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Verfahren zur Herstellung von Lysergsä1U'eamiden bzw.-hydraziden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bzw.
- hydrazide.
Es sind nur wenige natürliche und synthetische Amide der Lysergsäure bekannt. Diese besitzen eine Anzahl von verschiedenen und nützlichen pharmakologischen Eigenschaften. Bescnders wertvoll ist Ergo-
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det wird.
Versuche, Lysergsäureamide nach den üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden herzustellen, z. B. durch Umsetzung eines Amins mit Lysergsäurechlorid oder mit einem Ester der Lysergsäure, waren erfolglos. Es sind jedoch bereits gewisse Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bekannt. Nach diesen Verfahren kann zwar die gewünschte Umwandlung der Lysergsäure in eines ihrer Amide erreicht werden. Diese Verfahren besitzen jedoch gewisse Nachteile.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bzw.-hydraziden gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man trockene Lysergsäure bei einer Temperatur unterhalb etwa 00 C in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Dispersionsmittel mit Trifluoressigsäureanhydrid zum gemischten Anhydrid der Lyserg- und Trifluoressigsäure umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit Ammoniak, Hydrazin, primären oder sekundären Aminen bzw. Aminoalkoholen, zweckmässig im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 5, in das entsprechende Lysergsäureamid oder-hydrazid überführt.
Die Umsetzung der Lysergsäure mit dem Trifluoressigsäureanhydrid ist eine Tieftemperaturreaktion, d. h. sie muss bei einer Temperatur unterhalb etwa 00 C durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa -10 und etwa-200 C. Diese Temperaturen liegen hoch genug, um den Ablauf der Reaktion mit genügender Geschwindigkeit zu gewährleisten, stellen aber auch eine ausreichende Sicherheit gegen einen zu schnellen Reaktionsablauf dar, der eine hohe Reaktionstemperatur und infolgedessen eine übermässig starke Zersetzung des gemischten Anhydrids zur Folge haben würde.
Für eine rasche und vollständige Umsetzung der Lysergsäure in das gemischte Anhydrid sind 2 Mol Trifluoressigsäureanhydrid pro Mol Lysergsäure erforderlich. Es wird angenommen, dass ein Molekül des Anhydrids sich an ein Molekül der ein basisches Stickstoffatom enthaltenden Lysergsäure anlagert und dass es das Addukt ist, welches mit einem zweiten Molekül Trifluoressigsäureanhydrid unter Bildung des gemischten Anhydrids sowie eines Moleküls Trifluoressigsäure reagiert. Die Umwandlung der Lysergsäure in das gemischte Anhydrid erfolgt innerhalb einer verhältnismässig kurzen Zeit ; um jedoch eine vollständige Umwandlung sicherzustellen, lässt man vorteilhaft etwa 1 - 3 Stunden reagieren.
Das gemischte Anhydrid des Lysergsäure und Trifluoressigsäure ist verhältrusmässig unbeständig. Daher ist es zweckmässig, das gemischte Anhydrid ohne unnötige Verzögerung in das gewünschte Lysergsäureanhydrid oder-hydrazid umzuwandeln.
Zur Erzielung maximaler Ausbeuten ist es wesentlich, dass die bei der Reaktion verwendete Lyserg - säure trocken ist. Es ist am zweckmässigsten, die Säure so zu trocknen, dass man sie bei etwa 105-1100 C bei einem Druck von etwa 1 mm Hg oder weniger einige Stunden lang erwärmt.
Die Umwandlung des gemischten Anhydrids in einAmid oder Hydrazid durch Umsetzung des Anhydrids mit einer der genannten Stickstoffbasen, kann bei Zimmertemperatur oder einer tieferen Temperatur durchgeführt werden. Am einfachsten wird die Reaktion bewirkt, indem man die kalte Lösung des gemischten Anhydrids zu der Stickstoffbase oder einer Lösung derselben, welche Zimmertemperatur auf-
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weist, zugibt. Wegen der im Reaktionsgemisch anwesenden sauren Bestandteile des gemischten Anhydrids empfiehlt es sich, zur Erzielung der maximalen Umwandlung des gemischten Anhydrids etwa 5 Mol der Stickstoffbase pro Mol des gemischten Anhydrids anzuwenden.
