CZ20012331A3 - Způsob přípravy krystalických částic a zařízení - Google Patents

Způsob přípravy krystalických částic a zařízení Download PDF

Info

Publication number
CZ20012331A3
CZ20012331A3 CZ20012331A CZ20012331A CZ20012331A3 CZ 20012331 A3 CZ20012331 A3 CZ 20012331A3 CZ 20012331 A CZ20012331 A CZ 20012331A CZ 20012331 A CZ20012331 A CZ 20012331A CZ 20012331 A3 CZ20012331 A3 CZ 20012331A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixing chamber
substance
liquid
inlet
antisolvent
Prior art date
Application number
CZ20012331A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William Lancaster
Hardev Singh
Andrew Lewis Theophilus
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20012331A3 publication Critical patent/CZ20012331A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B01D9/0054—Use of anti-solvent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0059—General arrangements of crystallisation plant, e.g. flow sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/411—Emulsifying using electrical or magnetic fields, heat or vibrations
    • B01F23/4111—Emulsifying using electrical or magnetic fields, heat or vibrations using vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/80—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations
    • B01F31/85—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations with a vibrating element inside the receptacle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/45—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers
    • B01F33/452—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers using independent floating stirring elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J19/10—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing sonic or ultrasonic vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/18—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic using a vibrating apparatus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nozzles (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nového zařízení pro přípravu krystalických částic, zvláště částic s definovanou distribucí velikosti, 5 zejména částic s terapeutickým použitím nebo nosičů s vhodnou velikostí pro inhalační terapii. Popisuje se také způsob přípravy těchto částic.
Dosavadní stav techniky
Průmyslové výroby mnoha produktů, zvláště farmaceutických, vyžadují přípravu čistých látek s definovanou distribucí velikosti částic. Čisté látky se často připravují srážením z roztoků s nižší čistotou. Jestliže srážení probíhá relativně pomalu (tedy v průběhu hodin), narostou krystaly, které mají často nerovnoměrný tvar a jsou relativně 15 velké.
V oboru inhalační terapie se molekuly s léčebnými účinky obecně požadují s velikostí částic „vhodnou pro inhalaci“, což je termín obecně používaný pro označení aerodynamického průměru mezi 1 a 10 pm, zvláště 1 a 5 pm, s výhodou 1 a 3 pm. Nosné molekuly (jako je 20 laktóza) pro inhalované terapeutické prostředky se typicky požadují s podstatně vyšším aerodynamickým průměrem, takže nepronikají do horního dýchacího traktu ve stejné míře jako účinná složka, přičemž za vhodný je obecně považován aerodynamický průměr 100 až 150 pm. To jsou však pouze obecné údaje a pro některé účely může 25 být výhodné používat pro nosič nižší velikost částic, dokonce srovnatelnou s velikostí látky s léčivým účinkem.
Mimo oblast inhalačních léčiv je modifikace vzhledu a velikosti krystalů cenným nástrojem pro úpravu a optimalizaci farmaceutických • · · · · · • · • · · ···· ···· • · · ······· • · · ·· ······ · · • · · · · ···· ** · ·· ·· ·· ··· a biologických vlastností, jako jsou tokové vlastnosti, rychlost rozpouštění a biologická dostupnost.
Částice s požadovanou velikostí pro inhalační terapii se běžně připravují mletím nebo mikronizací. Tyto postupy jsou v závislosti na 5 přesných použitých podmínkách schopny poskytnout distribuce velikosti částic, které obsahují frakce s částicemi vhodné velikosti. Mletí je vhodné pro výrobu částic s větší velikostí uvedených výše a mikronizace je vhodná pro výrobu částic menších velikostí. S mletím a mikronizací je však spojena řada nevýhod včetně té, že frakce 10 s požadovanou velikostí částic může být relativně malá, že může být vytvořena významná frakce částic, které jsou jemnější než se požaduje (tyto částice mohou mít nepříznivý vliv například ovlivněním biologické dostupnosti), a že může obecně dojít ke značným ztrátám produktu (například v povlacích na strojním zařízení). Další vlastnost 15 mikronizovaných produktů je v tom, že povrchy vytvoených částic jsou obecně v podstatě amorfní (tj. obsahují minimální podíl krystalického stavu). To může být nežádoucí, protože existuje snaha amorfních oblastí přecházet do stabilnějšího krystalického stavu. Navíc mohou být mikronizované nebo mleté produkty náchylnější na přijímání 20 vlhkosti než produkty krystalické. Procesy mikronizace a mletí také trpí tím, že vyžadují relativně vysoký přísun energie a je nutné oddělení od okolí a vytvoření dalších opatření pro zamezení rizika exploze prachu.
Rychlé srážení (například zředěním roztoku látkou snižující rozpustnost /antisolvent/) může poskytovat krystalické částice 25 o vhodné velikosti, ale tento způsob se ve velké většině případů obtížně řídí a ve farmaceutickém průmyslu nebyl ve větší míře přijat, zvláště v souvislosti s produkty pro inhalaci.
Použití ultrazvukového záření pro zvýšení účinnosti krystalizace při čištění organických látek se popisuje v Yurhevich, a další (1972), 30 Přiměn, UTtrazvuka Met. Protsessakh, Mosk. Inst. Stali Splavov 67, 103 - 106.
• · · · · · · 9 · · ·· • · · 9 9 9 9 ···
Autoři vynálezu nyní objevili nový způsob a zařízení pro přípravu částic, který předchází výše uvedeným nevýhodám, nebo je v podstatě odstraní.
Podstata vynálezu
Podle prvního provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytuje způsob přípravy krystalických částic látky, který zahrnuje míchání protékajícího roztoku látky v kapalném rozpouštědle s protékajícím kapalným antisolventem pro uvedenou látku v cele io s kontinuálním průtokem v přítomnosti ultrazvukového ozáření, a oddělení vytvořených krystalických částic.
Zvláštní výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že může probíhat kontinuálně (za předpokladu odpovídajícího dodávání roztoku a antisolventu) i v případě, kdy může být v konkrétním použití žádoucí 15 provozovat zařízení po relativně krátkou dobu. Protože způsob je v podstatě „mokrý“, podstatně snižuje rizika spojená se suchými částicemi.
Jednou vlastností způsobu je, že v ustáleném stavu je koncentrace rozpuštěné látky v mísící komoře průtokové cely přibližně 20 konstantní, protože srážející se látka je nahrazována přítokem dalšího roztoku. To umožňuje kontinuální a reprodukovatelný průběh procesu.
Autoři vynálezu zjistili, že způsob podle vynálezu může být velmi účinný a ekonomický s výtěžky produktu až do 95 až 98 %.
Podle druhého provedení vynálezu se poskytuje zařízení pro výrobu krystalických částic látky, které zahrnuje:
(i) první zásobník uvedené látky rozpuštěné v kapalném rozpouštědle;
(ii) druhý zásobník kapalného antisolventu pro uvedenou látku;
·« · ···· · · · · ··· ······· • ·· ·· ······ · · • · · ·· ···· _ /| _· · · ·· ·· ·· ··· (iii) mísící komůrku opatřenou prvním vstupním otvorem a druhým vstupním otvorem a výstupním otvorem;
(iv) prostředky pro dodávání obsahů prvního a druhého zásobníku do mísící komůrky prvním vstupním otvorem, případně druhým vstupním otvorem, s nezávisle řízeným průtokem;
(v) zdroj ultrazvukového záření umístěný v blízkosti prvního vstupního otvoru; a (ví) prostředky pro oddělování krystalických částic suspendovaných v kapalině vytékající z mísící komůrky výstupním otvorem.
Podle prvního i druhého provedení vynálezu je s výhodou kapalný antisolvent mísitelný s kapalným rozpouštědlem.
Zařízení s výhodou dále obsahuje prostředky pro míchání kapalin dodávaných do mísící komůrky prvním a druhým vstupním otvorem. Výhodným prostředkem je míchadlo. Nejvhodnějším míchacím prostředkem by mělo být míchadlo nezpůsobující drcení, například magnetické míchadlo nebo svrchní míchadlo nezpůsobující drcení (zvláště magnetické míchadlo nezpůsobující drcení).
Rychlost míchání bude vhodně nastavena na takovou úroveň, že se dosáhne účinného míchání v mísící komůrce, aniž by se vyvolalo víření. Víření je nežádoucí, protože má sklon porušovat kavitaci způsobenou zdrojem ultrazvukového záření. Navíc může způsobovat částečné snížení velikosti částic procesem podobným mikronizaci způsobeným kapalinou.
