ES2260236T3 - Procedimiento de preparacion y recoleccion de particulas cristalinas. - Google Patents
Procedimiento de preparacion y recoleccion de particulas cristalinas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de partículas cristalinas de una substancia que comprende el mezclado de un flujo de la solución de la substancia en un disolvente líquido con un flujo de anti-disolvente líquido para dicha substancia, con el fin de generar una suspensión de partículas cristalinas en el disolvente/anti-disolvente, comprendiendo el procedimiento además las etapas de (a) filtración de la suspensión de partículas cristalinas en la mezcla disolvente/anti-disolvente con el fin de eliminar la mezcla disolvente/anti-disolvente; (b) lavado de las partículas filtradas con agua; (c) resuspensión de las partículas filtradas y lavadas en agua; (d) enfriamiento de la suspensión resultante de partículas filtradas, lavadas y resuspendidas en agua hasta el punto de congelación; y (e) recuperación de las partículas cristalinas mediante eliminación del agua procedente de la suspensión enfriada mediante criodesecación.
Description
Procedimiento de preparación y recolección de
partículas cristalinas.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de partículas cristalinas,
particularmente partículas de distribución de tamaño de partícula
definido, especialmente partículas de sustancias útiles
terapéuticamente o vehículos de un tamaño adecuado para terapia de
inhalación.
Los procedimientos industriales para la
producción de muchos productos, particularmente productos
farmacéuticos, requieren la preparación de substancias puras de una
distribución de tamaño de partícula definido. Las substancias puras
frecuentemente se preparan mediante precipitación a partir de
soluciones de menor pureza. Cuando la precipitación se produce de
manera relativamente lenta (p. ej., en cuestión de horas), los
cristales que se desarrollan son frecuentemente de una forma no
uniforme y un tamaño relativamente grande.
En el campo de la terapia de inhalación, la
moléculas terapéuticas se desean generalmente de un tamaño de
partícula "adecuado para inhalación", lo cual es un término
generalmente adoptado para indicar un diámetro aerodinámico entre 1
y 10 \mum, especialmente 1 y 5 \mum, particularmente 1 y 3
\mum. Las moléculas vehículo (tal como lactosa) para
preparaciones terapéuticas inhaladas, se desean típicamente de un
diámetro aerodinámico significativamente más grande, de manera tal
que no penetren dentro del tracto respiratorio superior en el mismo
grado que el ingrediente activo, considerándose generalmente
adecuado un diámetro aerodinámico de 100 a 150 \mum. Sin embargo,
esta es una generalización y, para algunos fines, puede preferirse
mejor usar un tamaño de partícula más pequeño para el vehículo,
incluso uno comparable al de la substancia terapéutica.
Al margen del área inhalada, la modificación del
hábito y tamaño de los cristales es una herramienta valiosa en el
ajuste y optimización de propiedades farmacéuticas y biológicas
tales como características de flujo, velocidad de disolución y
biodisponibilidad.
Las partículas del tamaño de partícula deseado
para la terapia de inhalación se preparan convencionalmente
mediante molido o micronización. Estos procedimientos, dependiendo
de las condiciones precisas adoptadas, son capaces degenerar
distribuciones de partículas que incluyen fracciones que tienen
partículas con el tamaño apropiado. El molido es adecuado para la
preparación de partículas del tamaño más grande indicado
anteriormente y la micronización del tamaño más pequeño indicado
anteriormente. Sin embargo, existen un cierto número de
inconvenientes asociados con los procedimientos de molido y
micronización, incluyendo que la fracción que tiene el tamaño de
partícula deseado puede ser relativamente pequeña, que puede
generarse una fracción significativa de partículas que son más
finas de lo deseado (lo que puede ser perjudicial, p. ej., si afecta
a la biodisponibilidad) y que las pérdidas de producto pueden ser
generalmente considerables (p. ej., a través del revestimiento de
la maquinaria). Una propiedad adicional de los productos
micronizados es que las superficies de las partículas generadas son
generalmente substancialmente amorfas (es decir, tienen mínima
cristalinidad). Esto puede ser no deseable cuando existe una
tendencia por las regiones amorfas a convertirse en un estado
cristalino más estable. Además, los productos micronizados o
molidos pueden ser más susceptibles a la admisión de humedad que
los productos cristalinos. Los procedimientos de micronización y
molido padecen igualmente los inconvenientes de que son
relativamente cotosos en energía y requieren su control y otras
medidas para evitar el riesgo de explosión por polvos.
