DE60118558T2

DE60118558T2 - Verfahren zur herstellung und sammlung von kristallinen partikeln

Info

Publication number: DE60118558T2
Application number: DE60118558T
Authority: DE
Inventors: c/o GlaxoSmithKline Robert William Stevenage LANCASTER; c/o GlaxoSmithKline Hardev SINGH; GlaxoSmithKline Andrew Lewis THEOPHILUS
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2021-06-30
Also published as: AU2001266218A1; US20030181432A1; WO2002000198A1; EP1294359B1; JP2004500983A; DE60118558D1; GB0015981D0; ATE322252T1; EP1294359A1; ES2260236T3

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel, insbesondere Partikel definierter Teilchengrößenverteilung, speziell Partikel aus therapeutisch nützlichen oder Trägersubstanzen einer zur Inhalationstherapie geeigneten Größe.
Industrielle Verfahren zur Herstellung vieler Produkte, insbesondere pharmazeutischer Produkte, erfordern die Herstellung von reinen Substanzen einer definierten Teilchengrößenverteilung. Reine Substanzen werden häufig durch Ausfällung aus Lösungen geringerer Reinheit hergestellt. Wenn eine Ausfällung relativ langsam stattfindet (z.B. über einen Zeitraum von Stunden), werden Kristalle gezüchtet, die häufig eine ungleichförmige Form und relativ hohe Größe haben.
Auf dem Gebiet der Inhalationstherapie haben therapeutische Moleküle allgemein wünschenswert eine Partikelgröße, die "geeignet zur Inhalation" ist, wobei dies ein Begriff ist, der allgemein herangezogen wird, um einen aerodynamischen Durchmesser zwischen 1 und 10 μm anzugeben, speziell zwischen 1 und 5 μm, insbesondere zwischen 1 und 3 μm. Trägermoleküle (wie Lactose) für inhalierte therapeutische Zubereitungen haben typischerweise wünschenswert einen signifikant größeren aerodynamischen Durchmesser, so daß sie nicht in die oberen Atemwege im gleichen Grad wie der Wirkstoff eindringen, und ein aerodynamischer Durchmesser von 100 bis 150 μm wird allgemein als geeignet betrachtet. Jedoch ist dies eine Verallgemeinerung, und für einige Zwecke kann es gut bevorzugt sein, eine geringere Partikelgröße für den Träger zu verwenden, selbst eine solche, die vergleichbar mit derjenigen der therapeutischen Substanz ist.
Außerhalb des Inhalationsgebietes ist die Modifizierung des Habitus und der Größe von Kristallen ein wertvolles Werkzeug in der Einstellung und Optimierung pharmazeutischer und biologischer Eigenschaften wie Fließeigenschaften, Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit.
Partikel der gewünschten Teilchengröße zur Inhalationstherapie werden herkömmlich durch Mahlen oder Mikronisierung hergestellt. Diese Verfahren können abhängig von den genau eingesetzten Bedingungen Teilchenverteilungen erzeugen, die Fraktionen mit Teilchen mit der geeigneten Größe einschlie ßen. Das Mahlen ist geeignet zur Herstellung von Partikeln der größeren oben angegebenen Größe, und die Mikronisierung für die kleinere oben angegebene Größe. Jedoch sind eine Anzahl von Nachteilen mit den Mahl- und Mikronisierungsverfahren verbunden, die einschließen, daß die Fraktion mit der gewünschten Teilchengröße relativ klein sein kann, daß eine signifikante Fraktion von Partikeln erzeugt werden kann, die feiner als erwünscht sind (was nachteilig sein kann, falls es z.B. die Bioverfügbarkeit beeinträchtigt), und daß die Produktverluste allgemein beträchtlich sein können (z.B. durch Beschichtung der Ausrüstung). Eine weitere Eigenschaft mikronisierter Produkte besteht darin, daß die Oberflächen der erzeugten Partikel allgemein im wesentlichen amorph sind (d.h. minimale Kristallinität besitzen). Dies kann unerwünscht sein, wenn eine Tendenz zur Umwandlung von amorphen Regionen zu einem stabileren kristallinen Zustand besteht. Außerdem können mikronisierte oder gemahlene Produkte empfänglicher für Feuchtigkeitsaufnahme als kristalline Produkte sein. Mikronisierungs- und Mahlverfahren leiden auch an den Nachteilen, daß sie relativ energieintensiv sind und eine Eindämmung und andere Maßnahmen zur Vermeidung des Risikos von Staubexplosionen erfordern.
