JPH06508102A - イミダゾアクリジン及び抗腫瘍薬としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾアクリジン及び抗腫瘍薬としてのその使用本発明は、置換５−〔（アミ ノアルキル）アミノコ−イミダゾ［：４．５．１−デシアクリジン−６−オン、 抗腫瘍薬、特に白血病治療薬としてのそれらの使用、及びそれらの製造方法に関 する。

２、　゛　の！　＼ 「新種の抗腫瘍薬である５−〔（アミノアルキル）アミン〕イミダゾＣ４，５， １−デ〕アクリジン−６−オン、その合成及び生物学的活性Ｊ　、Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、３３．４９〜５２（１９９０＞、という表題の論文において、Ｗ、Ｍ 。

Ｃｈｏ　Ｉｏｄｙ、Ｓ、Ｍａｒｔｅ　Ｉ　ｌ　ｉ、Ｊ、Ｐａｒａｄｚｉｅｊ−Ｌ ｕｋｏｗｉｃｚ及びＪ　、Ｋ　ｏ　ｎ　ｏ　ｐ　ａは、二環の環式抗腫傷薬につ いて概説しており、且つ表題の新種化合物に着いて記載している。「抗腫瘍薬と なり得る８−置換−５−〔（アミノアルキル）アミノ）−６Ｈ−ｖ−）リアゾロ （５，４，１−デシアクリジン−６−オン、その合成及び生物学的活性」、とい う表題のより新しい論文にＷ。

Ｃｈｏｌｏｄｙらによって記載された化合物は、置換または未置換のイミダゾ炭 素原子が（未置換の）窒素原子によって置換されていること、及び場合によって はニトロ、クロロ、メチル、メトキシ及びヒドロキシから選択された８−置換基 が導入されていることに違いを有している。記載された結果は、これらのトリア ゾロ環化合物の高い抗腫瘍活性がＡ環ヒドロキシル化に関連することを明らかに 示している。しかしながら、ネズミの白血病に対するｉｎ　ｖｉｖＯ作用におけ る構造と活性との関係はまだ解明されていない、従って、高い抗腫瘍活性、特に 抗白血病活性を有する別の化合物を見出だす必要があるという課題は残っている 。

本発明は式■： Ｒは一〇Ｈまたは○Ｒ’（Ｒ’は０１〜Ｃ６のアルキル、例えばメチル）を示し 、 同じ基または異なる基を示し得るＲ１１及びＲ１″は、水素を示すか、または、 ヒドロキシル、アミノ、１つもしくは複数のアルキル基が炭素原子数１〜４であ るＮ′−アルキルアミノもしくはＮ’、Ｎ’−ジアルキルアミン基によって置換 されるかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、例えばメチルもしくはエチル を示し、置換された例として２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（ Ｎ’−アルキルアミノ）エチル及び２−（Ｎ’、Ｎ’−ジアルキルアミノ）エチ ルがあり、ｎは２〜５の整数を示し、Ｒ２は水素または直頌状０１〜Ｃ４アルキ ルを示す〕で示される遊離塩基の形態の化合物、医薬として許容されるそれらの 酸付加塩またはそのＮ−オキシドを提供する。

１１旦と！１１ Ｒ＋”及びＲ１″′は通常は同じ基であり、アルキル基、例えばＣ１〜Ｃ６のア ルキル基、特にメチルまたはエチルのような０１〜Ｃコのアルキル基を示し、ｎ は典型的には２または３である。

Ｒ、’＝　Ｒ、”＝メチルまたはエチルを示し、Ｒ２＝水素またはメチルを示し 、ｎが２または３を示す式Ｉの化合物は白血病の治療に特に有効である。これら の化合物のうちでも以下の化合物が特に重要である。

メチルエーテル類は一般に活性は低いが、メチルエーテル類のうちでは、ｎ＝２ 、Ｒ２＝Ｈ及びＲ，’＝Ｒ，”＝ＣＨ。

またはＣ２Ｈｓの化合物（実施例１及び２）が最も好ましい。

一般に医薬として許容される付加塩は、有機または無機の酸の付加塩でよい、塩 の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、ア スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン 酸などである１通常は、化合物■が塩酸塩の形態で存在し、この塩酸塩は一塩、 二基、三鷹またはその混合物のいずれでもよい、また種々の程度に水和した塩で もよい。

