JPS6033837B2 - ビンブラスチン、ロイロシジンおよびロイロクリスチン誘導体製造原料の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は幅乳動物の腫嬢性疾病に対して活性を有するビ
ンブラスチン、ロィロシジンおよびロィロクリスチン誘
導体製造原料の製造法に関する。 本発明目的化合物は次の一般式〔１〕で示すことができ
る：〔式中、Ｒ′は水素またはアセチル、Ｒ″は水素、
（Ｃ，〜Ｃ３）アルキルまたはホルミル、Ｒ″′および
Ｒ側は一方がヒドロキシであり、他方がェチルである〕
。 本発明の目的化合物〔１〕は、式

〔０〕：〔式中、Ｒ′
，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は前記と同意義である〕で
示されるヒドラジド化合物をニトロソ化剤と反応させる
ことにより製造することができる。 本発明で用いられるニトロソ化剤としては、亜硝酸、塩
化ニトロシル、四酸化窒素、亜硝酸アミルなどを挙げる
ことができる。本発明目的化合物〔１〕は前述の如く、
式〔ｍ〕： 〔式中、ＲはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−（Ｃ，−
〜Ｃ６）アルキレンーＸ、ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ８）シク。 アルキル、ＮＨ一（Ｃ，〜Ｃ６）アルキレンーＡｍまた
はモノ、ジあるいはトリヒドロキシ（Ｃ，〜Ｃ６）アル
キルアミノ（ここでＡｍはＮ比、ＮＨＣＨ３またはＮ（
ＣＨ３）２、×は水素、シアノまたはフェニルである）
、Ｒ′は水素またはアセチル、Ｒ″は水素、（Ｃ，〜Ｃ
３）アルキルまたはホルミル、Ｒ…およびＲ側は一方が
ヒドロキシルであり、他方がエチルを表わす〕で示され
る化合物、即ちビンブラスチン（式〔ｍ〕においてＲ＝
メトキシ、Ｒ＝アセチル、Ｒ″＝メチル、Ｒ肌＝ヒドロ
キシル、Ｒ″″＝エチルである化合物、ロィロシジン（
式〔ｍ〕におし、てＲニメトキシ、Ｒ′＝アセチル、Ｒ
″＝メチル、Ｒ′′′＝エチル、Ｒ″″＝ヒドロキシで
ある化合物）、およびロィロクリスチン（式〔ｍ〕にお
いてＲニメトキシ、Ｒ′＝アセチル、Ｒ″＝ホルミル、
Ｒ′′′＝ヒドロキシル、Ｒ肌＝エチルである化合物）
のアミド誘導体の有用な製造原料である。 上記のビンブラスチン、ロイロシジンおよびロイロクリ
スチンはいずれもビンカ・ローゼア（ＶｉｍａＲｏｓｅ
ａ）から得られるアルカロイドであり、それら、および
式〔ｍ〕で示されるそれらのアミド誘導体は傭乳動物の
悪性瞳湯の治療に有用である。式〔ｍ〕で示されるビン
プラスチン、ロィロシジンおよびロィロクリスチンのア
ミド誘導体は、次の様に呼称することができる。 即ち、Ｒ′がアセチル、Ｒ″がメチル、Ｒ…がヒドロキ
シル、Ｒ肌がエチルであるものはビンブラスチン誘導体
、Ｒ′′、Ｒ′′′およびＲ″″はそのまま同じでＲ′
が水素であるものはデスアセチルビンプラスチン議導体
、Ｒ′がアセチル、Ｒ′がホルミル、Ｒ…がヒドロキシ
ル、およびＲ肌がエチルであるものはロイロクリスチン
誘導体、Ｒ′，Ｒ川およびＲ″″はそのまま同じでＲ′
が水素であるものはデスアセチルロィロクリスチン誘導
体、Ｒ′がアセチル、Ｒ′′水素、およびＲ…およびＲ
肌がそれぞれヒドロキシルおよびエチルであるものはデ
スメチルビンブラスチン誘導体（デスホルミルロィロク
リスチンと呼ばれる）、Ｒ′およびＲ″が共に水素、Ｒ
…およびＲ″″がそれぞれヒドロキシルおよびエチルで
あるものはデスアセチル−デスメチルビンプラスチン誘
導体あるいはデスアセチルデスホルミルロイロクリスチ
ン）Ｒ′がアセチル、Ｒ′がメチル、Ｒ′′′がエチル
、およびＲ″″がヒドロキシルであるものはロィロシジ
ン譲導体、Ｒ′，Ｒ川およびＲ″″はそのまま同じでＲ
′′が水素であるものはデスメチルロィロシジン誘導体
、Ｒ′およびＲ′′が水素、Ｒ…がエチル、およびＲ肌
がヒドロキシルであるものはデスアセチルーデスメチル
ロイロシジン譲導体、そしてＲが水素、Ｒ′′がメチル
、Ｒ…およびＲ肌がそれぞれエチルおよびヒドロキシル
であるものはデスアセチルロィロシジン誘導体と呼ばれ
る。各例において、デスアセチルなる語はインドールー
ジヒドロィンド縮合環系におけるＣ−４のヒドロキシル
にアセチル基を欠くことを示す。上記から明らかなよう
に、式〔１〕、式

〔０〕および式〔ｍ〕によって例示さ
れる誘導体はある既知のインドールージヒドロインドー
