DE2630392A1

DE2630392A1 - Dimere anhydrovincaalkaloide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2630392A1
Application number: DE19762630392
Authority: DE
Inventors: Gerald Edward Gutowski; Jean Corinne Miller
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1975-07-10
Filing date: 1976-07-06
Publication date: 1977-02-03
Also published as: FR2316950B1; JPS5210300A; NL7607549A; US4029663A; IE43113L; IL49706A0; HU179457B; BE843950A; JPS6220192B2; GB1548621A; CA1057750A; IL49706A; FR2316950A1; CH625530A5; IE43113B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue dimere Anhydrovincaalkaloide, die mitotische Inhibitoren oder Zwischenprodukte zur Herstellung anderer onkogenetischer aktiver Alkaloide sind, sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die sich aus Vinca rosea erhalten lassen, sind Wirkstoffe zur Behandlung experimenteller Erkrankungen bei Tieren. Hierzu gehören Leurosin (US-PS 3 370 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin), das im folgenden als VLB bezeichnet wird (US-PS 3 097 137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (VCR oder Vincristin) (beide US-PS 3 205 220). Zwei dieser Alkaloide, nämlich VLB und Vincristin, befinden sich als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Leukämie und damit verwandten Erkrankungen, beim Menschen auf dem Markt. Von diesen beiden Verbindungen ist Vincristin ein

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Zc

äußerst wirksames und wertvolles Mittel zur Behandlung von Leukämien, wobei jedoch der Nachteil besteht, daß diese Verbindung die am wenigstens häufigste aus der Reihe der antineoplastischen Alkaloide von Vinca rosea ist. Es besteht daher der dringende Wunsch nach einer Erhöhung des Vorrats an Vincristin, indem sich diese Verbindung beim Extraktionsverfahren aus Vincablättern (siehe ZA-PS 72/8534) entweder in größerer Menge gewinnen läßt oder indem man in größeren Mengen vorkommende dimere Vincaalkaloide, wie VLB, auf chemischem oder biologischem Weg in Vincristin überführt (siehe ZA-PS 72/8534). Darüber hinaus besteht auch noch die Möglichkeit der Umwandlung eines weniger wirksamen Alkaloids in VLB, das sich wiederum zu Vincristin oxydieren läßt.

Die drei wirksamsten natürlich vorkommenden antineoplastischen Alkaloide von Vinca rosea, nämlich VLB, Vincristin und Leurosidin, lassen sich durch die folgende Formel I angeben:

β V \

12 13

14

¹⁷ Y-

CH 0—

_ _ -Dili I

R¹

-C-O-CH

Il ^Z

β.

ι οι

Al 9

I 5|

S 4 1 _ο|

-CH -CH

2 3

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ORIGINAL INSPECTED

C-R

Il

Bei VLB bedeutet der Substituent R Methoxy, steht der Substituent R' für Acetoxy, stellt der Substituent R¹¹ Methyl dar, ist der Substituent R¹'' Hydroxyl und bedeutet der Substituent R¹'¹¹ Äthyl. Bei Leurosidin haben die Substituenten R, R¹ und R¹' die gleiche Bedeutung wie beim VLB, doch ist die Konfiguration am Kohlenstoffatom 4' gerade umgekehrt, was bedeutet, daß der Substituent R¹¹¹ für Äthyl steht und der Substituent R"" Hydroxy bedeutet. Beim Vincristin haben die Substitueten R, R¹, R¹¹¹ und R¹¹¹¹ die gleiche Bedeutung wie beim VLB, der Substituent R¹¹ steht jedoch für Formyl. Ein weiteres dimeres Indolalkaloid, das sich als Zwischenprodukt eignet, ist Des-N-methyl-VLB (da auch als Des-N-formylvincristin bekannt ist), welches die gleichen Substituenten wie VLB oder Vincristin hat, mit der Ausnahme, daß der Substituent R¹' Wasserstoff bedeutet. Des-N-methyl-VLB wird gewöhnlich durch Deformylierung von Vincristin hergestellt.

