelente de hidrofluoroalcano (HFA); y (iii) etanol; que se caracteriza porque el propionato de fluticasona está completamente disuelto en la formulación.

Description

Formulación farmacéutica de propionato de fluticasona.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para su uso en la administración de medicamentos por inhalación. En concreto, esta invención se refiere a una formulación farmacéutica de propionato de fluticasona para su uso en inhaladores dosificadores (ID). La invención también se refiere a procedimientos para su preparación y a su uso en terapia.

Descripción de la técnica anterior

Los inhaladores son dispositivos muy conocidos para administrar materiales farmacéuticamente activos en el tracto respiratorio por inhalación. Tales materiales activos comúnmente administrados por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas \beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides, antialérgicos y otros materiales que pueden ser eficazmente administrados por inhalación, aumentando así el índice terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.

El S-fluorometil-éster de ácido (6a, 11b, 16a, 17a)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)androsta-1,4-dien-17-carbotioico fue descrito como un esteroide antiinflamatorio por la patente estadounidense nº: 4.335.121. Este compuesto también se conoce con el nombre genérico de propionato de fluticasona y, desde entonces, se ha hecho ampliamente conocido como un esteroide altamente eficaz en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Los inhaladores dosificadores (ID) son el tipo más común de una amplia variedad de tipos de inhaladores y utiliza un propelente licuado para expeler pequeñas gotas que contienen el producto farmacéutico en el tracto respiratorio como un aerosol. Las formulaciones de los ID están generalmente caracterizadas como formulaciones en disolución o formulaciones en suspensión.

Los propelentes en aerosol más comúnmente usados para medicamentos han sido el Freón 11 (CCl_{3}F) en mezcla con el Freón 12 (CCl_{2}F_{2}) y el Freón 114 (CF_{2}Cl.CF_{2}Cl). Sin embargo, ahora se cree que estos propelentes provocan la degradación del ozono estratosférico y su uso está siendo retirado paulatinamente en la actualidad para eliminar el uso de todos los CFC que contienen propelentes en aerosol. Existe, por tanto, la necesidad de proporcionar una formulación en aerosol para medicamentos que empleen los llamados propelentes "no agresivos para la capa de ozono".

Los hidrofluoroalcanos (HFA; también conocidos como hidrofluorocarbonos o HFC) no contienen cloro y son considerados menos destructivos para el ozono, siendo propuestos como sustitutos de los CFC. En concreto, el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los mejores candidatos como propelentes distintos de los CFC.

El documento WO98/24420 revela composiciones farmacéuticas que comprenden un agente farmacéuticamente activo en una solución de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) licuado o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) y un vehículo.

La eficacia de un dispositivo de aerosol, tal como un ID, está en función de la dosis depositada en la zona apropiada de los pulmones. La deposición es afectada por varios factores, entre los que uno de los más importantes es el tamaño aerodinámico de las partículas. Las partículas sólidas y/o las pequeñas gotas de una formulación en aerosol pueden estar caracterizadas por su diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM, el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos de masa están igualmente distribuidos).

La deposición de las partículas en el pulmón depende ampliamente de tres mecanismos físicos:

1.: el impacto, una función de la inercia de las partículas;

2.: la sedimentación debida a la gravedad; y

3.: la difusión resultante del movimiento Browniano de partículas submicrométricas finas (< 1 \mum).

La masa de las partículas determina cuál de los tres mecanismos principales es el predominante.

El diámetro aerodinámico eficaz es una función del tamaño, la forma y la densidad de las partículas, y afectará a la magnitud de las fuerzas que actúan sobre ellas. Por ejemplo, mientras que los efectos inerciales y gravitacionales aumentan al aumentar el tamaño y la densidad de las partículas, disminuyen los desplazamientos producidos por difusión. En la práctica, la difusión desempeña un pequeño papel en la deposición desde los aerosoles farmacéuticos. El impacto y la sedimentación pueden ser evaluados a partir de una medida del DAMM, que determina el desplazamiento por las líneas de corriente bajo la influencia de la inercia y la gravedad, respectivamente.

Las partículas de aerosol de equivalente DAMM y DGT (Desviación Geométrica Típica) tienen una deposición similar en el pulmón independientemente de su composición. La DGT es una medida de la variabilidad de los diámetros aerodinámicos de las partículas.

Para una terapia de inhalación, se prefieren los aerosoles en los que las partículas para la inhalación tengan un diámetro de aproximadamente 0,5 a 5 \mum. Las partículas con un diámetro mayor de 5 \mum son fundamentalmente depositadas por impacto inercial en la orofaringe; las partículas con un diámetro de 0,5 a 5 \mum, influidas principalmente por la gravedad, son ideales para la deposición en las vías respiratorias de conducción; y las partículas con un diámetro de 0,5 a 3 \mum son deseables para la administración de aerosoles en la periferia pulmonar. Las partículas menores de 0,5 \mum pueden ser exhaladas.

Las partículas respirables son generalmente consideradas por ser aquéllas con diámetros aerodinámicos menores de 5 \mum. Estas partículas, particularmente aquéllas con un diámetro de aproximadamente 3 \mum, son depositadas eficazmente en el tracto respiratorio inferior por sedimentación.

Recientemente, se ha demostrado en pacientes con una obstrucción suave y grave de la circulación del aire que el tamaño de partícula seleccionado para un agonista \beta2 o un aerosol anticolinérgico debería ser de aproximadamente 3 \mum (Zaanen, P. et al., Int. J. Pharm. (1994) 107, 211-217, Int. J. Pharm. (1995) 114, 111-115, Thorax (1996), 51, 977-980).