WO 96/32095 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von atembaren Partikeln, das das Auflösen der Verbindung in einem Lösungsmittel, das Vermischen dieser Lösung mit einem Antilösungsmittel unter Verwendung eines Ultraturrax und das Sprühtrocknen der Aufschlämmung umfaßt.
Die internationale Patentanmeldung PCT/GB99/04368 (eingereicht, aber nicht vor dem Prioritätstag dieser Anmeldung veröffentlicht) beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von Partikeln, das das Vermischen, in Gegenwart von Ultraschall, einer fließenden Lösung aus einer Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz umfaßt. Die internationale Patentanmeldung PCT/GB00/04237 beschreibt ein Verfahren, das das Zuführen eines Stroms einer Lösung aus einer Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer umfaßt, was entsprechend einen Wirbel verursacht, der zur Ausfällung von kristallinen Partikeln führt. Jedoch besteht der Nachteil bei diesen zwei Prozessen darin, daß ein Teilchenwachstum oder eine Agglomeration im Verlauf der Isolierung der Partikel aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung auftreten kann. Wir haben jetzt eine Verbesserung für diese Verfahren erfunden, die weniger anfällig für den oben genannten Nachteil ist.
So wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz bereitgestellt, das das Vermischen einer fließenden Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz umfaßt, um eine Suspension aus kristallinen Partikeln im Lösungsmittel/Antilösungsmittel zu erzeugen, wobei das Verfahren ferner die folgenden Schritte umfaßt:

(a) Filtrieren der Suspension der kristallinen Partikel in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung zur Entfernung der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung;
(b) Waschen der filtrierten Partikel mit Wasser;
(c) Resuspendieren der filtrierten und gewaschenen Partikel in Wasser;
(d) Abkühlen der resultierenden Suspension aus filtrierten, gewaschenen und resuspendierten Partikeln in Wasser auf den Gefrierpunkt; und
(e) Auffangen der kristallinen Partikel durch Entfernen des Wassers aus der abgekühlten Suspension durch Gefriertrocknung.

In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt das Vermischen das Vermischen in einer kontinuierlichen Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschall.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt das Vermischen das Zuführen eines Stroms von Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einer axialen Auslaßöffnung, so daß die Ströme dadurch innig durch Bildung eines Wirbels vermischt werden und dadurch eine Ausfällung von kristallinen Partikeln aus der Substanz verursacht wird.
Bevorzugt wird das Lösungsmittel mit dem Antilösungsmittel mischbar sein.
Bevorzugt wird die Suspension aus kristallinen Partikeln in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung unter Verwendung eines weiten Bereichs von geeigneten Filtern, die den Fachleuten bekannt sind, filtriert werden. Beispiele für Filter schließen Sinter (z.B. Glasfritten), Faserfilter (z.B. Papier- und Nitrocellulosefilter) und Membranfilter ein. Wir haben festgestellt, daß eine besonders vorteilhafte Filtrationsanordnung die Verwendung eines Glasfaser-Mikrofilters beinhaltet, der zwischen zwei Whatman-Papierfiltern (z.B. Whatman 54-Filter) sandwichartig angeordnet ist. Die Teilchengröße des Filters wird geeignet für das aufgefangene Produkt sein. Es ist möglich, die Verteilung von Partikeln auf der feinen Seite durch Auswahl einer Filtergröße zu modifizieren, die es Feinanteilen erlaubt, durch den Filter zu gelangen. Bevorzugt wird der Filter geeignet sein, um kristalline Partikel mit 1 bis 10 μm, am meisten bevorzugt weniger als 5 μm, speziell weniger als 3 μm, zurückzuhalten.
Man wird einsehen, daß das in Waschschritt (b) und in Resuspensionsschritt (c) verwendete Antilösungsmittel (Wasser) nicht das gleiche Lösungsmittel zu sein braucht, das im ursprünglichen Verfahren verwendet wird, das die kristallinen Partikel erzeugt. Bevorzugt wird jedoch das in Waschschritt (b) und in Resuspensionsschritt (c) verwendete Antilösungsmittel das gleiche Antilösungsmittel sein, wie es im ursprünglichen Verfahren verwendet wird.
