DE60114002T2

DE60114002T2 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG KRISTALLINEr PARTIKEL ZUR INHALATION

Info

Publication number: DE60114002T2
Application number: DE60114002T
Authority: DE
Inventors: Robert William Stevenage LANCASTER; Hardev Dartford SINGH; Andrew Lewis Stevenage THEOPHILUS
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2021-06-30
Also published as: GB0016040D0; WO2002000199A1; EP1294360A1; ATE306252T1; DE60114002D1; US20040045805A1; ES2248348T3; AU2001266219A1; JP2004500984A; EP1294360B1

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel, insbesondere Partikel definierter Partikelgrößenverteilung, speziell Partikel aus therapeutisch nützlichen oder Trägersubstanzen einer zur Inhalationstherapie geeigneten Größe.
Industrielle Verfahren zur Herstellung vieler Produkt, insbesondere pharmazeutischer Produkte, erfordern die Herstellung reiner Substanzen einer definierten Partikelgrößenverteilung. Reine Substanzen werden häufig durch Ausfällung aus Lösungen geringerer Reinheit hergestellt. Wenn die Ausfällung relativ langsam erfolgt (z.B. über einen Verlauf von Stunden), werden Kristalle gezüchtet, die häufig eine ungleichförmige Form und relativ hohe Größe haben.
Auf dem Gebiet der Inhalationstherapie sind allgemein therapeutische Moleküle einer "zur Inhalation geeigneten" Partikelgröße gewünscht, was ein Begriff ist, der allgemein zum Anzeigen eines aerodynamischen Durchmessers zwischen 1 und 10 μm, speziell 1 und 5 μm, insbesondere 1 und 3 μm herangezogen wird. Trägermoleküle (wie Lactose) für inhalierte therapeutische Zubereitungen sind typischerweise erwünscht mit einem signifikant größeren aerodynamischen Durchmesser, so daß sie nicht in die oberen Atemwege mit dem gleichen Grad wie der Wirkstoff eindringen, und ein aerodynamischer Durchmesser von 100 bis 150 μm wird allgemein als geeignet betrachtet. Jedoch ist dies eine Verallgemeinerung, und für einige Zwecke kann es bevorzugt sein, eine geringere Partikelgröße für den Träger zu verwenden, sogar eine, die vergleichbar mit derjenigen der therapeutischen Substanz ist.
Außerhalb des Inhalationsgebietes ist die Modifikation des Habitus und der Größe von Kristallen ein wertvolles Werkzeug zur Einstellung und Optimierung pharmazeutischer und biologischer Eigenschaften wie Fließeigenschaften, Auflösungsgeschwindigkeit und biologische Verfügbarkeit.
Partikel der gewünschten Partikelgröße zur Inhalationstherapie werden herkömmlich durch Mahlen oder Mikronisierung hergestellt. Diese Prozesse können abhängig von den genauen eingesetzten Bedingungen Partikelver teilungen erzeugen, die Fraktionen mit Partikeln mit der geeigneten Größe einschließen. Das Mahlen ist geeignet zur Herstellung von Partikeln der größeren oben angegebenen Größe und die Mikronisierung für die kleinere oben angegebene Größe. Jedoch sind eine Anzahl von Nachteilen mit den Mahl- und Mikronisierungsprozessen verbunden, einschließlich derjenigen, daß die Fraktion mit der gewünschten Partikelgröße relativ klein sein kann, daß eine signifikante Fraktion von Partikeln erzeugt werden kann, die feiner als erwünscht ist (was nachteilig sein kann, zum Beispiel falls es die biologische Verfügbarkeit beeinträchtigt), und daß die Produktverluste allgemein beträchtlich sein können (z.B. durch Überziehen der Vorrichtung). Eine weitere Eigenschaft von mikronisierten Produkten besteht darin, daß die Oberflächen der erzeugten Partikel allgemein im wesentlichen amorph sind (d.h. eine minimale Kristallinität besitzen). Dies kann unerwünscht sein, wenn eine Tendenz der amorphen Regionen besteht, sich zu einem stabileren kristallinen Zustand umzuwandeln. Außerdem können mikronisierte oder gemahlene Produkte anfälliger für Feuchtigkeitsaufnahme als kristalline Produkte sein. Mikronisierungs- und Mahlprozesse leiden auch an den Nachteilen, daß sie relativ energieintensiv sind und eine Einkapselung und andere Maßnahme erfordern, um das Risiko von Staubexplosionen zu vermeiden.