第四アミノ基を有する化学療法薬アントラキノンのＮ−オキシドが抗腫瘍療法の プロドラッグとして有用であり、腫瘍組織内部で生体内還元（ｂｉｏｒｅｄｕｃ ｔｉｏｎ）によって活性化されて活性化合物を形成することは知られている。こ れに関しては英国特許公開第２，２３７，２８３号明細書（ＮＲＤＣ）を参照す るとよい、イミダゾール環の破壊を生起しない条件下の穏やがな酸化を使用して 、イミダゾール窒素原子のＮ−オキシドを形成するがまたはＲ５−及びＲ１−が 水素原子でないときに存在する第三アミン基のＮ−オキシドを形成し得る。

任意にその酸付加塩の形態の式■： の化合物を、好ましくは高温、典型的には還流温度で、添加溶媒の不存在下に、 ギ酸または式Ｒ２ＣＯＮ　（ＣＨｚ）ｚの化合物で処理することによって、式Ｉ （式中、Ｒ２は水素または前記アルキル基を示す）の化合物を遊離塩基または塩 として製造し得る。公知の方法を用いて、塩を遊離塩基に容易に変換でき、また 遊離塩基を塩またはＮ−オキシドに変換できる。

任意に酸付加塩の形態の式■の化合物は、式■：の化合物を出発物質とし、式■ の化合物のニトロ基を対応するアミノ基に還元する処理によって得られる。

式■の化合物は、欧州特許出願公開第１４５．２２６号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍ ｂｅｒｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載の手順または類似の手順によって調製できる 。ニトロ基の還元は、テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）のような極性溶媒中で 、例えばラネーニッケルのような適当な触媒の存在下に、ヒドラジン水和物によ って生起させるのが好ましい。このようにして得られた中間化合物■、特に式中 のｎが３を示す中間化合物■は概して酸素に極めて不安定であり、通常は酸付加 塩、例えば塩酸塩の形態の式Ｉの化合物に変換される出発物質として使用される 。

本発明は更に、好ましくは酸付加塩の形態の式■の中間化合物をその範囲内に包 含する。

最終生成物を単離するために常用の２つの方法が存在する。メトキシ誘導体の場 合には、反応混合物をアルカリ性にし、この反応混合物からベンゼンまたはクロ ロホルムによって生成物を抽出し、次いで二塩酸塩に変換する。または、ＭＣＩ で酸性化した反応混合物からヒドロキシ化合物を塩酸塩として直接単離してもよ い。

式■の化合物は、腫瘍（本文中で使用されたこの用語は、すべての悪性組織増殖 を意味しており、従って癌及び白血病を包含する）、特にリンパ性白血病の治療 または予防に重要である。試験した本発明の化合物はすべて、１ｎｖｉｔｒｏ及 び／またはｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、後述するように抗白血病活性を有する と考えられる（表■参照）。選択された本発明化合物の抗腫瘍性を動物体内でｉ ｎ　ｖｉｖｏ試験すると、実施例１１及び１２の化合物がＭＴ−３ヒト乳癌に有 効であり、実施例１２及び１５の化合物が結腸３８腺癌及びＢＩ３黒色腫に有効 であることが判明した。ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータは、実施例１０及び１６の化合 物が腎臓癌細胞系に有効な活性を有することを示した。

従って、別の特徴によれば本発明は、治療用の式Ｉの化合物に係り、更に別の特 徴によれば本発明は、抗腫瘍治療または予防に有用な医薬を製造するための式Ｉ の化合物の使用に係る。

剤層及び用量は抗腫瘍治療または予防のための既知の投薬計画に準じて容易に決 定され得る。しかしながら一般に式Ｉの化合物の用量は、通常は約０．１ｍｇ〜 約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０　、５　ｍ　ｇ　〜１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ の範囲である。