Muchos de los factores relevantes para el DAMM de las partículas son relevantes para las pequeñas gotas, siendo también importantes otros factores como la velocidad de evaporación de los disolventes y la tensión superficial.

En las formulaciones en suspensión, en principio, el tamaño de las partículas es controlado durante la fabricación por el tamaño hasta el que se reduce el medicamento sólido, habitualmente, por micronización. Sin embargo, si el fármaco suspendido tiene la solubilidad más ligera en propelente, un procedimiento conocido como la maduración de Ostwald puede conducir a un crecimiento del tamaño de las partículas. Además, las partículas pueden tender a agregarse o adherirse a partes del ID, p.ej., al bote o a la válvula. El efecto de la maduración de Ostwald, y particularmente, de la deposición del fármaco puede ser particularmente grave para fármacos potentes (incluyendo el propionato de fluticasona) que necesitan ser formulados en dosis bajas. Las formulaciones en disolución no padecen estas desventajas, pero tienen otras desventajas diferentes, pues el tamaño de partícula o de gota es tanto función de la velocidad de evaporación del propelente desde la formulación como del tiempo transcurrido entre la liberación de la formulación desde el bote y el momento de la inhalación. Por tanto, puede estar sometido a una variabilidad considerable y es generalmente difícil de controlar.

Además de su impacto en el perfil terapéutico de un fármaco, el tamaño de las partículas de aerosol tiene un efecto importante en el perfil de los efectos secundarios de un fármaco. Por ejemplo, se sabe que la deposición en la orofaringe de las formulaciones en aerosol de esteroides puede resultar en efectos secundarios tales como la candidiasis de la boca y la garganta. Por consiguiente, se evitará en general la deposición en la garganta de tales formulaciones en aerosol. Además, una exposición sistémica más elevada a las partículas de aerosol debida a una penetración profunda en los pulmones puede aumentar los efectos sistémicos no deseados de ciertos fármacos. Por ejemplo, la exposición sistémica a ciertos esteroides puede producir efectos secundarios en el metabolismo y el crecimiento óseo.

Resumen de la invención

Por lo tanto, según la presente invención, proporcionamos una formulación farmacéutica en aerosol para su uso en un inhalador dosificador, que comprende (i) propionato de fluticasona, (ii) un propelente de hidrofluoroalcano (HFA), (iii) etanol; y que se caracteriza porque el propionato de fluticasona está completamente disuelto en la formulación.

Descripción detallada de la invención

Como aspecto particular de la presente invención, proporcionamos una formulación farmacéutica en aerosol que comprende (i) propionato de fluticasona, (ii) un propelente de hidrofluoroalcano (HFA), (iii) un componente de baja volatilidad para aumentar el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las partículas de aerosol al disparar el inhalador y (iv) etanol en una cantidad suficiente para disolver el propionato de fluticasona en la formulación.

La presencia del componente de baja volatilidad en la formulación en disolución aumenta la masa de partículas finas (MPF) según lo definido por el contenido de las etapas 3-5 de un impactador en cascada de Andersen al disparar la formulación relativa a las formulaciones en disolución que omiten este componente. Las formulaciones en disolución que omiten el componente de baja volatilidad, generalmente, dan lugar a una distribución del tamaño de partícula que tiene un contenido más elevado de partículas más finas; tales distribuciones no coinciden generalmente con la distribución de las formulaciones en suspensión comercializadas existentes que contienen CFC y pueden, por tanto, no ser bio-equivalentes.

Los ejemplos de propelentes de HFA incluyen el 1,1,1,2-tetrafluroetano (HFA134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) y las mezclas de los mismos. El propelente preferido es el 1,1,1,2-tetrafluroetano (HFA134a). Un propelente alternativo de interés es el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227).

El componente de baja volatilidad preferido es el glicerol, el propilenglicol o el polietilenglicol (p.ej., PEG200 o PEG400), especialmente, el glicerol. El polietilenglicol también es particularmente interesante, especialmente el PEG400. Preferiblemente, está presente en una cantidad del 0,5 al 3% (p/p), especialmente del aproximadamente 1% (p/p).

Más específicamente, la presente invención puede ser definida como una formulación farmacéutica en aerosol que comprende:

(i): propionato de fluticasona;

(ii): 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a);

(iii): glicerol al 0,5-3% (p/p); y

(iv): etanol en una cantidad suficiente para disolver el propionato de fluticasona en la formulación.

Preferimos que la formulación sea adecuada para administrar una cantidad terapéutica de propionato de fluticasona en uno o dos disparos. Preferiblemente, la formulación será adecuada para administrar 25-250 \mug por disparo, especialmente, 25 \mug, 50 \mug, 125 \mug o 250 \mug por disparo. Sin embargo, según lo mencionado anteriormente, la cantidad de etanol necesaria para disolver concentraciones elevadas de propionato de fluticasona puede tender a reducir la presión de vapor del propelente hasta un grado no deseable. La presión de vapor debería deseablemente permanecer por encima de aproximadamente 344,75 kPa. Por lo tanto, la formulación es más adecuada para administrar 25-125 \mug por disparo, especialmente, 25-50 \mug por disparo.