Bevorzugt wird die in Schritt (d) erhaltene Suspension aus kristallinen Partikeln auf den Gefrierpunkt unter Verwendung eines Kühlbades mit festem Kohlendioxid abgekühlt, das ein geeignetes Lösungsmittel enthält, z.B. Aceton, IMS oder Methanol.
Nach Möglichkeit wird das Antilösungsmittel bevorzugt Wasser sein. Bevorzugt wird in Schritt (d) die Entfernung des Antilösungsmittels aus der abgekühlten Suspension durch Gefriertrocknung erreicht.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hat den Vorteil der Aufrechterhaltung des ursprünglichen Teilchendurchmessers der Partikel aus Substanz, der durch Kristallisation erreicht wird. Herkömmliche Sammeltechniken beinhalten die weitere Inkubation der Partikel in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung, was zu unerwünschten Effekten wie Kristallwachstum führen kann. Wenn die Partikel zur Inhalationstherapie hergestellt werden, ist Kristallwachstum nachteilig, weil die Partikel auf einen Durchmesser wachsen können, so daß sie nicht mehr wirksam in die unteren Atemwege abgegeben werden können.
Die Vorteile, die die Erfindung besitzen kann, schließen die Tatsache ein, daß das Verfahren in einer kontinuierlichen Weise ohne Anforderungen für die diskontinuierliche Verarbeitung durchgeführt werden kann, daß das Verfahren relativ einfach maßstäblich vergrößert werden kann, und daß das Verfahren Teilchengrößenverteilungen mit einem sehr hohen Gleichförmigkeitsindex erzeugen kann.
Überraschend liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung, um Kristallwachstum zu verhindern, und führt, wie in den Beispielen gezeigt, auch zu Partikeln mit stärker verfeinerten Teilchengrößen als sie mit herkömmlichen Erntetechniken erreicht werden. Außerdem stellt der Gefriertrocknungsschritt sicher, wenn das Antilösungsmittel Wasser ist, sobald das Lösungsmittel aus der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung entfernt wurde (durch jedes Verfahren) und die Mischung auf den Gefrierpunkt abgekühlt ist, daß die Wassermoleküle aus der Mischung sublimieren, wodurch nur Partikel zurückbleiben, die die gewünschte Substanz (Substanzen) enthalten.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist besonders geeignet zur Herstellung von Partikeln aus Substanzen, die pharmazeutische oder Trägersubstanzen sind, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
Zur Inhalationstherapie geeignete Substanzen schließen Substanzen ein, die topisch für Lunge und Nase eingesetzt werden.
Beispiele für zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanzen schließen ein: Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; infektionsverhindernde Mittel, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmende Mittel, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionat), Fluticason (z.B. als Propionat), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z.B. als Furoat) oder Triamcinolon (z.B. als Acetonid); Hustenmittel, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Albuterol (z.B. als Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol oder (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glucagon; und Salze, Ester und Solvate von jeder der obigen Substanzen. Andere Beispiele schließen 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon oder Butixicort und Salze und Solvate davon ein. Ein anderes Beispiel für eine zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanz ist 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-l6α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydro furan-3-yl)ester oder ein Solvat davon (wobei die Verbindung besonders geeignet zur Verabreichung auf dem nasalen Weg ist).
Andere Beispiele für zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanzen, die von besonderem Interesse sind, sind:
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenyl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol oder ein Salz davon (z.B. das Maleatsalz); und
(2S)-3-[4-({[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl}oxy)phenyl]-2-[((2S)-4-methyl-2-{[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino}pentanoyl)amino]propansäure oder ein Salz davon (z.B. als freie Säure oder Kaliumsalz).
Beispiele für andere pharmazeutische Substanzen, für die das erfindungsgemäße Verfahren nützlich ist, schließen Verbindungen ein, die oral verabreicht werden sollen, wie z.B. 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure, 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin und Naratriptan (z.B. als Hydrochlorid) und andere 5HT-1-Agonisten wie Sumatriptan (z.B. als Succinat). Eine andere Verbindung von Interesse ist (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein oder ein Salz oder Racemat davon (z.B. bevorzugt das 2-Isomer).