Vorzugsweise wird ein geringer Überschuss über diese 5 Mol eingesetzt, um das gemischte Anhydrid voll auszunutzen. Gewunbchtenfalls kann eine basische Substanz verwendet werden, die die im Reaktionsgemisch anwesenden sauren Bestandteile ohne Störung der Reaktion zu neutralisieren vermag. Z. B. kann hiefür ein stark basisches tertiäres Amin verwendet werden. In diesem Fall wird etwa ein Äquivalent der in ein Lysergsäureamid oder-hydrazid umzuwandelnden Stickstoffbase zusammen mit einer zur Neutralisation der sauren Bestandteile ausreichenden Menge des tertiären Amins verwendet. Jeder Überschuss der in ein Lysergsäureamid umzuwandelnden Stickstoffbase sowie sämtliche nicht umgesetzte Lysergsäure kann aus dem Reaktionsgemisch wiedergewonnen und bei andern Umsetzungen wiederverwendet werden.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Dispersionsmittel sollen bei den niedrigen Reaktionstemperaturen flüssig und so inert sein, dass sie nicht leichter mit Trifluoressigsäureanhydrid reagieren als die Lysergsäure. Geeignete Dispersionsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Propionitril u. dgl. Von den genannten Dispersionsnr. tteln wird Acetonitril bevorzugt, da es bei den angewendeten tiefen Temperaturen nicht reaktionsfähig, aber beweglich ist und da es verhältnismässig flüchtig und infolgedessen von dem Reaktionsgemisch durch Eindampfen im Vakuum leicht abtrennbar ist.
Beispiele für Stickstoffbasen, die mit dem gemischten Anhydrid unter Bildung eines Lysergsäureamids umgesetzt werden können, sind Glycin, Äthanolamin, Diglycylglycin, Norephedrin, Aminopropanol, Butanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Diäthylamin, Ephedrin u. dgl.
Wenn ein ALkanolamin, wie z. B. Äthanolamin oder Aminopropanol, mit dem gemischten Anhydrid der Lyserg- und Trifluoressigsäure umgesetzt wird, enthalten die Reaktionsprodukte nicht nur das gewunschte Oxyamid, sondern auch in geringerem Ausmass etwas Aminoester. Gewöhnlich macht deramino- ester nicht mehr als 25 - 30 % eier GeS'arPtmenge des Reaktionsproduktes aus, in den Fällen jedoch, in denen die Aminogruppen sterisch gehindert sind, erhöht sich der Anteil des Aminoesters. Der Aminoester kann leicht in das gewünschte Oxyamid umgewandelt werden, und die Gesamtausbeute des letzteren kann erhöht werden, indem man den Aminoester oder das aus Amid und Ester bestehende Gemisch mit alkoholischem Alkali behandelt, um die Umwandlung des Aminoesters in das gewünschte Oxyamid zu bewirken.
Am zweckmässigsten wird die Umwandlung durchgeführt, indem man den Aminoester oder ein den Aminoester enthaltendes Gemisch in einer minimalen Menge Alkohol löst und dem Gemisch die doppelte Menge 4n-alkoholischer Kaliumhydroxydlösung zusetzt. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur für mehrere Stunden stehen gelassen, das Alkali wird mit Säure neutralisiert, worauf das Lysergsäureamid isoliert und gereinigt wird.
Im Rahmen der Erfindung wird die Bezeichnung"Lysergsäure"als Sammelbegriff gebraucht und umfasst sämtliche der vier möglichen Stereoisomeren, welche die zugrundeliegende Lysergsäurestruktur aufweisen. Isomere der Lysergsäurereihe können nach bekannten Verfahren abgetrennt oder ineinander umgewandelt werden.