La Patente WO 96/32095, describe un
procedimiento para la preparación de partículas respirables que
comprende la disolución del compuesto en un disolvente, el mezclado
de esta solución con un anti-disolvente mediante
el uso de ultraagitación y secado por pulverización de la
suspensión.
La Solicitud de Patente Internacional
PCT/GB99/04368 (presentada pero no publicada antes de la fecha de
prioridad de esta solicitud), describe un procedimiento y aparato
para la preparación de partículas que comprende el mezclado en
presencia de radiación ultrasónica de un flujo de una solución de
una substancia en un disolvente líquido con un flujo de
anti-disolvente líquido para dicha substancia. La
Solicitud de Patente Internacional PCT/GB00/04237, describe un
procedimiento que comprende la admisión de una corriente de una
solución de una substancia en un disolvente líquido y una corriente
de anti-disolvente líquido para dicha substancia
tangencialmente dentro de una cámara de mezclado cilíndrica,
produciendo en consecuencia un batido que da como resultado la
precipitación de partículas cristalinas. Sin embargo, el
inconveniente con estos 2 procedimientos es que puede producirse el
desarrollo o aglomeración de partículas en el transcurso del
aislamiento de las partículas a partir de la mezcla
disolvente/anti-disolvente. Los presentes autores
han inventado ahora una mejora de estos procedimientos que es menos
susceptible al inconveniente anteriormente mencionado.
Así, de acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
partículas cristalinas de una substancia que comprende el mezclado
de un flujo de la solución de la substancia en un disolvente
líquido con un flujo de anti-disolvente líquido para
dicha substancia, con el fin de generar una suspensión de
partículas cristalinas en el
disolvente/anti-disolvente, comprendiendo el
procedimiento además las etapas
de
de
(a) filtración de la suspensión de partículas
cristalinas en la mezcla disolvente/anti-disolvente
con el fin de eliminar la mezcla
disolvente/anti-disolvente;
(b) lavado de las partículas filtradas con
agua;
(c) resuspensión de las partículas filtradas y
lavadas en agua;
(d) enfriamiento de la suspensión resultante de
partículas filtradas, lavadas y resuspendidas en agua hasta el
punto de congelación; y
(e) recuperación de las partículas cristalinas
mediante eliminación del agua procedente de la suspensión enfriada
mediante criodesecación.
En una primera realización preferida de la
presente invención, dicho mezclado comprende el mezclado en una
célula de flujo continuo en la presencia de radiación
ultrasónica.
En una segunda realización preferida de la
presente invención, dicho mezclado comprende la admisión de una
corriente de solución de la substancia en un disolvente líquido y
una corriente de anti-disolvente líquido para
dicha substancia tangencialmente dentro de una cámara de mezclado
cilíndrica que tiene una abertura de salida axial de manera tal que
dichas corrientes están, de este modo, íntimamente mezcladas
mediante la formación de un batido y precipitación de partículas
cristalinas de la substancia producidas de este modo.
Preferiblemente, el disolvente será miscible con
el anti-disolvente.