Pharmazeutische Substanzen wie oben beschrieben schließen asymmetrische Moleküle ein, die als Mischungen aus optischen Isomeren (z.B. als Racemate) oder als gereinigte einzelne Enantiomere existieren können.
Pharmazeutische Substanzen von besonderem Interesse schließen Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder einen Ester, ein Salz oder ein Solvat davon ein. Die Substanz von höchstem Interesse ist Salmeterolxinafoat (einschließlich des Racemats oder der gereinigten R- oder S-Enantiomere). Fluticasonpropionat ist auch von besonderem Interesse.
Beispiele für Trägersubstanzen schließen Lactose ein.
Die Lösungsmittel- und Antilösungsmittel-Flüssigkeiten werden so ausgewählt werden, um für die Substanz geeignet zu sein. Bevorzugt sind sie leicht mischbar in den eingesetzten Anteilen. Geeignete Kombinationen aus Lösungsmittel/Antilösungsmittel schließen Aceton/Wasser, Ethanol/IPA, Methanol/IPA, Methanol/Wasser und reziproke Paare ein. Methanol/IPE ist auch eine geeignete Paarung.
Zur Erzeugung von kleinen Partikeln durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es bevorzugt, daß der Unterschied zwischen den Auflösungseigenschaften des Lösungsmittels und des Antilösungsmittels so groß wie möglich ist. Aus Gründen der industriellen Effizienz (insbesondere zur Reduzierung der Durchsatzvolumina von Flüssigkeit) ist es bevorzugt, Konzentrationen von Substanz in Lösungsmittel zu verwenden, die so hoch wie möglich sind. Dennoch müssen die Lösungen stabil sein und nicht zur Kristallisation vor der Abgabe in die kontinuierliche Durchflußzelle neigen. Unter Berücksichtigung dieses Aspekts kann es bevorzugt sein, die Lösung aus der Substanz im Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu verwenden. Es kann auch bevorzugt sein, das Antilösungsmittel abzukühlen.
Zur Verhinderung einer vorzeitigen Ausfällung der gelösten Substanz in den Leitungen wird es allgemein wünschenswert sein, die Vorrichtung vorzubereiten, indem sie zuerst mit Lösungsmittel bepumpt wird. Es kann bevorzugt sein, die Vorrichtung durch Hindurchpumpen mit erhitztem Lösungsmittel vorzubereiten, insbesondere wenn die gelöste Substanz nahe ihrer Löslichkeitsgrenze ist.
Wenn die Substanz Fluticasonpropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wenn die Substanz Salmeterolxinafoat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol oder Aceton ist (besonders bevorzugt Methanol) und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wenn die Substanz Salbutamolsulfat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Wasser ist und das Antilösungsmittel IMS ist.
Wenn die Substanz Beclomethasondipropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel IMS ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wenn die Substanz Lactose ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Wasser ist und das Antilösungsmittel Ethanol ist.
Wenn die Substanz Budesonid ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wenn die Substanz Formoterolfumarat oder Terbutalinsulfat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol oder Aceton ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wenn die Substanz 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wenn die Substanz 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy)phenyl}propionsäure ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wenn die Substanz Naratriptanhydrochlorid ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol ist und das Antilösungsmittel IPE ist.
Wenn die Substanz 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydro furan-3-yl)ester ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Wir haben festgestellt, daß das erfindungsgemäße Verfahren geeignet zur Herstellung von Populationen aus Mischungen ist, wenn die Substanz eine Mischung von Substanzen ist. Wenn die Substanz eine Mischung ist, hat das Verfahren besondere Vorteile, da es Mischungen von kristallinen Partikeln mit sehr hoher Homogenität ohne die Notwendigkeit für einen Mischschritt erzeugen kann. Wenn die Substanz eine Mischung ist, müssen das Lösungsmittel und das Antilösungsmittel geeignet für alle Komponenten der Mischung sein. Differentielle Löslichkeiten in der rekristallinen Mischung neigen dazu, zu Anteilen der Mischung im Ausgang zu führen, die sich von den anfänglichen Anteilen in der Lösung im Lösungsmittel unterscheiden, und somit kann eine geeignete Einstellung der Eingangsanteile zum Erreichen der gewünschten Ausgangsanteile notwendig sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Mischungen von kristallinen Partikeln aus Salmeterol und Fluticason oder Salzen und Estern davon, z.B. Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton. Das bevorzugte Antilösungsmittel ist Wasser. Umkristallisation aus Aceton unter Verwendung von Wasser als Antilösungsmittel neigt dazu, eine Zunahme des Verhältnisses von Salmeterolxinafoat zu Fluticasonpropionat relativ zu ihrem Anteil in Lösung in Aceton hervorzurufen. Es wird erwartet, daß das Verfahren auch geeignet zur Herstellung von Mischungen von kristallinen Partikeln aus Formoterol und Budesonid oder Salzen und Estern davon, z.B. Formoterolfumarat und Budesonid, ist.