Prostředky pro dodávání obsahů prvního a druhého zásobníku do mísící komůrky přes první a druhý vstupní otvor s nezávislým řízením průtoku s výhodou zahrnují jedno nebo více čerpadel.
Čerpadlem bude s výhodou opatřen první i druhý zásobník. Pro zařízení podle vynálezu může být vhodná celá řada dostupných čerpadel. Jako čerpadlo může být například použita peristaltická ·· · · · ♦ 0 0 0 0 ·· ·
0· 0 0000 ·0 00
0 0000 ·· ·
00 · 0 0 0 0 0 ♦ · · ·
000 00 00·· _· 0 0 ·0 00 00 000 pumpa. Výhodná jsou čerpadla poskytující v podstatě nepulsující tok.
Obsahy prvního a druhého zásobníku mohou být do mísící komůrky dodávány v rozmezí průtoků, které bude zvoleno a optimalizováno podle povahy látky, rozpouštědla, antisolventu 5 a výkonu a frekvence zdroje ultrazvukového záření. Rozpustnost látky v rozpouštědle vzhledem k antisolventu je zvláště důležitá proměnná. Čím nižší je tento poměr, tím nižší může být průtok antisolventu vzhledem k roztoku látky v rozpouštědle. Obvykle bude průtok antisolventu vyšší než průtok roztoku v rozpouštědle, přičemž io nadbytek je typicky >2:1, například až do 10:1. Průtoky budou typicky v rozmezí 0,5 až 100 ml/min, zvláště 0,5 až 50 ml/min. Vyšší průtoky antisolventu většinou vedou ke krystalickým částicím s nižší střední velikostí.
Výstupní otvor zařízení je s výhodou umístěn nad vstupními 15 otvory do mísící komůrky, takže kapalina v mísící komůrce proudí před výstupem z komůrky z nižšího místa na vyšší místo. Toto uspořádání optimalizuje míchání a dovolí snadné vyvážení poměru přítoku a odtoku.
Mísící komůrka má s výhodou v podstatě kruhový průřez a první 20 a druhý vstupní otvor jsou umístěny na vzájemně opačné straně a ve stejné výšce vzhledem k základně mísící komůrky. Může být však možné orientovat tyto dva vstupní otvory takovým způsobem, aby se dosáhlo určitého kruhového pohybu přitékajících kapalin, ačkoli tento způsob není obecně výhodný.
Poloha výstupního otvoru vzhledem ke vstupním otvorům má podle předpokladů vliv na velikost vytvořených krystalických částic. Aniž by si autoři přáli být omezování teorií, předpokládá se, že čím větší je vzdálenost mezi vstupními otvory a výstupním otvorem, tím vyšší je průměrná doba zdržení částic v průtokové cele a tím delší dobu mají krystalické částice na zrání a dosahuje se větší střední velikosti částic. Je však zřejmé, že střední velikost částic je ······ · · ·· ·· · ·· · ·>♦· ·«·· ·· 4 4444 · · · • ·· ·· ······ · ·
4·· 44 4 · · · θ _· 4 4 · 4 · · · · · 4 · ovlivňována řadou dalších parametrů.
Výstupní otvor je s výhodou umístěn přibližně v poloviční výšce stěny mísící komůrky.
V konkrétním provedení vynálezu je opatřeno zařízení podle vynálezu popřípadě větším počtem výstupních otvorů v různých výškách vzhledem ke vstupnímu otvoru. Z rozdílných výstupních otvorů potom mohou být odebírány frakce s odlišnou velikostí částic.
Mísící komůrka může být vyrobena z celé řady běžných materiálů, ale tyto materiály budou s výhodou zvoleny tak, aby nereagovaly s látkou, rozpouštědlem nebo antisolventem. Mísící komůrka může mít jakoukoli vhodnou velikost, jako je například velikost vhodná pro laboratorní přípravu, pro přípravu v poloprovozním měřítku nebo pro průmyslovou výrobu. Množství zpracované látky je funkcí látky, koncentrace a průtoků. Pro ilustraci uvádíme dosažená zpracovaná množství některých látek:
Salmeterol xinafoát: Koncentrace 0,17 g/ml. Průtok 20 ml/min. Výstup: 204 g/hod, 4,9 kg/24 hod.
Fluticason propionát: Koncentrace 0,07 g/ml. Průtok 30 ml/min. Výstup: 126 g/hod, 3,0 kg/24 hod.
Salmeterol xinafoát a fluticason propionát v kombinaci: Koncentrace 0,07 g/ml. Průtok 20 ml/min. Výstup: 84 g/hod, 2,0 kg/24 hod.
Naratriptan hydrochlorid: Koncentrace 0,025 g/ml. Průtok 30 ml/min. Výstup: 45 g/hod, 1,1 kg/24 hod.
2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorofenyl)pyrazin: Koncentrace
0,07 g/ml. Průtok 33 ml/min. Výstup: 138,6 g/hod, 3,33 kg/24 hod.
Částice suspendované v kapalině vystupující z mísící komůrky výstupním otvorem mohou být oddělovány některým z běžných způsobů zachytávání částic, například filtrací nebo centrifugací. Výhodný způsob je filtrace; odborníkům v oboru je známa celá řada • · *· *·*· • · · · · · · · · · t • · · ······· • ·· ·♦ a····· · · • · · · · ···· _·· · ·· ·· ·· ··· vhodných filtrů. Mezi příklady filtrů patří sintrované filtry (například sintrované sklo), vláknité filtry (například papírové a nitrocelulózové filtry) a membránové filtry. Autoři vynálezu zjistili, že při zvláště výhodném uspořádání filtrace se používá mikrofiltru ze skleněných vláken vloženého mezi dva papírové filtry Whatman (například filtry Whatman 54). Velikost otvorů filtru bude vhodně zvolena podle oddělovaného výrobku. Je možné modifikovat distribuci částic v jemné oblasti volbou takové velikosti otvorů filtru, která umožní průchod jemných podílů filtrem.
Pro snížení výskytu nežádoucího „přemosťování“ mezi částicemi při izolaci je podle zjištění výhodné vypláchnout jakékoli zbývající rozpouštědlo důkladným promytím filtračního koláče antisolventem oddělované látky. Antisolvent bude s výhodou stejného druhu, jako se používá při hlavní výrobě.
Filtr může mít možnost sušení, například působením vakua a/nebo tepla. Pro usnadnění sušení zvláště v případě, je-li antisolvent relativně netěkavý (jako například voda), bylo zjištěno, že je výhodné vytlačit antisolvent těkavějším antisolventem. Toto vytěsnění může být dosaženo nalitím vrstvy druhého antisolventu na vrchní část filtračního koláče. Pro mnoho látek a zvláště pro salmeterol xinafoát a fluticason propionát, a v případě, že je jako antisolvent použita voda, autoři vynálezu zjistili, že vytěsnění vody diisopropyletherem (IPE) poskytuje zvláště uspokojivé výsledky, protože přibližně 80 % diisopropyletheru může být odstraněné ve vakuu a zbývajících 20 % zahřátím na 40 °C. Částice krystalické látky mohou být alternativně oddělovány na fluidním filtračním loži a sušení může být dosaženo použitím horkého inertního plynu jako je dusík. V systému, kde je krystalizace látky z roztoku v podstatě úplná, může být výstup z mísící komůrky přiváděn do zařízení pro rozprašovací sušení, takže směs rozpouštědlo/antisolvent se odpaří a částice se oddělí v suchém stavu.
Před dalším použitím může být obecně žádoucí usušený produkt
• · • · ··« · φ · φ
-·· · opatrně prosát hrubým sítem pro odstranění měkkých agregátů bez snížení velikosti primárních částic.
Obecně jsou vhodné frekvence ultrazvuku vyšší než přibližně 20 kHz; zvláště vhodné jsou frekvence v rozmezí 20 až 25 kHz, zvláště 22 kHz. Nižší frekvence než uvedené se obecně nepoužívají, protože mohou spadat do oblasti slyšitelné lidským uchem. Pro danou geometrii mísící komůrky se mohou některé frekvence vzájemně vyrušit. Tento jev může být odstraněn jemným naladěním frekvence sondy. Výkon ultrazvuku může být vhodně v rozmezí 5 až 5000 W (i když neexistuje žádný teoretický horní limit); vyšším výkonem se dají obecně získat menší částice.