Preferiblemente, la suspensión de partículas
cristalinas en la mezcla disolvente/anti-disolvente
se filtrará usando una amplia variedad de filtros adecuados
conocidos para las personas expertas en la técnica. Los ejemplos de
filtros incluyen sinterizados (p. ej., sinterizado de vidrio),
filtros de fibra (p. ej., filtros de papel y nitrocelulosa) y
filtros de membrana. Los presentes autores han encontrado que un
dispositivo de filtración particularmente ventajoso implica el uso
de un microfiltro de fibra de vidrio intercalado entre dos filtros
de papel Whatman (p. ej., filtros Whatman No. 54). El tamaño de
partícula del filtro será apropiado para el producto recogido. Es
posible modificar la distribución de partículas en el extremo fino
mediante la selección de un tamaño de filtro que permita que los
finos pasen a través del filtro. Preferiblemente, el filtro será un
filtro adecuado para retener partículas cristalinas de entre 1 y 10
\mum, lo más preferiblemente menores de 5 \mum, especialmente
menores de 3 \mum.
Se observará que el
anti-disolvente (agua) usado en la etapa de lavado
(b) y la etapa de resuspensión (c), no necesita ser el mismo
anti-disolvente que el usado en el procedimiento
original que genera las partículas cristalinas. Sin embargo,
preferiblemente, el anti-disolvente usado en la
etapa de lavado (b) y la etapa de resuspensión (c) será el mismo
anti-disolvente que el usado en el procedimiento
original.
Preferiblemente, la suspensión de partículas
cristalinas obtenidas en la etapa (d) se enfriará hasta el punto de
congelación usando un baño de enfriamiento de dióxido de carbono
sólido conteniendo un disolvente adecuado, p. ej., acetona, IMS o
metanol.
Cuando sea posible, el
anti-disolvente será, preferiblemente, agua.
Preferiblemente, en la etapa (d) la eliminación del
anti-disolvente procedente de la suspensión enfriada
se lleva a cabo mediante criodesecación.
El procedimiento de la presente invención tiene
la ventaja del mantenimiento del diámetro de partícula original de
las partículas de substancia lograda mediante cristalización. Las
técnicas de recuperación convencionales implican la incubación
adicional de las partículas de la mezcla
disolvente/anti-disolvente lo que pueden dar como
resultado efectos no deseables tales como desarrollo de cristales.
Cuando las partículas se preparan para terapia de inhalación, el
desarrollo de cristales es desventajoso dado que las partículas
pueden desarrollarse hasta un diámetro tal que pueden no ser
suministradas de manera eficaz a las vías respiratorias bajas.
Las ventajas que la invención puede poseer
incluyen el hecho que el procedimiento puede llevarse a cabo de una
manera continua sin las exigencias de un tratamiento discontinuo,
que el procedimiento puede aumentarse de escala con relativa
facilidad y que el procedimiento es capaz de producir distribuciones
de tamaños de partícula de índice de uniformidad muy alto.
De manera sorprendente, la presente invención
proporciona procedimientos para la eliminación del disolvente
procedente de la mezcla disolvente/anti-disolvente
con el fin de prevenir el desarrollo de cristales, y tal como se
demuestra en los Ejemplos, da igualmente como resultado partículas
con tamaños de partícula más refinados que los logrados con las
técnicas de recolección convencionales. Además, cuando el
anti-disolvente es agua, una vez que se ha
eliminado el disolvente procedente de la mezcla
disolvente/anti-disolvente (mediante cualquier
procedimiento) y que la mezcla se ha enfriado hasta el punto de
congelación, la etapa de criodesecación asegura que las moléculas
de agua se sublimen de la mezcla, dejando únicamente partículas que
contienen la substancia(s) deseada.
El procedimiento de la presente invención es
particularmente adecuado para la preparación de partículas de
substancias que son substancias farmacéuticas o vehículos adecuados
para terapia de inhalación.
Las substancias adecuadas para terapia de
inhalación incluyen substancias aplicadas tópicamente al pulmón y
nariz.