Einer chemischen Modifizierung der Vincaalkaloide sind ziemliche Grenzen gesetzt. Zuerst ist hierzu zu sagen, daß die Molekularstrukturen, mit denen man es hier zu tun hat, äußerst komplex sind. Ferner lassen sich auch chemische Reaktionen, die eine spezielle Funktion des Moleküls beeinflussen, nur schwer entwickeln. Schließlich ist auch zu sagen, daß aus Fraktionen von Vinca rosea bereits Alkaloide gewonnen worden sind, die über keine ausreichende chemotherapeutische Wirkung verfügen, wobei die Strukturbestimmung dieser Verbindungen ergeben hat, daß sie zu den wirksamen Alkaloiden eng verwandt sind. Die antineoplastische Wirksamkeit scheint daher auf sehr spezifische Strukturen beschränkt zu sein, so daß die Aussichten zum Erhalt wirksamerer Arzneimittel durch Modifizierung dieser Strukturen anscheinend entsprechend gering sind. Zu den erfolgreichen Modifizierungen physiologisch wirksamer Alkaloide gehören die Hydrierung der Delta Doppelbindung, nämlich von Dihydro-VLB (US-PS 3 352 868)

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und der Ersatz der am Kohlenstoffatom 4 (Kohlenstoffatom Nr. 4 des VLB-Ringsystems - siehe die oben angegebene durchnumerierte Struktur) befindlichen Acetylgruppe durch eine höhere Alkanoylgruppe oder durch damit nicht verwandte Acylgruppen (siehe US-PS 3 392 173). Durch mehrere dieser Derivate läßt sich das Leben von Mäusen, die mit P 1534 Leukämie gespritzt worden sind, verlängern. Eines dieser Derivate, bei dem die am Kohlenstoffatom 4 des VLB befindliche Acetylgruppe durch eine Chloracetylgruppe ersetzt ist, hat sich ferner auch als wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung strukturell modifizierter VLB-Verbindungen erwiesen, bei denen die am Kohlenstoffatom 4 befindliche Acetylgruppe von VLB. durch eine N,N-Dialkylglycylgruppe ersetzt ist (siehe US-PS 3 387 001).

Eine weitere neuere Modifizierung der Indoldihydroindolalkaloidstruktur stellt die Herstellung von C-3-Carboxamiden und Hydraziden von VLB, Vincristin, Leurosidin und ihren C-4-Desacetylderivaten dar (BE-PS 813 168).

Nach Pakistan J. Sei. Ind. Res. 14, 487 (1971) sollte auch bereits 3',4'-Anhydro-VLB durch Kondensation von Carbomethoxychlorcleavamin und Vindolin hergestellt worden sein. In Heterocycles 3, 205 (1975) wird gezeigt, daß es sich bei dem dabei erhaltenen Kondensationsprodukt um 18'-Epi-3',4'-dihydro-VLB handelt, das am Kohlenstoffatom 18¹ die nicht natürliche VLB-Steriochemie besitzt. Autenthische 3',4'-Anhydro-VLB-Derivate mit der natürlichen Konfiguration am Kohlenstoffatom 18' sind bisher nirgends beschrieben worden.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer Reihe freier dimerer Indoldihydroindolalkaloide, die sich als antineoplastische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer antineoplastisch wirksamer Verbindungen verwenden lassen.

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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch dimere Anhydrovincaalkaloide der folgenden Formel II gelöst:

13

a

JU

r r- G-O-CH II

η ; o

I 9/\

I 1 O9 : N »7

14 j j j

CH

1 O9N »7

.14 j j j

¹A-VA/

Γ T T

¹⁷ ι

C-R Il

R für -OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHC₃H₅, -NH-C₂H₄OH oder

-NH-NH₂ steht,

R¹¹ ~^CH3' ~^{H oder} Formyl bedeutet,

R¹ Hydroxy oder Acetoxy ist und

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für

Su'

III a

o 'CH

/ 5

oder

IHb (isomer i). IHc (Isomer 2)

steht.

