DE2415980C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Amidderivate von Vinblastin, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Derivate als Wirkstoff enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind die im Anspruch 1 angegebenen 4-Desacetylvinblastin-Amidderivate, das im Anspruch 4 angegebene Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die in Anspruch 10 angegebene pharmazeutische Zubereitung.

Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die sich aus Vinca rosea erhalten lassen, erwiesen sich als wirksam zur Behandlung experimenteller Malignitäten bei Säugetieren. Hierzu gehören Leurosin (US-PS 33 70 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin) (US-PS 30 97 137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (Vincristin) (siehe für beide US-PS 32 05 220). Zwei dieser Alkaloide, nämlich Vinblastin und Leurocristin, befinden sich als Heilmittel zur Behandlung von Malignitäten, insbesondere von Leukämie und damit verwandten Erkrankungen beim Menschen, jetzt auf dem Markt. Eine dieser Verbindungen, nämlich Leurocristin, ist ein äußerst wirksames und interessantes Mittel zur Behandlung von Leukämie, es stellt jedoch die am wenigsten häufig vorkommende Verbindung der antineoplastischen Alkaloide von Vinca rosea dar.

Eine chemische Modifikation der Vinca-Alkaloide war bisher ziemlich begrenzt. Hierzu ist als erstes zu sagen, daß die diesbezüglichen Molekularstrukturen äußerst komplex sind und sich chemische Reaktionen, die eine spezifische Funktion des Moleküls beeinflussen, nur schwer entwickeln lassen. Zweitens ist zu erwähnen, daß aus Vinca-rosea-Fraktionen Alkaloide isoliert wurden, die keine ausreichenden chemotherapeutischen Eigenschaften besitzen, und eine Strukturbestimmung dieser Verbindungen zu dem Schluß führte, daß sie mit den wirksamen Alkaloiden nahe verwandt sind. Eine antineoplastische Wirksamkeit scheint daher auf sehr spezifische Strukturen beschränkt zu sein, und die Chancen, durch Modifikation dieser Strukturen zu wirksameren Heilmitteln zu gelangen, erscheinen entsprechend gering. Zu den erfolgreichen Modifikationen physiologisch aktiver Alkaloide gehört die Herstellung von Dihydrovinblastin (US-PS 33 52 868) und der Ersatz der Acetylgruppe am C-4 (Kohlenstoff Nr. 4 des Vinblastinringsystems, siehe Formel I) durch eine höhere Alkanoylgruppe oder durch eine damit nicht verwandte Acylgruppe (siehe US-PS 33 92 173). Mehrere dieser Derivate verlängern das Leben von Mäusen, die mit P1534 Leukämie beimpft wurden. Eines dieser Derivate, bei dem die am C-4 befindliche Acetylgruppe von Vinblastin durch eine Chloracetylgruppe ersetzt wurde, ist ferner ein interessantes Zwischenprodukt zur Herstellung strukturell modifizierter Vinblastinverbindungen, bei denen die am C-4-Atom befindliche Acetylgruppe von Vinblastin durch eine N,N-Dialkylglycylgruppe ersetzt ist (US-PS 33 87 001). Während der chemischen Umsetzung zu diesen letztgenannten Derivaten entstand auch ein anderes Zwischenprodukt, nämlich das 4-Desacetylvinblastin. Dieses Zwischenprodukt, das über keine Acylgruppe in Stellung C-4 verfügt, jedoch stattdessen über eine nichtveresterte Hydroxygruppe, wurde als toxisches Material beschrieben, das in vivo gegen P1534/Leukämie bei der Maus nur schwach chemotherapeutisch wirkt (Hargrove, Lloydia, 27, 340 [1964]).

Zu nichttoxischen Säuren, die sich zur Bildung pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze der Aminbasen eignen, gehören Salze anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure, phosphorige Säure und dergleichen sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluß aliphatischer Mono- oder Dicarboxylate, phenylsubstituierter Alkanoate, Hydroxyalkanoate und Alkandioate aromatischer Säuren, aliphatischer oder aromatischer Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propionate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und dergleichen.

Die durch die Formel I exemplifizierten Derivate sind solche, bei denen die Carboxymethylgruppe am C-3 von 4-Desacetylvinblastin in eine Carboxyhydrazidgruppe, eine Carboxazidgruppe, eine Carboxamidgruppe oder das N-Methylderivat hiervon transformiert ist. Die Verbindungen, bei denen R in obiger Formel I für NH₂, NH-NH₂ oder NH-CH₃ steht, werden wie folgt hergestellt: Man behandelt 4-Desacetylvinblastin mit Ammoniak bzw. Methylamin bzw. Hydrazin, wodurch man das entsprechende Amid, N-Methylamid bzw. Hydrazid erhält.