Los ejemplos de substancias farmacéuticas
adecuadas para terapia de inhalación incluyen analgésicos, p. ej.,
codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina;
preparaciones anginales, p. ej., diltiazem; antialérgicos, p. ej.,
cromoglicato, ketotifeno, o nedocromil; antiinfectivos, p. ej.,
cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas,
tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, p. ej., metapirileno;
anti-inflamatorios, p. e., beclometasona (p. ej.,
en forma de dipropionato), fluticasona (p. ej., en forma de
propionato), flunisolida, budesónida, rofleponida, mometasona (p.
ej., en forma de furoato) o triamcinolona (p. ej., en forma de
acetonido); antitusivos, p. ej., noscapina; broncodilatadores (p.
ej., albuterol (p. ej., en forma de sulfato), salmeterol (p. ej.,
en forma de xinofoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (p. ej., en
forma de bromhidrato), formoterol (p. ej. en forma de fumarato),
isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina,
fenil-propanolamina, pirbuterol (p. ej., en forma
de acetato), reproterol (p. ej., en forma de clorhidrato),
rimiterol, terbutalina (p. ej., en forma de sulfato), isoetarina,
tulobuterol o
(-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil]benceno-metanol;
diuréticos, p. ej., amilorida; anticolinérgicos, p. ej., ipratropio
(p. ej., en forma de bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio;
hormonas, p. ej., cortisona, hidrocortisona o prednisolona;
xantinas, p. ej., aminofilina, colina teofilinato, lisina
teofilinato o teofilina; proteínas y péptidos terapéuticos, p. ej.,
insulina o glucagon; y sales, ésteres y solvatos de cualquiera de
los anteriores. Otros ejemplos incluyen
4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona
o butixicort y sales y solvatos de los mismos.
Otro ejemplo de una substancia farmacéutica
adecuada para terapia de inhalación es éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilo)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta–hidroxi-16\alpha–metil-3-oxo-17\alpha–propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta–carbo-
tioico o un solvato del mismo (cuyo compuesto es especialmente adecuado para administración por la vía nasal).
tioico o un solvato del mismo (cuyo compuesto es especialmente adecuado para administración por la vía nasal).
Otros ejemplos de sustancias farmacéuticas
adecuadas para terapia de inhalación que son de particular interés
son:
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
o una sal del mismo (p. ej., la sal maleato); y
ácido
(2S)-3-[4-({[4-aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanóico
o una sal del mismo (p. ej., en forma de la sal libre o la sal
potasio).
Los ejemplos de otras substancias farmacéuticas
para las cuales el procedimiento de acuerdo con la invención es
útil, incluyen compuesto a ser administrados oralmente tal como
ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propiónico,
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)-piracina
y naratriptán (p. ej., como clorhidrato) y otros agonistas de
5HT-1 tal como sumatriptán (p. ej., como succinato).
Otro compuesto de interés es
(S)-[2-(1-iminoetilamino)etil]-L-homocisteina
o una sal o racemato de la misma (p. ej., preferiblemente el
2-isómero).
2-isómero).
Las substancias farmacéuticas tal como se han
descrito anteriormente incluyen moléculas asimétricas que pueden
existir como mezclas de isómeros ópticos (p. ej., como racematos) o
como enantiómeros únicos purificados.
Las substancias farmacéuticas de particular
interés incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol
o un éster, sal o solvato de las mismas. La substancia del mayor
interés es xinafoato de salmeterol (incluyendo el racemato o los r-
o s-enantiómeros purificados. El propionato de
fluticasona es igualmente de particular interés.
Los ejemplos de substancias vehículo incluyen
lactosa.
Los líquidos disolvente y
anti-disolvente se seleccionarán de manera que sean
apropiados para la substancia. Preferiblemente, son fácilmente
miscibles en las proporciones usadas. Las combinaciones adecuadas de
disolvente/anti-disolvente incluyen acetona/agua,
etanol/IPA, metanol/IPA, metanol/agua y pares recíprocos. El
metanol/IPE es igualmente un emparejamiento adecuado.