Bei den oben angegebenen Teilformeln für Z sind die Numerierungen für die Kohlenstoffatome 3' und 4" des unmodifizierten dimeren Alkaloidringsystems (siehe Formel I) sowie die Numerierung für die 4'-Äthylgruppe —2O¹ und 21'— angegeben, um auf diese Weise eindeutig diejenigen Stellen anzugeben, an denen sich die freien Bindungen der Teilformeln befinden.

Die Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen Formel erfolgt, indem man eine Verbindung der oben genannten Formel I, bei der einer der Substituenten R¹¹¹ oder R¹¹¹¹ für Hydroxy steht und der andere Äthyl bedeutet und die Substituenten R, R¹ sowie R^!' die oben für die Formel II angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die Umsetzung wird normalerweise durchgeführt, indem man ein Ausgangsmaterial der oben angegebenen Formel I in Form eines Feststoffes, und zwar entweder in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, unter Rühren mit kalter konzentrierter (18 molarer) Schwefelsäure versetzt. Das feste Ausgangsmaterial wird mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß es rasch gelöst wird. Nach beendeter Zugabe des festen dimeren Alkaloids wird das Reaktionsgemisch eine

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weitere Zeitspanne gerührt/ gewöhnlich weniger als etwa 0,5 Stunden, worauf man das entstandene Produkt, nämlich ein Gemisch der drei Anhydroverbindungen der Formel II, durch Zugabe von Methanol, Neutralisieren der Schwefelsäure und Isolieren der freien Base gewinnt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch der freien Base wird dann nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation, in seine einzelnen Bestandteile aufgetrennt.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren lassen sich zwar Verbindungen herstellen, bei denen der Substituent R für -NH-C₂H.OH steht, doch werden diese Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem man während des Dehydrationsverfahrens mit Schwefelsäure mit einer Verbindung arbeitet, deren Hydroxylgruppe durch eine säurestabile Schutzgruppe geschützt ist, und diese Schützgruppe nach erfolgter Behandlung mit Schwefelsäure in üblicher Weise, beispielsweise durch basische Hydrolyse, reduktiv abspaltet (siehe McOmie—Protective Groups in Organic Chemistry—Plenum Press, New York, New York—1973). Wahlweise lassen sich die drei Anhydro-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazide auch durch das Dehydrationsverfahren mit Schwefelsäure aus VLB-C-3-Carboxhydrazid herstellen, wobei jedes Hydrazid mit salpetriger Säure in das entsprechende Azid überführt und das dabei erhaltene Azid dann mit Äthanolamin umgesetzt wird, wodurch man das gewünschte Anhydro-4-desacetyl-VLB-C-3-N-(2-hydroxyäthyl)carboxamid erhält.

Das bei dieser Behandlung mit Schwefelsäure erhaltene Produkt enthält drei der obigen Formel II entsprechende Anhydroderivate, und zwar eines für jede der für Z angegebenen Teilstrukturen. Die bei der Teilstruktur für Z bezeichnete

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Struktur lila wird ferner auch als ein 3',4'-Anhydro-VLB oder Vincristin-Derivat oder so ähnlich bezeichnet. Die Teilstruktren IHb und IHc werden als isomere 4' ,20' -Anhydro-Derivate bezeichnet, nämlich als Isomer 1 und als Isomer 2. Diese Isomerie ist, wie ein Vergleich der Teilformeln Hb und lic zeigt, auf eine cis-trans-Isomerie zurückzuführen, da sich die Methylgruppe entweder am Kohlenstoffatom C-20¹ oder entfernt davon
auch am Stickstoffatom in Stellung 6' befinden kann. Aufgrund der NMR-Spektren wird angenommen, daß die Verbindungen der
Reihe, bei denen Z der Teilstruktur IHb entspricht, höchstwahrscheinlich die Struktur der Formel

L ~

IHb (Isomer 1)

haben, während die Verbindungen der Reihe, bei denen Z

der Teilstruktur IHc entspricht, am wahrscheinlichsten die

Formel

CH

ι 3

21

HIc (Isomer 2)
besitzen.