式Ｉの化合物は単独投与も可能であり、または、医薬として許容される１種以上 の希釈剤または担体、及び、それ自体が治療効果を有していたりまたは式Ｉの化 合物との相乗効果を有していたりまたは双方の効果を有していたりする別の任意 成分と混用投与することも可能である。（１種または複数の〉担体及び希釈剤は 勿論、医薬として許容される物質であり、また製剤のその他の成分と相溶性であ る。

経口投与、直腸投与、局所投与または非経口投与（皮下、筋肉内及び静注を含む ）に適した製剤も本発明に包含される。公知の方法で単位剤形を調製し得る。す べての方法が概して、活性化合物を、担体または希釈剤、及び、任意に１種以上 の補助成分、例えばバッファ、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、凝固防止剤 、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）と会合させ、懸濁液または溶液とするス テップを含む。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤もしくはトロー チ剤、散剤もしくは粒剤、または懸濁液剤として形成され得る。錠剤は、必要に 応じて慣用の添加剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の活性化合 物を圧縮することによって調製する。シロップ剤は、必要に応じて慣用の添加剤 を含有する糖例えばショ糖の濃厚水溶液に活性化合物を添加することによって調 製され得る。非経口投与に適した製剤は、好ましくは等張性の活性化合物の滅菌 水性調製物から成るのが有利である。

本発明を実施例によって以下に説明する。

Ｋ１コ ｉ水土Ｉ 実施例１〜１６の目的物質である式Ｉの化合物を反応図式１に示す経路で製造す る。

久区旦ヱユ ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド 以下の実施例において、融点はＢｕｃｈｉ　５１０毛細管融点測定装置で測定し た修正しない値である　ｌ）（ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚで動作するＶａ ｒ　ｉ　ａｎＶＸＲ−３００分光光度計で記録した。化学シフトδは、内部テト ラメチルシランからのダウンフィールドを単位ｐｐｍ単位で示す、ＮＭＲで以下 の略号を使用した：ｂｒ（広幅）、Ｓ（−重環）、ｄ（五員環）、ｔ（五員環） 、ｑｕ（四重項）、ｑ　ｔ　（五員環）、ｍ（多員環）、−ｅｘ（重水と交換可 能）。

重水の添加によって五員環に変換される四重項を本で標識する。固有プロトンを 特定するために単一周波数デカップリングを利用した。結合定数の値をＨｚ単位 で示す、原子記号で示す微量分析結果は理論値の±０．４％以内である。

Ｋ旌■ユ Ａ、１−ＣＣ２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７−メドキシー４−二 トロー９（１０Ｈ）−アクリジノン４．５７ｇ（０，０１５ｍｏ　１）の１−ク ロロ−７−メドキシー４−二トロー９（ＩＯＨ）−アクリジノンと、２５ｍ１の ＤＭＦと、７．００　ｇ　（０，０６ｍ　ｏ　１　）の２−ジエチルアミノエチ ルアミンとの混合物を攪拌し、６０℃で３０分間加熱する。１００ｍ１の４０％ （ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ−水溶液を反応混合物に添加し、沸騰するまで加熱し、冷却 後に冷蔵庫に一夜維持する。晶出した生成物を一過によって収集し、水（１５０ ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ＞で洗浄し、乾燥すると、黄色針状の５．３０ｇ （９２％）の分析的に純粋な生成物が得られる０Ｍ点１７８〜１７９℃（文献： 欧州特許出願公開第１４５２２６号、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ。

１９８５．１０３．２１５１８２に記載の融点１７９〜１８０℃）。

Ｂ、７−置換−４−アミノ−１−（（（ジアルキルアミノ）−アルキルアミノ］ −９（１０Ｈ）−アクリジノン塩酸塩の調製 ニトロ誘導体（０，０１ｍｏｌ）と、２００ｍ１のＴＨＦと、約２．５ｇのラネ ーニッケルとの混合物を室温で攪拌しながら２ｍｌのヒドラジン−水和物を添加 する。攪拌を約３０分間継続する。触媒をＰ別し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄す る。Ｐ液を１０ｍ１の濃塩酸で速やかに処理し、１０分間攪拌する。得られた黄 色沈殿物を収集しＴＨＦで洗浄する。ＨＣＩで酸性（ｐＨ〜２）にしたＭｅＯＨ （９０％）−ジオキサンの溶液から生成物を再結晶させる。

