JPS59193895A - ビンブラスチン、ロイロシジンおよびロイロクリスチン誘導体製造原料の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物の腫瘍性疾病に対して活性を有するビ
ンブラスチン、ロイロシジンおよびロイロクリスチン誘
導体製造原料の製造法に関する。

本発明目的化合物は次の一般式ＣＩ〕で示すことかでき
る・ Ｋ”　　　ｉ。

−Ｎ３ １］ し式中、Ｉζ′は水素またはアセチノペＲＩＪ　　は水
素、（０１〜Ｃ３）アルキルまたはホルミ、ｌし、艮″
′および１２ｊ／ＩＩは一方がヒドロキシであり他方が
エチルである〕。

本発明の目的化合物ＣＩ）は、式〔■〕：〔式中、Ｒ’
、　　Ｒ１／、Ｒ１１１およびｇｌｌｌＪ　　は前記と
同意義である〕 て示されるヒドラジド化合物をニトロン化剤と反応させ
ることにより製造することができる。

本発明で用いられるニトロソ化剤としては、亜硝酸、塩
化ニトロシル、四酸化窒素、亜硝酸アミルなどを挙げる
ことができる。

本発明１ヨ的化合物〔■〕は前述の如く、式Ｑｌｌ’：
］　：１ 〔式中、艮はＮｌ−Ｉ２、Ｎ（Ｃ■ｌ３）２、ＮＩ］−
（Ｃ〜Ｃ）アルキレン−Ｘ１Ｎ　■−１＝（Ｃ３〜Ｃｓ
　）６ シクロアルキル、Ｎｌ−ト（０１〜Ｃ６）アルキレン−
Ａ　＋ｎまたはモノ、シあるいはトリヒドロキシ（Ｃ１
〜Ｃ）アルキルアミノ（ここでＡｍはへ１−１２、Ｎ１
１Ｃ１１３またはＮ（Ｃ１−Ｉ３）２、Ｘは水素゛、シ
アノまたはフェニルである）、Ｒ’は水素またはアセチ
ル、■（″は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはホル
ミル、Ｒ″′および技１１１１　　は一方がヒドロキシ
ルであり、他方がエチルを表わす〕 て示される化合物、即ちビンブラスチン（式［１１１］
においてに一メトキシ、ｋ′−アセチノベに″＝メチル
、Ｒ”’　＝＝ヒドロキシル　ｐ、Ｉ／／Ｉニエチルで
ある化合物）、ロイロシジン（式［ｕｒ］においてに一
メトキシ、Ｋ′＝アセチル、ｋ″＝＝メチル、ＩＩＩ　
＝エチル、Ｒ／／／／−ヒドロキシである化合物）、お
よびロイロクリスチン（式〔■〕において艮＝メトキシ
、ｋ′＝　アセチル、ｋ″＝＝ホルミル”’　＝＝ヒド
ロキシル、１＜４１１８−エチルである化合物）のアミ
ド誘導体の有用な製造原料である。

」二記のビンブラスチン、ロイロシジンおよびロイロク
リスチンは、いずれもビンカ・ローゼア（Ｖｉｎｃａ　
　Ｒｏｓｅａ　）から得られるアルカロイドであり、そ
れら、および式［］ｆｌ’］で示されるそれらのアミド
誘導体は哺乳動物の悪性腫瘍の治療に有用である。