Diejenige erfindungsgemäße Verbindung, bei der der Substituent R für N₃ steht, wird nach folgendem Verfahren hergestellt: Ein durch Umsetzen der C-3 Carbomethoxyverbindung mit wasserfreiem Hydrazin hergestelltes Hydrazid der Formel I, worin R für NH-NH₂ steht, wird in bekannter Weise mit einem Nitrosiermittel behandelt, wie salpetriger Säure, Nitrosylchlorid, Stickstofftetroxid, Amylnitrit oder einem ähnlichen Mittel.

Verbindungen der Formel I, worin R NH₂ oder NH-CH₃ bedeutet, lassen sich, außer wie oben erwähnt, durch direktes Umsetzen von 4-Desacetylvinblastin, mit Ammoniak oder Methylamin auch über das Hydrazid herstellen, worauf man dieses zum Azid umwandelt und das erhaltene Azid mit Ammoniak oder Methylamin umsetzt, wodurch man die Amide der Formel I erhält.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung des primären Amids (R=NH₂) aus dem Hydrazid (R=NH-NH₂) ist in US-PS 27 56 235 beschrieben, nach welchem das Hydrazid einer Hydrogenolyse mit Raney-Nickel unterworfen wird.

Die Derivate der Formel I werden nur unter Bezugnahme auf die neue Gruppe bezeichnet, die an einem gegebenen Kohlenstoffatom gebildet wird. Die durch Ersatz der Methylesterfunktion beim 4-Desacetylvinblastin am C-3 durch eine Amidfunktion entstandene Verbindung wird daher beispielsweise einfach als 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamid bezeichnet und nicht als 4-Desacetylvinblastin-C-3-descarbomethoxy-C-3-carboxamid.

Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer freien Basen weiße oder lohfarbene amorphe Feststoffe. Wenn möglich werden die Amide jedoch in Form ihrer anionischen Salze mit nichttoxischen Säuren isoliert und kristallisiert. Diese Salze stellen hochschmelzende, weiße, kristalline oder amorphe wasserlösliche Feststoffe dar.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid

21 g Methylamin werden in 100 ml wasserfreiem Methanol bei -78°C gelöst. Die so erhaltene Lösung versetzt man mit etwa 3,5 g 4-Desacetylvinblastin. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und 8 Tage in ein Bad konstanter Temperatur von 50°C gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgefäß geöffnet, und man verdampft die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Die NMR- und Infrarotspektren des Rückstandes zeigen, daß es sich dabei um ein Gemisch aus 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid und 4-Desacetylvinblastin handelt.

Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wobei man zum Eluieren ein Lösungsmittelgemisch aus Benzolchloroform-Triäthylamin (100 : 50 : 7,5) verwendet. Diejenigen Fraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid enthalten, werden vereinigt, und durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das N-Methylcarboxamid als amorphen Feststoff. Ein Infrarotspektrum der Verbindung zeigt eine Bande bei 1672 cm^-1, was für eine Amidgruppe charakteristisch ist. Die Abwesenheit der 4-Acetylgruppe ergibt sich durch das Fehlen einer Resonanz für diese Funktion bei 2,1 ppm im NMR (wobei diese Funktion im NMR-Spektrum von Vinblastin vorhanden ist). Das Molekulargewicht wird massenspektrometrisch auf 767 bestimmt, was mit dem theoretisch für C₄₄H₅₇N₅O₇ berechneten Wert übereinstimmt.

Zur Herstellung des Sulfatsalzes löst man 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid in wäßrigem Methanol und stellt den pH-Wert mit 1prozentiger Schwefelsäure auf 2,9 ein. Durch Verdampfen des erhaltenen Gemisches im Vakuum erhält man einen amorphen wasserlöslichen Feststoff.