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Im Verlaufe der obigen Reaktion oder während der Verfahren, die zur Isolierung und Auftrennung der drei Anhydroderivate angewandt werden, wird die am Kohlenstoffatom 4 befindliche Acetoxygruppe, falls sie zu Anfang überhaupt vorhanden ist, gewöhnlich zu einer Hydroxygruppe hydrolysiert, wodurch die gleiche Reihe von Verbindungen entsteht, wie man sie auch aus einem Ausgangsmaterial erhält, das bereits von Anfang an am Kohlenstoffatom 4 eine Hydroxygruppe aufweist. Die Reacylierung dieser Hydroxygruppe zur Bildung einer C-4-Acetylgruppe (R¹ = Acetoxy) wird nach dem in Lloydia 27, 340 (1964) beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Die Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen Formel II wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 Anhydroverbxndungen von Vincristinsulfat

147,6 mg Vincristinsulfat werden langsam zu 877,1 mg kalter 18 molarer Schwefelsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden (Umgebungstemperatur). Sodann werden 13 ml trockenes Methanol und anschließend 2,8193 g festes Natriumcarbonat zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 45 Minuten gerührt. Hierauf werden 40 ml gesättigtes wässriges Natriumchlorid zugegeben, worauf man das Volumen mit destilliertem Wasser auf 80 ml ergänzt. Die erhaltene wässrige Lösung extrahiert man viermal mit gleichen Volumina Benzol. Die Benzolextrakte werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet und zur Entfernung des Benzols eingedampft. Auf

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diese Weise erhält man 57,2 rag eines Rückstands, der ein Gemisch der drei Anhydroderivate enthält, wie sich anhand von drei getrennten Flecken im Dunnschichtchromatogramm ergibt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Methanol als Eluiermittel aufgetrennt. Das präparative Chromatogramm wir manuell in drei Zonen aufgeteilt, worauf man das in jeder einzelnen Zone befindliche Anhydroderivat durch zweimaliges Waschen mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Methylendichlorid und anschließendes zweimaliges Waschen mit Methanol von dem als Absorbens dienenden Siliciumdioxid entfernt. Auf diese Weise wird das aus Vincristin nach dem oben angegebenen Verfahren erhaltene Gemisch aus den drei Anhydroverbindungen aufgetrennt und gereinigt. Während der Behandlung mit Schwefelsäure und der nachfolgenden Isolierverfahren wird die am Kohlenstoffatom 4 vorhandene Acetylgruppe hydrolysiert, so daß die erhaltenen Anhydroderivate alles Derivate von C—4-Desacetylvincristin darstellen. Jede dieser Verbindungen hat die Struktur der oben angegebenen Formel II, worin R für Methoxy steht, R¹ Hydroxy bedeutet und R'¹ Fromyl darstellt. Im einzelnen erhält man dabei folgende Mengen der jeweils genannten Verbindungen mit den ebenfalls angegebenen physikalischen Daten.

19,2 mg 3',4'-Isomer (Z = IHa);

Massenspektrum: Molekularion bei 764, andere Maxima bei 75O_r 736, 688, 676, 660, 554, 537, 494, 478, 336, 337, 279, 261, 247, 249, 219, 167, 149, 136, 120, 121, 111, 106 und ein Transmethylierungsmaximum bei 778.

Teilsweises NMR-Spektrum (in deuteriertem Chloroform): Delta-Werte (ppm) bei 0,96, 3,58, 3,63, 3,74, 3,81, 3,87 und 5,41 (Multiplet).

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12,5 mg 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin-Isomer 1 (Z = IIIb):

Massenspektrum: Molekularion bei 764, andere Ionenmaxima bei 734, 704, 705, 706, 688, 660, 646, 630, 601, 602, 576, 488, 472, 368, 351, 337, 293, 279, 223, 167, 149, 123, 111 und ein Transmethylierungsmaximuni bei 778.