Zdroj ultrazvukového záření bude umístěn dostatečně blízko prvnímu vstupnímu otvoru, takže bude účinně napomáhat indukci srážení částic látky tím, že způsobí kavitaci v míšených kapalinách. Zdroj je s výhodou umístěn právě nad prvním vstupním otvorem. Zdroj s výhodou zahrnuje ultrazvukovou sondu (nebo popřípadě více než jednu sondu). Je však také možno uvažovat geometrii umístění zářiče kolem komůrky, například jestliže ultrazvukové převodníky přenášejí ultrazvukové zařízení skrz trubice. V jednom takovém uvažovaném zařízení jsou obsahy prvního a druhého zásobníku dodávány do spoje ve tvaru Y vstupními rameny a na výstupní rameno je z vnějšku připojen jeden nebo více ultrazvukových převodníků. Zdroj ultrazvukového zařízení může být uzavřen v ochranném plášti (například plášti ze skla) s obsahem kapaliny přenášející zvukové záření (například silikonový nebo olivový olej).
V dalším provedení vynálezu se poskytuje způsob výroby krystalických částic látky s použitím zařízení podle vynálezu, který zahrnuje následující kroky:
(i) obsahy prvního a druhého zásobníku se přivádějí do mísící komůrky prvním a druhým vstupním otvorem s nezávisle řízeným průtokem;
« « • · • · • · • · se přivádí ultrazvukové •· ···* ·· • · • * • · · • · • * · • · · • · · • · · - 9 -·· · (ii) do blízkosti prvního vstupního otvoru záření; a (iii) krystalické částice suspendované z mísicí komůrky výstupním otvorem se oddělí.
Způsob je zvláště vhodný pro výrobu částic látek, které jsou léčiva nebo nosné látky vhodné pro inhalační terapii.
Mezi příklady farmaceutických látek vhodných pro inhalační terapii patří analgetika, např. kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl nebo morfin; anginální preparáty, např. diltiazem; antialergika, např. kromoglykát, ketotifen nebo nedokromil; protiinfekční látky, např. cefalosporiny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidy, tetracykliny a pentamidin; antihistaminika, např. methapyrilen; protizánětlivé látky, např. beclomethason, fluticason, flunisolid, budesonid, rofleponid, mometason (např. ve formě furoátu) nebo triamcinolon (např. ve formě acetonidu); antitusika, např. noscapin; bronchodilatační látky, např. albuterol, salmeterol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol (např. ve formě fumarátu), isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin, isoetharin, tulobuterol nebo (-)-4-amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]methyl]benzenmethanol; diuretika, např. amilorid; anticholinergika, např. ipratropium (např. ve formě bromidu), tiotropium, atropin nebo oxitropium; hormony, např. kortison, hydrokortison nebo prednisolon; xanthiny, např. aminofylin, cholintheofylinát, lysintheofylinát nebo theofylin; terapeutické proteiny a peptidy, např. insulin nebo glukagon; a soli, estery a solváty jakékoli z výše uvedených látek. Mezi další příklady patří 4-hydroxy-7-[2-[[2[[3--(2-fenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)benzothiazolon a butixicort, a jejich soli, estery a solváty.
Příklady jiných farmaceutických látek, pro které je možno využít způsob podle vynálezu, jsou například sloučeniny pro orální podávání, jako je kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenylkapalině vytékající »» • · · * ·
» · *· ·
-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-propionová, 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlor-fenyl)pyrazin a naratriptan (např. ve formě hydrochloridu). Farmaceutické látky popsané výše obsahují asymetrické molekuly, které mohou existovat ve formě směsí optických isomerů (například jako racemáty) nebo jako vyčištěné jednotlivé enantiomery.
Mezi zvláště zajímavé farmaceutické látky patří fluticason, beclomethason, salmeterol, salbutamol nebo jejich estery, soli nebo solváty. Nejzajímavější látky je salmeterol xinafoát (včetně racemátu nebo vyčištěných r- nebo s-enantiomerů). Zvláštní význam má také fluticason propionát.
Příklady nosných látek zahrnují například laktózu.
Rozpouštědlo a látka snižující rozpustnost (antisolvent) v kapalném stavu budou voleny tak, aby byly vhodné pro příslušnou látku. S výhodou jsou v používaných poměrech snadno mísitelné. Vhodné kombinace rozpouštědlo/antisolvent zahrnují směsi aceton/voda, ethanol/IPA, methanol/IPA, methanol/voda, DMF/voda, DMAc/voda, DMSO/voda a obrácené páry. Vhodný pár je také methanol/IPE.
Možnými rozpouštědly nebo antisolventy, které je možno párovat například s ethanolem, jsou 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA227). Použití těchto plynů v kapalné formě by však vyžadovalo použití chlazeného nebo tlakového zařízení.
Pro tvorbu malých částic způsobem podle vynálezu je výhodné, aby byl rozdíl mezi rozpouštěcími vlastnostmi rozpouštědla a antisolventu co nejvyšší. Z důvodů účinnosti při průmyslovém zpracování (zvláště pro snížení průtoků kapaliny) je výhodné používat co nejvyšší koncentrace látky v rozpouštědle. Roztoky však musí být stabilní a nesmí být náchylné ke krystalizaci před vypuštěním do cely s kontinuálním průtokem. Z tohoto důvodu může být také výhodné používat roztok látky v rozpouštědle při zvýšené teplotě. Může být také •4 4·<· »4 ·« «4 4 ·* · 4444 44 44
4 4 « 4 4 4 4 4 4 • · « »44 44« « 4 4 « .·♦· «4 4 444
- 11 ·-· · ·· ·* *· ··· výhodné antisolvent chladit.
Aby se zabránilo předčasnému srážení rozpuštěné látky v potrubích, bude obecně vhodné nejprve vypláchnout zařízení čerpáním rozpouštědla. Může být výhodné provést vypláchnutí zařízení čerpáním zahřátého rozpouštědla, zvláště pokud se koncentrace rozpuštěné látky blíží mezi rozpustnosti.
Jestliže je látkou fluticason propionát, je výhodné použít jako rozpouštědlo aceton a jako látku snižující rozpustnost vodu.
Jestliže je látkou salmeterol xinafoát, autoři jako rozpouštědlo preferují methanol nebo aceton (výhodněji methanol) a jako látku snižující rozpustnost vodu nebo IMS (výhodněji vodu).
Jestliže je látkou salbutamol sulfát, autoři jako rozpouštědlo preferují vodu a jako látku snižující rozpustnost IMS.
Jestliže je látkou beclomethason dipropionát, autoři jako rozpouštědlo preferují IMS a jako látku snižující rozpustnost vodu.
Jestliže je látkou laktóza, autoři jako rozpouštědlo preferují vodu a jako látku snižující rozpustnost ethanol.
Jestliže je látkou budesonid, autoři jako rozpouštědlo preferují IMS a jako látku snižující rozpustnost vodu.
Jestliže je látkou formoterolfumarát nebo terbutalinsulfát, autoři jako rozpouštědlo preferují methanol nebo aceton a jako látku snižující rozpustnost vodu nebo IMS.
Jestliže je látkou 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenyl)pyrazin, autoři jako rozpouštědlo preferují methanol a jako látku snižující rozpustnost vodu.
Jestliže je látkou kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová, autoři jako rozpouštědlo preferují aceton a jako látku snižující rozpustnost vodu.
Jestliže je látkou naratriptanhydrochlorid, autoři jako ···♦ 99 99 9
9 · 9 · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 999 999 9 Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9
-12·-· · ·· *· ·· ··· rozpouštědlo preferují methanol a jako látku snižující rozpustnost IPE.
Autoři zjistili, že způsob podle vynálezu je vhodný pro výrobu populací směsí, jestliže je látka směs. Jestliže je látkou směs, způsob má zvláštní výhody, protože je schopen poskytovat směsi krystalických 5 částic s velmi vysokou homogenitou bez potřeby jakéhokoli kroku míšení. Jestliže je látkou směs rozpouštědla a antisolventu, bude muset být vhodná pro všechny složky směsi. Rozdílné rozpustnosti v rekrystalizační směsi mohou vést k poměrům směsi na výstupu, které se odlišují od počátečních poměrů v roztoku rozpouštědla io a může být tedy nezbytné příslušné nastavení vstupních poměrů pro dosažení požadovaných výstupních poměrů.
Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro výrobu směsí krystalických částic salmeterolu a fluticasonu nebo jejich solí a esterů, jako je např. salmeterol xinafoát a fluticason propionát. Výhodné 15 rozpouštědlo je aceton. Výhodný antisolvent je voda. Rekrystalizace z acetonu použitím vody jako antisolventu má tendenci ke zvyšování poměru salmeterol xinafoátu vzhledem k fluticason propionátu ve srovnání s jejich poměrem v roztoku v acetonu. Očekává se, že bude způsob také vhodný pro výrobu směsí krystalických částic formoterolu 20 a budesonidu nebo jejich solí a esterů, např. formoterol fumarátu a budesonidu.