Ｃ，５−（（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−８−メトキシイミダゾ（４，５ ，１−デフアクリジン−６−オンニ塩酸塩の調製 実施例ＩＢの手順で得られた１、７１ｇ（４ｍｍｏ　ｌ）の生成物と２０ｍ１の ９５％ギ酸との混合物を還流温度に加熱して６時間維持する。酸を蒸発させ、残 渣を水（１００ｍｌ）に溶解する。炭酸ナトリウムを加えて溶液を塩基性（ｐ　 Ｈ９）にし、生成物をクロロホルム（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物 を乾燥し、蒸発させて得られた残渣をＥｔＯＨに溶解する。ＨＣｌで溶液を酸性 にし、アセトンを添加して生成物を晶出させると標題生成物が得られる。

ｍユ 化合物１　：　ｎ＝２、Ｒ＝　ＯＣＨ３、Ｒ＋　”　＝　Ｒ＋　’　＝　ＣＨ） 　、　Ｒ２＝Ｈ 手１［ＩＡのジエチルアミノエチルアミンの代わりにジメチルアミノエチルアミ ンを使用し、実施例１の手順ＩＡ、ＩＢ及びＩＣで処理する。

Ｘま■ユ 化合物１　：　ｎ＝２、Ｒ＝○ＣＨ３、Ｒ，”＝Ｒ，’＝ＣＨコーＲ２＝ＣＨ。

手順ＩＡのジエチルアミノエチルアミンの代わりにジメチルアミノエチルアミン を使用し、実施例１の手！＠ＩＡ及びＩＢで処理する。得られた生成物を（３Ｃ と呼ぶ）以下の手順で処理する。

２．１４ｇ（５ｍｍｏ　ｌ）の塩酸塩と３０ｍ１のＤＭＡとの混合物を１２時間 還流させ、水酸化ナトリウムで塩基性にした反応混合物に２００　ｍ　ｌの水を 添加し、生成物をベンゼン（２，１５０ｍ１）で抽出する。抽出物を蒸発乾固し 、残渣をメタノール−ジオキサン（１：１）混合物に溶解する。

塩化水素ガスを加えて溶液を酸性にし、晶出した生成物を一過によって収集する と黄色結晶が得られる。

化合物Ｉ　：　ｎ＝２、Ｒ＝ＯＣＨ，、Ｒ，”＝Ｒ，”＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ ＣＨ。

実施例１の手Ｉ＠　Ｉ　Ａ及びＩＢを繰返し、生成物を手順３Ｃで処理する。

Ｋ隻勇互 化合物１：ｎ＝３、Ｒ＝’　ＯＣＨ３、Ｒ，”＝ＣＨ２ＣＨ，、Ｒ２＝Ｈ 手順ＩＡのジエチルアミンエチルアミンの代わりにジメチルアミンプロピルアミ ンを使用し、実施例１の手１［ＩＡ、１Ｂ及びＩＣで処理する。

え五■玉 化合物Ｉ　：　ｎ＝３、Ｒ＝ＯＣＨ，、Ｒ、”＝　Ｒ、’＝　ＣＨ、、Ｒ２＝Ｃ Ｈ。

実施例５の手順で処理するが手順ＩＣの代わりに手順３Ｃを用いる。

１１■ユ 化合物１　：　ｎ　＝　３　、Ｒ＝　ＯＣＨ３、Ｐ、、”＝Ｒ，”＝ＣＨ２ＣＨ ，、Ｒ２＝Ｈ 手順ＩＡのジエチルアミンエチルアミンの代わりにジエチルアミノプロピルアミ ンを使用し、実施例１の手順ＩＡ、ＩＢ及びＩＣで処理する。

夫ｍ 化合物１　：　ｎ＝３、Ｒ＝ＯｃＨ，、Ｒ１”　＝　Ｒｌｂ＝　ＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ，＝ＣＨ３ 実施例７の手順で処理するが手１１１ＩＣの代わりに手順３Ｃを用いる。