ルアルカロイドのＣ−３におけるカルポメトキシ基がそ
れぞれカルポキサジド基、カルボキシヒドラジド基およ
びカルボキサミド基あるいはその誘導体に変換されたも
のである。 これらの誘導体の命名は、新しい置換基の導入された炭
素原子の位置を明示して行なう。 例えば４−デスアセチルビンブラスチンのＣ−３位のカ
ルポメトキシル基をアジド基で置換して得られた式〔１
〕の化合物は、４ーデスアセチルビンブラスチンＣ−３
ーカルボキサジドと呼称される。本発明の目的化合物〔
１〕は、前述の如く対応するヒドラジド化合物

〔０〕に
ニトロソ化剤を作用させることにより得られる。このヒ
ドラジド化合物

〔０〕は、対応するビンブラスチン、ロ
イロクリスチン、ロイ。 シジン、テ′スメチルピンブラスチン、デ′スメチルビ
ンロイロシジンあるいはそれらのデスアセチル化物に無
水ヒドラジンを作用させることにより製造することがで
きる。一方、アジド体〔１〕からアミド化合物〔ｍ〕を
製造するには、アジド体〔１〕に式：ＨＲ（Ｒは式〔ｍ
〕における定義と同意義である）で示されるアミンを反
応させる。 所望により、このアミド類は硫酸等の酸付加塩の形で得
ることができる。本明細書において、Ｃ，〜Ｃ３）アル
キル、およびＮＨ一（Ｃ，〜Ｃ６）アルキレンーＸ、Ｎ
Ｈ一（Ｃ，〜Ｃ６）アルキレン−Ａｍ並びにモノ、ジあ
るいはトリヒドロキシ（Ｃ，〜Ｃ６）アルキルアミノを
構成しているＸ一（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル、Ａｍ−（Ｃ
．〜Ｃ６）アルキル並びにモノ、ジあるいはトリヒドロ
キシ（Ｃ，〜Ｃ６）アルキルには、例えば次のようなも
のが挙げられるごメチル、２ーメチルベンチル、イソヘ
キシル、イソベンチル、ｎーベンチル、ｎーヘキシル、
ＳｅＣーヘキシル、エチル、イソプロピル、ｎーブチル
、ｓｅｃ−ブチル、シアノメチル、シアノエチル、２ー
ヒドロキシーｎーベンチル、２−ヒドロキシエチル、３
ーヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノエチル、２
ーアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２ーヒドロ
キシプロピル、ベンジル、フエネチル、４ーフエニルブ
チル、ジメチルアミノメチル２ーアミノプロピル、２ー
アミノヘキシル、２ージメチルアミノプロピル、２，２
ージヒドロキシイソプロピル、２，２ージヒドロキシ−
ｔ−ブチル、２，２，２−トリヒドロキシーｔーブチル
など。 また、ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルなる語はシ
クロプロピルアミノ、シクロプチルアミ／、シクロベン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルア
ミ／およびシクロオクチルアミノ基を包含する。ＮＨ（
Ｃ，〜Ｃ６）アルキレン−×基中の×がフェニルである
場合、そのフェニル基は低級アルキル、低級アルコキシ
、ヒドロキシ、ハロ、ニトロなどの如き標準的芳香族置
換基１個はたはそれ以上（同一の置換基であっても異な
る置換基であってもよい）を含むことが出来る。 そのような基の例は４ーヒドロキシフェニル、２，４ー
ジクロルフエニル、２−メチル一４−クロルフエニル、
２，４ージニトロフエニル、３．５ーキシル、４ートリ
ル、２ートリル、３ーエトキシフヱニルなどである。ま
た、アミン塩基の薬学的に適用し得る酸付加塩を生成す
るのに有用な非毒性酸は塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭
化水素酸、ョウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などの無機
酸からの塩および脂肪酸モノおよびジカルボン酸塩、フ
ェニル置換ァルカン酸塩、ヒドロキシアルカン酸塩およ
びアルカン酸塩、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホ
ン酸等である。 そのような薬学的に適用し得る塩は、硫酸塩、ピロ硫酸
塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素酸塩、硝酸塩
、リン酸塩、リン酸−水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ョ
ウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、ィソ酪酸塩、カ
プリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチンー１，４ージ
カルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルポン酸塩、安
息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルェンスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホ
ン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、２ーヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１ースルホン酸塩、ナフタレンー
２ースルホン酸塩、などの塩である。次に製造例、実施
例および参考例を挙げて本発明目的化合物であるアジド
体〔１〕の製造方法並びに原料化合物のヒドラジド体〔
ロ〕、最終生成物質であるアジド体〔ｍ〕およびその硫
酸塩の製造方法を説明する。製造例 ４ーデスアセチルビンブラスチンＣ一３一カルボキシヒ
ドラジド

〔０〕の製造過剰の無水ヒドラジドを含む無水
ヱターノールの中にデスアセチルビンを入れ、反応容器
を密閉して約６０ｑｏで約１時間加熱した。 反応容器を冷却し、開き、内容物を取出し、揮発性成分
を減圧下に蒸発させた。得られた４−デスアセチルビン
ブラスチンＣ−３一カルボキシヒドラジドから成る残澄
を塩化アチレルで溶解し、塩化メチレン溶液を水洗、分
離および乾燥し、塩化メチレンを減圧下に蒸発させて除
去した。得た残澄をクロロホルム：ベンゼン（１：１）
混合溶媒に溶解し、シリカゲル上、クロマトグラフィー
に付した。ベンゼンークロロホルム−トリエチルアミン
の（１００：５０：７５）混合溶媒を展開に用いた。最
初のクロマトグラフィー分画は未反応４−デスアセチル
ビンプラスチンを含んでいた。その後の分画は既にノイ
ス（Ｎｅ雌ｓ）らにより、テトラヘドロン・レターズ（
１９６３王）７８３頁）に記載された４−デスアセチル
１８ーデスカルボメトキシビンブラスチンＣ−３−カル
ボキシヒドラジドを含んでいることがわかった。その次
の、薄層クロマトグラフィーによつて４ーデスアセチル
ビンブラスチンＣ一３一カルボキシヒドラジドを含むこ
とが見出された分画を集めて、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。得た固体の融点：約２１０〜２２０こＣ（分解）。
ここに得られた４ーデスアセチルピンブラスチンＣ一３
一カルボキシヒドラジドはＩＲでノイス（Ｎｅ雌ｓ）ら
（同上）の１８−デスカルボメトキシ化合物と区別され
る１７２５〜１７３３功‐１にカルボメトキシ吸収帯を
持つており、またＩＲでヒドラジド基に困る１６９０伽
‐１吸収帯を持っていた。質量スペクトルによる分子量
は７斑であり、Ｃ４３公６Ｎ６０７に対する計算値と一
致した。ＮＨＲスペクトルはＣ−１８ーカルボメトキシ
基のメチル基を表わす３．６ｐｐｍに顕著な共鳴を持っ
ていた。実施例 ４−デスアセチルビンプラスチンＣ−３−カルボキサジ
ド〔ロ〕の製造製造例で得た４−デスアセチルビンブラ
スチンＣ一３−カルボキシヒドラジド６７８爪ｏの無水
メタノール１５泌溶液を調製した。 ＩＮ塩酸約５０の‘を加え、得られた溶液を約０℃に冷
却した。次いで亜硝酸ナトリウム約１４０Ｍｏを加え、
得た反応混合物を約０℃に保ちながら１０分間損拝した
。溶液は亜硝酸ナトリウムの添加で階赤褐色に変化した
。反応混合物は次いで５％炭酸水素ナトリウム冷水溶液
の過剰を加えて塩基性にした。水溶液を３回、二塩化メ
チレンで抽出した。上記反応で生成した４−デスアセチ
ルビンブラスチンＣ一３ーカルボキサジドは二塩化メチ
レン中に移った。通常４−デスアセチルビンブラスチン
Ｃ‐３ーカルボキサジドの二塩化メチレン溶液は、さら
に精製されずに用いられるが、ァジドを特徴づけるため
に一部を次のように処理した：二塩化メチレンを蒸発す
るとアジドが無定形の状態で残留した。アジド銭澄をエ
ーテルで洗浄し、出来た懸濁液を猿遇した。残澄の黄褐
色粉末は次の顕著な物理的特性を持っていた。紫外スペ
クトル：＾ｍａ×：２６９ｈ山（ご＝１０ ７００）、
約２９仇 ｍ仏における肩、３０９ｈ〃（ご＝７，１０
０）：赤外吸収スペクトル：１６９Ｑ〆‐１（カルボキ