Beispiel 1 : Herstellung des gemischten Anhydrids der Lyserg-und Trifluoressigsäure : 5, 36 g d-Lysergsäure werden in 125 cm3 Acetonitril suspendiert und die Suspension wird auf etwa-200 C gekühlt. Dieser Suspension wird eine kalte (-200 C) Lösung von 8, 82 g Trifluolessigsäureanhydrid in 75 cm3 Acetonitril zugesetzt. Das Gemisch wird bei-20 C für die Dauer von etwa eineinhalb Stunden abgestellt ; während diesei Zeit lest sich das suspendierte Material und die d-Lysergsäure wird in das gemischte Anhydrid der Lyserg- und Trifluoressigsäure umgewandelt. Das gemischte Anhydrid kann in Form eines Öls abgetrennt werden, indem man das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb etwa 0 eindampft.
Beispiel 2 : Herstellung von d-Lysergsäure-N, N-diäthylamid : Eine Lösung des gemischten Anhydrids der Lyserg- und Trifluoressigsäure in 200 cm3 Acetonitril wird durch Umsetzung von 5, 36g d-Lysergsäure mit 8,82g Trifluoressigsäureanhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten. Die das gemischte Anhydrid enthaltende Acetonitrillösung wird zu 150 cm3 Acetonitril zugesetzt, die 7, 6 g Diäthylamin enthalten. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden lang im Dunkeln bei Raumtemperatur gehalten.
Das Ace- tonitril wird in Vakuum verdampft und lässt einen Rückstand zurück, der aus den"Normal"und"Iso"-For- men des d-Lysergsäure-N,N-diäthylamids sowie etwas Lysergsäure, dem Diäthylaminsalz der Tlifluor- essigsäure und ähnlichen Nebenprodukten besteht. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 150 cm3 Chloroform und 20 cm3 Eiswasser gelöst. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht wird viermal mit jeweils 50 cms Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und viermal mit jeweils etwa 50 cm3 kaltem Wasser gewaschen, um restliche Mengen Aminsalze zu entfer-
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Die Chloroformschicht wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird im Vakuum verdampft. Es werden 3, 45 g fester Rückstand erhalten, der aus den "Normal"- und "Iso"-formendes d-Lysergsäure-N, N-diäthylamids besteht. Dieses Material wird in 160 cm$ eines aus Benzol und Chloroform im Verhältnis 3 : 1 bestehenden Gemisches gelöst und über 240 g basischer Tonerde chromatographiert. Bei Entwicklung des Chromatogramms mit dem gleichen Lösungsmittel erscheinen auf der Tonerdesäule zwei blau fluoreszierende Zonen.
Die sich schneller bewegende Zone besteht aus d-Lysergsäure-N, N-diäthylamid, das mit etwa 3000 cm 3 des gleichen vorstehend genannten Lösungsmittels ausgewaschen wird, wobei der Ablauf der Auswaschung überprüft wird, indem man die Abwärtsbewegung der sich schneller bewegenden blau fluoreszierenden Zone kontrolliert. Das Eluat wird mit Weinsäure behandelt, wobei das saure Tartrat des d-Lysergsäure-N, N-diäthylamids entsteht, das isoliert wird. Das saure Tartrat des d-Lysergsäure-N, N-diäthylamids schmilzt unter Zersetzung bei etwa 190 - 1960 C.
Das d-iso-Lysergsäure-N, N-diäthylamid, das als zweite fluoreszierende Zone auf der Tonerdesäule adsorbiert bleibt, wird aus der Säule durch Auswaschen mit Chloroform entfernt. Die"Iso"-form desAmids wird durch Eindampfen des Chloroform-Eluats im Vakuum zur Trockne gewonnen.