Para la generación de partículas pequeñas
mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, se prefiere
que la diferencia entre las propiedades de disolución del disolvente
y el anti-disolvente sean tan grandes como sea
posible. Por razones de eficacia industrial (particularmente con el
fin de reducir los volúmenes de paso de líquido), se prefiere usar
concentraciones de substancia en disolvente que sean lo más altas
posibles. No obstante, las soluciones deben ser estables y no
propensas a cristalización antes de la descarga dentro de la célula
de flujo continuo. Con este fin en mente, puede ser preferido usar
la solución de la substancia en el disolvente a temperatura
elevada. Igualmente, puede ser preferible enfriar el
anti-disolvente.
Con el fin de prevenir la precipitación
prematura de la substancia disuelta en las conducciones,
generalmente será deseable cebar el aparato mediante un primer
bombeo del mismo con disolvente. Puede ser preferido cebar el
aparato bombeando el mismo con disolvente caliente, particularmente
cuando la substancia disuelta está cerca de su límite de
solubilidad.
Cuando la substancia es propionato de
fluticasona, se prefiere que el disolvente sea acetona y el
anti-disolvente sea agua.
Cuando la substancia es xinofoato de salmeterol,
se prefiere que el disolvente sea metanol o acetona (más
preferiblemente metanol) y el anti-disolvente sea
agua.
Cuando la substancia es sulfato de salbutamol,
se prefiere que el disolvente sea agua y el
anti-disolvente sea IMS.
Cuando la substancia es dipropionato de
beclometasona, se prefiere que el disolvente sea IMS y el
anti-disolvente sea agua.
Cuando la substancia es lactosa, se prefiere que
el disolvente sea agua y el anti-disolvente sea
etanol.
Cuando la substancia es budenósida, se prefiere
que el disolvente sea metanol y el anti-disolvente
sea agua.
Cuando la substancia es fumarato de formoterol o
sulfato de terbutalina, se prefiere que el disolvente sea metanol o
acetona y el anti-disolvente sea agua.
Cuando la substancia es
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)piracina,
se prefieren que el disolvente sea metanol y el
anti-disolvente sea agua.
Cuando la substancia es ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}pro-
piónico, se prefiere que el disolvente sea acetona y el anti-disolvente sea agua.
piónico, se prefiere que el disolvente sea acetona y el anti-disolvente sea agua.
Cuando la substancia es clorhidrato de
naratriptán, se prefiere que el disolvente sea metanol y el
anti-disolvente sea IPE.
Cuando la substancia es éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilo)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta–hidroxi-16\alpha–metil-3-oxo-17\alpha–propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta–carbotioico,
se prefiere que el disolvente sea acetona y el
anti-disolvente sea agua.
Los presentes autores han encontrado que el
procedimiento de acuerdo con la invención es adecuado para la
producción de poblaciones de mezclas cuando la substancia es una
mezcla de substancias. Cuando la substancia es una mezcla, el
procedimiento tiene ventajas particulares puesto que es capaz de
producir mezclas de partículas cristalinas de muy alta homogeneidad
sin la necesidad de ninguna etapa de mezclado. Cuando la substancia
es una mezcla, el disolvente y el anti-disolvente
tendrán que ser apropiados para todos los componentes de la mezcla.
La diferencias de solubilidad en la mezcla recristalina tienden a
dar como resultado proporciones en la mezcla de salida que difieren
de las proporciones iniciales en solución en el disolvente y, por
ello, puede ser necesario el ajuste apropiado de las proporciones
de entrada para lograr las proporciones de salida deseadas.
El procedimiento de acuerdo con la invención es
particularmente adecuado para la producción de mezclas de
partículas cristalinas de salmeterol y fluticasona o sales y ésteres
de las mismas, p. ej., xinafoato de salmeterol y propionato de
fluticasona. El disolvente preferido es acetona. El
anti-disolvente preferido es agua. La
recristalización a partir de acetona usando agua como
anti-disolvente, tiende a provocar un incremento en
la relación de xinafoato de salmeterol a propionato de fluticasona
con relación a su proporción en solución en acetona. Igualmente, se
espera que el procedimiento sea adecuado para la producción de
mezclas de partículas cristalinas de formoterol y budenósida o
sales y ésteres de las mismas, p. ej., fumarato de formoterol y
budenósida.