WO 96/32095 beschreibt ein Verfahren zu Herstellung von kristallinen Partikeln zur Inhalation, das das Vermischen einer Lösung des aktiven Bestandteils mit einem Antilösungsmittel umfaßt. Die resultierende Suspension wird sprühgetrocknet.
Die internationale Patentanmeldung PCT/GB99/04368 (eingereicht, aber nicht veröffentlicht vor dem Prioritätsdatum dieser Anmeldung) beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von Partikeln, das das Vermischen einer fließenden Lösung aus einer Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz in Gegenwart von Ultraschall umfaßt. Die internationale Patentanmeldung PCT/GB00/04237 beschreibt ein Verfahren, das das Zuführen eines Stroms einer Lösung aus einer Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms aus flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer und das anschließende Verursachen eines Wirbels, der zur Ausfällung kristalliner Partikel führt, umfaßt. Jedoch ist der Nachteil bei diesen zwei Verfahren, daß Partikelwachstum oder -agglomeration im Verlauf der Isolierung der Partikel aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung erfolgen kann. Wir haben jetzt eine Verbesserung für diese Verfahren erfunden, die weniger anfällig für den oben genannten Nachteil ist.
So wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz bereitgestellt, das das Vermischen einer fließenden Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz, um eine Suspension kristalliner Partikel in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung zu erzeugen, und das Auffangen der resultierenden erzeugten kristallinen Partikel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel flüchtiger als das Antilösungsmittel ist und daß das Verfahren ferner den Schritt der Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung vor dem Auffangen der kristallinen Partikel umfaßt.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt das Vermischen das Vermischen in einer Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschallschwingung.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt das Vermischen das Zuführen eines Stroms von Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einer axialen Auslaßöffnung, so daß die Ströme dadurch durch Bildung eines Wirbels innig vermischt werden und dadurch eine Ausfällung von kristallinen Partikeln der Substanz verursacht wird.
Bevorzugt wird das Lösungsmittel mit dem Antilösungsmittel mischbar sein.
Bevorzugt führt der Schritt der Entfernung des Lösungsmittels nicht zur Entfernung von Antilösungsmittel in einem nennenswerten Ausmaß. Besonders bevorzugt werden das Lösungsmittel und das Antilösungsmittel in separaten (z.B. aufeinanderfolgenden) Schritten entfernt.
Bevorzugt wird der Schritt der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation bei oder unterhalb Atmosphärendruck erreicht, speziell durch Vakuumdestillation.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt der Schritt der Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung vor dem Auffangen der kristallinen Partikel den folgenden Schritt:

(a) Destillation der Suspension von kristallinen Partikeln in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung bei oder unterhalb Atmosphärendruck zur Entfernung des Lösungsmittels; und der Schritt des Auffangens der kristallinen Partikel umfaßt die folgenden Schritte:
(b) Abkühlen der resultierenden Suspension von Kristallisationspartikeln im Antilösungsmittel; und
(c) Auffangen kristalliner Partikel durch Entfernung des Antilösungsmittels aus der abgekühlten Suspension.

Man wird einsehen, daß der Lösungsmittelentfernungsschritt die Entfernung eines signifikanten Anteils des Lösungsmittel aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung bezeichnet. Bevorzugt wird das gesamte oder im wesentlichen gesamte Lösungsmittel entfernt. Es wird erwartet, daß die Vorzüge der Erfindung am größten sind, wenn das Lösungsmittel im größten Ausmaß entfernt wird.
Bevorzugt wird in Schritt (b) die in Schritt (a) erhaltene Suspension von kristallinen Partikeln auf den Gefrierpunkt abgekühlt. Ebenfalls bevorzugt wird in Schritt (b) die in Schritt (a) erhaltene Suspension von kristallinen Partikeln auf den Gefrierpunkt unter Verwendung eines Kühlbads mit festen Kohlendioxid abgekühlt, das ein geeignetes Lösungsmittel enthält, zum Beispiel Aceton, Brennspiritus oder Methanol.
Nach Möglichkeit wird das Antilösungsmittel vorzugsweise Wasser sein. Bevorzugt wird in Schritt (c) die Entfernung des Antilösungsmittels aus der abgekühlten Suspension durch Gefriertrocknung erreicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil der Beibehaltung des ursprünglichen Partikeldurchmessers der Partikel aus Substanz, der durch Kristallisation erreicht wird. Herkömmliche Auffangtechniken beinhalten eine weitere Inkubation der Partikel in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung, was zu unerwünschten Wirkungen wie Kristallwachstum führen kann. Wenn die Partikel zur Inhalationstherapie hergestellt werden, ist Kristallwachstum nachteilig, weil die Partikel zu einem Durchmesser wachsen können, so daß nicht mehr wirksam in die unteren Atemwege übertragen werden können.
Die Vorteile, die die Erfindung besitzen kann, schließen die Tatsache ein, daß das Verfahren in einer kontinuierlichen Weise ohne Anforderungen für die diskontinuierliche Verarbeitung durchgeführt werden kann, daß das Verfahren mit relativer Leichtigkeit im Maßstab vergrößert werden kann, und daß das Verfahren Partikelgrößenverteilungen eines sehr hohen Gleichförmigkeitsindex erzeugen kann.
Überraschend stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösungsmittels/Antilösungsmittel-Mischung zur Verhinderung von Kristallwachstum bereit und führt auch, wie es in den Beispielen gezeigt wird, zu Partikeln mit feineren Partikelgrößen als sie bei herkömmlichen Gewinnungstechniken erreicht werden. Wenn das Antilösungsmittel Wasser ist, stellt der Gefriertrocknungsschritt sicher, sobald das Lösungsmittel aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung (durch jedes Verfahren) entfernt wurde und die Mischung auf den Gefrierpunkt abgekühlt ist, daß die Wassermoleküle aus der Mischung sublimieren, wodurch nur Partikel zurückbleiben, die die gewünschte(n) Substanz(en) enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Partikeln aus Substanzen, die pharmazeutische oder Trägersubstanzen sind, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
Zur Inhalationstherapie geeignete Substanzen schließen Substanzen ein, die topisch in die Lunge und Nase verabreicht werden.
Beispiele für zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanzen schließen ein: Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; infektionsverhindernde Mittel, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungsverhindernde Mittel, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionat), Fluticason (z.B. als Propionat), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z.B. als Furoat) oder Triamcinolon (z.B. als Acetonid); Antihustenmittel, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Albuterol (z.B. als Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol oder (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheopyllinat oder Theophyllin; therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glucagon; und Salze, Ester und Solvate von jedem der obigen Vertreter. Andere Beispiele schließen 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon oder Butixicort und Salze und Solvate davon ein. Ein weiteres Beispiel für eine zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanz ist 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester oder ein Solvat davon (wobei die Verbindung zur Verabreichung auf dem nasalen Weg besonders geeignet ist). Andere Beispiele für zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanzen, die von besonderem Interesse sind, sind die folgenden: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)-purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol oder ein Salz davon (z.B. das Maleatsalz); und (2S)-3-[4-({[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl}oxy)phenyl]-2-[((2S)-4-methyl-2-{[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino}pentanoyl)amino]propansäure oder ein Salz davon (z.B. als freie Säure oder Kaliumsalz).
Beispiele für andere pharmazeutische Substanzen, für die das erfindungsgemäße Verfahren nützlich ist, schließen oral zu verabreichende Verbindungen ein wie 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure, 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)piperazin und Naratriptan (z.B. als Hydrochlorid) und andere 5HT-1-Agonisten wie Sumatriptan (z.B. als Succinat). Eine andere Verbindung von Interesse ist (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein oder ein Salz oder Racemat davon (z.B. bevorzugt das 2-Isomer).
Pharmazeutische Substanzen wie oben beschrieben schließen asymmetrische Moleküle ein, die als Mischungen aus optischen Isomeren (z.B. als Racemate) oder als gereinigte einzelne Enantiomere existieren können.
Pharmazeutische Substanzen von besonderem Interesse schließen Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder einen Ester, ein Salz oder ein Solvat davon ein. Die Substanz von höchstem Interesse ist Salmeterolxinafoat (einschließlich des Racemats oder der gereinigten R- oder S-Enantiomere). Fluticasonpropionat ist auch von besonderem Interesse. Beispiele für Trägersubstanzen schließen Lactose ein.