氏〔］旧で示されるビンブラスチン、ロイロンジンおよ
びロイロンリスチンのアミド誘導体は、次の様に呼称す
ることかできる。即ち、ｋ′かアセチル、Ｉり″かメチ
ル、Ｒ’／’かヒドロキシル、１１１１１１がエチルで
あるものはビンブラスチン誘導体、ｋ“、１ζ″′およ
びＲｌｌ　　はそのまま同じでに′が水素であるものは
デスアセチルビンブラスチン誘導体、１（′かアセチル
、■（″がホルミノペに″′がヒドロキシルペおよびＪ
ｌｌｌｌｌがエチルであるものはロイロクリスヂン誘心
体、ｌ（″、ｋ″′　およびＲ１ｔｔ／はそのま才同じ
でＲ’か水素であるものはデスアセチルビンブラスチン
誘導体　Ｒ’かアセチル、ｋ“が水素、およびに″′お
よびＲ１１１１がそれぞれヒドロキシルおよびエチルで
あるものはデスメチルビンブラスチン誘導体（デスホル
ミルロイロンリスチンとも呼ばれる）、Ｒ’およびに″
が共に水素、Ｒ”’およびｌ（ｌ／／＃かそれぞれヒド
ロキシルおよびエチルであるものはデスアセチル−デス
メチルビンブラスチン誘導体（あるいはデスアセチルデ
スポルミルロイロンリスチン）、ｋ′がアセチル、ｋ″
がメチル、Ｒ″′かエチル、およびＲ１／／／かヒドロ
キシルであるものはロイロンシン誘導体、ｋ′、ｋ″′
　および）ＰＩＩＩはその″まま同じてに″が水素であ
るものはデスメチルロイロンシン語導体、１（′および
Ｒ１１か水素、Ｒ″′かエチル、およびＲＮＩＬかヒド
ロキシルであるものはデスアセチルーデスメチルロイロ
ンジン誘導体、そしてに′か水素、Ｒ７’かメチル、ｋ
″′および（（１１１１がそれぞれエチルおよびヒドロ
キシルであるものはデスアセチルロイロンジン誘導体と
呼ばれる。各側において、デスアセチルなる語はインド
ール−ジヒドロインドール縮合環系におけるＣ−４のヒ
ドロキシルにアセチル基を欠くことを示す。

上記から明らかなように、式〔工〕、式〔Ｊ１〕および
式〔］旧によって例示される誘導体はある既知のインド
ール−ジヒドロインドールアルカロイドのｃ−３におけ
るカルボメトキシル基がそれぞれ力ルホキサジド基、カ
ルボキシヒドラジド基およびカルボキサミド基あるいは
その誘導体に変換されたものである。

これらの誘導体の命名は、新しい置換基の導入された炭
素原子の位置を明示して行なう。例えば４−デスアセチ
ルビンブラスチンのｃ−３位のカルボメトキシル基をア
ジド基で置換して得られた式〔１〕の化合物は、４−デ
スアセチルビンブラスチンｃ−３−カルボキサシトと呼
称される。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、前述の如く対応するヒド
ラジド化合物〔■〕にニトロフ化剤を作用させることに
より得られる。

このヒドラジド化合物（’［１１は、対応するビンブラ
スチン、ロイロンリスチン、ロイロンジン、デスメチル
ビンブラスチン、デスメチルビンロイロンジンあるいは
それらのデスアセチル化物に無水ヒドラジンを作用させ
ることにより製造することができる。

一方、アジド体〔１〕からアミド化合物［１１１，）を
製造するには、アジド体［１〕に式：ＨＲ（Ｒは式（Ｉ
ＩＩ）における定義と同意義である）で示されるアミン
を反応させる。所望により、このアミド類は硫酸等の酸
付加塩の形で得ることができる。

本明細書において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキノヘオよびＮ
１−１（Ｃ１〜Ｃ６）　　アルキレン−Ｘ、ＮＨ−（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｍ並ひにモへジあるいはトリ
ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノを構成してい
るＸ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ａｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル並びにモノ、ジあるいはトリヒドロキシ（６１
〜Ｃ６）アルキルには、例えは次のようなものか挙けら
れる°メチル、２−メチルペンチル、イソヘキシル、イ
ソペンチル、１１−ペンチル、ｎ−ヘキシル、５ｅｃ−
ヘキシル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ
−プチノペシア／メチル、シアンエチル、２−ヒドロキ
シ−〇−ペンチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２−ジメチルアミノエチル、２−アミノ
エチル、２−メチルアミノエチル、２−ヒドロキシプロ
ピル、ペンシル、フェネチル、４−フェニルブチル、ジ
メチルアミノメチル、２−アミノプロビル、２−アミノ
ヘキシル、２−ジメチルアミノプロピル、２，２−ジヒ
ドロキシイソプロピル、２．２−ジヒドロキシ−し−ブ
チル、２゜２．２−１リヒドロキシーｔ−ブチルなど。