Jako další provedení vynálezu se vyskytuje populace částic získatelných způsobem podle předkládaného vynálezu.
Jako jedno z konkrétních provedení vynálezu, které se dále 25 popisuje v příkladu 8, se poskytují krystalické částice 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenyl)pyrazinu s tvarem krystalů ve formě jehliček, získatelné způsobem podle vynálezu.
Je možno získat částice farmaceuticky účinné látky nebo nosných látek, které jsou vhodné pro použití ve farmaceutickém 30 prostřdedku pro inhalační terapii, jako je prostředek ve formě suchého prášku (ať už obsahující čisté léčivo nebo léčivo ve směsi s nosičem • · ···· · · ·· · · • · · ···· · · · • · · · · · · ·· • · · · · ······ ·
- 13 jako je laktóza), nebo tlakový kapalný prostředek (například prostředek obsahující hydrofluoralkanovou hnací látku, jako je HFA134a nebo HFA227).
Tlakové kapalné prostředky vhodné pro inhalátory s odměřovanou dávkou se budou uchovávat v zásobnících, typicky hliníkových zásobnících (které mohou být vyloženy plastickou hmotou), které jsou opatřeny odměřovacím ventilem s příslušným odměřovaným objemem.
Poskytuje se také farmaceutický prostředek obsahující populaci částic vyrobených podle vynálezu.
Mezi výhody vynálezu patří, že způsoby mohou být prováděny kontinuálním způsobem bez požadavků na vsádkové zpracování, že způsob může být převáděn relativně snadno do většího měřítka, a že zařízení a způsob jsou schopny produkovat distribuce velikosti částic s velmi vysokým indexem stejnoměrnosti.
Vynález bude ilustrován na obr. 1, na kterém je mísící komůrka 1 opatřena prvním vstupním otvorem 2 spojeným s prvním zásobníkem 3 obsahujícím látku rozpuštěnou v rozpouštědle, a druhým vstupním otvorem 4 spojeným s druhým zásobníkem 5 obsahujícím antisolvent. Čerpadla 6 a 7 dodávají kapalinu ze zásobníků 3 a 5 do mísící komůrky 1 řízenou rychlostí. Ultrazvuková sonda 8 je umístěna v blízkosti a právě nad vstupním otvorem 2. Jestliže pracují čerpadla 6 a 7, kapaliny ze zásobníků 3 a 5 jsou přiváděny do mísící komůrky 1_ a míchají se pomocí magnetického míchadla 9. Takto vytvořená kapalina obsahující částice látky vytéká z mísící komůrky výstupním otvorem 10, a odděluje se pomocí filtru 11.
V mísící komůrce použité v příkladech 1 a 2 byl průměr komůrky 5 cm, výška 12,5 cm, výška výstupního otvoru naad základnou 7 cm a výška vstupních otvorů nad základnou 1,5 cm.
- 14 - ·* ’ ·* ·* ·’ *
Přehled obrázků na výkresech
Obr 1: Příklad zařízení podle vynálezu
Obr. 2: Distribuce velikosti částic u šarže 9 příkladu 1
Obr. 3 - 6: Grafy popsané v příkladu 1
Obr. 7: Distribuce velikosti částic pro šarži 2 příkladu 2
Obr. 8: Distribuce velikosti částic pro standardní mikronizovanou šarži salmeterol xinafoátu
Obr. 9-10: Grafy popsané v příkladu 2
Obr. 11: Distribuce velikosti částic pro salmeterol xinafoát io (mikronizovaná šarže a příklad 3 šarže 1)
Obr. 12: Distribuce velikosti částic pro fluticason propionát (mikronizovaná šarže a příklad 4 šarže 1)
Obr. 13: Distribuce velikosti částic pro 6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (šarže rekrystalizovaná z toluenu a příklad 15 8 šarže 2 a 3)
Obr. 14: Distribuce velikosti částic pro naratriptan hydrochlorid (mikronizovaná šarže a příklad 9 šarže 2)
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
IPA isopropylalkohol
DMAc dimethylacetamid
IMS methyl
DMF dimethylformamid
IPE isopropylether
DMSO dimethylsulfoxid
HFA134a 1,1,1,2-tetrafluorethan
• 9 ···· · · · · · · • · · · · · · ··· • ♦ · · · · · · ·
- 15 HFA227 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan
Pro všechny experimenty byla použita cela s kontinuálním průtokem s dvěma protilehlými vstupními otvory u dna a výstupním 5 otvorem přibližně v polovině výšky stěny nádoby, v podstatě tak, jak je ukázáno na obr. 1. Rozměry nádobky byly následující: průměr =
4.4 cm; výška = 12 cm. Výstupní a vstupní otvory byly ve výšce
6.5 cm. U všech experimentů bylo prováděno míchání kromě případů, kde je to výslovně uvedeno. Kromě výslovně uvedených příkladů bylo io míchání prováděno odpovídající rychlostí pro účinné smísení dvou vstupujících proudů.
Ultrazvuk byl přiváděn s frekvencí 22 kHz. Pro příklad 1 byl maximální výkon sondy 50 W a tabulky ukazují výkon používaný při každém experimentu jako procenta z 50 W. Pro příklad 2 měla 15 ultrazvuková sonda maximální výkon 600 W a tabulky ukazují výkon použitý při každém experimentu jako procenta z 600 W. Pro ostatní příklady byl maximální výkon ultrazvukové sondy 100 W a bylo použito výkonu 100 W kromě příkladů, kde je uvedeno procento maximální hodnoty nižší než 100.
Příklad 1
Distribuce velikosti částic krystalického fluticason propionátu Experimentální postup
Léčivá látka (fluticason propionát, FP) (8 g) se rozpustí 25 v acetonu (15 objemů, 0,133M) při zvýšené teplotě (50 až 56 °C) a potom se ponechá ochladit na teplotu okolí (20 °C). Roztok FP se potom čerpá peristalstickým čerpadlem do jednoho z dolních vstupních otvorů reakční cely. Podobně byla čerpána voda druhým vstupním otvorem ze zásobníku vody pomocí druhého čerpadla.
·· · · · · ·· ·· ·· ·· · · · · · ♦ · ·
- 16 Rekrystalizace se provádějí z různých směsí acetonu a vody (změnou průtoku obou složek) podle parametrů uvedených v návrhu experimentu. Účinné míchání těchto dvou proudů je zajištěno magnetickým tyčinkovým míchadlem nezpůsobujícím drcení.
Před provedením každé konkrétní krystalizace se cela předem naplní směsí aceton/voda (ve stejném poměru jako jsou relativní rychlosti čerpání z obou zásobníků). Tím zůstává v průběhu krystalizace stejná relativní koncentrace vody vzhledem k acetonu. Hrot ultrazvukové sondy se uspořádá tak, že je právě nad vstupním 10 otvorem roztoku FP. Po zapnutí magnetického míchadla, ultrazvukové sondy a čerpadel dojde k rychlému nástupu krystalizace. Suspenze krystalizační směsi vystupuje přepadem přímo na filtrační nálevku, takže je minimalizována příležitost pro další růst krystalů.
S použitím výše uvedeného uspořádání byly prováděny experimenty uvedené v návrhu experimentu ukázaném výše, přičemž byly odebírány vzorky vlhké pevné látky, které byly sušeny ve vakuu při teplotě okolí. Velikost částic všech vzorků byla zjišťována na přístroji Malvern laser diffraction particle sizer a výsledky byly analyzovány pomocí prokládacího softwaru s vícedimenzionálním modelem (jako např. Design Expert 5).
Návrh experimentu
Jako proměnné při experimentu jsou uvažovány ultrazvuk, rychlost míchání magnetickým míchadlem, průtok roztoku FP 25 v acetonu a průtok vody. Vhodné zvolené maximální a minimální hodnoty pro každou z těchto čtyř proměnných jsou uvedeny v tabulce 1.
- 17 Tabulka 1
Proměnná Jednotky Minimální hodnota Mezihodnota Maximální hodnota
A Průtok antisolventu vody ml/min 12 18 24
B Průtok roztoku léčiva v acetonu ml/min 3,5 5,25 7,0
C Výkon ultrazvuku % 0 20 40
D Rychlost míchání % · 0 20 40
Pro modelování čtyř proměnných experimentu bylo zvoleno uspořádání half factorial a softwarový balík Design Expert 5. Do 5 každého návrhu byly přidány dva mezilehlé body, takže celkový počet experimentů se zvýšil na 10.