La formulación según la invención será usada en asociación con una válvula dosificadora adecuada. Preferimos que la formulación sea disparada por una válvula dosificadora capaz de administrar un volumen de entre 50 \mul y 100 \mul, p.ej., de 50 \mul o 63 \mul. El volumen de 100 \mul también es adecuado. Cuando se usa un volumen de dosificación de 50 \mul, la concentración final de propionato de fluticasona administrada por disparo sería del 0,1% (p/v) (lo que equivale a 0,1 g de propionato de fluticasona por 100 ml de formulación) o de aproximadamente 0,083% (p/p) (lo que equivale a 0,083 g de propionato de fluticasona por 100 g de formulación) para una dosis de 50 \mug, 0,25% (p/v) o aprox. 0,21% (p/p) para una dosis de 125 \mug; 0,5% (p/v) o aprox. 0,42% (p/p) para una dosis de 250 \mug y 0,05% (p/v) o aprox. 0,042% (p/p) para una dosis de 25 \mug. Cuando se usa un volumen de dosificación de 63 \mul, la concentración final de propionato de fluticasona administrada por disparo sería del 0,079% (p/v) o aprox. 0,067% (p/p) para una dosis de 50 \mug; 0,198% (p/v) o aprox. 0,167% (p/p) para una dosis de 125 \mug; 0,397% (p/v) o aprox. 0,333% (p/p) para una dosis de 250 \mug y 0,04% (p/v) o aprox. 0,033% (p/p) para una dosis de 25 \mug. Cuando se usa un volumen de dosificación de 100 \mul, la concentración final de propionato de fluticasona administrada por disparo sería del 0,05% (p/v) (lo que equivale a 0,05 g de propionato de fluticasona por 100 ml de formulación) o aprox. 0,042% (p/p) (lo que equivale a 0,042 g de propionato de fluticasona por 100 g de formulación) para una dosis de 50 \mug; 0,125% (p/v) o aprox. 0,11% (p/p) para una dosis de 125 \mug; 0,25% (p/v) o aprox. 0,21% (p/p) para una dosis de 250 \mug y 0,025% (p/v) o aprox. 0,021% (p/p) para una dosis de 25 \mug. Las cifras en p/p anteriormente citadas son aproximadas, pues no compensan la desigualdad en densidad entre el HFA134a y el etanol, sin embargo, las cifras precisas pueden ser fácilmente determinadas.

La formulación es más adecuada para concentraciones de propionato de fluticasona en el intervalo de 0,025 a 0,25% (p/v), preferiblemente, de 0,025 a 0,15% (p/v), más preferiblemente, de 0,035 a 0,15% (p/v), particularmente, de 0,04 a 0,1% (p/v). Una concentración de 0,025 a 0,04% (p/v) también es de particular interés. Las formulaciones de la presente invención que contienen tales concentraciones bajas de propionato de fluticasona pueden tener ventajas particulares en cuanto a la estabilidad física en relación con las formulaciones en suspensión que contienen las mismas, en las que las partículas de propionato de fluticasona pueden ser susceptibles a la maduración de Ostwald o a la deposición del fármaco en la pared del bote o en partes de la válvula según lo tratado anteriormente. La deposición del fármaco es especialmente problemática en formulaciones en suspensión de propionato de fluticasona de baja fuerza, porque la cantidad de pérdida de fármaco a través de la deposición sobre las superficies internas del inhalador dosificador puede representar una proporción significativa del fármaco disponible total y, por tanto, tener un efecto significativo en la uniformidad de la dosificación durante la vida del producto. Las formulaciones en disolución de la presente invención superan o mitigan sustancialmente tales desventajas.

En general, se prefiere el uso de una cámara de dosificación mayor, p.ej., de 100 \mul.

Preferimos que la formulación contenga entre el 0,5 y el 2% p/p, más preferiblemente, entre el 0,8 y el 1,6% (p/p), particularmente, entre el 1,0 y el 1,6% (p/p) de glicerol. Otro intervalo de particular interés es el de 0,5-1% (p/p) de glicerol. Preferimos especialmente el uso de 1,3% (p/p) de glicerol. También preferimos especialmente el uso del 1,0% (p/p) de glicerol.

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En función de la concentración final de propionato de fluticasona en la formulación, del propelente, y de la cantidad exacta de componente de baja volatilidad, variará la concentración de etanol necesaria. Para no reducir la presión de vapor del propelente hasta un punto no deseable, la cantidad de etanol no debería preferiblemente superar aproximadamente el 35%. La cantidad de etanol estará más preferiblemente en el intervalo del 5 al 30%, particularmente, del 5 al 20%, más preferiblemente, del 10 al 20%. Un intervalo del 7 al 16% (p/p) también es particularmente preferido, más particularmente, del 7 al 11% (p/p).

Cuando la concentración de propionato de fluticasona es del aproximadamente 0,1% (p/v) y el propelente es 1,1,12-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol del 16-24% (p/p), p.ej., 16-18% (p/p), especialmente, del aproximadamente 16% (p/p), pero es más preferible que sea del 20-22% (p/p), especialmente, del aproximadamente 21% (p/p). Cuando la concentración de propionato de fluticasona es del aproximadamente 0,05% (p/v) y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol del 7-11% (p/p), p.ej., 7-8% (p/p), especialmente, del aproximadamente 7% (p/p), pero es más preferible que sea del 9-11% (p/p), especialmente, del aproximadamente 10% (p/p). Cuando la concentración de propionato de fluticasona es del aproximadamente 0,079% (p/v) y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol del 15-17% (p/p), especialmente, del aproximadamente 16% (p/p). Cuando la concentración de propionato de fluticasona es del aproximadamente 0,198% (p/v) y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol del 34-36% (p/p), p. ej., del aproximadamente 35%. Cuando la concentración de propionato de fluticasona es del aproximadamente 0,025% (p/v) y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol del 7-9% (p/p), especialmente, del aproximadamente 8%, más preferiblemente, del aproximadamente 7%.