また、Ｎｉ１−（Ｃ３〜Ｃｓ　）シクロアルキルなる語
はシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロ
ペンチルアミノ、シクロへキシルアミノ、シクロへブチ
ルアミノおよびシクロオクチルアミノ基を包含する。

ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ基中のＸがフェニル
である場合、そのフェニル基は低級アルキル、（Ｉｎ＆
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロなどの如き標準
的芳香族置換基１個またはそれ以上（同一の置換基であ
っても異なる置換基であってもよい）を含むことが出来
る。そのような基の例は４−ヒドロキシフェニル、２，
４−ジクロルフェニル、２−メチル−４−クロルフェニ
ル、２．４−ジニトロフェニル、３．５−キシル、４−
トリル、２−　ト１）　ル、３−エトキシフェニルなど
である。

また、アミン塩基の薬学的に適用し得る酸付加塩を生成
するのに有用な非毒性酸は塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などの無
機酸からの塩および脂肪族七ノおよびジカルボン酸塩、
フェニル置換アルカン酸塩、ヒドロキシアルカン酸塩お
よびアルカン酸塩、芳香族酸、脂肪族および芳香族ス／
Ｌ１ホン酸等である。そのような薬学的に適用し得る塩
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜
硫酸水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素酸塩、
リン酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロ
ピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コノ＼り酸塩、
スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，
６−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、２−ヒドロキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、リンコ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、などの塩で
ある。

次に製造例、実施例および蚕考例を挙げて本発明目的化
合物であるアジド体〔■〕の製造方法並びに原料化合物
のヒドラジド体〔■〕、最終生成物質であるアミド体〔
■〕およびその硫酸塩の製造方法を説明する。

製造例　４−デスアセチルビンブラスチンｃ−３−カル
ホキジヒドラジド〔Ｉ〕の製造過剰の無水ヒドラジンを
含む無水エタノールの中に４−デスアセチルビンを入れ
、反応容器を密閉して約６０”Ｃで約１８時間加熱した
。反応容器を冷却し、開き、内容物を取出し、揮発性成
分を減圧下に蒸発させた。得られた４−デスアセチルビ
ンブラスチンＣ−３−カルボキシヒドラジドから成る残
渣を塩化メチレンで溶解し、塩化メチレン溶液を水洗、
分離および乾燥し、塩化メチレンを減圧下に蒸発させて
除去した。得た残渣をクロロホルム：ベンゼン（１：１
）混合溶媒に溶用、シ、シリカゲル上、クロマトグラフ
ィーに付した。ベンゼン−クロロホルム−トリエチルア
ミンの（１００：　５０　：　７５　）混合溶媒を展開
に用いた。最初のクロマトグラフィー分画は未反応４−
デスアセチルビンブラスチンを含んでいた。その後の分
画は既託−ノイス（Ｎｅｕｓｓ　）らにより、テトラヘ
ドロン・レターズ（１９６８年）７８３頁）に記載され
た４−デスアセチル１８−デスカルボメトキシビンブラ
スチンｃ−３−カルボキシヒドラジドを含んでいること
がわかった。その次の、薄層クロマトグラフィーによっ
て４−デスアセチルビンブラスチンｃ−３−カルボキシ
ヒドラジドを含むことが見出された分画を集めて、溶媒
を減圧下に蒸発させた。得た固体の融点：約２１０〜２
２０℃（分解）。ここに得られた４−デスアセチルビン
ブラスチンｃ−３−カルボキシヒドラジドは１にでノイ
ス（Ｎｅｕｓｓ　）ら（同上）の１８−デスカルボメト
キシ化合物と区別される１７２５〜１７３５Ｃ７１１’
　　にカルボメトキシ吸収帯を持っており、またＩ　Ｒ
でヒドラジド基に因る１６９０ｃｍ−’　　吸収帯を持
っていた。質量スペクトルによる分子量は７６８てあり
、Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６０７に対する計算値と一致した。Ｎ
ＭＲスペクトルはＣ−１８−カルボメトキシ基のメチル
基を表わす３．５ｐｐｍ　　に顕著な共鳴を持っていた
。