Die Lösungsmittel- und Antilösungsmittelflüssigkeiten werden so ausgewählt werden, um geeignet für die Substanz zu sein. Bevorzugt sind sie leicht mischbar in den eingesetzten Anteilen. Geeignete Kombinationen aus Lösungsmittel/Antilösungsmittel schließen Aceton/Wasser, Ethanol/IPA, Methanol/IPA, Methanol/Wasser und reziproke Paare ein. Methanol/IPE ist auch eine geeignete Paarung.
Für die Erzeugung kleiner Partikel durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es bevorzugt, daß der Unterschied zwischen den Auflösungseigenschaften des Lösungsmittels und des Antilösungsmittels so groß wie möglich ist. Aus Gründen der industriellen Effizienz (insbesondere zur Reduzierung der Durchlaufvolumina von Flüssigkeit) ist es bevorzugt, Konzentrationen der Substanz in Lösungsmittel zu verwenden, die so hoch wie möglich sind. Dennoch müssen die Lösungen stabil sein und nicht zur Kristallisation vor der Abgabe in die Durchflußzelle neigen. Unter dieser Berücksichtigung kann es bevorzugt sein, die Lösung der Substanz im Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu verwenden. Es kann auch bevorzugt sein, das Antilösungsmittel abzukühlen.
Zur Verhinderung von vorzeitiger Ausfällung der gelösten Substanz in den Leitungen wird es allgemein gewünscht sein, die Vorrichtung vorzubereiten, indem zuerst Lösungsmittel hindurchgepumpt wird. Es kann bevorzugt sein, die Vorrichtung durch Hindurchpumpen von erwärmtem Lösungsmittel vorzubereiten, insbesondere wenn die gelöste Substanz nahe ihrer Löslichkeitsgrenze ist.
Wenn die Substanz Fluticasonpropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Salmeterolxinafoat ist, bevorzugen wird, daß das Lösungsmittel Methanol oder Aceton (besonders bevorzugt Methanol) und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Salbutamolsulfat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Wasser und das Antilösungsmittel IMS ("industrial methylated spirit", Brennspiritus) ist. Wenn die Substanz Beclomethasondipropionat ist, bevorzugen wird, daß das Lösungsmittel IMS und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Lactose ist, bevorzugen wird, daß das Lösungsmittel Wasser und das Antilösungsmittel Ethanol ist. Wenn die Substanz Budesonid ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Formoterolfumarat oder Terbutalinsulfat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol oder Aceton und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Naratriptanhydrochlorid ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol und das Antilösungsmittel IPE ist. Wenn die Substanz 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-l7α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wir haben festgestellt, daß das erfindungsgemäße Verfahren geeignet zur Herstellung von Gruppen aus Mischungen ist, wenn die Substanz eine Mischung von Substanzen ist. Wenn die Substanz eine Mischung ist, hat das Verfahren besondere Vorteile, da es Mischungen aus kristallinen Partikeln sehr hoher Homogenität ohne die Notwendigkeit für einen Mischschritt erzeugen kann. Wenn die Substanz eine Mischung ist, werden das Lösungsmittel und das Antilösungsmittel geeignet für alle Komponenten der Mischung sein müssen. Differentielle Löslichkeiten in der Umkristallisationsmischung neigen dazu zu führen, daß sich die Ausgangsanteile der Mischung von den Eingangsanteilen in der Lösung im Lösungsmittel unterscheiden, und so kann eine geeignete Einstellung der Eingangsanteile notwendig sein, um die gewünschten Ausgangsanteile zu erreichen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Mischungen aus kristallinen Partikeln von Salmeterol und Fluticason oder Salzen und Estern davon, z.B. Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton. Das bevorzugte Antilösungsmittel ist Wasser. Die Umkristallisation aus Aceton unter Verwendung von Wasser als Antilösungsmittel neigt dazu, eine Erhöhung des Verhältnisses von Salmeterolxinafoat zu Fluticasonpropionat relativ zu ihrem Anteil in Lösung in Aceton zu verursachen. Es wird auch erwartet, daß das Verfahren geeignet zur Herstellung von Mischungen von kristallinen Partikeln von Formoterol und Budesonid oder Salzen und Estern davon ist, z.B. Formoterolfumarat und Budesonid.
Als einen weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Gruppe von Partikeln bereit, die durch ein erfindungsgemäßes Verfahren erhältlich ist. Partikel aus pharmazeutischen oder Trägersubstanzen können erhalten werden, die geeignet zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhalationstherapie sind, wie zum Beispiel eine Trockenpulverzusammensetzung (sei es, daß sie reinen Wirkstoff enthält, oder Wirkstoff, der mit einem Träger wie Lactose vermischt ist) oder eine flüssige Formulierung unter Druck (z.B. eine Formulierung, die ein Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel wie HFA134a oder HFA227 oder eine Mischung daraus umfaßt).