１１■ユ 化合物１　：　ｎ＝２、Ｒ＝ＯＨ，Ｒ，”＝Ｒ，”＝ＣＨ，、Ｒｚ　＝■（ ジエチルアミンエチルアミンの代わりにジメチルアミノエチルアミンを使用し、 手１１！　Ｉ　Ａの１−クロロ−７−メドキシー４−二トロー９（ＩＯＨ）−ア クリドンの代わりに１−クロロ−７−ヒドロキシ−４−二トロー９（１０Ｈ）− アクリドンを使用して実施例１と同様に処理するが、手順ＩＣの代わりに（９Ｃ と呼ぶ）以下の手順を用いる。

５ｍｍｏｌの二塩酸塩と２０ｍ１の９５％ギ酸との混合物を８時間還流させる。

ギ酸を蒸発させ残渣を加熱しながらメタノールに溶解させる。高温溶液に３ｍｌ の濃塩酸を添加し、生成物をアセトン添加によって晶出させる。濾過によって生 成物を収集し、メタノール−アセトン混合物から再結晶させる。

え１皿１ユ 化合物Ｉ　：　ｎ＝２、Ｒ＝　ＯＨ、Ｒ＋　’　＝　Ｒｌ’　＝　ＣＨ３、Ｒ２ ＝　Ｈ３ 実施例９の手順で処理するが手順９Ｃの代わりに１００と名付けた以下の手順を 用いる。

５ｍｍｏｌの二塩酸塩と２５ｍ１のＤＭＡとの混合物を１２時間還流させる。約 ２０ｍ１の溶媒を蒸発させ、１００ｍ１のアセトンを残渣に添加し、溶液を塩化 水素ガスで酸性化する。沈殿した生成物をＰ通によって収集し、アセトンで洗浄 する。粗生成物をメタノール−アセトンから再結晶化（必要ならば２回）させる と、夫々の二塩酸塩が得られる。

去］１殊ユ」２ 化合物Ｉ　：　ｎ＝２、Ｒ＝ＯＨ，Ｒ，”＝Ｒ，″＝ＣＨ２ＣＨ，、Ｒ２＝Ｈ 手順ＩＡのジメチルアミノエチルアミンの代わりにジエチルアミノエチルアミン を使用し、実施例９の手順で処理する。

１１且土ユ 化合物１　：　ｎ＝２、Ｒ＝○Ｈ、Ｒ１”＝　Ｒ１″＝　ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ ＣＨ３ 手［ＩＡのジメチルアミノエチルアミンの代わりにジエチルアミノエチルアミン を使用し、実施例１０の手順で処理する。

ｍユニ 化合物Ｉ　：　ｎ＝３、Ｒ＝　ＯＨ、ＲＩ”　＝　Ｒ＋　”　＝　ＣＨ３，Ｒ２ ＝手順ＩＡのジメチルアミノエチルアミンの代わりにジメチルアミノプロピルア ミンを使用し、実施例９の手順で処理する。

夾１勇土Ａ 化合物１　：　ｎ＝３、Ｒ＝○Ｈ，Ｒ，’＝Ｒ，’＝ＣＨ，、Ｒ２＝　Ｈ３ 手１［９Ｃの代わりに手［Ｉ　ＱＣを使用し、実施例１３の手順で処理する。

え東匠上ｊ 化合物１：ｎ＝３、Ｒ＝ＯＨ，Ｒ，’＝Ｒ，ｂ＝ＣＨ２ＣＨ，、Ｒ，＝Ｈ 手１１１１Ａのジメチルアミノプロピルアミンの代わりにジエチルアミノプロビ ルアミンを使用し、実施例１３の手順で処理する。

支五里土玉 化合物１：ｎ＝３、Ｒ＝ＯＨ，Ｒ，”＝Ｒ，″＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ。

手１［９Ｃの代わりに手順１０Ｃを使用し、実施例１５の手順で処理する。

も晟±丘上 出発化合物（ＩＩ［＞及び中間化合物（ＩＩ）の融点、収率及び分子式を表ｒに 示す。

艮ユ １−置換４−ニトロ−９（ＩＯＨ）−アクリジノン帽）及び１−置換４〜アミノ −７−メドキシー９（１０Ｈ）−アク１，１ジノン（ｎ） 本（：、Ｈ及びＮの分析値は理論値の±０．４％以内である。