Teilweises NMR (CDCl₃)-Spektrum: Delta-Werte bei 0,94 (Triplet), 1,65 (Doublet), 3,58, 3,63, 3,75, 3,82, 3,88, 5,46 (Multiplet).

8,7 mg 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin, das als Isomer 2 (Z = HIc) bezeichnet wird.

Massenspektrum: Molekularion bei 764 und andere Ionenmaxima bei 736, 705, 677, 634, 606, 413, 368, 351, 336, 337, 313, 279, 167, 149, 121, 111 sowie ein Transmethylierungsmaximuni bei 778.

Teilweises NMR (CDCl₃)-Spektrum: Delate-Werte bei 0,90 (Triplet), 1,71 (Doublet), 3,59, 3,64, 3,75, 3,82, 3,86 und 5,3O (Multiplet).

Beispiel 2 Anhydroverbindungen von VLB-Sulfat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 560 ml VLB-Sulfat allmählich unter Rühren zu 2,9681 g kalter 18 molarer Schwefelsäure gegeben. Die Umsetzung wird entsprechend durchgeführt, worauf man aus dem dabei erhaltenen Gemisch die drei Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-Derivate (Verbindungen der

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oben angegebenen Formel II, worin R für Methoxy steht, R' Hydroxy bedeutet, R'' Methyl darstellt und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, nämlich den Teilformeln Ilia, IHb und IIIc entspricht, nach dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren isoliert. Die drei Anhydroderivate werden durch präparative Dünnschichtchromatographie voneinander getrennt, wobei man die jedem Derivat entsprechende Bande manuell entfernt und die Verbindung davon mit Methanol abwäscht. Man erhält Fraktionen mit einem Gesamtgewicht von 162,4 mg (35 % Ausbeute). Die den beiden isomeren 4',20'-Anhydroderivaten entsprechenden Fraktionen sind einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge nicht rein, so daß diese beiden Fraktionen getrennt auf präprative Dünnschichtchromatographenplatten gelegt und rechromatographiert werden. Durch das obige Vorgehen erhält man folgende Ausbeuten an reinen Materialien, die über die genannten physikalischen Eigenschaften verfügen:

3¹ _/4'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB (Z = lila) (55,3 mg):

NMR-Spektrum (in deuteriertem Chloroform): Delta-Werte (ppm) bei 1,00, ^2,00 (Multiplet), 3,75 (N-Methyl), 3,60, 3,81, 3,85, 4,10, 5,46 (Multiplet), 5,80 (äthylenische Wasserstoffatome) , 6,11, 6,61.

Massenspektrum: Molekularion bei 75O, andere Maxima bei 570, 427, 240, 188, 152, 136, 135, 122, 121, 107, 106 und Transmethylierungsmaxima bei 764 und 778.

4' ,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-Isomer 1 (Z = IHb) (41,4 mg):

Teilweises NMR-Spektrum (deuteriertes Chloroform): Delta-Werte (ppm) bei 0,95 (Doublet), 1,66 (Doublet), 2,61, 2,76, 3,28 (Multiplet), 3,60, 3,70, 3,81, 3,85, 4,09 (Multiplet), 5,47 (Multiplet), 5,80 (äthylenische Wasserstoffatome) _g 6,10, 6,57.

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Massenspektrum: Molekularion bei 750, andere Maxima bei 692, 691, 633, 620, 553, 525, 524, 427, 337, 336, 240, 171, 167, 149, 136, 135, 122 und Transmethylierungsmaxima bei 764 und 778.

4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-Isomer 2 (Z = IHc) (22,5 mg):

Teilweises NMR-Spektrum (deuteriertes Chloroform): Delta-Werte (ppm) bei 0,95 (Doublet), 1,71 (Doublet), 2,60, 2,75 (N-Methyl), 3,25 (Multiplet), 3,60 (Ester), 3,79, 3,84, 4,08 (Multiplet), 5,28 (Multiplet), 5,80 (äthylenische Wasserstoff atome) 6,08, 6,55.