Cuando la concentración de propionato de fluticasona es del aproximadamente 0,025% (p/v) y el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol del 13-15% (p/p), especialmente, del aproximadamente 14% (p/p). Cuando la concentración de propionato de fluticasona es del aproximadamente 0,05% (p/v) y el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol del 17-19% (p/p), especialmente, del aproximadamente 18% (p/p).

Las formulaciones descritas en general anteriormente son particularmente preferidas en combinación con 1,0-1,6% (p/p) de glicerol, particularmente, el 1,0% (p/p) de glicerol o 1,3% (p/p) de glicerol.

Se prefieren las formulaciones según la invención que están libres de tensioactivos. Las formulaciones según la invención que están libres de todos los excipientes excepto etanol, el componente de baja volatilidad (tal como glicerol) y el propelente son particularmente preferidas.

Las formulaciones según la invención contendrán preferiblemente propionato de fluticasona como único medicamento. Sin embargo, también se pueden englobar las formulaciones que contienen medicamentos en adición con el propionato de fluticasona tales como agonistas beta adrenérgicos y compuestos anticolinérgicos.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden ser introducidas en botes adecuados para administrar formulaciones farmacéuticas en aerosol. Los botes generalmente comprenden un recipiente capaz de soportar la presión de vapor del propelente de HFA, tales como una botella de plástico o de vidrio revestido de plástico, o preferiblemente, una lata metálica, por ejemplo, una lata de aluminio que puede estar opcionalmente anodizado, revestido de laca y/o revestido de plástico, cuyo recipiente está cerrado con una válvula dosificadora. Puede ser preferible que los botes estén revestidos con un polímero de fluorocarbono según lo descrito en el documento WO 96/32151, por ejemplo, un copolímero de polietersulfona (PES) y politetrafluoroetileno (PTFE). Otro polímero para revestir que puede estar englobado es el FEP (etilen-propileno fluorado). Las válvulas dosificadoras están diseñadas para administrar una cantidad medida de la formulación por disparo e incorporan una junta para evitar fugas del propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, un polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos de butadieno-acrilonitrilo negros y blancos, caucho de butilo y neopreno. Las válvulas de elastómeros termoplásticos según lo descrito en el documento WO92/11190 y las válvulas que contienen caucho de EPDM según lo descrito en el documento WO95/02651 son especialmente adecuadas. Las válvulas adecuadas están comercialmente disponibles en fabricantes conocidos en la industria de los aerosoles, por ejemplo, en Valois, Francia (p.ej., DF10, DF30, DF60), Bespak plc. RU (p.ej., BK300, BK356, BK357) y 3M-Neo-technic Ltd. RU (p.ej. Spraymiser®). La válvula DF31 de Valois, Francia también es
adecuada.

Los cierres herméticos de las válvula, especialmente las juntas de estanqueidad y también los cierres herméticos que rodean la cámara de dosificación estarán preferiblemente fabricados de un material que sea inerte y resistente a la extracción en los contenidos de la formulación, especialmente, cuando los contenidos incluyen etanol.

Los materiales de las válvulas, especialmente, el material de fabricación de la cámara de dosificación, estará preferiblemente fabricado de un material que sea inerte y resistente a la distorsión por los contenidos de la formulación, especialmente, cuando los contenidos incluyen etanol. Los materiales particularmente adecuados para su uso en la fabricación de la cámara de dosificación incluyen poliésteres, p.ej., polibutilentereftalato (PBT) y acetales, especialmente, PBT.

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Los materiales de fabricación de la cámara de dosificación y/o el vástago de la válvula pueden ser deseablemente fluorados, parcialmente fluorados o impregnados con flúor que contenga sustancias con el fin de soportar la deposición del fármaco.

Las válvulas que están compuestas completa o sustancialmente de componentes metálicos (p.ej., Spraymiser, 3M-Neotechnic) son especialmente preferidas para su uso según la invención.

Los procedimientos y la maquinaría convencionales de fabricación en grandes cantidades conocidos por los expertos en la técnica de la fabricación de aerosoles farmacéuticos pueden ser empleados en la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de botes llenos. Así, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación de grandes cantidades, se engarza una válvula dosificadora en una lata de aluminio para formar un bote vacío. Se añade el medicamento a un recipiente de carga y una mezcla de etanol, el componente de baja volatilidad y el propelente licuado son introducidos a presión a través del recipiente de carga en el recipiente de fabricación. Entonces se introduce un alícuota de la formulación por la válvula dosificadora en el bote. Comúnmente, en los lotes preparados para un uso farmacéutico, se pesa cada bote lleno, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja para su almacenamiento antes de la prueba de lanzamiento.

En un procedimiento alternativo, se añade un alícuota de la formulación licuada a un bote abierto en condiciones lo suficientemente frías para que la formulación no se evapore, y luego se engarza una válvula dosificadora en el bote.

En un procedimiento alternativo, se disuelve un alícuota de medicamento en el agente disolvente y se dispensa cualquier componente de baja volatilidad en el bote vacío, se engarza una válvula dosificadora y luego se introduce el propelente en el bote por la válvula.

Comúnmente, en los lotes preparados para un uso farmacéutico, se pesa cada bote lleno, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja para su almacenamiento antes de la prueba de lanzamiento.