Výkon ultrazvuku se uvádí v procentech maxima (50 W).
Analýza
Vzorky byly analyzovány metodou Malvern laser diffraction particle sizing.
Přístroj: Čočka: Analýza:
Dispergant:
Dispergace:
Zastínění:
Malvern Mastersizer X
45mm Reverse Fourier
0607 presentation code Isooktan/Lecitin 0,05% obj/obj Sonikace 10 s % až 16 %
Byla provedena jedna analýza každého vzorku. Pro charakterizaci středních, hrubých a jemných částic byla použita střední hodnota rychlosti částic (D50), velikost částic, pod kterou se nachází % částic (D90) a velikost částic, pod kterou se nachází 10 % (D10).
• Φ
ΦΦ Φ ΦΦΦΦ ΦΦ • Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦΦ ·
ΦΦΦ Φ 4 ΦΦΦ
-18- ·· · .... ·.
Navíc byla vypočtena čtvrtá hodnota, index stejnoměrnosti (uniformity index, Ul) jako měřítko šířky distribuce.
Φ Φ 4444
Výsledky (a) Výsledky měření velikosti
Tabulka 2
Šarže Voda ml/min Aceton ml/min Míchání % Ultrazvuk % D50 (pm) D10 (pm) D9O (pm) Ul (%)
1 24 3,50 40,00 0,00 4,95 1,07 18,91 5,7
2 18 5,25 20,00 20,00 4,56 1,02 14,29 7,1
3 24 3,50 0,00 40,00 4,2 1 18,3 5,3
4 12 7,00 0,00 40,00 7,52 2,62 20,83 12,6
5 24 7,00 40,00 40,00 4,3 1,05 14,66 7,2
6 18 5,25 20,00 20,00 5,28 0,89 17,16 5,1
7 12 3,50 0,00 0,00 9,34 2,32 28,97 8
8 12 7,00 40,00 0,00 3,46 1,06 9,33 11,4
9 12 3,50 40,00 40,00 3,67 0,97 11,47 8,5
10 24 7,00 0,00 0,00 9,79 1,48 37,62 3,9
Hodnota Ul se vypočte jako 100 x D10/D90.
Distribuce velikosti částic pro šarži 9 je graficky ukázána na io obr. 2.
(b) Analýza vlivů
Analýza vlivů ve formě grafů pro ukázání závislosti párů proměnných A, B, C, D byla zkonstruována s použitím programu 15 Design Expert 5 a je ukázána na obr. 3 až 6.
• ♦ · · ♦ · 9 9 · Φ ··
9 9 9 9 9 9 · » ·
9 9 9 9 9 9 9 9
- 19 A- a A+ ukazují minimální a maximální hodnoty proměnné A ukázané v tabulce 1. Podobně mohou být interpretovány hodnoty B/B+, C-/C+ a D-/D+.
R2 je měřítko těsnosti proložení; R2 = 1 znamená dokonalé proložení.
Obr. 3 ukazuje vliv výkonu ultrazvuku na D50; ultrazvuk má velký vliv a rychlost míchání má menší vliv (R2 = 0,72).
Obr. 4 ukazuje vliv průtoku antisolventu nebo výkonu ultrazvuku na D10; jak ultrazvuk, tak antisolvent mají velký vliv (R2 = 0,94).
Obr. 5 ukazuje vliv výkonu ultrazvuku nebo rychlosti míchání na D90; ultrazvuk má velký vliv a rychlost míchání má malý vliv (R2 = 0,72).
Obr. 6 ukazuje vliv průtoku antisolventu a průtoku roztoku léčiva v rozpouštědle na Ul; průtok antisolventu má velký vliv a průtok roztoku rozpouštědlo/léčivo má malý vliv (R2 = 0,87).
Příklad 2
Distribuce částic krystalického salmeterol xinafoátu
Experimentální postup
Vzhledem k nízké rozpustnosti salmeterol xinafoátu a tím jeho náchylnosti na krystalizaci z roztoku při chlazení, se zahřeje zásobník obsahující pouze čistý methanol k teplotě varu pod zpětným chladičem a čerpá se systémem pomocí peristaltického čerpadla, aby se zahřála potrubí a připojená zařízení. Léčivá látka (salmeterol xinafoát) (8 g) se rozpustí v methanolu (6 objemů) při zvýšené teplotě (65 °C). Potom se čerpá roztok salmeterol xinafoátu (0,276M) pevnou rychlostí 7 ml/min pomocí peristaltického čerpadla do jenoho ze spodních vstupních otvorů reakční cely. Podobně se druhým vstupním otvorem čerpá voda ze zásobníku vody použitím druhého čerpadla rychlostmi podle návrhu • · • · ··· ·
experimentu.
Rekrystalizace se provádějí u různých směsí methanolu a vody, podle parametrů uvedených v návrhu experimentu. Účinné míchání dvou proudů je zajištěno magnetickou míchací tyčinkou nezpůsobující 5 drcení. Rychlost míchání se udržuje ve všech časech konstantní. Rychlost míchání je nastavena na takovou rychlost, aby došlo k minimálnímu víření.
Před provedením jakékoli konkrétní krystalizace se do cely předem vloží směs methanol/voda (poměr složek je stejný jako 10 relativní rychlosti čerpání ze dvou zásobníků. Tím zůstávají při krystalizací konstantní relativní koncentrace vody vzhledem k methanolu. Hrot ultrazvukové sondy je uspořádán tak, že je umístěn právě nad vstupem roztoku salmeterolu. Při zapnutí magnetického míchadla, ultrazvukové sondy a čerpadel dojde k rychlému zahájení 15 krystalizace. Suspenze krystalizační směsi vystupuje přes přepad přímo na filtrační nálevku, čímž se minimalizuje příležitost k dalšímu růstu krystalů.
Použitím výše popsaného uspořádání byly prováděny experimenty popsané v návrhu experimentu níže a vzorky vlhké pevné 20 látky byly odebírány a sušeny ve vakuu při teplotě okolí. Byla provedena analýza velikosti částic všech vzorků na přístroji Malvern laser diffraction particle sizer a výsledky byly analyzovány pomocí prokládacího softwaru s vícedimenzionálním modelem (jako např. Design Expert 5).
Návrh experimentu
Jako proměnné při experimentu jsou uvažovány ultrazvuk a průtok vody. Vhodné zvolené maximální a minimální hodnoty pro každou z těchto čtyř proměnných jsou uvedeny v tabulce 3.
- 21 ♦ · ··♦·
Tabulka 3
Proměnná Jednotky Minimální hodnota Mezihodnota Maximální hodnota
A Průtok antisolventu vody ml/min 14 35 56
B Výkon ultrazvuku % 10 50 90
Pro modelování dvou proměnných experimentu bylo zvoleno uspořádání half factorial a softwarový balík Design Expert 5.
Výkon ultrazvuku se uvádí v procentech maxima (600 W).
Analýza
Vzorky byly analyzovány metodou Malvern laser diffraction particle sizing.
Přístroj: Malvern Mastersizer X
Čočka: 300 mm Reverse Fourier
Analýza: Dispergant: presentation code 30GE Isooktan/Lecitin 0,05% obj/obj
Dispergace: Sonikace 1 min
Zastínění: 10 % až 20 %
Byla provedena jedna analýza každého vzorku. Pro charakterizaci středních, hrubých a jemných částic byla použita střední hodnota rychlosti částic (D50), velikost částic, pod kterou se nachází 90 % částic (D90) a velikost částic, pod kterou se nachází 10 % (D10). Navíc byla vypočtena čtvrtá hodnota, index stejnoměrnosti (uniformity index, Ul) jako měřítko šířky distribuce.
Výsledky (a) Výsledky měření velikosti
Tabulka 4
Šarže Voda ml/min Ultrazvuk % D50 (pm) D10 (pm) D90 (pm) Ul (%)
1 14 10,00 10,1 1,6 24,78 6,46
2 56 10,00 3,9 0,48 10,21 4,70
3 56 90,00 4,24 0,64 14,45 4,42
4 56 90,00 4,29 0,53 17,62 3,01
5 56 10,00 4,74 0,39 16,8 2,32
6 14 10,00 11,09 2,17 23,37 9,28
7 35 50,00 4,75 1,08 13,45 8,03
8 14 90,00 6,37 1,63 20,37 8,00
9 35 50,00 4,99 1,88 11,76 15,99
10 14 90,00 7,86 1,77 24,96 7,09
Index stejnoměrnosti (Ul) se vypočte jako 100 x D10/D90.