敢！」Ｌ１句 式Ｉを有する本発明化合物の融点、収率及び分子式を表■に示す。これらの化合 物は遊離塩基または酸付加塩及び／または水和物として容易に調製できる。従っ て本発明化合物が表Ｈに開示された特定形態の化合物に限定されないことを理解 されたい。いくつかの化合物のＮＭＲスペクトルを以下に示す。

化合物Ｉ：　Ｒ−ＱＣ）１３．　Ｒｌａ−Ｒｌｂ−ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２−Ｈ，ｎ −２，（ＥＸ、３）’ＨＮＭＲ（ｆｒｅｅ　ｂａＳｅ）（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）　 ６９．１３（ｓ、　＋８．Ｉ：１−Ｈ）、　８．９８（ｔｊＨ。

化合物工：　Ｒ−ＯＣＨ３，Ｒ１”−Ｒｌｂ−Ｃ）＋２ｃＨ３，Ｒ２−ＣＨ３， ｎ−２，（Ｅｘ、４）化合’Ｉ’ｌｌ　Ｉ：　Ｒ−ＯＨ，Ｒ４ａ−Ｒｌｂ−ＣＨ ２ＣＨ３，Ｒ２−Ｈ，ｎ−２，（Ｅｘ、ＩＩ）９．０２（ｔｊＨ，ｅｘ、−ＮＨ −ＣＨ２−）、　８．１１（ｄ、＋Ｈ，Ｊ−９，１，（ＣＩＯ−Ｈ，７，８３（ ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，ＬＣ３−、Ｈ）、　７．７９（ｄ、４Ｈ，、ｌ＝２．９．Ｃ ７−１４＞、　７．３３（ｄｄ、１８．Ｊ、９．ｌ、、）＝２．９．Ｃ９−Ｈ） 。

化合物１：　Ｒ−ＯＨ，Ｒ１”−Ｒｌｂ−ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２−Ｈ，ｎＪ、　（ Ｅｘ、＋５）７．９７（ｄｊＨ，Ｊ−８，８，Ｃ３−Ｈ）、７．７３（ｄ、＋Ｈ ，Ｊ−２，８，Ｃ７−Ｈ）、７．３４（ｄｄ、＋Ｈ，，１，１１，９゜化合物Ｉ ：　Ｒ−ＯＨ，Ｒ１−Ｒ］−ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２−ＣＨ３，ｎ−３，（Ｅｘ、＋ ６）８．９１（ｔ、ＩＮ、ｅｘ、−Ｎ）ｌ−Ｃ）１２−）、８．０８（ｄ、ＩＨ ，Ｊ−９，１，Ｃｌ０−Ｈ）、７．８０（ｄ、ＩＮ、ｊ−８，８K Ｃ３−Ｈ）、　７．７７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．０．Ｃ７−Ｈ）、　７．３２（ｄ ｄｊＨ，、）−９ｊ、Ｊ、３．Ｏ，Ｃ９−Ｈ）。

表１ 式Ｉの８−置換５−アミノイミダゾ（４，５，１）−デシアクリジン−６−オン の式、融点及び収率 １２０ＣＨ３１ＪＩ２ｃＨ３Ｈ２５０−２５４ｄｅｃｄ６８　Ｃ２１）１２４Ｎ ４０２．１．７５Ｈｃ１２２０ＣＨ３ＣＨ３Ｈ２５４−２５８ｄｅｃ　９０　Ｃ １ｇＨ２ＯＮ４０２ｊ、５ＨＣ１０，７ＳＨ２０７３０Ｃｔ４３　ＣＨ２（ＪＩ ３　Ｈ２４６−２５０ｄｅｃ　７２　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０２ｊ、５ＨＣＩ８３０ ＣＨ３ＣＨ２Ｃ）１３　ＣＨ３２０３−２０８ｄｅｃ　６４　Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４ ０２．２ＨＣ１，Ｈ２Ｏ９２０ＨＣＨ３Ｈ２６０−２６４ｄｅＣ７７Ｃ１ｇＨＩ ＢＮ４０２．２ＨＣ１，Ｈ２０表Ｈの注： （ｃ）Ｃ，Ｈ及びＮの微量分析値は理論値の±０．４％以内である。