Als einen weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Population von Partikeln bereit, die durch ein erfindungsgemäßes Verfahren erhältlich sind.
Partikel aus pharmazeutischen oder Trägersubstanzen können erhalten werden, die geeignet zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhalationstherapie sind, wie z.B. in einer Trockenpulverzusammensetzung (sei es, daß sie reinen Wirkstoff enthält oder mit einem Träger wie Lactose vermischten Wirkstoff) oder einer flüssigen Formulierung unter Druck (z.B. eine Formulierung, die ein Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel wie HFA134a oder HFA227 oder eine Mischung daraus umfaßt).
Flüssige Formulierungen unter Druck, die für Dosierinhalatoren geeignet sind, werden in Kanistern aufbewahrt werden, typischerweise Aluminium dosen (die mit Kunststoff ausgekleidet sein können), die mit einem Dosierventil eines geeigneten Dosiervolumens versehen sind.
Man wird einsehen, daß sich Verweise auf die Inhalationstherapie auch auf die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzung über den nasalen Weg erstrecken. Zur nasalen Abgabe geeignete Formulierungen schließen Formulierungen unter Druck (z.B. HFA-haltig) und drucklose (z.B. wäßrige) Formulierungen ein, die durch die Abgabevorrichtung abgemessen werden können, die zur Verabreichung in die Nase angepaßt ist.
Wir stellen auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Population von erfindungsgemäß hergestellten Partikeln umfaßt.
Eine Vorrichtung, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, wird durch Verweis auf 1 veranschaulicht, worin die Mischkammer 1 mit einer ersten Einlaßöffnung 2, die mit einem ersten Behälter 3 verbunden ist, der in Lösungsmittel gelöste Substanz enthält, und mit einer zweiten Einlaßöffnung 4 versehen ist, die mit einem zweiten Behälter 5 verbunden ist, der Antilösungsmittel enthält. Pumpen 6 und 7 übertragen Flüssigkeit aus den Behältern 3 und 5 in die Mischkammer 1 mit einer kontrollierten Geschwindigkeit. Eine Ultraschallsonde 8 befindet sich in der Nähe von Einlaßöffnung 2 oder gerade darüber. Wenn die Pumpen 6 und 7 in Betrieb sind, werden Flüssigkeiten aus den Behältern 3 und 5 in die Mischkammer 1 abgegeben und mit Hilfe eines Magnetrührers 9 vermischt. Flüssigkeit, die die so erzeugten Partikel aus Substanz enthält, fließt aus der Mischkammer über eine Auslaßöffnung 10. Das Lösungsmittel innerhalb dieser fließenden Suspension wird dann unter Verwendung eines Filters 11 gemäß der vorliegenden Erfindung entfernt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1: Erfindungsgemäße exemplarische Vorrichtung.
Die vorliegende Erfindung kann durch das folgende Beispiel veranschaulicht werden:
Beispiele
Beispiel 1: Verteilungen von Partikeln aus kristallinem Fluticasonpropionat
Die Wirkstoffsubstanz (Fluticasonpropionat) (1 Gew.) wurde in heißem Aceton (15 vol.) gelöst und dann auf Umgebungstemperatur (20°C) abkühlen gelassen. Eine Durchflußzelle wurde dann mit einer 4:1-Mischung aus Wasser und Aceton gefüllt. Pumpe 1 (die das Fluticasonpropionat in Aceton enthielt) wurde auf eine Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min eingestellt. Pumpe 2 (die auf 3-5°C gekühltes Wasser enthielt) wurde auf eine Fließgeschwin digkeit von 80 ml/min eingestellt. Ein Magnetrührerstab wurde in die Durchflußzelle gegeben. Die Spitze einer Ultraschallsonde wurde oberhalb des Einlasses von Pumpe 1 positioniert und zur Abgabe von 70-75 Watt Leistung eingestellt. Als die Ultraschallsonde, beide Pumpen und der Magnetrührer eingeschaltet wurden, erfolgte ein schnelles Einsetzen der Kristallisation.
Die resultierende kristalline Suspension wurde dann aufgefangen und gleichzeitig an einem Filtertiegel mit einem GF/C-Glasmikrofaserfilter filtriert, der zwischen zwei Filterpapieren Whatman Nr. 54 sandwichartig angeordnet war. Der feuchte Filterkuchen wurde dann mit Wasser gewaschen und anschließend in weiterem entmineralisiertem Wasser resuspendiert, um eine 10 %ige G/G Aufschlämmung herzustellen. Die Aufschlämmung wurde dann schnell durch Eintauchen des die Aufschlämmung enthaltenden Kolbens in ein acetonhaltiges Kühlbad mit festem Kohlendioxid schockgefroren, um eine gleichmäßige Eisbeschichtung zu ergeben, die Partikel aus Fluticasonpropionat enthielt. Die Mischung wurde dann im Vakuum für 14-18 Stunden gefriergetrocknet, um ein feines weißes Pulver zu ergeben, das Partikel von inhalierbarer Qualität enthielt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von kristallinen Partikeln aus einer Substanz, das das Vermischen einer fließenden Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz umfaßt, um eine Suspension aus kristallinen Partikeln im Lösungsmittel/Antilösungsmittel zu erzeugen, wobei das Verfahren ferner die folgenden Schritte umfaßt: (a) Filtrieren der Suspension der kristallinen Partikel in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung zur Entfernung der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung; (b) Waschen der filtrierten Partikel mit Wasser; (c) Resuspendieren der filtrierten und gewaschenen Partikel in Wasser; (d) Abkühlen der resultierenden Suspension aus filtrierten, gewaschenen und resuspendierten Partikeln in Wasser auf den Gefrierpunkt; und (e) Auffangen der kristallinen Partikel durch Entfernen des Wassers aus der abgekühlten Suspension durch Gefriertrocknung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Vermischen das Vermischen in einer kontinuierlichen Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschall umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Vermischen das Zuführen eines Stroms von Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einer axialen Auslaßöffnung umfaßt, so daß die Ströme dadurch innig durch Bildung eines Wirbels vermischt werden und dadurch eine Ausfällung von kristallinen Partikeln aus der Substanz verursacht wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Lösungsmittel mit dem Antilösungsmittel mischbar ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Suspension aus kristallinen Partikeln in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung unter Verwendung eines Filters filtriert wird, der geeignet ist, um kristalline Partikel zwischen 1 und 10 μm zurückzuhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 5, worin der Filter geeignet ist, um kristalline Partikel mit weniger als 5 μm zurückzuhalten.
verfahren gemäß Anspruch 6, worin der Filter geeignet ist, um kristalline Partikel mit weniger als 3 μm zurückzuhalten.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Antilösungsmittel Wasser ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Suspension aus kristallinen Partikeln, die in Schritt (d) erhalten wird, auf den Gefrierpunkt unter Verwendung eines Kühlbades mit festem Kohlendioxid abgekühlt wird, das ein geeignetes Lösungsmittel enthält, z.B. Aceton, Brennspiritus oder Methanol.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Verfahren Partikel aus Substanzen herstellt, die pharmazeutische oder Trägersubstanzen sind, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Substanz Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder ein Ester, Salz oder Solvat davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Substanz Lactose ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Substanz 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Substanz Fluticasonpropionat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Substanz Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin die Substanz eine Mischung ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, worin die Substanz eine Mischung aus Fluticasonpropionat und Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Verfahren Partikel aus Substanzen herstellt, die oral verabreicht werden können.
Verfahren gemäß Anspruch 18, worin die Substanz 2(S)-(2-Benzoylphenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}propionsäure oder 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 18, worin die Substanz Naratriptanhydrochlorid ist.
Population von Partikeln, die durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 erhältlich sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Population von Partikeln gemäß Anspruch 21 umfaßt.