Distribuce velikosti částic pro šarži 2 je ukázána graficky na obr. 7.
Distribuce standardní mikronizované šarže salmeterol xinafoátu je pro srovnání ukázána na obr. 8.
(b) Analýza vlivů
Grafy vlivů ukazují vzájemnou závislost párů proměnných A a B a grafy byly zkonstruovány pomocí programu Design Expert 5 a jsou ukázána na obr. 9 až 10.
Obr. 9 ukazuje vliv průtoku antisolventu vody na D50 („medián
p.s.“); hlavní vliv má průtok antisolventu.
- 23 • · ··· ♦
Obr. 10 ukazuje vliv ultrazvuku na D50; výkon ultrazvuku má menší vliv.
Příklad 3
Distribuce velikosti částic krystalického salmeterol xinafoátu
Distribuce velikosti částic salmeterol xinafoátu byly zjištěny v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno výše pro příklad 2 s tím rozdílem, že salmeterol xinafoát (8 g) byl rozpuštěn v 6,25 objemech methanolu a průtok methanolu a vody byl 20 a 80 ml/min. io Částice byly oddělovány na filtru vytvořeném ze skleněných mikrovláken vložených mezi dva filtry Whatman 54. Po oddělení byl filtrační koláč promyt vodou (3x3 objemy), potom IPE (3x3 objemy), sušen při 40 °C ve vakuu a prosát sítem 250 pm pro rozbití měkkých agregátů. Výtěžek = 96 % (pro srovnání: pro mikronizaci je v závislosti 15 na měřítku typický výtěžek 85 - 90 %). Analýza byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že dispergace byla provedena třepáním namísto sonikace. Výsledky (spolu s porovnáním s typickou mikronizovanou šarží jsou ukázány v tabulce 5 a obr. 11.
Tabulka 5
D50 (pm) D10 (pm) D90 (pm)
Příklad 3 šarže 1 7,16 2,03 24,75
Mikronizovaná šarže 2,55 1,34 5,09
Obsah amorfní látky v příkladu 3 šarže 1 byl nižší než úroveň detekce rentgenovou práškovou difrakcí. Obsah amorfního materiálu v šarži mikronizovaného materiálu byl odhadován na 20 až 40 %.
- 24 4 4 ··· 4 «· ·4 ·· · ♦ 4 4 4 ♦ · · · · 44
4 4444 44 4
44 · 4 ···*»· « *
444 44 4444
4 ·· *4 44 444
Příklad 4
Distribuce velikosti částic krystalického fluticason propionátu
Distribuce velikosti částic fluticason propionátu byla zjišťována v podstatě tak jak je zjišťováno výše pro příklad 1 s průtoky ukázanými v tabulce 4. Částice byly shromažďovány na filtru vytvořeném ze skleněných mikrovláken vložených mezi dva filtry Whatman 54. Po oddělení byl filtrační koláč promyt vodou (3x3 objemy), sušen při 40 °C ve vakuu a prosát sítem 250 pm pro rozbití měkkých agregátů. Výtěžek = > 95 % (odhad) (pro srovnání: výtěžek pro typickou mikronizační šarži v závislosti na měřítku je typicky 90 až 95 %). Analýza byly provedena jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že dispergace byla provedena třepáním namísto sonikace. Výsledky (spolu s porovnáním s typickou mikronizovanou šarží jsou uvedeny v tabulce 6 a obr. 12.
Tabulka 6
Průtok (ml/min) voda:aceton Výkon ultrazvuku (%) D50 (pm) D10 (pm) D90 (pm)
Příklad 4 šarže 1 60 : 30 100 4,24 1,98 10,16
Příklad 4 šarže 2 60 : 30 50 4,36 2,01 10,35
Příklad 4 šarže 3 24 : 6 100 4,16 2,00 15,54
Příklad 4 šarže 4 24 : 6 50 4,64 2,02 11,26
Mikronizovaná šarže 4,66 1,88 18,43
Obsah amorfní látky v příkladu 4 šarže 1 - 4 byl pod úrovní detekce rentgenovou práškovou difrakcí. Obsah amorfní látky v šarži mikronizovaného materiálu byl odhadnut na 20 až 40 %.
Výkon ultrazvuku se udává jako procenta maxima (100 W).
·«·· » ·
- 25 Příklad 5
Distribuce směsi částic krystalického fluticason propionátu a krystalického salmeterol xinafoátu
Salmeterol xinafoát a fluticason propionát (5,5 g směsi 1 : 10 hmotn/hmotn) byly rozpuštěny v acetonu (15 objemů). Jako antisolvent byla použita voda. Poměry průtoků léčivo/aceton a vody byly 20 ml/min na 80 ml/min. Částice byly oddělovány na filtru vytvořeném z mikrofiltru ze skleněných vláken vloženého mezi dva filtry Whatman 54. Po oddělení byl filtrační koláč promyt vodou (3x3 objemy), potom IPE (3x3 objemy), sušen při 40 °C ve vakuu a prosát sítem 250 pm pro rozbití měkkých agregátů. Výtěžek = 94 %; poměr salmeterol xinafoátu k fluticason propionátu v odděleném produktu byl 1 : 13 (zjištěno 1H NMR). Analýza byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že dispergace byla provedena třepáním namísto sonikace. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7
D50 (pm) D10 (pm) D90 (pm)
Příklad 5 šarže 1 6,38 2,06 44,39
Příklad 6
Hliníkový zásobník může být naplněn částicemi (a) fluticason propionátu nebo (b) salmeterol xinafoátu nebo připravenými podle vynálezu (např. jak se popisuje v příkladech 1, 4 nebo 2, 3). Může být nasazen odměřovací ventil (typ Valois) a ventilem může být přidán kapalný HFA134a.
Hliníkový zásobník může být naplněn částicemi směsi fluticason propionátu a salmeterol xinafoátu připravenými podle vynálezu
• · · 9· • · · ·· • ·♦· · ··
Φ 9 99 (například jak se popisuje v příkladu 5). Na nádobku může být nasazen odměřovací ventil (typ Valois) a ventilem může být přidán kapalný HFA134a.
Příklad 7
Suchý práškový prostředek pro inhalaci může být připraven míšením částic (a) fluticason propionátu nebo (b) salmeterol xinafoátu připravenými podle vynálezu (například jak se popisuje v příkladech 1, 4 nebo 2, 3) spolu s mletou laktózou.
Suchý práškový prostředek pro inhalaci může být připraven mícháním částic směsi fluticason propionátu a salmeterol xinafoátu připravenými podle vynálezu (například jak se popisuje v příkladu 5) spolu s mletou laktózou.
Příklad8
Distribuce velikosti částic krystalického 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvDpyrazinu
Produkt z příkladu 1 patentu WO 98/38174 (5 g) byl rozpuštěn v methanolu (15 objemů). Jako antisolvent byla použita voda. Částice byly shromažďovány na filtru vytvořeném z mikrofiltru ze skleněných vláken vloženého mezi dva filtry Whatman 54. Po oddělení byl filtrační koláč promyt vodou (3x3 objemy), potom IPE (3x3 objemy), sušen při 40 °C ve vakuu a prosát sítem 250 pm pro rozbití měkkých agregátů. Analýza byla provedena stejně jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že dispergace byla provedena protřepáním namísto sonikace. Výsledky jsou ukázány v tabulce 8 a obr. 13. Materiál získaný z příkladu 9 šarže 1 až 4 se jevil pod skanovacím elektronovým mikroskopem jako matné jehličky složené z měkkých agregátů o velikosti daleko menší než 4 pm. Je provedeno srovnání s materiálem získaným rekrystalizací sloučeniny z toluenu běžným
- 27 ·· «·*« způsobem. Tento materiál se jevil pod skanovacím elektronovým mikroskopem jako tabletovité krystaly o velikosti přibližně 150 až 500 pm. Protože polohy vrcholů v difrakčním obrazci z rentgenové práškové difrakce byly v podstatě stejné pro oba tyto materiály, ačkoli intenzity vrcholů byly různé, byl způsobem podle předkládaného vynálezu patrně vytvořen nový tvar krystalu stejné polymorfie.