（ｄ）遊離塩基、融点１９１〜１９３℃。

（ｅ）遊離塩基、融点１５６〜１５８℃。

（ｆ）遊離塩基、融点１５６〜１５８℃。

（ｇ）遊離塩基、融点２３９〜２４２℃。

（ｈ）遊離塩基、融点２５５〜２５８℃。

（ｉ）遊離塩基、融点２４２〜２４５°Ｃ０（ｊ）遊離塩基、融点２２２〜２２ ５℃。

（ｋ＞遊離塩基、融点２４０〜２４５℃。

！〕」す１区上 ｉｎ　ｖｉｔｒ。

５％ウシ胎仔血清とペニシリン（１，０００，０００単位／リットル）とストレ プトマイシン＜１００ｍｇ／リットル）とを補充したＲＰＭｒ１６４０培地でマ ウスＬ１２１ｏ白血病細胞（ＲＰＭＩ、ＵＳＡ）を３７℃のｍ整空気−５％Ｃ○ ２湿潤雰囲気中で増殖させる。Ｌ１２１０マウス白血病細胞を密度５×１０″細 胞／ｍｌで播種する。５０％エタノールに溶解した被検化合物を、異なる４濃度 で細胞懸濁液に添加する。被検化合物の細胞障害性活性（ＩＣ７゜値）を、４８ 時間後に５０％増殖阻害を生じる濃度であると定義し、細胞タンパク質含量によ って測定し、Ｊ、Ｋｏｎ。

ｐａ＋Ａ、Ｍａｔｕｓｚｋ　ｉ　ｅｗｉ　ｃｚ＋Ｍ、Ｈｒａｂｏｗｓｋａ＋に、 ○ｎｏｓｚｋｏ、Ａｒｚｎｉｅｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、１９７４．２４、（１９７１ ）の方法によって用量一応答曲線から決定する。

ｉｎ　ｖｉｖ。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ：Ｒ，１，Ｇｅｒａｎら 、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ＋Ｐａｒｔ　３． ３（２）、１〜１０Ｂ（１９７２）（：ｌ５ＳＮ−００６９−０１３９）に記載 されたプロトコルに従って、ＢＤＦＩマウスに１０６のＰ３８８リンパ性白血病 細胞を０日目に腹腔的注射し、１〜５日目に腹腔的処理する。各処理群（８マウ ス）の平均生存時間（ＭＳＴ＞を計算し、以下の式：％式％） に従ってＴ／Ｃのパーセントを決定した。

細胞障害性作用と抗白血病作用との結果を表■に示す。

表１ 式Ｉの８−置換５−アミノイミダゾ（４，５，１−デ〕アクリジン−６−オンの 種々の組成並びにマウスＬ　１２１０に対するｉｌ　ｖｉｔｒｏ活性及びＰ３８ ８白血病に対するｉｎ　ｖｉｖｏ活性工。５ｏ　最適投与量　２ Ｅｘ’　Ｒ”；”　”２（ｐｇ／ｍ＋）　（ｐＨ）　（ｍｇ、／ｋｇ、）　Ｔ。