Beispiel 2 Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamid (Vindesin)

Etwa 10 g 4-Desacetylvinblastinsulfat werden nach üblichen Verfahren in die freie Base von 4-Desacetylvinblastin umgewandelt. Die nach Eindampfen des getrockneten Ätherlösungsmittels erhaltene freie Base löst man in etwa 200 ml wasserfreiem Methanol. Die Lösung wird mit wasserfreiem flüssigem Ammoniak (300 ml) versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch verschließt und 60 Stunden auf etwa 100°C hält. Das Reaktionsgefäß wird dann geöffnet, worauf man den Inhalt einnimmt und zur Trockne im Vakuum eindampft. Der erhaltene Rückstand wird rechromatographiert, wobei man diejenigen Fraktionen, die dünnschichtchromatographischer Analyse zufolge 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamid enthalten, vereinigt und das Lösungsmittel dann im Vakuum abzieht, wodurch man einen Rückstand der gereinigten freien Base von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamid erhält. Die NMR- und IR-Spektren der festen freien Base bestätigen die angenommene Struktur. Die freie Base zeigt eine Bande im Infrarot bei 1687 cm^-1, was für die Amidfunktion charakteristisch ist. Das Molekulargewicht der freien Base wird massenspektrometrisch auf 753 bestimmt, was mit dem theoretisch für C₄₃H₅₅N₅O₇ berechneten Wert übereinstimmt.

600 mg des obigen Rückstands werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in das Sulfatsalz überführt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne erhält man 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamidsulfat, das aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Isopropanol kristallisiert und bei über 250°C unter Zersetzung schmilzt. Das Salz ist frei löslich in Wasser.

Beispiel 3 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhitzt man 4-Desacetylvinblastin in wasserfreiem Äthanol mit einem Überschuß an wasserfreiem Hydrazin in einem verschlossenen Reaktionsgefäß etwa 18 Stunden auf etwa 60°C. Das Reaktionsgefäß wird dann abgekühlt und geöffnet, worauf man seinen Inhalt entfernt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abzieht. Das erhaltene Gemisch, das das 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxyhydrazidin enthält, wird in Methylenchlorid aufgenommen, worauf man die Methylenchloridlösung in Wasser wäscht, abtrennt und trocknet und das Methylenchlorid im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Benzol (1 : 1) gelöst und über Silicagel chromatographiert. Zum Entwickeln des Chromatogramms verwendet man das in Beispiel 1 erwähnte Eluiermittel aus Benzol-Chloroform-Triäthylamin. Die anfänglichen chromatographischen Fraktionen enthalten nichtumgesetztes 4-Desacetylvinblastin. Die nachfolgenden Fraktionen enthalten 4-Desacetyl-18′- descarbomethoxyvinblastin-C-3-carboxhydrazin, wie dies von Neuss et al in Tetrahedron Letters, 1968, 783, beschrieben wurde. Die nächsten Fraktionen, die dünnschichtchromatographischer Analyse zufolge 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazin enthalten, werden vereinigt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Feststoff schmilzt bei etwa 210-220°C unter Zersetzung. Das auf diese Weise hergestellte 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid hat eine Carbomethoxy-Absorptionsbande im IR bei 1725-1735 cm^-1, wodurch es sich von der oben erwähnten 18′-Descarbomethoxyverbindung von Neuss et al unterscheidet, und im IR ferner eine Bande bei 1690 cm^-1, die der Hydrazidfunktion zuzuordnen ist. Das massenspektrometrisch bestimmte Molekulargewicht von 768 stimmt mit dem für C₄₃H₅₆N₆O₇ berechneten theoretischen Werten überein. Das NMR-Spektrum enthält die hervorstehende Resonanz bei 3,6 ppm, die die Methylgruppe der C-18′-Carbomethoxyfunktion zeigt.

Beispiel 4 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid

Eine Lösung von 678 mg 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid (aus Beispiel 3) wird in 15 ml wasserfreiem Methanol hergestellt. Diese Lösung versetzt man mit etwa 50 ml 1 n wäßriger Salzsäure, und die erhaltene Lösung wird auf etwa 0°C gekühlt. Sodann werden etwa 140 mg Natriumnitrit zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch rührt man 10 Minuten, wobei die Temperatur auf etwa 0°C gehalten wird. Nach Zusatz des Natriumnitrits wird die Lösung dunkelrotbraun. Das Reaktionsgemisch stellt man dann durch Zugabe eines Überschußes von kaltem 5prozentigem wäßrigem Natriumbicarbonat basisch. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Methylendichlorid extrahiert. Das bei obiger Umsetzung gebildete 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid geht in das Methylendichlorid.