Cada bote lleno es convencionalmente colocado en un dispositivo de canalización adecuado para su uso para formar un inhalador dosificador para la administración del medicamento en los pulmones o en la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un disparador de válvula y un conducto de tipo cónico o cilíndrico por el que puede ser administrado el medicamento desde el bote lleno a través de la válvula dosificadora a la nariz o la boca de un paciente, p.ej., un disparador de boquilla.

En una disposición típica, el vástago de la válvula se asienta en un portaboquillas que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida que se extiende dentro de la boquilla. Los diámetros del orificio (de salida) del disparador en el intervalo de 0,15-0,45 mm, particularmente, en el 0,2-0,45 mm, son generalmente adecuados, p.ej., 0,15; 0,22; 0,25; 0,30; 0,33 ó 0,42 mm. Hemos descubierto que es ventajoso usar un diámetro pequeño, p.ej., de 0,25 mm o menor, particularmente, de 0,22 mm, pues tiende a resultar en una mayor MPF o una menor deposición en la garganta. El diámetro de 0,15 mm también es particularmente adecuado. Las dimensiones del orificio no deberían ser tan pequeñas que permitieran el bloqueo del chorro.

Las longitudes de chorro del disparador son típicamente del intervalo de 0,30-1,7 mm, p. ej., de 0,30; 0,65 ó 1,50 mm. Se prefieren las dimensiones menores, p.ej., 0,65 mm o 0,30 mm.

Los inhaladores dosificadores están diseñados para administrar dosificaciones unitarias fijas de medicamento por disparo o "descarga", por ejemplo, en el intervalo de 25 a 250 \mug de medicamento por descarga.

La administración del medicamento puede estar indiada para el tratamiento de síntomas agudos o crónicos suaves, moderados o graves o para un tratamiento profiláctico. El tratamiento puede ser de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otro trastorno respiratorio. Puede entenderse que la dosis exacta administrada dependerá de la edad y del estado del paciente, dependiendo la cantidad y la frecuencia de administración en última instancia de la opinión del médico que atienda al paciente. Comúnmente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo, de 1 a 8 veces al día, dando, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 descargas cada vez. El régimen de tratamiento preferido es de 1 ó 2 descargas de 25, 50, 125 ó 250 \mug/descarga de propionato de fluticasona, 2 veces al día.

Los botes llenos y los inhaladores dosificadores descritos en la presente memoria comprenden otros aspectos de la presente invención.

Otro aspecto de la presente invención comprende el uso de una formulación de la presente memoria anteriormente descrita en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios, p.ej., el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Según lo mencionado anteriormente, las ventajas de la invención incluyen el hecho de que las formulaciones según la invención pueden ser más respetuosas con el medio ambiente, más estables, menos susceptibles a la maduración de Ostwald o a la deposición del fármaco en superficies internas de un inhalador dosificador, tienen una mejor uniformidad de dosificación, administran una mayor MPF, ofrecen una menor deposición en la garganta, son más fácil y económicamente fabricadas o pueden ser beneficiosas de otro modo en relación con formulaciones conocidas.

La invención se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos:

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Ejemplo 1 y 2

Las formulaciones pueden ser preparadas con composiciones según lo siguiente:

Propionato de fluticasona:	0,1% p/v	0,05% p/v
Etanol:	16% p/p	7%
Glicerol:	1,3% p/p	1,3%
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%	hasta el 100%

Estas formulaciones en disolución pueden ser introducidas en un bote de aluminio a presión, en el que se coloca una válvula dosificadora que tiene una cámara dosificadora de 50 \mul.

Estas formulaciones son adecuadas para administrar 50 \mug o 25 \mug de propionato de fluticasona por disparo respectivamente.

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Ejemplo 3

Las formulaciones pueden ser preparadas con composiciones según lo siguiente:

	Form. 3a	Form. 3b	Form. 3c

Propionato de fluticasona:	0,1% p/v	0,079% p/v	0,05% p/v
Etanol:	21% p/p	16% p/p	10%
Glicerol:	1,0% p/p	1,0% p/p	1,0%
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%	hasta el 100%	hasta el 100%

Estas formulaciones en disolución fueron introducidas en botes de aluminio (120 disparos/bote; cantidad sobrante para 40 disparos) a presión, en los que se colocó una válvula dosificadora (Valois DF60) que tenía cámaras dosificadoras de un volumen de 50 \mul, 63 \mul y 100 \mul, respectivamente.

Estas formulaciones son adecuadas para administrar 50 \mug de propionato de fluticasona por disparo.

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Ejemplo 4

Las formulaciones pueden ser preparadas con composiciones según lo siguiente:

	Form. 4a	Form. 4b	Form. 4c

Propionato de fluticasona:	0,1% p/v	0,079% p/v	0,05% p/v
Etanol:	21% p/p	16% p/p	10%
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%	hasta el 100%	hasta el 100%

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Ejemplo 5

Se preparó una formulación con las composiciones según lo siguiente:

Propionato de fluticasona:	0,198% p/v
Etanol:	35% p/p
Glicerol:	1,0% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

Esta formulación en disolución fue introducida en botes de aluminio (120 disparos/bote; cantidad sobrante para 40 disparos) a presión, en los que se colocaron una válvula dosificadora (Valois DF60) que tenía cámara dosificadora de un volumen de 63 \mul.

Esta formulación es adecuada para administrar 125 \mug de propionato de fluticasona por disparo.

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Ejemplo 6

Se preparó una formulación con las composiciones según lo siguiente:

Propionato de fluticasona:	0,198% p/v
Etanol:	35% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Esta formulación en disolución fue introducida en botes de aluminio (120 disparos/bote; cantidad sobrante para 40 disparos) a presión, en los que se colocó una válvula dosificadora (Valois DF60) que tenía cámara dosificadora de un volumen de 63 \mul.

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Ejemplo 7

Las formulaciones fueron preparadas con composiciones según lo siguiente:

	Form. 7a	Form. 7b	Form. 7c

Propionato de fluticasona:	0,05% p/v	0,05% p/v	0,05% p/v
Etanol:	10% p/p	10% p/p	10% p/p
Glicerol:	0,5% p/p	2% p/p	3% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%	hasta el 100%	hasta el 100%

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Estas formulaciones en disolución fueron introducidas en botes de aluminio (120 disparos/bote; cantidad sobrante para 40 disparos) a presión, en los que se colocó una válvula dosificadora (Valois DF60) que tenía cámara dosificadora de un volumen de 100 \mul.

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Ejemplo 8

Las formulaciones fueron preparadas con composiciones según lo siguiente:

Propionato de fluticasona:	0,025% p/v	0,025% p/v
Etanol:	8% p/p	7% p/p
Glicerol:	1,0% p/p	1,0% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%	hasta el 100%

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Estas formulaciones son adecuadas para administrar 25 \mug de propionato de fluticasona por disparo.

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Ejemplo comparativo 9

Las formulaciones fueron preparadas con composiciones según lo siguiente:

Formulación 9a

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Dimetoximetano:	15% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Formulación 9b

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etilacetato:	15% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Formulación 9c

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Dimetoximetano:	15% p/p
	Glicerol:	1% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación 9d

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etilacetato:	15% p/p
	Glicerol:	1% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Ejemplo 10

Las formulaciones fueron preparadas con composiciones según lo siguiente:

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Formulación 10a

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etanol:	10% p/p
	Glicerol:	1% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Formulación 10b

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etanol:	10% p/p
	PEG 200:	1% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

Formulación 10c

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etanol:	10% p/p
	PEG 400:	1% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Formulación 10d

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etanol:	10% p/p
	Propilenglicol:	1% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Formulación 10e

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etanol:	18% p/p
	1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano:	hasta el 100%

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Formulación 10f

	Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
	Etanol:	18% p/p
	Glicerol:	1% p/p
	1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano:	hasta el 100%

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Formulación 10g

	Propionato de fluticasona:	0,025% p/v
	Etanol:	14% p/p
	1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano:	hasta el 100%

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Formulación 10h

	Propionato de fluticasona:	0,025% p/v
	Etanol:	14% p/p
	Glicerol:	1% p/p
	1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano:	hasta el 100%

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Formulación 10i

	Propionato de fluticasona:	0,025% p/v
	Etanol:	7% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

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Formulación 10j

	Propionato de fluticasona:	0,025% p/v
	Etanol:	7% p/p
	Glicerol:	1% p/p
	1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta el 100%

Estas formulaciones en disolución fueron introducidas en botes de aluminio (120 disparos/bote; cantidad sobrante para 40 disparos) a presión, en los que se colocó una válvula dosificadora (Valois DF60) que tenía cámara dosificadora de un volumen de 63 \mul.

Estas formulaciones son adecuadas para administrar 31,5 \mug (10a-10e) o 15,75 \mug (10f, 10g) de propionato de fluticasona por disparo. Sin embargo, la realización de estas formulaciones es un modelo para las formulaciones que administraría 50 \mug y 25 \mug de propionato de fluticasona usando una válvula dosificadora de 100 \mul.

Datos del impacto en cascada de Andersen

Se realizó un perfil de las formulaciones según lo descrito en los ejemplos 3, 4, 5 y 6 usando un impactador en cascada de Anderson, usando un disparador de 0,22 mm (orificio) x 0,65 mm (longitud del chorro) de Bespak (variante BK621). Se realizó el ensayo en botes a "inicio de uso" (IdU) y el fármaco administrado mediante 10 disparos fue recogido en el instrumento tras realizar 4 disparos de cebado para desechar. En las tablas 1-4 y las figuras 1-4 y 11 se muestran los resultados. A modo de comparación, también se muestran en algunas figuras los datos de un producto Flixotide Evohaler (marca comercial) (propionato de fluticasona particulado suspendido en HFA134a (libre en excipientes) 50 \mug por disparo).

Se realizó un perfil de los productos de propionato de fluticasona p/v al 0,079% de los ejemplos 3 y 4 (50 \mug por disparo; cámara dosificadora de 63 \mul) usando un impactador en cascada de Andersen en un estudio para ver el efecto del diámetro del orificio y la longitud del disparador.

Se usaron tres disparadores:

: Orificio con un diámetro de 0,50 mm x longitud de chorro de 1,50 mm

: Orificio con un diámetro de 0,33 mm x longitud de chorro de 1,50 mm

: Orificio con un diámetro de 0,22 mm x longitud de chorro de 0,65 mm.

Los resultados se muestran en la tabla 5 y las figuras 5 a 9. A modo de comparación, también se muestran en algunas figuras los datos del producto Flixotide Evohaler (marca comercial) (propionato de fluticasona particulado suspendido en HFA134a (libre en excipientes) 50 \mug por disparo).

Los resultados muestran un mejor rendimiento (según lo indicado por la MPF más elevada) de los productos que contienen una concentración relativamente baja de etanol (dícese de alrededor del 10%) y que contienen glicerol (dícese de alrededor del 1%). También se ve como preferido un diámetro del orificio del disparador pequeño (dícese de alrededor de 0,22 mm).

En la figura 10, se muestra la solubilidad del propionato de fluticasona en etanol en presencia de HFA134a.

Se realizó un estudio sobre las formulaciones de propionato de fluticasona al 0,05% p/v (HFA134a/etanol al 10%) de los ejemplos 3 (formulación 3c), 4 (formulación 4c) y 7 (formulaciones 7a, 7b y 7c) con un disparador de 0,22 mm x 0,65 mm usando un impactador en cascada de Andersen para estimar el efecto del contenido de glicerol en las siguientes propiedades: (i) DAMM, (ii) deposición en la garganta e (iii) deposición en las etapas 3-7. Los resultados se muestran en las figuras 12-14. Para una deposición máxima en la región deseada sin una deposición excesiva en la garganta, la concentración óptima de glicerol parece ser del aproximadamente 0,8-1,6% p/p, particularmente, del 1,0-1,6% p/p.

Se realizó un estudio usando un impactador en cascada de Andersen para comparar las propiedades de las formulaciones que contenían diferentes agentes de solubilización. Se usó un disparador de dimensiones de 0,22 mm x 0,65 mm para el estudio. Los resultados del análisis de las formulaciones 9a, 9b, 9c y 9d del ejemplo comparativo 9 y una comparación con la formulación 3c del ejemplo 3 y la formulación 4c del ejemplo 4 son mostrados en la tabla 6 y en la figura 15. El perfil el etanol con glicerol parece claramente el más atractivo, pues demuestra el mayor contenido de MPF en vistas de la dosificación elevada en las etapas 4 y 4 con respecto a otros perfiles. No obstante, los perfiles de metilal también parecen tener un interés significativo en vistas de la baja deposición en la garganta. La adición de glicerol al 1% desplazó el perfil del metilal a etapas inferiores sólo en un pequeño grado, quizás en vistas de su mayor volatilidad en etanol. Sería de esperar que un porcentaje mayor de glicerol aumentara la magnitud del desplazamiento.

Se realizó un estudio usando un impactador en cascada de Andersen para comparar las propiedades de las formulaciones que contenían diferentes componentes de baja volatilidad. Se usó un disparador de 0,22 mm x 0,65 mm para el estudio. Los resultados del análisis de las formulaciones 10a a 10d del ejemplo 10 se muestran en la tabla 7 y en la figura 16. Se observan perfiles particularmente buenos por el glicerol y el PEG400 que demuestran una deposición en la garganta relativamente baja y una dosificación elevada en las etapas 4 y 5.

Se realizó un estudio usando un impactador en cascada de Andersen para estudiar las propiedades de las formulaciones de propionato de fluticasona al 0,05% que contenían 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) como propelente. Se usó un disparador de 0,22 mm x 0,65 mm para el estudio. Los resultados del análisis de las formulaciones 10e y 10f del ejemplo 10 se muestran en la tabla 8 y en la figura 17. Se muestra la comparación con la formulación en aerosol de HFA134A de la formulación 10a.

Se realizó un estudio usando un impactador en cascada de Andersen para estudiar las propiedades de las formulaciones de propionato de fluticasona al 0,025% que contenían 1,1,1,2-tetrafluroetano (HFA134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) como propelente. Se usó un disparador de 0,22 mm x 0,65 mm para el estudio. Los resultados del análisis de las formulaciones 10g a 10j del ejemplo 10 se muestran en la tabla 9 y en las figuras 18 y 19. El producto de HFA134a con etanol muestra un perfil particularmente atractivo, p.ej., según lo mostrado por una dosis administrada total elevada y una deposición en la garganta relativamente baja.

Breve descripción de las figuras

Tabla 1: Efecto de la válvula sobre la MPF de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo).

Tabla 2: Efecto de los diferentes niveles de etanol sobre la MPF de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a.

Tabla 3: Efecto de los diferentes niveles de etanol sobre la MPF de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (ignorando el efecto del tamaño de la válvula).

Tabla 4: Análisis de impacto en cascada de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (125 \mug/disparo) que contienen etanol al 35% o etanol al 35% y glicerol al 1%.

Tabla 5: Análisis de impacto en cascada de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo) que contienen etanol al 16% o etanol al 16% y glicerol al 1%.

Tabla 6: Análisis de impacto en cascada de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo) que contienen diversos agentes de solubilización con y sin glicerol al 1%.

Tabla 7: Análisis de impacto en cascada de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo) que contienen diversos componentes de baja volatilidad.

Tabla 8: Análisis de impacto en cascada de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona (50 \mug/disparo) que contienen diversos propelentes.

Tabla 9: Análisis de impacto en cascada de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona (25 \mug/disparo) que contienen diversos propelentes.

Figura 1: Efecto del tamaño de la válvula y del glicerol sobre la MPF de los aerosoles de solución de propionato de fluticasona en HFA134a (50 \mug/disparo).

Figura 2: Efecto del nivel de etanol sobre la MPF de diversos aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a sin la adición de glicerol.

Figura 3: Efecto del nivel de etanol sobre la MPF de diversos aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a con la adición de glicerol al 1%.

Figura 4: Efecto del glicerol sobre la MPF de los aerosoles de solución de 125 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 35% o etanol al 35% y glicerol al 1%.

Figura 5: Efecto de las dimensiones del disparador en la MPF y la garganta de aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo) que contienen etanol al 16%.

Figura 6: Efecto de las dimensiones del disparador en la MPF y la garganta de aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo) que contienen etanol al 16% y etanol al 1%.

Figura 7: Efecto de la adición de glicerol en la MPF de aerosoles de solución de 50 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 16% o etanol al 16% y glicerol al 1% (orificio del disparador de un diámetro de 0,22 mm).

Figura 8: Efecto de la adición de glicerol en la MPF de aerosoles de solución de 50 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 16% o etanol al 16% y glicerol al 1% (orificio del disparador de un diámetro de 0,33 mm).

Figura 9: Efectos de la adición de glicerol y de las dimensiones del disparador en la MPF de aerosoles de solución de 50 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 16% o etanol al 16% glicerol al 1% (todas las variantes de disparador).

Figura 10: Solubilidad del propionato de fluticasona en etanol/HFA134a.

Figura 11: Efectos de la adición de glicerol y de las dimensiones del disparador en la MPF de aerosoles de solución de 50 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 10% o etanol al 10% y glicerol al 1%.

Figura 12: Efectos de la adición de glicerol en el DAMM de aerosoles de solución de 50 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 10%.

Figura 13: Efectos de la adición de glicerol en la deposición en la garganta de aerosoles de solución de 50 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 10%.

Figura 14: Efectos de la adición de glicerol en la deposición de las etapas 3-7 de aerosoles de solución de 50 \mug de propionato de fluticasona/HFA134a que contienen etanol al 10%.

Figura 15: Análisis de impacto en cascada de aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo) que contienen etanol, metilal o etilacetato como agente de solubilización, con y sin glicerol al 1%.

Figura 16: Análisis de impacto en cascada de aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA134a (50 \mug/disparo) que contienen diversos componentes de baja volatilidad y etanol al 1%.

Figura 17: Análisis de impacto en cascada de aerosoles de solución de propionato de fluticasona/HFA227 (50 \mug/disparo) que contienen etanol al 18% con y sin glicerol al 1%, y comparación con aerosol de HFA134a.

Figura 18: Análisis de impacto en cascada de aerosoles de solución de propionato de fluticasona en HFA227 o HFA134a (25 \mug/disparo) que contienen etanol.

Figura 19: Análisis de impacto en cascada de aerosoles de solución de propionato de fluticasona en HFA227 o HFA134a (25 \mug/disparo) que contienen etanol y glicerol al 1%.

A lo largo de la memoria y de las reivindicaciones que siguen, a no ser que el contexto requiera algo distinto, se entenderá que la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo" implican la inclusión de un número entero o una etapa o un grupo de números enteros indicados, pero sin la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Las patentes y las solicitudes de patente anteriormente mencionadas están incorporadas en la presente memoria por referencia.

Abreviaturas

MPF: Masa de partículas finas

PF: Propionato de fluticasona

c/d: Cámara dosificadora

IdU: Inicio de uso

PEG: Polietilenglicol

Form.: Formulación

DAMM: Diámetro aerodinámico de la mediana de la masa.

TABLA 1

1

TABLA 2

2

3

4

TABLA 4

5

6

7

TABLA 6

8

9

10

TABLA 8

11

12

13

Claims

1. Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende:

(i): propionato de fluticasona;

(ii): un propelente de hidrofluoroalcano (HFA); y

(iii): etanol;

que se caracteriza porque el propionato de fluticasona está completamente disuelto en la formulación.

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende:

(i): propionato de fluticasona;

(ii): un propelente de hidrofluoroalcano (HFA);

(iii): un componente de baja volatilidad para aumentar el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las partículas de aerosol al disparar el inhalador; y

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el propelente de hidrofluoroalcano (HFA) es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a).

4. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que contiene un componente de baja volatilidad que es glicerol, propilenglicol o polietilenglicol.

5. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4 que contiene un componente de baja volatilidad que es glicerol.

6. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en la que el componente de baja volatilidad está presente a una concentración del 0,5 al 3% (p/p).

7. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende:

(i): propionato de fluticasona;

(ii): 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a);

(iii): glicerol al 0,5-3% (p/p); y

8. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene glicerol al entre 1,0 y 1,6% (p/p).

9. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 8 que contiene glicerol al 1,3% (p/p).

10. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la concentración de propionato de fluticasona es del 0,035 al 0,15% p/v.

11. Una formulación según la reivindicación 10, en la que la concentración de propionato de fluticasona es del 0,04 al 0,1% p/v.

12. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la concentración de etanol es del 5 al 30% p/p.

13. Una formulación según la reivindicación 12, en la que la concentración de etanol es del 10 al 20% p/p.

14. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que contiene propionato de fluticasona como el único medicamento.

15. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que está libre de tensioactivos.

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16. Un bote que comprende una válvula dosificadora y que contiene una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

17. Un bote según la reivindicación 16, en el que la válvula dosificadora es capaz de administrar un volumen de 50 \mul o 63 \mul.

18. Un bote según la reivindicación 17, en el que la válvula dosificadora es capaz de administrar un volumen de 50 \mul.

19. Un bote según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, que comprende una lata de aluminio que está anodizado, revestido de laca y/o revestido de plástico.

20. Un bote según la reivindicación 19, que está revestido con polímero de fluorocarbono.

21. Un inhalador dosificador que comprende un bote según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20 colocado en un dispositivo de canalización adecuado.

22. Uso de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios.

23. Uso de una formulación según la reivindicación 22, siendo el trastorno respiratorio asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).