実施例 ４−デスアセチルビンブラスチンｃ−３−カルボキサシ
ト〔工〕の製造 製造例で得た４−デスアセチルビンブラスチンｃ−３−
カルボキシヒドラジド６７８ｍ！／の無水メタノール１
５　ｍ　ｌ溶液を調製した。ＩＮ塩酸約５０ｍ１４を加
え、得られた溶液を約０℃に冷却した。

次いで亜硝酸ナトリウム約１４０”！＄を加え、得た反
応混合物を約０′Ｃに保ちながら１０分間攪拌した。溶
液は亜硝酸ナトリウムの添加で暗赤褐色に変化した。反
応混合物は次いで５％炭酸水素ナトリウム冷水溶液の過
剰を加えて塩基性にした。水溶液を３回、二塩化メチレ
ンで抽出した。上記反応で生成した４−デスアセチルビ
ンブラスチンＣ−３−カルボキサシトは二塩化メチレン
中に移った。通常４−デスアセチルビンブラスチンｃ−
３−カルボキサシトの二塩化メチレン溶液は、さらに精
製されずに用いられるか、アジドを特徴づけるために一
部を次のように処理した：二塩化メチレンを蒸発すると
アジドが無定形の状態で残留した。アジド残渣をエーテ
ルで洗浄し、出来た懸濁液を濾過した。残渣の黄褐色粉
末は次の顕著な物理的特性を持っていた。紫外スペクト
ル：入ｍａｘ＝２６９ｍμ（ｅ−４６，７００）、約２
９０　ｍμにおける肩、３０９ｍμ（６−７，１００）
：赤外吸収スペクトル：１６９０ｃｍ”（カルボキシヒ
ドラジド）における吸収極大はなく、１７３０ｃｍ−’
における極大は影響されなかった。さらに、カルボキサ
シト基に限定される特有の２１３５ｃｍ’に鋭敏な極大
が認められた。質量スペクトルはＣ４３Ｈ５３Ｎ７０７
　として計算した分子量７７９から７１質量単位（Ｈ，
Ｃ０Ｎ５）の損失を示す分子イオンｗｖｎ　／　ｅご７
０８を表わした。

疹考例 ４−デスアセチルビンブラスチンＣ−３−Ｎ−エチルカ
ルボキサミド”（ＩＩＩ）およびその硫酸塩の製造 ４−デスアセチルビンブラスチンｃ−３−カルボキサシ
トの二塩化メチレン溶液を実施例の方法によって４−デ
スアセチルビンブラスチンｃ−３−力ルホキジヒドラジ
ド９００ηｔ７から調製した。

二塩化メチレン溶液を乾燥し、液量を約２０ｎｉに濃縮
した。

アジドの二塩化メチレン溶液を乾燥管および攪拌器を供
えたフラスコに入れた。無水エチルアミン５０．ｎＩＶ
を加え反応混合物を室温で約２時間攪拌した。揮発性成
分を減圧下に蒸発さぜ＃黄褐色無定形粉末を得、これを
シリカゲル」二、クロマトグラフィーに付した。クロマ
トグラムを酢酸エチル−無水エタノール（３：　１　）
混合溶媒で展開した。

薄層クロマトグラフィーによって決められた４−デスア
セチルビンブラスチンＣ−３−Ｎ−エチルカルボキサミ
ドを含む分画を集め、集めた分画から溶媒を減圧除去し
た。次のような明瞭な物理的特性を持った黄褐色無定形
粉末４５０１ｎｇを得た。

