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Diese
Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung kristalliner
Partikel, insbesondere Partikel definierter Partikelgrößenverteilung,
speziell Partikel aus therapeutisch nützlichen oder Trägersubstanzen
einer zur Inhalationstherapie geeigneten Größe.
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Industrielle
Verfahren zur Herstellung vieler Produkt, insbesondere pharmazeutischer
Produkte, erfordern die Herstellung reiner Substanzen einer definierten
Partikelgrößenverteilung.
Reine Substanzen werden häufig
durch Ausfällung
aus Lösungen
geringerer Reinheit hergestellt. Wenn die Ausfällung relativ langsam erfolgt
(z.B. über
einen Verlauf von Stunden), werden Kristalle gezüchtet, die häufig eine
ungleichförmige
Form und relativ hohe Größe haben.
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Auf
dem Gebiet der Inhalationstherapie sind allgemein therapeutische
Moleküle
einer "zur Inhalation geeigneten" Partikelgröße gewünscht, was
ein Begriff ist, der allgemein zum Anzeigen eines aerodynamischen Durchmessers
zwischen 1 und 10 μm,
speziell 1 und 5 μm,
insbesondere 1 und 3 μm
herangezogen wird. Trägermoleküle (wie
Lactose) für
inhalierte therapeutische Zubereitungen sind typischerweise erwünscht mit
einem signifikant größeren aerodynamischen
Durchmesser, so daß sie
nicht in die oberen Atemwege mit dem gleichen Grad wie der Wirkstoff
eindringen, und ein aerodynamischer Durchmesser von 100 bis 150 μm wird allgemein
als geeignet betrachtet. Jedoch ist dies eine Verallgemeinerung,
und für
einige Zwecke kann es bevorzugt sein, eine geringere Partikelgröße für den Träger zu verwenden,
sogar eine, die vergleichbar mit derjenigen der therapeutischen
Substanz ist.
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Außerhalb
des Inhalationsgebietes ist die Modifikation des Habitus und der
Größe von Kristallen
ein wertvolles Werkzeug zur Einstellung und Optimierung pharmazeutischer
und biologischer Eigenschaften wie Fließeigenschaften, Auflösungsgeschwindigkeit
und biologische Verfügbarkeit.
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Partikel
der gewünschten
Partikelgröße zur Inhalationstherapie
werden herkömmlich
durch Mahlen oder Mikronisierung hergestellt. Diese Prozesse können abhängig von
den genauen eingesetzten Bedingungen Partikelver teilungen erzeugen,
die Fraktionen mit Partikeln mit der geeigneten Größe einschließen. Das Mahlen
ist geeignet zur Herstellung von Partikeln der größeren oben
angegebenen Größe und die
Mikronisierung für
die kleinere oben angegebene Größe. Jedoch
sind eine Anzahl von Nachteilen mit den Mahl- und Mikronisierungsprozessen verbunden,
einschließlich
derjenigen, daß die
Fraktion mit der gewünschten
Partikelgröße relativ
klein sein kann, daß eine
signifikante Fraktion von Partikeln erzeugt werden kann, die feiner
als erwünscht
ist (was nachteilig sein kann, zum Beispiel falls es die biologische
Verfügbarkeit
beeinträchtigt),
und daß die
Produktverluste allgemein beträchtlich
sein können
(z.B. durch Überziehen
der Vorrichtung). Eine weitere Eigenschaft von mikronisierten Produkten
besteht darin, daß die
Oberflächen
der erzeugten Partikel allgemein im wesentlichen amorph sind (d.h.
eine minimale Kristallinität
besitzen). Dies kann unerwünscht
sein, wenn eine Tendenz der amorphen Regionen besteht, sich zu einem
stabileren kristallinen Zustand umzuwandeln. Außerdem können mikronisierte oder gemahlene
Produkte anfälliger
für Feuchtigkeitsaufnahme
als kristalline Produkte sein. Mikronisierungs- und Mahlprozesse
leiden auch an den Nachteilen, daß sie relativ energieintensiv
sind und eine Einkapselung und andere Maßnahme erfordern, um das Risiko
von Staubexplosionen zu vermeiden.
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WO
96/32095 beschreibt ein Verfahren zu Herstellung von kristallinen
Partikeln zur Inhalation, das das Vermischen einer Lösung des
aktiven Bestandteils mit einem Antilösungsmittel umfaßt. Die
resultierende Suspension wird sprühgetrocknet.