シヒドラジド）における吸収極大はなく、１７３比沫‐
１における極大は影響されなかった。さらに、カルボキ
サジド基に限定される特有の２１３＆ネ‐１に鋭敏な極
大が認められた。質量スペクトルはＣ４３公３Ｎ７０７
として計算した分子量７７９から７１質量単位（日，Ｃ
ＯＮ３）の損失を示す分子イオン豚／ｅ＝７雌を表わし
た。参考例 ４ーデスアセチルビンプラスチンＣ−３−Ｎ−エチルカ
ルボキサミド〔ｍ〕およびその硫酸塩の製造４−デスア
セチルピンブラスチンＣ−３−カルボキサジドの二塩化
メチレン溶液を実施例の方法によって４−デスアセチル
ビンブラスチンＣ一３−カルボキシヒドラジド９００ｍ
ｇから調製した。 二塩化メチレン溶液を乾燥し、液量を約２０の‘に濃縮
した。アジドの二塩化メチレン溶液を乾燥管および縄梓
器を供えたフラスコに入れた。 無水エチルアミン５０の‘を加え反応混合物を室温で約
２時間櫨拝した。揮発性成分を減圧下に蒸発させた黄褐
色無作形粉末を得、これをシリカゲル上、クロマトグラ
フィーに付した。クロマトグラムを酢酸エチル−無水エ
タノール（３：１）混合溶媒で展開した。薄層クロマト
グラフィーによって決められた４−デスアセチルビンブ
ラスチンＣ−３一Ｎ−エチルカルボキサミドを含む分画
を集め、集められた分画から溶媒を減圧除去した。次の
ような明瞭な物理的特性を持った叢褐色無定形粉末４５
０ｍ２を得た。分子イオンスペクトル：ｍ／ｅ＝７８１
（Ｃ４虹５州５０７に対応する）：赤外スペクトル：吸
収極大１７３０伽‐１（ェステル）、１６７０弧‐１（
アミド）、３４２０肌‐１（Ｎ一日アミド）：ＮＭＲ：
８１．１８（エチルアミド基の三重項−３．メチル）８
３．２８（エチルアミド基の四重項一Ｑ−メチレン）、
８３．５９（単一メチルェステル）。４ーデスアセチル
ビンブラスチンＣ一３一Ｎ−エチルカルボキサミドサル
フェートは、上記無定形粉末を無水エタノールに溶解し
、２％硫酸‐簸水エタノールでｐＨを約４．０に調整す
ることによって製造した。 溶媒を減圧下に蒸発させて４ーデスアセチルビンブラス
チンＣ一３−Ｎーエチルカルポキサミドサルフェートか
らなる水溶性黄褐色粉末を得た。．上記方法によって、
４−デスアセチルビンブラスチンＣ−３一Ｎ−イソプロ
ピルカルボキサミドその他のビンブラスチンのアミド類
およびその硫酸塩を得た。 同様にして、製造例の方法に従って得られた１−デスホ
ルミル４ーデスアセチルロイロクリスチンＣ一３−カル
ボキシヒドラジドを前述の如く希塩酸中、亜硝酸ナトリ
ウムと反応させて黄色の無晶形粉末の１ーデスホルミル
４−デスァセチルロイロクリスチンＣ一３−力ルポキシ
アジド〔１）を製造した。 次いでこのアジド体をエチルアミンと反応させ、１−デ
スホルミル４−デスアセチルロイロクリスチンＣ−３一
Ｎーエチルカルボキシサミドを得た。この化合物はシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／無水エタノー
ルの１／１混合溶媒）により精製した。同様にして４−
デスアセチルロィロシジンＣ−３一カルボキシヒドラジ
ド〔ロ〕から対応するアジド〔１〕を得、このアジド〔
１〕をアンモニアで飽和したメタノールと反応させるこ
とにより４ーデスアセチルロイロシジンＣ一３ーアミド
〔ｍ〕を得、前述の様にクロマトグラフィーで精製した
。 また、そのエタノール溶液を硫酸性エタノールで中和し
て硫酸塩を得た。ロイロシジンの他のアミド類は同様の
方法で製造された。上記より明らかに本発明目的化合物
〔１〕は、式〔ｍ〕で示されるピンブラスチン、ロィロ
クリスチンおよびロィロシジンのアミド誘導体の製造に
極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式〔I〕： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は水素またはアセチル、Ｒ″は水素、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルまたはホルミル、Ｒ′″およ
   びＲ″″は一方がヒドロキシであり、他方がエチルであ
   る〕で示される化合物の製造方法であつて、式II：▲数
   式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′，Ｒ″，
   Ｒ′″およびＲ″″は前記と同意義である〕で示される
   化合物をニトロソ化剤を反応させることを特徴とする方
   法。