Die Methylendichloridlösung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid wird normalerweise zwar ohne weitere Reinigung verwendet, eine Teilmenge hiervon behandelt man zur Charakterisierung der Säure jedoch wie folgt: Das Methylendichlorid wird eingedampft, wodurch das Azid in amorpher Form zurückbleibt. Der Azidrückstand wird mit Äther gewaschen, und die erhaltene Suspension filtriert man. Das zurückbleibende lohfarbene Pulver hat folgende physikalische Unterscheidungsmerkmale: Ultraviolettspektrum Lamda _max =269 mµ. (Epsilon=16 700); Schulter bei etwa 290 mµ; 309 mµ. (Epsilon=7100), das Infrarotabsorptionsmaximum bei 1690 cm^-1 (Carboxhydrazid) fehlt, das Maximum bei 1730 cm^-1 ist jedoch nicht beeinträchtigt. Ferner läßt sich bei 2135 cm^-1 ein scharf begrenztes Maximum feststellen, das für die Carboxazidfunktion charakteristisch ist. Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion von m/e=708, was einen Verlust von 71 Masseneinheiten (H, CON₃) gegenüber dem für C₄₃H₅₃N₇O₇ berechneten Molekulargewicht bedeutet.

Beispiel 5 Herstellung von Salzen

Andere Salze, zu denen auch Salze anorganischer Anionen gehören, wie die Chloride, Bromide, Phosphate, Nitrate und dergleichen, sowie die Salze organischer Anionen, wie die Acetate, Chloracetate, Trichloracetate, Benzoate, Alkyl- oder Arylsulfonate und dergleichen, können aus den Amidbasen nach einer analogen Arbeitsweise hergestellt werden, wie sie oben in Beispiel 1 für die Herstellung der Sulfate beschrieben wurde, indem man anstelle der 1prozentigen wäßrigen Schwefelsäure dieses Beispiels jeweils die entsprechende Säure in einem geeigneten Lösungsmittel anwendet.

Selbstverständlich erfordert die Gegenwart der Amidgruppen in den Indoldihydroindolkomponenten eine besondere Sorgfalt bei der Herstellung von Salzen, um eine Hydrolyse, Veresterung oder sonstige Reaktionen zu vermeiden, zu denen es bei hohen Temperaturen und extrem sauren pH-Werten und dergleichen kommt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in vivo gegenüber transplantierten Mäusetumoren wirksam. Eine derartige Wirksamkeit entwickelten beispielsweise 4-Des­ acetylvinblastin-C-3-carboxamidsulfat, 4-Desacetylvinblastin- C-3-N-methylcarboxamidsulfat, und 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid. Von besonderem Interesse ist jedoch die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere des 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamidsulfats und dessen N-Methylderivat, gegen Ridgeway Osteogensarcoma (ROS) und Gardner Lymphosarcoma (GLS). Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber diesen Tumoren wurde anhand eines Verfahrens ermittelt, nach welchem man das Heilmittel normalerweise intraperitoneal in einer vorgegebenen Dosis 7 bis 10 Tage nach Inoculation des Tumors verabreichte.

Die folgende Tabelle I gibt die Ergebnisse mehrerer Versuche wieder, bei denen Mäuse, die transplantierte Tumore aufwiesen, mit Erfolg mit einer Verbindung der Formel I behandelt wurden. In dieser Tabelle sind in Spalte 1 die Namen der jeweiligen Verbindung, in Spalte 2 der transplantierte Tumor, in Spalte 3 die Dosis oder der Dosierungsbereich sowie die Anzahl der Tage, über die die Dosis verabreicht wurde, und in Spalte 4 die prozentuale Hemmung des Tumorwachstums angegeben. (ROS ist dabei eine Abkürzung für Ridgeway Osteogensarcoma; GLS für Gardner dymphosarcoma, und CA 755 ist ein Adenocarcinom.)

Tabelle I

Die Verbindungen der Formel I sind wie Leurocristin und Vinblastin gegenüber Mäusen in Dosen toxisch, die über denjenigen liegen, die eine 100prozentige Inhibierung des transplantierten Tumors ergeben. Aus Gründen, die nicht recht verstanden werden, zeigen alle Heilmittel bei einem vorgegebenen Test unter Einschluß der zum Vergleich herangezogenen Heilmittel, wie Vinblastin, eine Toxizität bei Dosierungen, bei denen sie normalerweise ohne Toxizität eine Tumorinhibierung ergeben. Die in der Tabelle I angeführten Ergebnisse stammen daher von typischen Versuchen, bei denen die Vergleichsheilmittel zu den erwarteten Ergebnissen führen und stellen somit keine Mittelwerte aller Versuche dar.

Aus der folgenden Tabelle II geht ein Vergleich der Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I und der von Vincristin (VCR), Vinblastin (VLB) und Deacetylvinblastin hervor.