Tabulka 8
Průtok (ml/min) voda:methanol D50 (pm) D10 (pm) D90 (pm)
Příklad 8 šarže 1 24 : 6 2,97 0,29 12,01
Příklad 8 šarže 2 66 : 33 3,54 0,24 24,16
Přiklad 8 šarže 3 24 : 6 1,64 0,22 10,30
Příklad 8 šarže 4 60 : 30 3,18 0,23 30,27
Šarže rekrystalizovaná z toluenu 441,94 199,40 692,
Distribuce částic krystalického 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenyl)pyrazinu může být použita pro výrobu tablet vhodných pro léčení epilepsie nebo bipolární poruchy.
Příklad 9
Distribuce velikosti částic krystalického naratriptan hydrochloridu
Naratriptan hydrochlorid (5 g) byl rozpuštěn v horkém methanolu (40,6 objemů). Jako antisolvent byl použit IPE. Částice byly shromažďovány na filtru vytvořeném z mikrofiltru ze skleněných vláken vloženého mezi dva filtry Whatman 54. Po oddělení byl filtrační koláč promyt IPE (3x3 objemy), sušen při 40 °C ve vakuu a prosát sítem ·· ··♦*
- 28 250 pm pro rozbytí měkkých agregátů. Výtěžek: přibližně 79 %.
Analýza byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že dispergace byla provedena třepáním namísto sonikace.
Výsledky jsou ukázány v tabulce 9 a obr. 14.
Je.provedeno srovnání s mikronizovanou šarží.
Tabulka 9
Průtok (ml/min) IPE:methanol D50 (pm) D10 (pm) D90 (pm)
Příklad 9 šarže 1 80 : 20 13,87 2,31 93,81
Příklad 9 šarže 2 60 : 30 11,90 2,51 69,37
Příklad 9 šarže 3 24 : 6 6,83 1,20 37,85
Mikronizovaná šarže 42,60 11,64 109,17
Velká hodnota D90 je připisována nemožnosti rozbít velké io agregáty při prosévání. Distribuce částic krystalického naratriptan hydrochloridu mohou být použity při výrobě tablet vhodných pro léčení migrény.

Claims (15)

1. Způsob výroby krystalických částic látky, vyznačující se tím, že se v cele s kontinuálním průtokem mísí v přítomnosti ultrazvukového záření přitékající roztok látky v kapalném rozpouštědle s přitékajícím kapalným antisolventem pro tuto látku, a vytvořené krystalické částice se oddělí.
2. Zařízení pro výrobu krystalických částic látky, vyznačující se tím, že zahrnuje“ (i) první zásobník uvedené látky rozpuštěné v kapalném rozpouštědle;
(ii) druhý zásobník kapalného antisolventu pro uvedenou látku;
(iii) mísící komůrku opatřenou prvním vstupním otvorem a druhým vstupním otvorem a výstupním otvorem;
(iv) prostředky pro dodávání obsahů prvního a druhého zásobníku do mísící komůrky prvním vstupním otvorem, případně druhým vstupním otvorem, s nezávisle řízeným průtokem;
(v) zdroj ultrazvukového záření umístěný v blízkosti prvního vstupního otvoru; a (ví) prostředky pro oddělování krystalických částic suspendovaných v kapalině vytékající z mísící komůrky výstupním otvorem.
·« *·«· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · ·· • · · ······· • · · · · ·····* · · _ Λ ·*· ♦* · · · ·
- 30 - ♦· · ·· .......
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e kapalný antisolvent je mísitelný s kapalným rozpouštědlem.
4 4 4 4 »4 <4 ·4·
22. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e látkou je kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová.
5 23. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e látkou je naratriptan hydrochlorid.
24. Populace částic získatelná způsobem podle některého z nároků 1, 3 nebo 11 až 23.
o
25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje populaci částic podle nároku 24.
26. Krystalické částice 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu
5. Zařízení podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se io t í m , ž e navíc obsahuje prostředek pro míchání kapalin přivedených do mísící komůrky prvním a druhým vstupem.
5 4. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e kapalný antisolvent je mísitelný s kapalným rozpouštědlem.
6. Zařízení podle nároku 3 nebo 5, vyznačující se tím, že mísící prostředek je míchadlo.
7. Zařízení podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se tím, že prostředek pro dodávání obsahu prvního a druhého zásobníku do mísící komůrky prvním a druhým vstupním otvorem s nezávisle řízeným průtokem zahrnuje
20 jedno nebo více čerpadel.
8. Zařízení podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se tím, že výstupní otvor je umístěn nad vstupními otvory v mísící komůrce tak, že kapalina v mísící komůrce před
25 výstupem protéká od nižšího místa k vyššímu místu v komůrce.
• 9 999* ·« • 9 99 9 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 · • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 • 9 • 9 99 9 • «9 9 • 9 9 *9 9
9 9 9 9 9 · · · ·
- 31 - »· · ·· ·· ·· ··· opačných stranách a v stejné výšce vzhledem k základně mísící komůrky.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 « 999 9 9 9 9
9. Zařízení podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se tím, že mísící komůrka má v podstatě kruhový průřez a první a druhý vstupní otvor jsou upraveny na vzájemně *« ·· ♦· · • « 9 ···· · 9 ··
10. Zařízení podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se tím, že prostředek pro oddělování částic suspendovaných v kapalině vystupující z mísící komůrky výstupním otvorem zahrnuje filtr.
11. Způsob podle nároku 1 nebo 3, využívající zařízení podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
(i) obsah prvního a druhého zásobníku se přivádí do mísící komůrky prvním, popřípadě druhým vstupním otvorem, s nezávisle řízeným průtokem;
(ii) do blízkosti prvního vstupního otvoru se dodává ultrazvukové záření; a (iii) krystalické částice suspendované v kapalině vytékající z mísící komůrky výstupním otvorem se oddělují.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e jako látka se použijí farmaceutická látka nebo nosná látka vhodné pro inhalační terapii.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e látkou je fluticason, beclomethason, salmeterol, salbutamol nebo jejich ester, sůl nebo solvát.
14. Způsob podle nároku 12, tím, ž e látkou je laktóza.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, ž e látkou je fluticason propionát.
16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, ž e látkou je salmeterol xinafoát.
17. Způsob podle některého z nároků 1, 3, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že látkou je směs.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, ž e látkou je směs fluticason propionátu a salmeterol xinafoátu.
19. Způsob podle nároku 15 nebo nároku 18, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je aceton a antisolvent je voda.
20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo je methanol a antisolvent je voda.
21. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e látkou je 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin.
·· 4444 • 4 • · • • • • • ·> • • • 4 • 4 4 • • • • • • 44 • 44
• Φ 44 « • t 4 ·· « 4 · 4
Φ4φ · · 9 ·
15 s tvarem krystalů ve formě jehliček získatelných způsobem podle nároku 1.
Zastupuje:
CZ20012331A 1998-12-24 1999-12-22 Způsob přípravy krystalických částic a zařízení CZ20012331A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828721.2A GB9828721D0 (en) 1998-12-24 1998-12-24 Novel apparatus and process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012331A3 true CZ20012331A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=10845091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012331A CZ20012331A3 (cs) 1998-12-24 1999-12-22 Způsob přípravy krystalických částic a zařízení

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6482438B1 (cs)
EP (1) EP1144065A1 (cs)
JP (1) JP3588050B2 (cs)
KR (1) KR20010099933A (cs)
CN (1) CN1335787A (cs)
AU (1) AU759880B2 (cs)
BR (1) BR9916587A (cs)
CA (1) CA2356897A1 (cs)
CZ (1) CZ20012331A3 (cs)
GB (1) GB9828721D0 (cs)
HK (1) HK1038709A1 (cs)
HU (1) HUP0104855A3 (cs)
IL (1) IL143811A (cs)
NO (1) NO20013039L (cs)
NZ (1) NZ512400A (cs)
PL (1) PL349345A1 (cs)
TR (1) TR200101845T2 (cs)
WO (1) WO2000038811A1 (cs)
ZA (1) ZA200105070B (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8123130B2 (en) 1998-04-17 2012-02-28 Remote Inc. Remote ordering device
ATE233084T1 (de) 1999-04-14 2003-03-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische aerosolformulierung
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0015981D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0016002D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
IL154175A0 (en) 2000-08-05 2003-07-31 Glaxo Group Ltd 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
US6960256B2 (en) * 2001-05-05 2005-11-01 Accentus Plc Formation of small crystals
DE10137017A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-20 Basf Ag Kristallisationsverfahren zur Einstellung kleiner Partikel
EP1423096B1 (en) * 2001-08-29 2006-08-16 Dow Global Technologies Inc. A process for preparing crystalline drug particles by means of precipitation
GB0125604D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Glaxo Group Ltd Novel process
GB0201400D0 (en) * 2002-01-22 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
WO2003092852A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystallization system utilizing atomization
GB0219815D0 (en) * 2002-08-24 2002-10-02 Accentus Plc Preparation of small crystals
GB0212626D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Accentus Plc Production of crystalline ingredients
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
US20040197275A1 (en) 2002-10-17 2004-10-07 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Process for the manufacture of powders of inhalable medicaments
WO2004034943A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Process and reactor for the manufacture of powders of inhalable medicaments
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
PT1610878E (pt) * 2003-02-21 2014-12-03 Univ Bath Processo para a produção de partículas
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
CN1758930B (zh) 2003-03-27 2010-06-09 株式会社新日本科学 鼻腔用粉末药剂喷药装置
CN100404545C (zh) * 2003-03-27 2008-07-23 尼科梅德有限责任公司 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
SE0302029D0 (sv) * 2003-07-07 2003-07-07 Astrazeneca Ab Novel process
ITMI20032054A1 (it) 2003-10-22 2005-04-23 Monteres S R L Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare.