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Die
internationale Patentanmeldung PCT/GB99/04368 (eingereicht, aber
nicht veröffentlicht
vor dem Prioritätsdatum
dieser Anmeldung) beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung
zur Herstellung von Partikeln, das das Vermischen einer fließenden Lösung aus
einer Substanz in einem flüssigen
Lösungsmittel
mit einem fließenden
flüssigen
Antilösungsmittel
für die
Substanz in Gegenwart von Ultraschall umfaßt. Die internationale Patentanmeldung
PCT/GB00/04237 beschreibt ein Verfahren, das das Zuführen eines
Stroms einer Lösung
aus einer Substanz in einem flüssigen
Lösungsmittel
und eines Stroms aus flüssigem
Antilösungsmittel
für die
Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer und das anschließende Verursachen
eines Wirbels, der zur Ausfällung
kristalliner Partikel führt,
umfaßt.
Jedoch ist der Nachteil bei diesen zwei Verfahren, daß Partikelwachstum
oder -agglomeration im Verlauf der Isolierung der Partikel aus der
Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung
erfolgen kann. Wir haben jetzt eine Verbesserung für diese
Verfahren erfunden, die weniger anfällig für den oben genannten Nachteil
ist.
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So
wird gemäß einem
ersten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung kristalliner
Partikel aus einer Substanz bereitgestellt, das das Vermischen einer
fließenden
Lösung
der Substanz in einem flüssigen
Lösungsmittel
mit einem fließenden
flüssigen
Antilösungsmittel
für die
Substanz, um eine Suspension kristalliner Partikel in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung
zu erzeugen, und das Auffangen der resultierenden erzeugten kristallinen
Partikel umfaßt,
dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel
flüchtiger
als das Antilösungsmittel
ist und daß das
Verfahren ferner den Schritt der Entfernung des Lösungsmittels
aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung
vor dem Auffangen der kristallinen Partikel umfaßt.
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In
einer ersten bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfaßt
das Vermischen das Vermischen in einer Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschallschwingung.
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In
einer zweiten bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfaßt
das Vermischen das Zuführen
eines Stroms von Lösung
der Substanz in einem flüssigen
Lösungsmittel
und eines Stroms von flüssigem
Antilösungsmittel
für die
Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einer axialen Auslaßöffnung,
so daß die
Ströme
dadurch durch Bildung eines Wirbels innig vermischt werden und dadurch eine
Ausfällung
von kristallinen Partikeln der Substanz verursacht wird.
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Bevorzugt
wird das Lösungsmittel
mit dem Antilösungsmittel
mischbar sein.
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Bevorzugt
führt der
Schritt der Entfernung des Lösungsmittels
nicht zur Entfernung von Antilösungsmittel
in einem nennenswerten Ausmaß.
Besonders bevorzugt werden das Lösungsmittel
und das Antilösungsmittel
in separaten (z.B. aufeinanderfolgenden) Schritten entfernt.
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Bevorzugt
wird der Schritt der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation
bei oder unterhalb Atmosphärendruck
erreicht, speziell durch Vakuumdestillation.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt der Schritt der Entfernung
des Lösungsmittels
aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung
vor dem Auffangen der kristallinen Partikel den folgenden Schritt:
- (a) Destillation der Suspension von kristallinen
Partikeln in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung bei
oder unterhalb Atmosphärendruck
zur Entfernung des Lösungsmittels;
und der Schritt des Auffangens der kristallinen Partikel umfaßt die folgenden
Schritte:
- (b) Abkühlen
der resultierenden Suspension von Kristallisationspartikeln im Antilösungsmittel;
und
- (c) Auffangen kristalliner Partikel durch Entfernung des Antilösungsmittels
aus der abgekühlten
Suspension.
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Man
wird einsehen, daß der
Lösungsmittelentfernungsschritt
die Entfernung eines signifikanten Anteils des Lösungsmittel aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung
bezeichnet. Bevorzugt wird das gesamte oder im wesentlichen gesamte
Lösungsmittel
entfernt. Es wird erwartet, daß die
Vorzüge
der Erfindung am größten sind,
wenn das Lösungsmittel
im größten Ausmaß entfernt
wird.
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Bevorzugt
wird in Schritt (b) die in Schritt (a) erhaltene Suspension von
kristallinen Partikeln auf den Gefrierpunkt abgekühlt. Ebenfalls
bevorzugt wird in Schritt (b) die in Schritt (a) erhaltene Suspension
von kristallinen Partikeln auf den Gefrierpunkt unter Verwendung
eines Kühlbads
mit festen Kohlendioxid abgekühlt, das
ein geeignetes Lösungsmittel
enthält,
zum Beispiel Aceton, Brennspiritus oder Methanol.
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Nach
Möglichkeit
wird das Antilösungsmittel
vorzugsweise Wasser sein. Bevorzugt wird in Schritt (c) die Entfernung
des Antilösungsmittels
aus der abgekühlten
Suspension durch Gefriertrocknung erreicht.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
hat den Vorteil der Beibehaltung des ursprünglichen Partikeldurchmessers
der Partikel aus Substanz, der durch Kristallisation erreicht wird.
Herkömmliche
Auffangtechniken beinhalten eine weitere Inkubation der Partikel
in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung,
was zu unerwünschten
Wirkungen wie Kristallwachstum führen
kann. Wenn die Partikel zur Inhalationstherapie hergestellt werden,
ist Kristallwachstum nachteilig, weil die Partikel zu einem Durchmesser
wachsen können,
so daß nicht mehr
wirksam in die unteren Atemwege übertragen
werden können.
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Die
Vorteile, die die Erfindung besitzen kann, schließen die
Tatsache ein, daß das
Verfahren in einer kontinuierlichen Weise ohne Anforderungen für die diskontinuierliche
Verarbeitung durchgeführt
werden kann, daß das
Verfahren mit relativer Leichtigkeit im Maßstab vergrößert werden kann, und daß das Verfahren
Partikelgrößenverteilungen
eines sehr hohen Gleichförmigkeitsindex
erzeugen kann.
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Überraschend
stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Entfernung des Lösungsmittels
aus der Lösungsmittels/Antilösungsmittel-Mischung zur Verhinderung
von Kristallwachstum bereit und führt auch, wie es in den Beispielen
gezeigt wird, zu Partikeln mit feineren Partikelgrößen als
sie bei herkömmlichen
Gewinnungstechniken erreicht werden. Wenn das Antilösungsmittel
Wasser ist, stellt der Gefriertrocknungsschritt sicher, sobald das
Lösungsmittel
aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung
(durch jedes Verfahren) entfernt wurde und die Mischung auf den
Gefrierpunkt abgekühlt
ist, daß die
Wassermoleküle
aus der Mischung sublimieren, wodurch nur Partikel zurückbleiben,
die die gewünschte(n)
Substanz(en) enthalten.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
ist besonders geeignet zur Herstellung von Partikeln aus Substanzen,
die pharmazeutische oder Trägersubstanzen
sind, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
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Zur
Inhalationstherapie geeignete Substanzen schließen Substanzen ein, die topisch
in die Lunge und Nase verabreicht werden.
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Beispiele
für zur
Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanzen schließen ein:
Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder
Morphin; Anginazubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B.
Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; infektionsverhindernde Mittel,
z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline
und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungsverhindernde
Mittel, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionat), Fluticason (z.B.
als Propionat), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z.B.
als Furoat) oder Triamcinolon (z.B. als Acetonid); Antihustenmittel,
z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Albuterol (z.B. als Sulfat),
Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B.
als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin,
Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B.
als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin,
Tulobuterol oder (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]methyl]benzolmethanol;
Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B.
als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B.
Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin,
Cholintheophyllinat, Lysintheopyllinat oder Theophyllin; therapeutische
Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glucagon; und Salze, Ester
und Solvate von jedem der obigen Vertreter. Andere Beispiele schließen 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon
oder Butixicort und Salze und Solvate davon ein. Ein weiteres Beispiel
für eine
zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanz ist 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester
oder ein Solvat davon (wobei die Verbindung zur Verabreichung auf
dem nasalen Weg besonders geeignet ist). Andere Beispiele für zur Inhalationstherapie
geeignete pharmazeutische Substanzen, die von besonderem Interesse
sind, sind die folgenden: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)-purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol oder ein Salz
davon (z.B. das Maleatsalz); und (2S)-3-[4-({[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl}oxy)phenyl]-2-[((2S)-4-methyl-2-{[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino}pentanoyl)amino]propansäure oder
ein Salz davon (z.B. als freie Säure
oder Kaliumsalz).