Tabelle II

Aktivitäten von Vindesin und Deacetylvinblastincarboxhydrazid im Vergleich zu VCR, Deacetylvinblastin und VLB gegenüber dem Ridgeway'schen osteogenen Sarkom und dem Gardner'schen Lymphosarkom in Mäusen

Die Verbindungen der Formel I sind ferner wirksam gegenüber anderen transplantierten Tumoren. Bei Studien gegenüber CA 755 Adenocarcinoma erhielt man mit 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamidsulfat beispielsweise eine 67prozentige Inhibierung des Tumorwachstums und mit 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamidsulfat eine 61prozentige Hemmung. In einem ähnlichen Versuch führte Vinblastin zu einer 31prozentigen Hemmung, während man mit Leurocristin eine 79prozentige Inhibierung erhielt, und zwar nach einem hervorragend wirksamen Auswertungssystem.

Die Amide und Hydrazide lassen sich als antineoplastische Mittel entweder parenteral oder oral verabreichen. Für eine orale Verabreichung vermischt man eine geeignete Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Base der Formel I, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R für NH-NH₂ oder N₃ steht, mit einer nichttoxischen Säure mit Stärke oder einem sonstigen Excipiens und bringt das Gemisch in teleskopartige Gelatinekapseln, die jeweils 7,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. In ähnlicher Weise kann man das antineoplastische Salz mit Stärke, einem Bindemittel und einem Schmiermittel vermischen und das Gemisch zu Tabletten verpressen, die jeweils 7,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. Die Tabletten können gekerbt sein, wenn man kleinere oder geteilte Dosen verwenden möchte. Bei einer parenteralen Verabreichung wird der intravenöse Weg bevorzugt. Hierzu werden isotone Lösungen verwendet, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes eines Indoldihydroindolamids der Formel I enthalten, mit Ausnahme der Hydrazide und Azide. Die Verbindungen werden in Mengen von 0,1 bis 1 mg/kg Säugetierkörpergewicht einmal wöchentlich verabreicht, was sowohl von der Wirksamkeit als auch der Toxizität des Heilmittels abhängt. Freie Basen von Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R für NH-NH₂ oder N₃ steht, werden in ähnlicher Weise und in ähnlicher Dosierung zu lagerfähigen Dosierungsformen verarbeitet.

Die meisten Verbindungen eignen sich zwar als antineoplastische Heilmittel, zwei Arten von Derivaten, nämlich die Hydrazide und Azide (Verbindungen der Formel I, worin R für NH-NH₂ oder N₃ steht), lassen sich, wie oben erwähnt, auch als Zwischenprodukte verwenden, da man die Hydrazide durch Umsetzung mit einem Nitrosiermittel in die Azide oder durch Hydrogenolyse in die einfachen Amide umwandeln kann. Das Azid selbst kann man wiederum mit primären oder sekundären Aminen umsetzen, wodurch man zu den erfindungsgemäßen Amiden gelangt.

Claims (10)

1. Amidderivate von 4-Desacetylvinblastin der Formel I worin R für NH₂, NH-NH₂, NH-CH₃ oder N₃ steht.

2. Pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I aus Anspruch 1, worin R NH₂ oder NH-CH₃ bedeutet.

3. Sulfat der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R für NH₂ steht.

4. Verfahren zur Herstellung von Amidderivaten von 4-Desacetylvinblastin der in Anspruch 1 genannten Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R für O-CH₃ (4-Desacetylvinblastin) steht, mit Ammoniak bzw. Methylamin bzw. Hydrazin umsetzt oder eine Verbindung der Formel I, worin R für NH-NH₂ steht, mit einem Nitrosiermittel umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Azid, worin R für N₃ steht, (a) mit Ammoniak bzw. Methylamin umsetzt oder (b) mit Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel hydrogenolysiert.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylvinblastin mit wasserfreiem Hydrazin in Gegenwart von wasserfreiem Ethanol bei erhöhter Temperatur umsetzt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxyhydrazid mit Natriumnitrit in Gegenwart von Methanol und Chlorwasserstoffsäure umsetzt.

7. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastin mit Methylamin in Gegenwart von Methanol bei erniedrigter Temperatur umsetzt und aus dem erhaltenen Gemisch aus 4-Des­ acetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid und 4-Desacetylvinblastin das 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid gewinnt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid ferner mit Schwefelsäure zu 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamidsulfat umsetzt.

9. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastin mit Ammoniak in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt.

10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Salz gemäß Anspruch 2 sowie ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthält.