PL167640B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoakrydyny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoakrydyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167640B1 PL167640B1 PL92300593A PL30059392A PL167640B1 PL 167640 B1 PL167640 B1 PL 167640B1 PL 92300593 A PL92300593 A PL 92300593A PL 30059392 A PL30059392 A PL 30059392A PL 167640 B1 PL167640 B1 PL 167640B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- -1 nitro, chloro, methyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DSTNUFDTTMKLQR-UHFFFAOYSA-N 10h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)C=CC=C3NC2=C1 DSTNUFDTTMKLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WUQQKUISNKRKFK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methoxy-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3NC2=C1[N+]([O-])=O WUQQKUISNKRKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DMTOPPJSNPXPCR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1=CC=CC2=NC=3CC(C=CC3C=C12)=O Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=NC=3CC(C=CC3C=C12)=O DMTOPPJSNPXPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001108356 Homo sapiens Nardilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 102220506674 MKRN2 opposite strand protein_H26N_mutation Human genes 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 102100021850 Nardilysin Human genes 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoakrydyny a mianowicie podstawionych 5-[(aminoalkilo)aminoi-imidazo[4.5.1-dei-akrydyn-6-onów, które znajdują zastosowanie przeciwnowotworowe, w szczególności w leczeniu białaczki.
W pracy zatytułowanej 5-[(aminoalkyl)ammoJimideaO-[4.5.b-deJ-acridin-6-ones as novel class of antineoplastic agents. Synthesis and Biological Activity, J.Med. Chem., 33, 49-52(1990), W.M.Cholody, S.Martelli, J.Paradziej-Lukowicz i J.Konopa przedstawili krótki przegląd trójpierścieniowych środków przeciwnowotwOrowych oraz opisali nowe, tytułowe związki. W późniejszej pracy zatytułowanej 8-substituted 5-/(aminoalkyl)amino/-6H-v-triazolo [5.4.b-deiacridin-6-ones as potential antineoplastic agents. Synthesis and Biological Activity, J.Med.Chem., 33, 2852-28-6 (1990), W.Cholody i wsp. opisują związki, które różnią się zastąpieniem ewentualnie podstawionego atomu C imidazolu niepodstawionym atomem N triazolu i ewentualnie wprowadzeniem w pozycję 8 podstawnika, takiego jak grupa nitrowa, atom chloru, grupa metylowa, metoksylowa lub hydroksylowa. Podane wyniki wyraźnie wykazują że wysoka aktywność przeciwnowotworowa tych, zawierających pierścień triazolu związków, jest związana z hydroksylowaniem pierścienia A. Jednakże, zależność aktywności od budowy w badaniach in vivo aktywności wobec białaczki myszy pozostaje niejasna. Istnieje więc wciąż potrzeba szukania innych związków o wysokiej aktywności przeciwnowotworowej, w szczególności przeciwbiałaczkowej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze I:
wzór (I) w którym: R oznacza grupę -OH lub grupę o wzorze -OR', w którym R' oznacza grupę C^-alkilową, np. metylową; R, i R, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę C,-,-alkilową, np. metylową lub etylową, niepodstawioną lub podstawioną grupą hydroksytówą. aminową, N' -alkiloaminową lub N', N' -dwualkiloaminową, gdzie każda z grup alkilowych ma
1-4 atomów węgla taką np. jak grupa 2-hydroksyetylowa, 2-aminoetylowa, 2-(N'-alkiloamino)etylowa i 2-(N',N' -dwualkiloamino)etylowa; n oznacza liczbę 2-5; oraz Rj oznacza atom wodoru lub prosty Łańcuch C,--alkilowy; które to związki mają postać wolnych zasad, ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych lub N-tlenków.
167 640
Korzystne związki to te, w których R1“ i Rjb są zwykle takie same i oznaczają grupę alkilową, np. grupę C^-alkilową, zwłaszcza grupę C^-alkilową, taką jak metylowa lub etylowa, ♦λ O ΙπΙχ Q
Π UZJIUUZjU Z- 1UU ,J.
Związki o wzorze I, w którym Ri = Ri i obie oznaczają grupę metylową lub etylową, R? oznacza atom wodoru oraz n oznacza liczbę 2 lub 3, mają szczególne znaczenie w leczeniu białaczki. Z powyższych związków, najbardziej interesujące są związki, w których:
| przykład | 9 | R -= -OJH | R1 = | R? = | -CH3; | R2= H | n = 2 |
| przykład | li | R = -OH: | R1 = | RR = | -CH3; | B-CH3 | n = 2 |
| przykład | 11 | R = -OH; | R1 = | RR = | -CH2CH3; | R2=H; | n = 2 |
| przykład | li | R--OH; | R1 = | R1 = | -CH2CH3; | R2= CH3; | n -= 2 |
| przykład | li | R = -OH; | R- | R1 = | -CH3; | B2=CH3; | n = 3 |
| przykład | li | R = -OH; | R1 = | R1 = | -CHCL; | R2=H; | n = 3 |
| przykład | li | R = -OH; | ’RI- | R,b = | -CHkCH.,; | r2=CH3; | n = 3 |
Etery metylowe są generalnie mniej aktywne, ale wśród nich związki, w których n = 2, R, 2=Ha Ri = R1 = CH3 lub C2H5 (przykłady 1 i 2) są najkorzystniejsze.
Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami mogą być sole kwasu organicznego lub nieorganicznego. Przykładem odpowiednich kwasów tworzących sole są takie jak chlorowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas malonowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy, mlekowy, glukonowy, glukuronowy i podobne. Zwykle związek o wzorze I występuje w postaci chlorowodorku, który może być jedno-, dwu- lub trój chlorowodorkiem albo ich mieszaniną. Związek może także być uwodniony w różnym stopniu.
Wiadomo jest, że N-tlenki chemoterapeutycznych antrachinonów zawierających trzeciorzędowe grupy aminowe są użyteczne jako proleki w terapii przeciwnowotworowej, gdyż są one bioredukcyjnie aktywowane w tkankach nowotworowych do aktywnego związku, jak to podano w brytyjskim opisie patentowym nr 2 237 283 A (NRDC). Łagodne utlenianie w warunkach, w których nie zachodzi rozrywanie pierścienia imidazolu, może być stosowane do tworzenia N-tlenków na atomie azotu imidazolu lub trzeciorzędowej grupy aminowej, gdy Ri i Ri nie są atomami wodoru.
Związki o wzorze I, w których R2 oznacza atom wodoru lub omówioną grupę alkilową, można wytwarzać w postaci wolnych zasad lub soli w reakcji związku o wzorze II, ewentualnie w postaci addycyjnej soli kwasowej.
wzór (II) ° H^N^(GH2)nKR^ odpowiednio z kwasem mrówkowym lub związkiem o wzorze R2CON(CH.)2, prowadzonej korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwykle w temperaturze wrzenia, bez dodawania rozpuszczalnika. Sole można łatwo przekształcać w wolne zasady, a wolne zasady w sole lub N-tlenki, stosując znane metody.
167 640
Związki o wzorze II, ewentualnie w postaci addycyjnej soli kwasowej, można wytwarzać ze związków o wzorze III, poddając grupę nitrową redukcji do odpowiedniej grupy aminowej.
Związki o wzorze III można otrzymywać sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A 145 226 (Warner-Lambert Company) lub analogicznymi metodami. Redukcję grupy nitrowej prowadzi się korzystnie za pomocą wodzianu hydrazyny, dogodnie w obecności katalizatora, np. niklu Raneya, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF). Przeeściowe związki o wzorze II, otrzymywane w powyższy sposób, są generalnie wyjątkowo nietrwałe w obecności tlenu, w szczególności dotyczy to związków, w których n oznacza liczbę 3. Stosuje się je jako związki wyjściowe do przekształcania w związki o wzorze I mające postać addycyjnych soli kwasowych, np. chlorowodorków.
Do izolowania końcowych produktów stosowane są zwykle dwie metody. W przypadku pochodnych metoksylowych produkty można ekstrahować benzenem lub chloroformem z mieszaniny reakcyjnej po jej zalkalizowaniu, i następnie przekształcać w dwuchlorowodorki. Związki hydroksylowe można wyodrębniać w postaci chlorowodorków bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej po zakwaszeniu kwasem solnym.
Związki o wzorze I mają znaczenie w leczeniu lub profilaktyce nowotworów (określenie to dotyczy każdego rozwoju złośliwej tkanki i tym samym raka i białaczek), w szczególności białaczek limfoblastycznych. Wszystkie badane związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwbiałaczkową in vitro i/lub in vivo w testach omówionych w dalszej części opisu (patrz tabela 3). Testy in vivo wybranych związków według wynalazku na aktywność wobec nowotworów u zwierząt wykazały, że związki z przykładów 11 i 12 są aktywne wobec ludzkiego raka sutka MT-3, a związki z przykładów 12 i 15 wobec raka gruczołowego okrężnicy 38 i czerniaka B16. Dane z badań in vitro wykazują, że związki z przykładów 10 i 16 wykazują silną aktywność wobec linii komórkowych gruczolakoraka nerek.
W związku z powyższym, związek o wzorze I przeznaczony jest do stosowania w terapii, i do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu lub profilaktyce raka.
Postać i wielkość dawki można łatwo ustalić na podstawie znanego sposobu leczenia przeciwnowotworowego lub profilaktyki, generalnie jednak dawka związku o wzorze I zwykle wynosi od około 0,1 mg do około 50 mg/kg, korzystnie 0,5 do 10 mg/kg.
Związek o wzorze I może być podawany sam lub razem z jednym lub kilkoma dopuszczalnymi w farmacji rozcieńczalnikami lub nośnikami, oraz ewentualnie z innymi substancjami o działaniu tera^t^ut^^y<cznym lub działaniu synergicznym ze związkiem o wzorze I, albo 0 obu tych działaniach. Nośnik (i) i rozcieńczalniki są, oczywiście, dopuszczalne w farmacji i zgodnie z innymi składnikami preparatu.
Preparaty otrzymane ze związków o wzorze 1 są odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego lub pozajelitowego ( w tym podskórnego, domięśniowego i dożylnego). Dawki jednostkowe mogą być wytwarzane znanymi metodami. We wszystkich metodach aktywny związek miesza się z nośnikiem lub rozpuszczalnikiem tworząc zawiesinę lub roztwór, i ewentualnie z jedną lub kilkoma substancjami dodatkowymi, taki np. jak buforują6
167 640 ce, aromatyzujące, wiążące, powierzchniowo czynne, zagęszczające, poślizgowe, przeciwdziałające zbrylaniu się i konserwujące (np. przeciwutleniacze).
Preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać kapsułek, opłatków, tabletek, pastylek do ssania, proszków lub granulek albo zawiesin. Tabletki można wytwarzać, tabletkując aktywny związek mający postać proszku lub granulek, ewentualnie zmieszany z typowymi substancjami dodatkowymi. Syrop można otrzymać dodając aktywny związek do stężonego roztworu wodnego cukru, np. sacharozy, ewentualnie zawierającego zwykłe substancje dodatkowe. Preparatami odpowiednimi do podawania pozajelitowego są jałowe wodne preparaty aktywnego związku, korzystnie izotoniczne.
Wynalazek jest ilustrowany poniżej przedstawionymi przykładami.
Przykłady.
Generalne postępowanie
Związki o wzorze I, które są przedmiotem przykładów 1 do 16, wytwarza się zgodnie z zarysem postępowania przedstawionym w schemacie 1.
DMF = dwumetyloformamid THF = tetrahydrofuran DMA = dwumetyloacetamid
W poniższych przykładach, temperatury topnienia oznaczano w kapilarnym aparacie Buchi 510 i podawano bez korekty. Widma 1H NMR zapisywano na spektrometrze Varian VXR-300 przy 300 MHz. Przesunięcia chemiczne podawane są w jednostkach 5 w ppm w dół pola, licząc od standardu wewnętrznego czterometylosilanu. Stosowano następujące skróty; br - szeroki sygnał, s - singlet, d - dublet, t - triplet, qu - kwartet, qt - kwintet, m - multiplet, ex proton wymienialny z tlenkiem deuteru. Kwartety, które po dodaniu tlenku deuteru są przekształcalne w triplety zaznaczono symbolem * Do identyfikacji specyficznych protonów stosowano rozprzęganie pojedynczą, częstotliwością. Stałe sprzężenia podane są w Hz. Wyniki mikroanalizy elementarnej dla poszczególnych pierwiastków mieszczą się w granicach ±0,4% wartości teoretycznych.
167 640
Przykład I.
A. 1-[/2-(dwuetyłoamino)etylo/ammo]-7-metoksy-4-nitro-9(10H) -akydynon.
Mieszaninę 4,57g (0,015 mola) 1-chloro-7-metoksy-4-nitro-9(10H)-akrydynonu, 25 ml DMF i 7,00g (0,06 mola) 2-dwuetyloaminoetyloaminy , miesza się i ogrzewa w temperaturze 60°C w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 100 ml 40% (objętość/objętość) roztworu metanolu w wodzie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia, ' po, czym ochładza i po ochłodzeniu pozostawia się w ciągu nocy w lodówce. Wykrystylizowany produkt odsącza się, przemywa 150 ml wody ' i 50 ml MeOH i suszy. Otrzymuje się 5,30g (92%) analitycznie czystego produktu w postaci żółtych igieł o temperaturze topnienia 178-179°C (w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A 145 226, Chem. Abstr., 1985, 103, 215182s. podano temperaturę topnienia 179-180°C).
B. Wytwarzanie chlorowodorków 7-podstawionych-4-amino-1-[/(dwualkiloamino)-alkilo/amino/-9(10H)-akrydynonów.
Do mieszaniny 0,01 mola nitropochodnych, 200 ml THF dodaje się podczas mieszania w pokojowej temperaturze około 2,5g niklu Raneya a następnie dodaje się 2 ml jednowodzianu hydrazyny. Mieszanie kontynuuje się w ciągu 30 minut, a następnie odsącza się katalizator i przemywa go 50 ml THF. Do przesączu dodaje się szybko 10 ml stężonego kwasu solnego i miesza w ciągu 10 minut. Wytrącony żółty osad osącza się i przemywa THF. Produkt rekrystalizuje się z zakwaszonego chlorodoworem do pH 2 roztworu 90% metanolu w dioksanie.
C. Dwuchlorowodorek 5-[/2-(dwuetyloamino)etylo/amino]-8-metoksyimidazo[4.5.1-de] akrydyn-6-onu.
Mieszaninę 1,71g (4 milimole) produktu z przykładu 1B i 20 ml 95% kwasu mrówkowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 6 godzin. Kwas odparowuje się i pozostałość rozpuszcza w 100 ml wody, po czym roztwór alkalizuje do pH 9 węglanem sodowym. Produkt ekstrahuje się 2 x 100 ml chloroformu, ekstrakty organiczne suszy się i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu, zakwasza HCl i produkt rekrystalizuje się dodając acetonu. Otrzymuje się tytułowy produkt.
Przykład li. Związki o wzorze I: n=2, R=OCH3, R] a=R11=CH3, R^H
Powtarza się postępowanie z etapów A-C przykładu I ale zamiast dwuetyioaminoetyloaminy w etapie A stosuje się dwumetyloaminoetyloaminę.
Przykład III. Związek o wzorze I: n=2, R=OCT 13, RjMR^C^, R,=CH3
Postępowanie z etapu A i B przykładu I powtarza się, z tym że zamiast dwuetyloaminoetyloaminy stosuje się dwuetyloaminoetyloaminę. Otrzymany produkt poddaje się następującemu postępowaniu (oznaczonemu 3C).
Mieszaninę 2,14g (5 milimoli) chlorowodorku i 30 ml DMA ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin, po czym dodaje się 200 ml wody, mieszaninę reakcyjną alkalizuje się wodorotlenkiem sodowym i produkt ekstrahuje 2 x 150 ml benzenu. Ekstrakty odparowuje się do sucha i pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 1;1 metanolu i dioksanu. Roztwór zakwasza się gazowym chlorowodorem i wytrącony osad odsącza się otrzymując produkt w postaci żółtych kryształów.
Przykład IV. Związek o wzorze I; n=2, R=OCH3, R11=R1 b=CH2CH3,2=CH3.
Powtarza się postępowanie z etapów A i B przykładu I a następnie z etapu 3C.
Przykład V. Związek o wzorze I:n=3,R=OCH3, RMRb =C^, R,=H
Powtarza się postępowanie z etapów A, B i C przykładu I ale zamiast dwuetyloaminoetyloaminy w etapie A stosuje się dwumetyloaminopropyloaminę.
Przykład VI. Związek o wzorze I: n=3, R=OcHr R1=R1b=CH3, R2=CH3
Powtarza się postępowanie z przykładu V, z tym, że zamiast postępowania z przykładu IC stosuje się postępowanie z przykładu IIIC.
Przykład VII. Związek o wzorze I: n=3, R=OC^, R11=R1b=CH2CH3,R,=H
Powtarza się postępowanie z etapów A, B i C przykładu I ale w etapie A stosuje się dwuetyloaminopropyloaminę zamiast dwuetyloaminoetyloaminy.
167 640
Przykład VIII. Związek o wzorze I: n=3, R=OC^, R/i=R^=CH2CH3, R2=CH3
Powtarza się postępowanie z przykładu VII ale zamiast postępowania z przykładu IC ctncnjp cię m^otpnowanie z przykładu III
Przykład IX. Związek o wzorze I: n=2, R=OH, R1, R1=CH3, R,=H
Powtarza się postępowanie z przykładu I ale zamiast dwuetyloaminoetyloaminy stosuje się dwumetyloaminoetyloaminę oraz zamiast 1-chloro-7-metokcy-4-nitro-9(10l·ł)-akrydonu według przykładu IA stosuje się 1-chloro-7-hydroksy-4-nitr^^9(10H)-akr^don i postępowanie z IC zastępuje się poniżej opisanym IXC.
Mieszaninę 5 milimoli dwuchlorowodorku i 20 ml 95% kwasu mrówkowego ogrzewa się w temeperaturze wrzenia w ciągu 8 godzin. Kwas mrówkowy odparowuje się i pozostałość rozpuszcza na gorąco w metanolu. Do gorącego roztworu dodaje się 3 ml stężonego kwasu solnego i krystalizuje produkt dodając acetonu. Produkt odsącza się i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu i acetonu.
Przykład X. Związek o wzorze I: n=2, R=OH, R^R^C^, ^=0¾
Postępowanie z przykładu IX powtarza się ale zamiast postępowania z IXC stosuje się niżej opisane postępowanie XC.
Mieszaninę 5 milimoli dwuchlorowodorku i 25 ml DMA ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin. Odparowuje się około 20 ml rozpuszczalnika, po czym dodaje 100 ml acetonu do pozostałości i zakwasza roztwór gazowym chlorowodorem. Wytrącony produkt odsącza się i przemywa acetonem. Surowy produkt rekrystalizuje się (w razie potrzeby dwukrotnie) z mieszaniny metanolu i acetonu i otrzymuje pożądany dwuchlorowodorek.
Przykład XI. Związek o wzorze I: n=2, R=OH, R1=R,b=CH2CH3, R=H
Powtarza się postępowanie z przykładu IX ale zamiast dwumetyloaminoetyloaminy stosuje się dwuetyloaminoetyloaminę.
Przykład XII. Związek o wzorze I: n=2, R=OH, ^-^ΟΗ^Η R-^CII
Powtarza się postępowanie z przykładu X ale zamiast dwumetyloaminoetyloammy stosuje się dwuetyloaminoetyloaminę.
Przykład XIII. Związek o wzorze I: n=3, R=OH, R1=Rj1=CH3,R2=H
Powtarza się postępowanie z przykładu IX ale zamiast dwumetyloaminoetyloaminy stosuje się dwumetyloaminopropyloaminę.
Przykład XIV. Związek o wzorze I: n=3, R=OH, R^RjbCH R? :=Ch^3
Powtarza się postępowanie z przykładu XIII, z tym, że zamiast postępowania według IXC stosuje się postępowanie według XC.
Przykład XV. Związek o wzorze I: n=3, R=OH, R^R^C^CH^ R2=H
Powtarza się postępowanie z przykładu IX ale zamiast dwumetyloaminoetyloaminy stosuje się dwuetyloaminopropyloaminę.
Przykład XVI. Związek o wzorze I; n=3, R=OH, R, =R1=CH2CH3, R2=C^
Powtarza się postępowanie z przykładu XV, z tym, że zamiast postępowania według IXC stosuje się postępowanie według XC.
Półprodukty
Temperatury topnienia, wydajności i wzory sumaryczne wyjściowych związków (III) i półproduktów' (II) przedstawiono poniżej w tabeli 1.
Tabela 1
1-podstawione 4-niro-9(10H)-akrydynony (III) oraz 1-podstawione 4-ammo-7-metoksy-9(10H)-akrydynony (II)
| Związek | n | R | Ra=Rb, | Temperatura topnienia °C | Wydajność % | Wzór sumaryczny * |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| (III) | 2 | OCH^ | ch3 | 242-243d | 96 | WA |
| u | 2 | och3 | ch2ch3 | 178-179= | 92 | c hno |
167 640
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| u | 3 | OCHL, | CH3 | 165-166 | 94 | c „HM |
| M | 3 | OCH, | ch 2 ch. | 153-154f | 97 | C2,H26N,O4 |
| M | 2 | OH | CH 3 | 258-160 | 90 | CnH 18N ... O4 |
| II | 2 | OH | CH 2 CH 3 | 227-229 | 94 | C wH 22N 4 O 4 |
| II | 3 | OH | CH 3 | 213-2148 | 82 | CH 20N 4 O 4 |
| H | 3 | OH | chch | 208-210 | 86 | C 20 H 24N 4 O 4 |
| (II) | 2 | och3 | CH | 240-243(rozkł.) | 79 | C „ H22N 4 O2 2HCL |
| u | 2 | och3 | CH,CH 3 | 227-231 () | 74 | C20H26N 4 02 2HCL |
| Ił | 3 | och3 | CH 3 | 232-235 () | 80 | C „H 24N4 O22HCL |
| 1 | 3 | OCHj | CH 2 CH 3 | 180-185 () | 84 | C2, H28N4 O2 3HCL |
Wyniki analizy dla C, H i N mieszczą się w granicach ±0,4% wartości teoretycznych
Produkty końcowe
Temperatury topnienia, wydajności i wzory sumaryczne związków według wynalazku przedstawiono w tabeli 2 (związki o wzorze I). Należy zwrócić uwagę, że te związki można łatwo wytwarzać w postaci wolnych zasad addycyjnych soli kwasowych i/lub wodzianów, i że tym samym dane w tabeli 2 nie są pomyślane jako ograniczające wynalazek do podanych postaci związku. WidmaNMR nie których związków podano poniżej.
Związek o wzorze I: R=OCH3, R1 a=R11=CH,CH3 R,=H, n=2 (przykład I).
Widmo Ή NMR wolnej zasady (Me2SO-d6) 5 :9,13(s,1H, Cl-H), 8,98(t, 1H, ex, -NH-CH,-), 8,36(d, 1H, J=9,1, C10-H), 7,98(d,1H, J=8,9, C3-H), 7,79(d, 1H, J=3,0,C7-H), 7,52(dd, 1H,>9,1, J=3,0,C9-H), 6,80(d, 1H, J=8,9, C4-H), 3,92(s, 3H,-OCH3), 3,42 (qu*, 2H, -NH-CH2-CH2-), 2,73(t, 2H, -CH,-CH2-NEt,), 2,58(qu, 4H, -N(CH2-CH3)2), 1,02(t, 6H, -N(CH2-CH3)2). ' ’
Związek I: R=OCH R^R^CH^ą^CH n=2 (przykład IV).