Como un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una población de partículas obtenibles mediante un
procedimiento de acuerdo con la invención.
Pueden obtenerse partículas de substancias
farmacéuticas o vehículos que son adecuadas para uso en una
composición farmacéutica para terapia de inhalación, tal como
composición en polvo seco (ya sea conteniendo medicamento puro, o
bien medicamento mezclado con un vehículo tal como lactosa) o una
formulación líquida presurizada (p. ej., una formulación que
comprende un propulsor hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o
HFA227 o una mezcla de los mismos).
Las formulaciones líquidas presurizadas
adecuadas para inhaladores de dosis medida se conservarán en latas,
típicamente latas de aluminio (que pueden estar recubiertas con
plástico), las cuales disponen de una válvula de medición del
volumen de medición apropiado.
Se observará que las referencias a la terapia de
inhalación se extienden igualmente a la administración de
composiciones farmacéuticas a través de la vía nasal. Las
formulaciones adecuadas para suministro nasal incluyen
formulaciones presurizadas (p. ej., conteniendo HFA) y formulaciones
no presurizadas (p. ej., acuosas) que puede medirse mediante el
dispositivo de suministro adaptado para administración a la
nariz.
Igualmente, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas
de acuerdo con la invención.
El aparato adecuado para uso en la presente
invención se ilustra mediante referencia a la Figura 1, en el que
la cámara de mezclado 1 está provista de una primera abertura de
entrada 2 conectada al primer depósito 3 que contiene substancia
disuelta en disolvente y una segunda abertura de entrada 4 conectada
al segundo depósito 5 que contiene anti-disolvente.
Las bombas 6 y 7 suministran líquidos a partir de los depósitos 3 y
5 a la cámara de mezclado 1 a una velocidad controlada. En la
proximidad de, o justamente encima, de la abertura 2, está situada
una sonda ultrasónica 8. Cuando las bombas 6 y 7 están en operación,
se suministran líquidos procedentes de los depósitos 3 y 5 a la
cámara de mezclado 1 con la ayuda de un agitador magnético 9. El
líquido que contiene las partículas de substancia así generado fluye
fuera de la cámara de mezclado a través de la abertura de salida
10. A continuación, se elimina el disolvente contenido dentro de
esta suspensión que fluye usando un filtro 11 de acuerdo con la
presente invención.
Figura 1: Ejemplo de aparato de acuerdo con la
invención.
La presente invención puede ilustrarse mediante
el Ejemplo siguiente:
Ejemplo
1
La substancia medicamento (propionato de
fluticasona) (1% en peso) se disolvió en acetona caliente (15
volúmenes) y, a continuación, se dejó enfriar a temperatura
ambiente (20ºC). A continuación, se cargó una célula de flujo con
una mezcla 4:1 de agua y acetona respectivamente. La bomba 1 (que
contenía el propionato de fluticasona en acetona) se fijó a una
velocidad de flujo de 20 ml/min. La bomba 2 (que contenía agua
enfriada a 3-5ºC) se fijó a una velocidad de flujo
de 80 ml/min. En la célula de flujo se colocó una barra de agitador
magnético. Por encima de la entrada de la bomba 1 so colocó la
punta de una sonda sónica y se fijó para que suministrara
70-75 watios de potencia. Cuando la sonda
ultrasónica, ambas bombas y el agitador magnético se pusieron en
marcha, se produjo un rápido inicio de la cristalización.
A continuación, se recogió la suspensión
cristalina resultante y simultáneamente se filtró sobre un embudo
filtrante provisto de filtro de microfibra de vidrio GF/C
intercalado entre 2 papeles de filtro Whatman No 54. A
continuación, la torta de filtro húmeda se lavó con agua y, a
continuación, se resuspendió en agua desmineralizada adicional para
preparar una lechada al 10% p/p. A continuación, la lechada se
congeló rápidamente sumergiendo el matraz que contenía la lechada
en un baño de enfriamiento de dióxido de carbono sólido que contenía
acetona, proporcionando un recubrimiento homogéneo de hielo
conteniendo partículas de propionato de fluticasona. A
continuación, la mezcla se criodesecó en vacío durante
14-18 horas, proporcionando un polvo blanco fino
conteniendo partículas de calidad inhalable.
Claims (22)
1. Un procedimiento para la preparación de
partículas cristalinas de una substancia que comprende el mezclado
de un flujo de la solución de la substancia en un disolvente líquido
con un flujo de anti-disolvente líquido para dicha
substancia, con el fin de generar una suspensión de partículas
cristalinas en el disolvente/anti-disolvente,
comprendiendo el procedimiento además las etapas de
(a) filtración de la suspensión de partículas
cristalinas en la mezcla disolvente/anti-disolvente
con el fin de eliminar la mezcla
disolvente/anti-disolvente;
(b) lavado de las partículas filtradas con
agua;
(c) resuspensión de las partículas filtradas y
lavadas en agua;
(d) enfriamiento de la suspensión resultante de
partículas filtradas, lavadas y resuspendidas en agua hasta el
punto de congelación; y
(e) recuperación de las partículas cristalinas
mediante eliminación del agua procedente de la suspensión enfriada
mediante criodesecación.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho mezclado comprende el mezclado en
una célula de flujo continuo en la presencia de radiación
ultrasónica.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que dicho mezclado comprende la admisión de
una corriente de solución de la substancia en un disolvente líquido
y una corriente de anti-disolvente líquido para
dicha substancia tangencialmente dentro de una cámara de mezclado
cilíndrica que tiene una abertura de salida axial de manera tal que
dichas corrientes están, de este modo, íntimamente mezcladas
mediante la formación de un batido y precipitación de partículas
cristalinas de la substancia producidas de este modo.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que es disolvente es
miscible con el anti-disolvente.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que la suspensión de
partículas cristalinas en la mezcla
disolvente/anti-disolvente se filtrará usando un
filtro que es adecuado para retener partículas cristalinas de entre
1 y 10 \mum.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 5, en el que el filtro es adecuado para retener
partículas cristalinas menores de 5 \mum.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 6, en el que el filtro es adecuado para retener
partículas cristalinas menores de 3 \mum.
8. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que el
anti-disolvente es agua.
9. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que la suspensión de
partículas cristalinas obtenidas en la etapa (d) son enfriadas
hasta el punto de congelación usando un baño de enfriamiento de
dióxido de carbono sólido conteniendo un disolvente adecuado, p.
ej., acetona, IMS o metanol.
10. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que el procedimiento
prepara partículas de substancias que son substancias farmacéuticas
o vehículos adecuados para terapia de inhalación.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 10, en el que la substancia es fluticasona,
beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvatos de
las mismas.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 10, en el que la substancia es lactosa.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 10, en el que la substancia es éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilo)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta–hidroxi-16\alpha–metil-3-oxo-17\alpha–propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 11, en el que la substancia es propionato de
fluticasona.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 11, en el que la substancia es xinafoato de
salmeterol.
16. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la substancia
es una mezcla.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 16, en el que la substancia es una mezcla de
propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol.
18. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que el procedimiento
prepara partículas de substancias que pueden ser administradas
oralmente.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 18, en el que la substancia es ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}propiónico
o
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)piracina.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 18, en el que la substancia es clorhidrato de
naratripán.
21. Una población de partículas obtenible
mediante un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 20.
22. Una composición farmacéutica que comprende
una población de partículas de acuerdo con la Reivindicación
21.
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|---|---|---|---|
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