Beispiel 3 : Herstellung von d-Lysergsäure-N-diäthylaminoäthylamid : Eine Lösung des gemisch- ten Anhydrids der Lysergsäure und Trifluoressigsäure wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2, 68 g d-Lysergsäure und 4, 4 g Trifluoressigsäureanhydrid in 100 cm3 Acetonitril hergestellt. Diese Lösung wird zu 6, 03 g Diäthylaminoäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eineinhalb Stunden lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gehalten. Das Acetonitril wird verdampft-und der Rückstand nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit Chloroform und Wasser behandelt. Der d-iso-Lysergsäure-Ndiäthylaminoäthylamid enthaltende Rückstand wird in mehreren cm3 Äthylacetat gelöst und die Lösung wird auf etwa 00 gekühlt, worauf d-iso-Lysergsäure-N-diäthylaminoäthylamid in kristalliner Form ausfällt.
Das kristalline Material wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Erzielung einer weiteren Menge kristallinen Amids eingeengt. Die Umkristallisierung der vereinigten Fraktionen des kristallinen Materials aus Äthylacetat ergibt d-iso-Lysergsäure-N-diäthylaminoäthylamid, das bei etwa 157 - 158" C schmilzt.
Die optische Drehung beträgt-
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3 in Pyridin).fluoressigsäureanhydrid in 30 cm3 Acetonitril bei-200 C hergestellt. Die das gemischte Anhydrid enthaltende Lösung wird einer Lösung von 30G mg 1 (+)-2-Aminopropar'-l-ol und 640 mg Triäthylamin in 15 cm3 Acetonitril zugesetzt ; das Triäthylamin wurde hiebei verwendet, um sämtliches 1 (+)-2-Amino- propanol aus Addukten mit sauren Bestandteilen des Reaktionsgemisches zu verdrängen. Nach 15 Minuten dauernden Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material wird mit Acetonitril gewaschen und in Luft getrocknet.
Dieses Material besteht im wesentlichen aus reiner d-LY3ergsäure. Das das gewünschte Reaktionsprodukt enthaltende Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 mit Chloroform und Wasser behandelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden eingedampft und ergeben ein kristallines Material, das sich abscheidet, wenn das Volumen der zurückbleibenden Lösung auf etwa 2 cm3 herabgesetzt wird. Die Lösung wird abgekühlt, was die Abscheidung weiteren kristallinen Materials aus der Lösung bewirkt. Das kristalline Material besteht im wesentlichen aus reinem Ergonovin.
Das kristalline Ergonovin wird aus der Lösung abfiltriert, mit kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Es schmilzt bei etwa 153 - 1540 C. Die Papierchromatographie zeigt, dass diese Verbindung mit authentischem. aus rohen Mutterkornalkaloiden hergestelltem Ergonovin identisch ist.
Die Mutrerlaugen und Chloroformwaschflüssigkeiten aus der vorstehenden Kristallisation von Ergonovin werden vereinigt und die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft. Der Ergonovinin (die "Iso"- form des Ergonovin) enthaltende Rückstand wird in 2 cm3 Äthylacetat gelöst. Aus dieser Lösung fällt kristallines Ergonovinin fast sofort aus. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Eine Probe schmilztbei etwa 188 - 1900 C. Das Ergonovinin kann nach bekannten Verfahren, z. B. durch Anwendung des Verfahrens von Stoll und Hofmann, Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, S. 944 (1943) mit Alkalien zu Ergonovin isomerisiert werden.
Die Äthylacetat-Mutterlauge aus der vorstehenden Isolierung des Ergonovinins wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand, der die l-Aminopropan-2-ol-Ester der Lysergsäure und der
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d-Isolysergsäure enthält, wird in 2 C1113 Äthanol gelöst. 0, 4 cm3 4n-Kal.umhydroxydlösung in 50 %igem wässerigen Äthanol werden dann zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur in Dunkelheit für die Dauer von etwa 2 Stunden abgestellt. Diese Behandlung der A nopropanolester der d-
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d-Isolysergsäure, d. h. in Ergonovin bzw. Ergonovinin. Festes Kohlendioxyd wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um das Kaliumhydroxyd zu neutralisieren.
Die Lösungsmittel weiten dann im Vakuum entfernt und der aus Ergonovin und Ergonovinin bestehende Rückstand wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren in seine Bestandteile zerlegt.
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gelöst ist, werden mit 8, 8 g (0, 042 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid vermischt, das in 75 cm3 Acetonitril gelöst ist, wodurch ein gemischtes Anhydrid der Lysergsäure und Trifluoressigsäure entsteht. Das Reaktionsgemisch wird für die Dauer von eindreiviertel Stunden abgestellt, während die Temperatur zwischen - 15 und-18 C gehalten wird. Eine Lösung von 7, 18 g (0,104 Mol) 1(+)-2-Aminopropan-1-ol in 200 cm3 Acetonitril wird der Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für die Dauer von eineinhalb Stunden im Dunkeln gehalten.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene feste Rückstand wird mit 25 cm3 eines Eis-Wasser-Gemisches behandelt und denn viermal mit jeweils 225 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit einer sehr stark verdunnten Natriumhydroxydlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Chloroforms im Vakuum auf ein Volumen von wenigen cm3 ergibt kristallines Ergonovin, welches abfiltriert und getrocknet wird. Es schmilzt bei etwa 155-156 C. Die Mutterlaugen aus der Filtrierung des kristallinen Ergonovins werden dann in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, um sowohl Ergonovinin als auch die Aminopropanolester der d-Lysergsäure und dIsolysergsäure zu gewinnen.
Beispiel 6 : Herstellung von Lysergsäurehydrazid : Ein gemischtes Anhydrid wird nach dem Ver- fahren des Beispiels 1 aus 530 mg d-Lysergsäure und 840 mg Trifluoressigsäureanhydrid in 25 cm3 Acetonitril hergestellt. Diese Lösung wird zu 15 cm einer Acetonitrillösung mit einer Temperatur von 0 zugesetzt, die 320 mg wasserfreies Hydrazin enthält. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur in Dunkelheit für die Dauer von eineinhalb Stunden abgestellt. Das Lösungsmittel wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt.Der D-Lysergsäurehydrazid und d-Isolysergsäurehydrazid enthaltende Rückstand wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gereinigt.
Beispiel 7 : Herstellung von Ergin (Lysergsäureamid) : Eine Lösung des gemischten. Anhydrids der Lyserg- und Trifluoressigsäure wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 530 mg d-Lysergbäure und 840 mg Trifluoressigsäureanhydrid in 25 cm3 Acetonitril hergestellt. Dieser Lösung werden etwa 5 cm3 wasserfreies flüssiges Ammoniak zugesetzt, wodurch die Temperatur auf etwa - : 330 C herabgesetzt wird.
Man lässt das Gemisch sich innerhalb von drei Stunden auf Raurntemperatur en-tilmen, wobei der grösste Teil des Ammoniaks verdampft. Das Acetonitril und zurückbleibendes Ammcrnk werden dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wird nach dem in Beispiel C b-schriebenen Verfahren mit Wasser und Chloroform behandelt. Der nach der Verdampfung der gewichenen und geirockne- ten Chloroformextrakte zurückbleibende feste Rückstand ist eine Mischung von Trgin und Isoergin.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bzw. - Hydraziden. dadurch gekennzeichnet, dass man trockene Lysergsäure mit Trifluoressigsäureanhydrid, zweckmässig im Molverhältnis l : 2, bei einer Temperatur unterhalb etwa 0c C, insbesondere zwischen ungefähr -10 und -200 C, in einem inerten Dispersionsmittel, z. B. Acetonitril, zum gemischten Anhydrid der Lyseig-und Trifluoressigsäure umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit Ammoniak, Hydrazin, primären oder sekundären Aminen bzw.
Aminoalkoholen, zweckmässig im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 5, in das entsprechende Lysergsäureamid oder-hydrazid überführt.