Flüssige Formulierungen unter Druck, die für Dosierinhalatoren geeignet sind, werden in Dosen aufbewahrt, typischerweise Aluminiumdosen (die mit Kunststoffen ausgekleidet sein können), die mit einem Dosierventil für ein geeignetes Dosiervolumen versehen sind.
Man wird einsehen, daß sich Verweise auf die Inhalationstherapie auch auf die Verabreichung pharmazeutischer Zusammensetzungen über den nasalen Weg erstrecken. Zur nasalen Übertragung geeignete Formulierung schließen Formulierungen unter Druck (z.B. HFA-haltige) und Formulierungen ein, die nicht unter Druck sind (z.B. wäßrige), die durch die für die Verabreichung in die Nase angepaßte Übertragungsvorrichtung abgemessen werden können.
Wir stellen auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten Partikeln umfaßt.
Eine zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Vorrichtung wird durch Verweis auf 1 veranschaulicht, worin eine Mischkammer 1 mit einer ersten Einlaßöffnung 2, die mit einem ersten Reservoir 3 verbunden ist, das eine in Lösungsmittel gelöste Substanz enthält, und mit einer zweiten Einlaßöffnung 4 versehen ist, die mit einem zweiten Reservoir 5 verbunden ist, das Antilösungsmittel enthält. Die Pumpen 6 und 7 übertragen Flüssigkeit aus den Reservoirs 3 und 5 in die Mischkammer 1 mit einer kontrollierten Geschwindigkeit. Eine Ultraschallsonde 8 befindet sich in der Nähe und gerade oberhalb der Einlaßöffnung 2. Wenn die Pumpen 6 und 7 in Betrieb sind, werden Flüssigkeiten aus den Reservoirs 3 und 5 in die Mischkammer 1 übertragen und mit Hilfe des Magnetrührers 9 vermischt. Flüssigkeit, die die so erzeugten Partikel aus Substanz enthält, fließt aus der Mischkammer über die Auslaßöffnung 10. Das Lösungsmittel innerhalb dieser fließenden Suspension wird dann unter Verwendung von Vakuumdestillation 11 gemäß der vorliegenden Erfindung entfernt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1: Exemplarische Vorrichtung gemäß der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
Beispiele
Beispiel 1
Verteilung von Partikeln aus kristallinem Fluticasonpropionat Experimentelles Verfahren
Die Wirkstoffsubstanz (Fluticasonpropionat, FP) (10 g) wurde in heißem Aceton (150 ml) gelöst und dann auf Umgebungstemperatur (20°C) abkühlen gelassen. Eine Durchflußzelle wurde dann mit einer 4:1-Mischung aus Wasser und Aceton gefüllt. Pumpe 1 (die das Fluticasonpropionat in Aceton enthält) wurde auf eine Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min eingestellt. Pumpe 2 (die gekühltes Wasser enthält) wurde auf 80 ml/min eingestellt. Eine Ultraschallsonde wurde eingestellt, um ca. 70–75 Watt Leistung zu übertragen. Wenn die Ultraschallsonde und beide Pumpen eingestellt wurden, erfolgte ein schnelles Einsetzen von Kristallisation.
Der Auswurf von Aufschlämmung wurde in einem Bucci-Kolben aufgefangen und im Vakuum aufkonzentriert, bis das gesamte Aceton entfernt war, wodurch nur eine wäßrige Aufschlämmung zurückblieb (ca. 50 ml). Diese wurde dann schnell unter Verwendung eines Kühlbades aus festem Kohlendioxid, das Aceton enthielt, eingefroren. Der Inhalt des Kolbens wurde dann über Nacht gefriergetrocknet, um ein freifließendes feines trockenes weißes Pulver zu ergeben (Beispiel 1A). Kein Sieben oder eine Desaggregation der Partikel durch Hindurchführung durch ein Sieb war erforderlich.
Kontrollpartikel wurden durch Suspendieren von Fluticasonpropionat (10 g) (erhalten aus der Mikronisierung anstelle aus dem für Beispiel 1A beschriebenen Prozeß) in Wasser (50 ml) und schnelles Einfrieren unter Verwendung eines Kühlbades mit festem Kohlendioxid, das Aceton enthielt, hergestellt. Die resultierende Mischung wurde dann über Nacht gefriergetrocknet, um Beispiel 1B zu ergeben.
Analyse

Partikel aus Beispielen 1A und 1B wurden unter Verwendung einer Malvern-Laserbeugungspartikelgrößenbestimmung analysiert.

Instrument:	Malvern Mastersizer X
Linse:	45 mm reverse Fourier
Analyse:	0607 Darstellungscode
Dispergiermittel:	Isooctan/Lecithin 0,05 % G/G
Vordispersion:	Ultraschallbehandlung für 3 Minuten
Verdunklung:	10 bis 16 %

Eine Analyse pro Probe wurde durchgeführt. Die Median-Partikelgröße (D50), die Partikelgröße bei 90 % Untergröße (D90) und die Partikelgröße bei 10 % Untergröße (D10) wurden als Reaktionen zur Charakterisierung von Medium, Verlauf und feinen Partikeln verwendet.
Ergebnisse
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß das erfindungsgemäße Verfahren Partikel mit feineren Partikelgrößen als Partikel erzeugt, die aus der Mikronisierung erhalten werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz, das das Vermischen einer fließenden Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz, um eine Suspension kristalliner Partikel in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung zu erzeugen, und das Auffangen der resultierenden erzeugten kristallinen Partikel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel flüchtiger als das Antilösungsmittel ist und daß das Verfahren ferner den Schritt der Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung vor dem Auffangen der kristallinen Partikel umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Vermischen das Vermischen in einer Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschallschwingung umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Vermischen das Zuführen eines Stroms von Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einer axialen Auslaßöffnung umfaßt, so daß die Ströme dadurch durch Bildung eines Wirbels innig vermischt werden und dadurch eine Ausfällung von kristallinen Partikeln der Substanz verursacht wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Lösungsmittel mit dem Antilösungsmittel mischbar ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Schritt der Entfernung des Lösungsmittel nicht zur Entfernung des Antilösungsmittels führt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Lösungsmittel und das Antilösungsmittel in separaten Schritten entfernt werden.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Schritt der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erreicht wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Schritt der Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung vor dem Auffangen der kristallinen Partikel den folgenden Schritt umfaßt: (a) Destillation der Suspension von kristallinen Partikeln in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung bei oder unter Atmosphärendruck zur Entfernung des Lösungsmittels; und der Schritt des Auffangens der kristallinen Partikel die folgenden Schritte umfaßt: (b) Abkühlen der resultierenden Suspension von Kristallisationspartikeln im Antilösungsmittel; und (c) Auffangen kristalliner Partikel durch Entfernung des Antilösungsmittels aus der abgekühlten Suspension.
Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, worin der Schritt der Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation erreicht wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das gesamte oder im wesentliche gesamte Lösungsmittel im Lösungsmittelentfernungsschritt entfernt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, worin in Schritt (b) die in Schritt (a) erhaltene Suspension von kristallinen Partikeln auf den Gefrierpunkt abgekühlt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, worin in Schritt (b) die in Schritt (a) erhaltene Suspension von kristallinen Partikeln auf den Gefrierpunkt unter Verwendung eines Kühlbads mit festem Kohlendioxid, das ein geeignetes Lösungsmittel enthält, z.B. Aceton, Brennspiritus oder Methanol, abgekühlt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das Antilösungsmittel Wasser ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12, worin in Schritt (d) die Entfernung des Antilösungsmittels aus der abgekühlten Suspension durch Gefriertrocknung erreicht wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das Verfahren Partikel von Substanzen herstellt, die pharmazeutische oder Trägersubstanzen sind, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Substanz Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder ein Ester, Salz oder Solvat davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Substanz Lactose ist.
Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Substanz 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, worin die Substanz Fluticasonpropionat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, worin die Substanz Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 13, worin die Substanz eine Mischung ist.
Verfahren gemäß Anspruch 21, worin die Substanz eine Mischung aus Fluticasonpropionat und Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das Verfahren Partikel von Substanzen herstellt, die oral verabreicht werden können.
Verfahren gemäß Anspruch 23, worin die Substanz 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure oder 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 23, worin die Substanz Naratriptanhydrochlorid ist.
Gruppe von Partikeln, erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Gruppe von Partikeln gemäß Anspruch 26 umfaßt.