＋　２　０ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３ＨＯ，７８（±０．０２）　Ｌ８　１００　１１ １３，２０９２　２　０ＣＨ３ＣＨ３ＨＯ，６５（ｔｏ、０７）　１．６　１０ ０　＋７７、＋３６３　２　０ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３０，３４（±０．０９）　０ ．７７　１５０　１２７４　２　ＱＣ）＋３　ＣＨ２Ｃ）＋３　ＣＨ３０，７０ （±０．４０）　Ｌ５５　１５０　１３６．＋２０５　３０ＣＨ３ＣＨ３Ｈ３， ５０（＊０．７５）　８．２５　１５０　１６４６　３　０ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ ＋、４０（±０．６０）　３．２　１５０　１３６７３０ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３Ｈ １淵±０．３２）　２．５　１５０　１４２Ｂ　３　０ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ ３０，７０（ｔｏ、１７）　Ｌ４　１５０　１０８９　２　０）Ｉ　Ｃ）１３　 ＨＯ，０２（ｔｏ、ｏ＋）　０．０４Ｂ　＋２．５　２１０．２１０Ｔｏ　２　 ０ＨＣＨ３ＣＨ３０，０６（ｔｏ、０３）　０．１３５　１２．５　Ｚｏｏ、２ ５ＯＮ　２　０ＨＣＨ２ＣＨ３ＨＯ，０１３（ｔｏ、００Ｂ）　０．０３１　５ 　２１１，１７５＋２　２　０ＨＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３０，＋１（±０．０８）　 ０．２５　７５　２８０．２９０＋３　３　０ＨＣＨ３ＨＯ，０＋４（ｇｏ、ｏ ０５）　０．０３４　５　１８３１４　３　０１４　ＣＨ３Ｃ）１３　０．１０ （±０．０７＞　０．２３　Ｔｏｏ　２５５１５　３　０ＨＣＨ２ＣＨ３ＨＯ， ０８（ｔＱ、０５）　０．＋８　２５　３０９．２３０１６　３　０ＨＣ）１２ ｃ）１３　ＣＨ３０，４０（ｔｏ、２＋）　０．８９　２５　１５０，１５５表 ■の注： 本２つの値が与えられている場合、第２の値は個別の多用量アッセイの反復中に 得られた結果を示す。

多くの抗癌化合物は、通常は遊離基の遊離に起因すると考えられている心臓毒性 副作用を示す、従って、本発明の４つの代表的化合物、即ち実施例１．１１．１ ２及び１５の化合物をラット肝臓ミクロソーム中でドキソルビシンと比較しなが ら試験した。ＮＡＤＰＨを補充したラット肝臓ミクロソーム中で５００ＢＭのド キソルビシンは窒素パージング下でドキソルビシンセミキノン遊離基の存在を示 す電子スピン共鳴（Ｅ　Ｓ　Ｒ）シグナルを与えたが、同じモル濃度（５００Ｂ Ｍ）の本発明の４つの化合物は３時間にわたってＥＳＲスペクトルを全く与えな かった。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年９月３報蟲

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒは−ＯＨまたは−ＯＲ′を示し、ここでＲ′はＣ１〜Ｃ６のアルキルを示して おり、 同じ基または異なる基を示し得るＲ１ａ及びＲ１ｂは、水素を示すか、またはヒ ドロキシル、アミノ、Ｎ′−アルキルアミノもしくはＮ′，Ｎ′−ジアルキルア ミノ基によって置換されるかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルを示し、前 記Ｎ′−アルキル基は炭素原子１〜４個を含んでおり、ｎは２〜５であり、 Ｒ２は水素または直鎖状Ｃ１〜Ｃ４のアルキルを示す〕で示される遊離塩基の形 態の化合物または医薬として許容されるその酸付加塩またはＮ−オキシド。
2. ２．式中のＲ１ａ及びＲ１ｂが同じ基を示すことを特徴とする請求項１に記載の 化合物。
3. ３．式中のＲ１ａまたはＲ１ｂまたは双方がＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示すこと を特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．式中のｎが２または３であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一 項に記載の化合物。
5. ５．式中のＲ＝−ＯＨ、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝メチルまたはエチル、Ｒ２＝水素また はメチルであり、ｎが２または３であることを特徴とする請求項１に記載の化合 物。
6. ６．任意にその酸付加塩の形態の式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）の化合物を、キ酸または式Ｒ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２〔式中のＲ２は直鎖状 Ｃ１〜Ｃ４アルキルを示す〕のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドによって処理し、必要 な場合に酸付加塩を遊離塩基に変換するかまたは遊離塩基を医薬上許容される酸 付加塩またはＮ−オキシドに変換することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの 化合物の製造方法。
7. ７．治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
8. ８．抗腫瘍治療または予防に有用な医薬を製造するための請求項１に記載の化合 物の使用。
9. ９．医薬として許容される希釈剤または担体と組み合わせた請求項１から５のい ずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
10. １０．遊離塩基または医薬として許容される酸付加塩のいずれかの形態を有する ことを特徴とする本文中に記載の請求項１に記載の個々の化合物。