DE2504347C3

DE2504347C3 - Verfahren zur Herstellung von reinem Tetracyclinhydrochlorid

Info

Publication number: DE2504347C3
Application number: DE19752504347
Authority: DE
Inventors: Danail Jovtschev Dipl.- Chem. Donev; Simeon Assenov Dipl.- Ing. Sachariev; Hristo Dimitrov Dipl.- Chem. Vassilev
Original assignee: Pharmachim DSO
Current assignee: Pharmachim DSO
Priority date: 1975-02-03
Filing date: 1975-02-03
Publication date: 1978-10-05
Also published as: DE2504347A1; DE2504347B2

Description

IS

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem Tetracyclinhydrochlorid.

Es ist bekannt, daß Tetracyclinhydrochlorid durch Suspendieren der Tetracyclin-Base in einem organischen Lösungsmittel mit nachfolgender Umsetzung mit konzentrierter Salzsäure hergestellt wird, wobei als Lösungsmittel vorwiegend verschiedene Alkohole benutzt werden (GB-PS 11 36 920).

Dabei wird bei Konzentrationen des Tetracyclins von 90 000 bis 300 000 Einheiten/ml gearbeitet

Die Salzsäure weist eine Konzentration von 36 bis 38% und ein spezifisches Gewicht unter 1,18 auf und wird im Oberschuß von 15 bis 40% gegenüber der äquivalenten Menge zugeführt oder pro 1 Milliarde Einheiten — 210 bis 270 ml Säure.

Nach dem Zufügen der auf diese Weise berechneten Menge konzentrierter Salzsäure wird eine Lösung erhalten, weiche filtriert wird.

Anschließend wird aus dem Filtrat unter Umrühren innerhalb von 2,5 bis 3 Stunden und bei einer Temperatur von 42 bis 45° C Tetracyclonhydrochlorid auskristallisiert Die Kristalle werden abfiltriert, gespült und getrocknet Ein Nachteil des bekannten Verfahrens ist, daß das Produkt eine gelbbraune Farbe aufweist welche mit der Zeit leicht in rotbraun übergeht. Die Dauer der Kristallisation kann nicht unter 2,5 Stunden verringert werden und ist höchstens so lang, bis die Aktivität der Mutterlauge bis zu einem bestimmten Wert abnimmt. Die Kristalle bilden Konglomerate, was das Einschließen von Molekülen des Lösungsmittels und der Säure erleichtert, die später der Substanz den so unerwünschten Geruch und die rötliche Farbe verleihen. Die Ausbeute beläuft sich auf 78 bis 82%.

Das Aussetzen von biologisch aktiven Stoffen, z. B. Aminosäuren und anderen Naturprodukten, einer Vibration mit hoher Frequenz um Prozesse zu beschleunigen, ist an sich bekannt. Der Nachteil dieses Verfahrens ist jedoch, daß die biologisch aktiven Stoffe teilweise zerstört werden und damit an Aktivität verlieren.

Die Aufgabe der Erfindung ist nun, ein Verfahren zur Herstellung von Teiracyclinhydrochlorid zu finden, bei dem die Nachteile des bekannten Verfahrens vermieden werden und Tetracyclinhydrochlorid in hoher Reinheit und Ausbeute anfällt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur μ Herstellung von reinem Tetracyclinhydrochlorid durch Umsetzen einer Suspension Tetracyclin-Base in organischen Lösungsmitteln mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur, das dadurch gekennzeichnet, ist, daß die Umsetzung in Gegenwart von Hochfrequenz-Vibrationen von 10 000 bis 400 000Hz bei einer Feldstärke von 0,5 bis 10,5 Wat/cm¹ und bei einer Temperatur von 35 bis 6O⁰C durchgeführt wird.

Es wurde nämlich festgestellt, daß beim Behandeln einer Tetracyclin und Salzsäure in einem Oberschuß von 15 bis 40% enthaltenden Lösung unter der Einwirkung von Hochfrequenz-Vibrationen die Kristallisation wesentlich beschleunigt wird, das erhaltene Produkt reiner und die Ausbeute größer ist Zu diesem Zweck wird das auf bekannte Weise hergestellte Konzentrat mit einer Temperatur von 35 bis 60°C einer Wanne zugeführt, die mit einem Strahler versehen ist welcher in einer Sekunde 10 000 bis 400 000 Vibrationen mir einer Feldstärke von 04 bis 10,5 Wat/cm² ausstrahlt

Unter diesen Bedingungen wird nach au dritten Minute nach Beginn der Vibrationen eine spontane Kristallisation im ganzen Lösungsinhalt beobachtet Es bilden sich kleine mikronisierte Kristalle, was bei der Herstellung von Unguenta, Sirupen oder anderen Arzneiformen von großer Bedeutung ist Bei dieser Arbeitsweise bilden sich keine Konglomerate und die Substanz weist eine homogene, hellgelbe Farbe gegenüber den Kontrollproben auf, bei denen Hochfrequenz-Vibrationen nicht angewandt wurden. Die Verminderung der Aktivität der Mutterlauge ist der Bestrahlungszeit proportional Sie betragen z. B. 2000 bis 4000 Einheiten/ml gegenüber der Kontrolle.