WO2005051511A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corporation 有機化合物微粒子の製造方法
JP2005177746A (ja) * 2003-11-28 2005-07-07 Mitsubishi Chemicals Corp 有機化合物微粒子の製造方法
JP4922762B2 (ja) 2004-08-10 2012-04-25 株式会社新日本科学 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
EP1949891A1 (en) * 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
US9808423B2 (en) * 2004-10-12 2017-11-07 Generics [Uk] Limited Preparation of suspension aerosol formulations
US7314516B2 (en) * 2004-12-29 2008-01-01 Five Star Technologies, Inc. Hydrodynamic cavitation crystallization device and process
KR20070119631A (ko) 2005-02-10 2007-12-20 글락소 그룹 리미티드 사전-분류 기술을 이용한 락토오스 제조 공정 및 이로부터제조된 약제 제형
US20090186088A1 (en) * 2005-03-18 2009-07-23 Nanomaterials Technology Pte Ltd Inhalable drug
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
WO2006113309A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lacidipine particles
DE102005053862A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
GB0610090D0 (en) * 2006-05-20 2006-06-28 Price Robert Particulate drug compositions and their uses
EP2402360B1 (en) * 2006-06-14 2020-04-01 Generics [UK] Limited Process for the preparation of S-fluoromethyl-6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17-propionyloxy-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-carbothioate and intermediates
US7811381B2 (en) * 2006-06-14 2010-10-12 Sirkar Kamalesh K Antisolvent crystallization in porous hollow fiber devices and methods of use thereof
AU2013202843B2 (en) * 2006-06-14 2015-11-12 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of S-fluoromethyl-6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17-propionyloxy-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17-carbothioate and intermediates
EP2116264B1 (en) 2006-12-26 2017-09-27 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
GB0705159D0 (en) * 2007-03-19 2007-04-25 Prosonix Ltd Process for making crystals
GB0711680D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Prosonix Ltd Process
JP2010111592A (ja) * 2008-11-04 2010-05-20 Aska Pharmaceutical Co Ltd プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤
GB0900080D0 (en) * 2009-01-06 2009-02-11 Prosonix Ltd An apparatus and process for producing crystals
DE102009008478A1 (de) 2009-02-11 2010-08-19 PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren
EP2429495A4 (en) 2009-05-15 2014-01-22 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PHARMACOKINETICS
GB2472327B (en) 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
MX338211B (es) 2009-10-22 2016-03-30 Api Genesis Llc Metodos para hacer y utilizar composiciones que comprenden flavonoides.
KR101823706B1 (ko) 2010-03-22 2018-01-30 인스틸로 게엠베하 마이크로입자 또는 나노입자의 제조 방법 및 제조 장치
CN101862633B (zh) * 2010-07-10 2012-07-11 浙江卫信生物药业有限公司 全自动无菌恒温连续流体制剂超声波匀化处理装置
WO2012088604A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Dalhousie University Transition metal compound particles and methods of production
EP2500072A1 (en) 2011-03-15 2012-09-19 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel process of residual solvent removal
US10370402B2 (en) * 2011-07-08 2019-08-06 Pfizer Limited Process for the preparation of fluticasone propionate form 1
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
MX361886B (es) * 2012-05-08 2018-12-18 Nicox Ophthalmics Inc Preparaciones de agentes terapéuticos hidrófobos, métodos de elaboración y uso de los mismos.
DE102012221219B4 (de) * 2012-11-20 2014-05-28 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US9452930B2 (en) * 2013-11-04 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology System and method for continuous polymer coating of particles
CN103977593B (zh) * 2014-05-19 2017-01-04 中国工程物理研究院化工材料研究所 制备纳米共晶含能材料的方法及装置
CN105012237B (zh) * 2015-08-10 2018-09-11 重庆华邦制药有限公司 糠酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
CN109012260B (zh) * 2018-09-06 2020-10-02 董旭 一种便于配比的麻醉药物混合器
US20210369667A1 (en) 2019-03-29 2021-12-02 Vizuri Health Sciences Consumer Healthcare, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of radiation dermatitis, eczema, burns, wounds and certain cancers

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL67349C (cs) * 1946-01-16
DE1262240B (de) 1964-11-14 1968-03-07 Helmut Pelzer Dipl Chem Dr Verfahren zur Herstellung feinster Teilchen kristallisierbarer Verbindungen
DE2504347C3 (de) * 1975-02-03 1978-10-05 Dso, Pharmachim, Sofia Verfahren zur Herstellung von reinem Tetracyclinhydrochlorid
US3979269A (en) 1975-02-25 1976-09-07 DSO "Pharmachim Method for obtaining tetracyclinehydrochloride
AU624421B2 (en) * 1988-10-05 1992-06-11 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
JPH02164712A (ja) 1988-12-17 1990-06-25 Tosoh Corp 重炭酸ナトリウムの製造方法
GB9005275D0 (en) 1990-03-09 1990-05-02 Atomic Energy Authority Uk Crystallization monitor
JPH0497908A (ja) 1990-08-10 1992-03-30 Lion Corp ゼオライトの製造方法
AU5171293A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
GB9307225D0 (en) 1993-04-03 1993-05-26 Atomic Energy Authority Uk Processing vessel
US5471001A (en) * 1994-12-15 1995-11-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Crystallization of adipic acid
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US5905003A (en) 1995-06-26 1999-05-18 Energy Conversion Devices, Inc. Beta to gamma phase cycleable electrochemically active nickel hydroxide material
GB9624615D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Chrystallisation process
CN1073991C (zh) * 1997-02-05 2001-10-31 麦克公司 使用抗溶剂的逆转录酶抑制剂结晶工艺
GB9826175D0 (en) 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
CN1182903C (zh) 1999-01-29 2005-01-05 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 声波冲击喷射结晶设备和工艺

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000038811A1 (en) 2000-07-06
ZA200105070B (en) 2002-09-20
AU1877100A (en) 2000-07-31
KR20010099933A (ko) 2001-11-09
TR200101845T2 (tr) 2001-10-22
IL143811A0 (en) 2002-04-21
JP3588050B2 (ja) 2004-11-10
NO20013039D0 (no) 2001-06-19
GB9828721D0 (en) 1999-02-17
NZ512400A (en) 2003-02-28
HK1038709A1 (zh) 2002-03-28
BR9916587A (pt) 2001-09-25
PL349345A1 (en) 2002-07-15
NO20013039L (no) 2001-08-22
US6482438B1 (en) 2002-11-19
AU759880B2 (en) 2003-05-01
HUP0104855A2 (hu) 2002-04-29
EP1144065A1 (en) 2001-10-17
HUP0104855A3 (en) 2005-12-28
JP2002533205A (ja) 2002-10-08
IL143811A (en) 2005-06-19
CA2356897A1 (en) 2000-07-06
CN1335787A (zh) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012331A3 (cs) Způsob přípravy krystalických částic a zařízení
JP4408700B2 (ja) 結晶粒子を調製するための装置および方法
JP4700247B2 (ja) 結晶性粒子の新規製造装置および製造法
EP1294359B1 (en) Process for preparing and harvesting crystalline particles
US20040045805A1 (en) Novel process for preparing and harvesting crystalline particles
US20160001252A1 (en) Process for Making Crystals
US20110288060A1 (en) apparatus and process for producing crystals
US20040091407A1 (en) Novel process for preparing crystalline particles
MXPA01006550A (es) Aparato y proceso para preparar particulas cristalinas
AU2003202582A1 (en) Apparatus and process for preparing crystalline particles