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Beispiele
für andere
pharmazeutische Substanzen, für
die das erfindungsgemäße Verfahren
nützlich ist,
schließen
oral zu verabreichende Verbindungen ein wie 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure, 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)piperazin
und Naratriptan (z.B. als Hydrochlorid) und andere 5HT-1-Agonisten
wie Sumatriptan (z.B. als Succinat). Eine andere Verbindung von
Interesse ist (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein oder
ein Salz oder Racemat davon (z.B. bevorzugt das 2-Isomer).
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Pharmazeutische
Substanzen wie oben beschrieben schließen asymmetrische Moleküle ein,
die als Mischungen aus optischen Isomeren (z.B. als Racemate) oder
als gereinigte einzelne Enantiomere existieren können.
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Pharmazeutische
Substanzen von besonderem Interesse schließen Fluticason, Beclomethason,
Salmeterol, Salbutamol oder einen Ester, ein Salz oder ein Solvat
davon ein. Die Substanz von höchstem
Interesse ist Salmeterolxinafoat (einschließlich des Racemats oder der
gereinigten R- oder
S-Enantiomere). Fluticasonpropionat ist auch von besonderem Interesse.
Beispiele für
Trägersubstanzen
schließen
Lactose ein.
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Die
Lösungsmittel-
und Antilösungsmittelflüssigkeiten
werden so ausgewählt
werden, um geeignet für die
Substanz zu sein. Bevorzugt sind sie leicht mischbar in den eingesetzten
Anteilen. Geeignete Kombinationen aus Lösungsmittel/Antilösungsmittel
schließen
Aceton/Wasser, Ethanol/IPA, Methanol/IPA, Methanol/Wasser und reziproke
Paare ein. Methanol/IPE ist auch eine geeignete Paarung.
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Für die Erzeugung
kleiner Partikel durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es bevorzugt,
daß der Unterschied
zwischen den Auflösungseigenschaften
des Lösungsmittels
und des Antilösungsmittels
so groß wie
möglich
ist. Aus Gründen
der industriellen Effizienz (insbesondere zur Reduzierung der Durchlaufvolumina von
Flüssigkeit)
ist es bevorzugt, Konzentrationen der Substanz in Lösungsmittel
zu verwenden, die so hoch wie möglich
sind. Dennoch müssen
die Lösungen
stabil sein und nicht zur Kristallisation vor der Abgabe in die Durchflußzelle neigen.
Unter dieser Berücksichtigung
kann es bevorzugt sein, die Lösung
der Substanz im Lösungsmittel
bei erhöhter
Temperatur zu verwenden. Es kann auch bevorzugt sein, das Antilösungsmittel
abzukühlen.
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Zur
Verhinderung von vorzeitiger Ausfällung der gelösten Substanz
in den Leitungen wird es allgemein gewünscht sein, die Vorrichtung
vorzubereiten, indem zuerst Lösungsmittel
hindurchgepumpt wird. Es kann bevorzugt sein, die Vorrichtung durch
Hindurchpumpen von erwärmtem
Lösungsmittel
vorzubereiten, insbesondere wenn die gelöste Substanz nahe ihrer Löslichkeitsgrenze
ist.
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Wenn
die Substanz Fluticasonpropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel
Aceton und das Antilösungsmittel
Wasser ist. Wenn die Substanz Salmeterolxinafoat ist, bevorzugen
wird, daß das
Lösungsmittel
Methanol oder Aceton (besonders bevorzugt Methanol) und das Antilösungsmittel
Wasser ist. Wenn die Substanz Salbutamolsulfat ist, bevorzugen wir,
daß das
Lösungsmittel
Wasser und das Antilösungsmittel
IMS ("industrial
methylated spirit",
Brennspiritus) ist. Wenn die Substanz Beclomethasondipropionat ist,
bevorzugen wird, daß das
Lösungsmittel
IMS und das Antilösungsmittel
Wasser ist. Wenn die Substanz Lactose ist, bevorzugen wird, daß das Lösungsmittel
Wasser und das Antilösungsmittel
Ethanol ist. Wenn die Substanz Budesonid ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel
Methanol und das Antilösungsmittel
Wasser ist. Wenn die Substanz Formoterolfumarat oder Terbutalinsulfat
ist, bevorzugen wir, daß das
Lösungsmittel
Methanol oder Aceton und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn
die Substanz 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin
ist, bevorzugen wir, daß das
Lösungsmittel
Methanol und das Antilösungsmittel
Wasser ist. Wenn die Substanz 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure ist,
bevorzugen wir, daß das
Lösungsmittel
Aceton und das Antilösungsmittel
Wasser ist. Wenn die Substanz Naratriptanhydrochlorid ist, bevorzugen
wir, daß das
Lösungsmittel
Methanol und das Antilösungsmittel
IPE ist. Wenn die Substanz 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-l7α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester
ist, bevorzugen wir, daß das
Lösungsmittel
Aceton und das Antilösungsmittel Wasser
ist.