Der Endgehalt des Tetracyclins in der Mutterlauge hängt von der Ausgangskonzentration von Tetracyclin in der Lösung ab. Bei einer Konzentration von 250 000 Einheiten/ml beträgt die Endkonzentration für die Kontrollprobe 25 000 Einheiten/ml, und für das erfindungsgemäße Verfahren lautet die Zahl 21 000 Einheiten/ml.

Die Erhöhung der Temperatur bei der Kristallisation über 6O⁰C verkürzt die Bestrahlungszeit Aber sie wirkt spürbar negativ auf die Farbe und die Qualität des Endproduktes. Die experimentell ermittelte Temperatur beträgt 35 bis 6O⁰C

Nach einer Bestrahlung von 8 bis 12 Minuten, einer Zeitdauer, die zur vollständigen Kristallisation ausreicht, wird die Suspension abgetrennt. Der Prozeß verläuft präziser, wenn ein derartiger Strom das Feld der Hochfrequenzvibration durchquert dessen Geschwindigkeit eine Kristallisationsgeschwindigkeit von 8—12 Minuten sichert.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist folgende Vorteile auf: Die Zeitdauer der Kristallisation des Tetracyclinhydrochlorids wird um ein Vielfaches (10- bis 13mal) im Vergleich zu dem bekannten Verfahren abgekürzt Das hergestellte Tetracyclinhydrochlorid weist eine mikronisierte Struktur auf, ohne daß in die Kristalle Lösung und Säure miteingeschlossen werden, und seine Aktivität ist gegenüber den Vergleichsproben größer und liegt der theoretischen nahe. Das Produkt besitzt eine stabile hellgelbe Farbe; die epimeren Formen, der Hystamin-Gehalt und alle anderen Kennwerte entsprechen den Erfordernissen der britischen Pharmakopoe 1968, der sowjetischen und der internationalen Pharmakopoe. Die Untersuchungen zeigen, daß die Toxizität des hergestellten Produkts besonders vermindert wird, was die Herstellung von Arzneimitteln mit einer viel höheren Qualität erlaubt. Das so erhaltene Tetracyclin ist besonders zur Herstellung von Suspensionen geeignet.

Die Erfindung wird anhand nachstehender Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

30 g Tetracyclin-Base mit einer Aktivität von 900 Einheiten/ml werden in 140 ml Butanol, 10 ml Äthylalkohol und 7,3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst Nach dem Filtrieren wird das erhaltene Konzentrat auf 37⁰C erwärmt und 8 Minuten der Wirkung von Hochfrequenz-Vibrationen mit einer Frequenz von 22 000 Hz ausgesetzt Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Butanol gespült und bei einer Temperatur von 55° C vakuumgetrocknet Es werden 24 550 g Tetracyclinhydrochlorid mit einer Aktivität von 985 Einheiten/mg hergestellt Die Ausbeute beträgt 80,5%.

Beispiel 2

Zu 150 g Tetracyclin-Base mit einer Aktivität von 940 Einheiten/mg werden 336 ml Butanol und 144 ml 2-Äthojcyäthano! zugefügt und nach einem guten Suspendieren auch 31 ml konzentrierte Salzsäure. Die erhaltene Lösung wird filtriert und nach dem Erhitzen auf 40⁰C der Wirkung einer Vibration mit einer Frequenz von 30 000 Hz für 4 Minuten ausgesetzt. Danach werden die Kristalle filtriert und mit Butanol gewaschen. Die hergestellten Kristalle werden bei einer Temperatur von 50° C im Vakuum getrocknet Es werden 125 g Tetracyclinhydrochlorid mit einer Aktivität von 990 Einheiten/mg erhalten. Die Ausbeute beträgt 87%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von reinem Tetracyclinhydrochlorid durch Umsetzen einer Suspension der Tetracyclin-Base in organischen Lösungsmitteln mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Hochfrequenz-Vibrationen von 10 000 bis 400 000Hz bei einer Feldstärke von 0,5 bis 10,5 Wat/cm² und bei einer Temperatur von 35 bis 60" C durchgeführt wird.