Massenspektrum: Molekularion bei 750, andere Maxima bei 691, 633, 620, 553, 525, 427, 337, 336, 240, 171, 167, 149, 136, 135, 122, 121, 107, 106 und Transmethylierungsmaxima bei 764 und 778.

Beispiel 3 Anhydroverbindungen von Leurosidin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 162,2 mg Leurosidin langsam zu 1,9391 g 18 molarer kalter Schwefelsäure gegeben. Die Umsetzung wird entsprechend durchgeführt, worauf man ein Gemisch der drei Anhydroderivate erhält. Dieses Gemisch der drei Anhydroleurosidinderivate wird durch präparative Dünnschichtchromatographie aufgetrennt, wodurch man gereinigte Fraktionen der identischen Anhydroderivate wie oben aus VLB erhält.

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Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden ferner auch drei Anhydroderivate von C-4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Formel II, worin R für -NH₂ steht, R' für -OH steht, R¹' Methyl bedeutet und Z die oben angegebenen Teilstrukuren Ilia, IHb und IHc darstellt) hergestellt. Diese drei Derivate werden als 3',4'-Anhydro-C^-desacetyl-VLB-C-S-carboxamid, 4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid-Isomer 1 (Z = IHb) und das andere Isomer, nämlich das Isomer 2 (Z = IIIc), bezeichnet.

Jedes der oben angegebenen C-4-Desacety!derivate läßt sich nach dem in Lloydia 27, 340 (1964) beschriebenen Verfahren reacetylieren, wodurch man zu Verbindungen der Formel II gelangt, bei denen R¹ für Acetoxy steht.

Beispiele anderer erfindungsgemäßer Verbindungen, die sich nach den oben angegebenen Verfahren herstellen lassen, sind:

3',4'-Anhydrovincristin-C-S-carboxamid,

4',20'-Anhydrovincristin-C-3-carboxamid (Isomere 1 und 2),

3',4'-Anhydro-C^-desacetyl-VLB-C-S-carboxhydrazid,

4 *,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid (Isomere 1 und 2),

3',4'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin-C-3-N-methylcarboxamid,

4',20"-Anhydro-C^-desacetylvincristin-C-S-N-methylcarboxamid (Isomere 1 und 2),

3 *,4'-Anhydro-VLB-C-S-carboxamid oder 4',20'-Anhydro-VLB-C-3-carboxamid (Isomere 1 und 2).

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame mitotische Inhibitoren und können daher möglicherweise als antitumorale Wirkstoffe verwendet werden, wie sich anhand ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Kulturzellen in der mitotischen Phase (Metaphase) des Zellzyklus zeigt, ohne daß es dabei zu einer feststellbaren Beeinflussung anderer Stufen des Zellzyklus kommt. Die meisten bekannten antitumoral wirksamen dimeren Indoldihydroindolalkaloide aus Vinca rosea verursachen auch eine Blockierung der Metaphase, und zwar unter Einschluß von VLB, Leurosidin und Vincristin. Die monomeren Vincaalkaloide blockieren die Metaphase nicht und sind auch keine Antimitotika. In der folgenden Tabelle sind die bei der Untersuchung der antimitotischen Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen Formel II erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. In Spalte 1 dieser Tabelle ist dabei der Name der jeweiligen Verbindung angegeben, während aus Spalte 2 der mitotische Index, nämlich die Minimalkonzentration für eine 50-prozentige Blockierung, hervorgeht.