分子イオンスペクトル二ｍ／ｅ−７８１（Ｃ４５Ｈ５９
Ｎ　ｓ　０７に対応する）：赤外スペクトル：吸収極大
１７３０ｃｍ’（エステル）、１６７０ｃｍ−”（アミ
ド）、３４２０ｃｍ　　’　　（Ｎ−Ｈアミド）：ＮＭ
Ｒ：８１．１８（エチルアミド基の三重項一β−メチル
）、８３．２８（エチルアミド基の四重項一α−メチレ
ン）、８３．５９Ｃｔ＄−メチルエステル）。

４−デスアセチルビンブラスチンＣ，−３−Ｎ−エチル
カルボキサミドサルフェートは、上記無定形粉床を無水
エタノールに溶解し、２％硫酸−無水エタノールでｐ　
Ｉ−１を約４．０に調整することによって製造した。溶
媒を減圧下に蒸発させで４−デスアセチルビンブラスチ
ンＣ，−３−Ｎ−エチルカルボキサミドサルフェートか
らなる水溶性黄褐色粉末を得た。

上記方法によって、４−デスアセチルビンブラメチンＣ
−３−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドその他のビンブ
ラスチンのアミド類およびその硫酸塩を得た。

同様にして、製造例の方法に従って得られた１−テスホ
ルミル４−デスアセチルロイロクリスチンｃ−３−カル
ボキシヒドラジドを前述の如く希塩酸中、亜硝酸ナトリ
ウムと反応させて黄色の無晶形粉末の１−デスホルミル
４−デスアセチルロイロクリスチンｃ−３−カルボキシ
アシド〔■〕を製造した。次いでこのアジド体をエチル
アミンと反応さぜ、１−ナスホルミル４−デスアセチル
ロイロクリスチンＣ−３−Ｎ−エチルカルホキサミドを
得た。この化合物はシリカゲルクロマトクラフィー（酢
酸エチル／無水エタノールの１／１混合溶媒）により精
製した。

同様にして４−デスアセチルロイコシジンＣ−３−カル
ホキジヒドラジド（ＩＩ）から対応するアジド〔Ｊ〕を
得、このアジド〔Ｔ〕をアンモニアで飽和したメタノー
ルと反応させることにより４−デスアセチルロイロンジ
ンｃ−３−アミド（Ｉｌｆｌを得、前述の様にクロマト
グラフィーで精製した。また、そのエタノール溶液を硫
酸性エタノールで中和して硫酸塩を得た。ロイロンジン
の他のアミド類は同様の方法で製造された。

上記より明らかに本発明目的化合物〔１〕は、式〔ＩＩ
で示されるビンブラスチン、ロイロクリスチンおよびロ
イロンジンのアミド誘導体の製造に極めて有用である。

これらのアミド誘導体（■）の哺乳動物における抗腫瘍
活性を、腫瘍を接種したマウスに抜栓化合物を７〜１０
日間腹腔内投与する方法により評価した。その結果、種
々のアミド化合物ＤＩＤ硫酸塩は、リッジウェイ骨肉腫
、力゛−ドナーリンハ肉腫および腺がんに対して２３〜
１００％の阻止率を示した。さらに、ある種の式（ｎｒ
＋化合物の硫酸塩は他の移植された腫瘍、例えばメッカ
リンパ肉腫、ＣＡ７５５腺かんあるいはＬ５１７８Ｙリ
ンパ球性白血病に対しても有効であった。これらのアミ
ド誘導体は通常の経口あるいは非経口投辱に適した方法
で哺乳動物の体重当り０．１〜１ｙｗ／に９の割合で週
１回投辱することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式〔■〕： 〔式中、ｋ′は水素またはアセチル、ｋ″は水素、（０
   １〜Ｃ３）アルキルまたはホルミル　Ｒ１ｌ／およびに
   ″は一方がヒドロキシであり他方かエチルである〕 で示される化合物の製造方法であって、式〔■〕：ｌ（
   ′： ｃ　−Ｎｌ−Ｉ　ＮＨ２ １ （） 〔式中、ｋｌ　、ｋＬＩ、■（″およびｇ′ｌｌＪは前
   記と同意義である〕 口 で示される化合物を二トン化剤と反応させること△ を特徴とする方法。