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Wir
haben festgestellt, daß das
erfindungsgemäße Verfahren
geeignet zur Herstellung von Gruppen aus Mischungen ist, wenn die
Substanz eine Mischung von Substanzen ist. Wenn die Substanz eine
Mischung ist, hat das Verfahren besondere Vorteile, da es Mischungen
aus kristallinen Partikeln sehr hoher Homogenität ohne die Notwendigkeit für einen
Mischschritt erzeugen kann. Wenn die Substanz eine Mischung ist,
werden das Lösungsmittel
und das Antilösungsmittel
geeignet für
alle Komponenten der Mischung sein müssen. Differentielle Löslichkeiten
in der Umkristallisationsmischung neigen dazu zu führen, daß sich die
Ausgangsanteile der Mischung von den Eingangsanteilen in der Lösung im
Lösungsmittel
unterscheiden, und so kann eine geeignete Einstellung der Eingangsanteile
notwendig sein, um die gewünschten
Ausgangsanteile zu erreichen.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
ist besonders geeignet zur Herstellung von Mischungen aus kristallinen
Partikeln von Salmeterol und Fluticason oder Salzen und Estern davon,
z.B. Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat. Das bevorzugte
Lösungsmittel
ist Aceton. Das bevorzugte Antilösungsmittel
ist Wasser. Die Umkristallisation aus Aceton unter Verwendung von
Wasser als Antilösungsmittel
neigt dazu, eine Erhöhung des
Verhältnisses
von Salmeterolxinafoat zu Fluticasonpropionat relativ zu ihrem Anteil
in Lösung
in Aceton zu verursachen. Es wird auch erwartet, daß das Verfahren
geeignet zur Herstellung von Mischungen von kristallinen Partikeln
von Formoterol und Budesonid oder Salzen und Estern davon ist, z.B.
Formoterolfumarat und Budesonid.
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Als
einen weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Gruppe von
Partikeln bereit, die durch ein erfindungsgemäßes Verfahren erhältlich ist.
Partikel aus pharmazeutischen oder Trägersubstanzen können erhalten
werden, die geeignet zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Inhalationstherapie sind, wie zum Beispiel eine Trockenpulverzusammensetzung
(sei es, daß sie
reinen Wirkstoff enthält, oder
Wirkstoff, der mit einem Träger
wie Lactose vermischt ist) oder eine flüssige Formulierung unter Druck (z.B.
eine Formulierung, die ein Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel wie HFA134a oder HFA227
oder eine Mischung daraus umfaßt).
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Flüssige Formulierungen
unter Druck, die für
Dosierinhalatoren geeignet sind, werden in Dosen aufbewahrt, typischerweise
Aluminiumdosen (die mit Kunststoffen ausgekleidet sein können), die
mit einem Dosierventil für
ein geeignetes Dosiervolumen versehen sind.
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Man
wird einsehen, daß sich
Verweise auf die Inhalationstherapie auch auf die Verabreichung
pharmazeutischer Zusammensetzungen über den nasalen Weg erstrecken.
Zur nasalen Übertragung
geeignete Formulierung schließen
Formulierungen unter Druck (z.B. HFA-haltige) und Formulierungen
ein, die nicht unter Druck sind (z.B. wäßrige), die durch die für die Verabreichung
in die Nase angepaßte Übertragungsvorrichtung abgemessen
werden können.
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Wir
stellen auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine
Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten
Partikeln umfaßt.
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Eine
zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Vorrichtung
wird durch Verweis auf 1 veranschaulicht, worin eine
Mischkammer 1 mit einer ersten Einlaßöffnung 2, die mit
einem ersten Reservoir 3 verbunden ist, das eine in Lösungsmittel
gelöste
Substanz enthält,
und mit einer zweiten Einlaßöffnung 4 versehen
ist, die mit einem zweiten Reservoir 5 verbunden ist, das
Antilösungsmittel
enthält.
Die Pumpen 6 und 7 übertragen Flüssigkeit
aus den Reservoirs 3 und 5 in die Mischkammer 1 mit
einer kontrollierten Geschwindigkeit. Eine Ultraschallsonde 8 befindet
sich in der Nähe
und gerade oberhalb der Einlaßöffnung 2. Wenn
die Pumpen 6 und 7 in Betrieb sind, werden Flüssigkeiten
aus den Reservoirs 3 und 5 in die Mischkammer 1 übertragen
und mit Hilfe des Magnetrührers 9 vermischt.
Flüssigkeit,
die die so erzeugten Partikel aus Substanz enthält, fließt aus der Mischkammer über die
Auslaßöffnung 10.
Das Lösungsmittel
innerhalb dieser fließenden
Suspension wird dann unter Verwendung von Vakuumdestillation 11 gemäß der vorliegenden
Erfindung entfernt.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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1:
Exemplarische Vorrichtung gemäß der Erfindung.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
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Beispiele
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Beispiel 1
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Verteilung von Partikeln
aus kristallinem Fluticasonpropionat Experimentelles Verfahren
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Die
Wirkstoffsubstanz (Fluticasonpropionat, FP) (10 g) wurde in heißem Aceton
(150 ml) gelöst
und dann auf Umgebungstemperatur (20°C) abkühlen gelassen. Eine Durchflußzelle wurde
dann mit einer 4:1-Mischung aus Wasser und Aceton gefüllt. Pumpe
1 (die das Fluticasonpropionat in Aceton enthält) wurde auf eine Fließgeschwindigkeit
von 20 ml/min eingestellt. Pumpe 2 (die gekühltes Wasser enthält) wurde
auf 80 ml/min eingestellt. Eine Ultraschallsonde wurde eingestellt,
um ca. 70–75
Watt Leistung zu übertragen.
Wenn die Ultraschallsonde und beide Pumpen eingestellt wurden, erfolgte
ein schnelles Einsetzen von Kristallisation.
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Der
Auswurf von Aufschlämmung
wurde in einem Bucci-Kolben aufgefangen und im Vakuum aufkonzentriert,
bis das gesamte Aceton entfernt war, wodurch nur eine wäßrige Aufschlämmung zurückblieb
(ca. 50 ml). Diese wurde dann schnell unter Verwendung eines Kühlbades
aus festem Kohlendioxid, das Aceton enthielt, eingefroren. Der Inhalt
des Kolbens wurde dann über
Nacht gefriergetrocknet, um ein freifließendes feines trockenes weißes Pulver
zu ergeben (Beispiel 1A). Kein Sieben oder eine Desaggregation der
Partikel durch Hindurchführung
durch ein Sieb war erforderlich.
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Kontrollpartikel
wurden durch Suspendieren von Fluticasonpropionat (10 g) (erhalten
aus der Mikronisierung anstelle aus dem für Beispiel 1A beschriebenen
Prozeß)
in Wasser (50 ml) und schnelles Einfrieren unter Verwendung eines
Kühlbades
mit festem Kohlendioxid, das Aceton enthielt, hergestellt. Die resultierende Mischung
wurde dann über
Nacht gefriergetrocknet, um Beispiel 1B zu ergeben.
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Analyse
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Partikel
aus Beispielen 1A und 1B wurden unter Verwendung einer Malvern-Laserbeugungspartikelgrößenbestimmung
analysiert.
Instrument: | Malvern
Mastersizer X |
Linse: | 45
mm reverse Fourier |
Analyse: | 0607
Darstellungscode |
Dispergiermittel: | Isooctan/Lecithin
0,05 % G/G |
Vordispersion: | Ultraschallbehandlung
für 3 Minuten |
Verdunklung: | 10
bis 16 % |
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Eine
Analyse pro Probe wurde durchgeführt.
Die Median-Partikelgröße (D50),
die Partikelgröße bei 90 %
Untergröße (D90)
und die Partikelgröße bei 10
% Untergröße (D10)
wurden als Reaktionen zur Charakterisierung von Medium, Verlauf
und feinen Partikeln verwendet.
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Die
Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß das erfindungsgemäße Verfahren
Partikel mit feineren Partikelgrößen als
Partikel erzeugt, die aus der Mikronisierung erhalten werden.