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Tabelle Verbindung

Mitotischer Index: Minimalkonzentration für eine 50-prozentige Hemmung in mcg/ml

3',4'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB 2 χ 10"² -

4«,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB (Isomer 2)

4¹,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB (Isomer 1)

3',4'-Anhydro-C~4-desacetylvincristin χ 10"¹ und 2 χ 10~²

2 χ 1O"² +

2 χ 10~² ±

4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin (Isomer 2) 2 χ 1O~¹ +

4· ^O-Anhydro-C^-desacetylvincristin (Isomer 1) χ 10~³ - und 2 χ 10~² ++

3',4'-Anhydro-C-4-desäcetyl-VLB-C-3-carboxamid 2 χ 10 +

4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Isomer 1) 2 χ 1O~² +

4'_/20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Isomer 2) 2 χ 1O~² +

16 -

CD CO O CO CD

Bei den obigen Untersuchungen ergibt sich für VLB ein mito-

_2
tischer Index von 2 χ 10 ++. Für Vincristin erhält man

~3 + einen mitotischen Index von 2 χ 10 -, und C-4-Desacetylvincristin ergibt einen mitotischen Index von 2 χ 10 ++.

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Claims

Patentansprüche

y. Dimere Anhydrovincaalkaloide der Formel II

-Z⁵'

\ /\⁶ /\i 3 V

-C-O-CH

II

ι 4

1 4

11I l »e

,O. ' ' Ö. Al 9

CH 0—<

-CH -CH

2 3

a » "a

I I

C-R

il

R¹

für -OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHC₂H₅, -NH-C₂H₄OH oder

-NH-NH₂ steht,

-CH.,, -H oder Formyl bedeutet. Hydroxy oder Acetoxy ist und

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für

^CH3 J oder I

IH a IHb (Isomer 1) IIIc (isomer 2)

steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge

kennzeichnet , daß es sich dabei um folgende handelt:

3',4'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin, 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin (Isomer 1), 4',20"-Anhydro-C-4-desacetylvincristin (Isomer 2), 3',4'-Anhydro-C-4-desacety1-VLB, 4¹,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB (Isomer 1), 4',20'-Anhydro-C-4-desacety1-VLB (Isomer 2), 3',4'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin-C-3-carboxamid,

4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-vinblastin-C-3-carboxamid (Isomer 1) oder

4',2O¹-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin-C-3-carboxamid (Isomer 2).

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3. Verfahren zur Herstellung dimerer Anhydrovincaalkaloide

der in Anspruch 1 genannten Formel II, worin die Substituenten R, R¹, R" und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I

5' R"¹

1 1

19'

ί,-J &} a— — — — ρ«»! ι

"·τ et χ

1 4¹

1 4

.Θ

CH

1 O 7 1

I 9 θ

V-

CH -CH

2 3 R'

R¹

C-R

worin die Substituenten R, R¹ und R" die oben bei Formel II genannten Bedeutungen haben und einer der Substituenten R¹'' oder R"" für Äthyl steht und der andere Hydroxy bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit kalter konzentrierter Schwefelsäure zu Verbindungen der Formel II, worin der Substituent R^f Hydroxy bedeutet, umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel II, worin der Substituent R¹ Acetoxy bedeutet, acyliert und gewünschtenfalls die einzelnen Anhydroderivate abtrennt.

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4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 3',4^f-Anhydro-C-4-desacetylvincristin, 4¹,20'-Anhydro-C-4-desacetylvoncirstin (Isomer 1) und 4 ' , 20' -Anhydro-C^.-desacetylvincristin (Isomer 2) , dadurch gekennzeichnet, daß man Vincristinsulfat mit kalter'konzentrierter Schwefelsäure behandelt und die erhaltenen drei Anhydroderivate trennt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 3",4'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin, 4',20"-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin (Isomer 1) und 4^f _r20'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin (Isomer 2) , dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastinsulfat mit kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt und die erhaltenen drei Anhydroderivate trennt.
6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 3',4'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin, 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvonblastin (Isomer 1) und 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin (Isomer 2), dadurch gekennzeichnet, daß man Leurosidin mit kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt und die erhaltenen drei Anhydroderivate trennt.
7. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 3',4'-Anhydro-C^-desacetylvinblastin-C-S-carboxamid, 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin-C-3-carboxamid (Isomer 1) und 4',2O¹-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin-C-3-carboxamid (Isomer 2), dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastin-C-3-carboxamid mit kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt und die erhaltenen drei Anhydroderivate trennt.

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