Widmo Ή NMR wolnej zasady (Me2SO-d6) δ J8,98(t, ex, -NH-CH2), 8,12(d, 1H, J=9,2, C10-H), 7,82(d, 1H, J=3,2, C7-H), 7,80(d, 1H, >8,8, C3-H), 7,43(dd, 1H, J=9,2, J=3,2, C9-H), 6,70(d, 1H, J=8,8, C4-H), 3,91(s, 3H, -OCH3), 3,38(qu*, 2H, -NH-C^-CH,-), 3,00(s,3H, Cl-CH3), 2,72(t, 2H, -CH2-CH2-NEt2), 2,58(qu, 4H, -N^ą-CH^), 1,03(t, 6H,-N(CH2-CH3)2).
Związek I:R=OH, R,a=R,b-=CH2CH3, R,=H, n=2 (przykład XI)
Widmo Ή NMR wolnej zasady (Me^SO^) 5 :10,00(s, 1H, ex, C8-OH), 9,08(s, 1H, Cl-H), 8,99(t, 1H, ex, -NH-CH,-), 8,26 (d, >8,9, C10-H), 7,95(d, 1H, J=8,-8, C3-H), 7,72(d,
1H, J=2,8, C7-H), 7,33(dd, 1H, >8,9, J=2,8, C9-H), 6,77(d, 1H, J=8,8, C4-H), 3,40(qu* 2H, -NH-CH2-CH2-), 2,70(t, 2H, -CH9-CH2-NEt2), 2,56(qu, 4H, -N(CH2-CH3)2), 1,01 (t, 6H, -N(CH2-CH3)2). '
Związek I: R=OH, R^R^CH^CH,, R^CH^H R^Cą, n=2 (przykład XII)
Widmo Ή NMR wolnej zasady (Me,SO-d6) δ :10,00(s, 1H, ex, C8-OH), 9,02(t,1H, ex, -NH-CH2-), 8,11(d, 1H, 1=9,1, C10-H), 7,83(d, 1H, J=8,8 C3-H), 7,79(d, 1H, J=2,9, C7-H), 7,33(dd, 1H, >9,1, J=2,9, C9-H), 6,72(d, 1H, >8,8, C4-H), 3,38(qu*, 2H, -NH-CH2-CH?-), 3,02(s, 3H, Cl-CH.), 2,72(t,2H,-CH,-CH2-NEt,), 2,56(qu, 4H, -N(CH,-CHA), 1,02(t, 6H, -N(CH2-CH3)2). ' '
Związek I: R=OH, R1a=R1b=CH2CH3, R,=H, n=3 (przykład XV)
Widmo Ή NMR wolnej zasady (Me2SO-dń) δ : 10,02(br s, 1H, ex, C8-OH), 9,10(s, 1H, Cl-H), 8,93(t, 1H, ex, -NH-CH,-), 8,27 (d, 1H, J=8,9, CL-H), 7,97(d, 1H, J=8,8, C3-H),
167 640
7,73(d, 1H,J=2,8, C7-H), 7,34(dd, 1H, J=8,9, J=2,8, C9-H), 6,81(d, 1H, J=8,8, C4-H), 3,42(qu*, 2H, -NH-CH2-CH2-), 2,52(t, 2H, -CH2-CH2-NEt2), 2,48(qu, 4H, -N(CH2-CH3)2),
7«q,t HJ _HU _H2J _2'52 _> H QCH -C4 .NOf -ΓΉ u 2 χ,ιυ^ν, xxi, x.xx, ,χ'ΛΛ**) x’2 -2
Związek I: R=0H, R1 a=R1b=CH2CH3, R2=CH3, n=3 (przykład XVI).
Widmo Ή NMR wolnej zasady (Me2SO-d6) 5 :10,0(br s, 1H, ex, C8-OH), 8,91 (t, 1H, ex, -NH-CH2-), 8,08(d, 1H, J=9,l, C10-H), 7,80(d, 1H, J=8,8, C3-H), 7,77(d, 1H, J=3,0,
C7-H), 7,32(dd, 1H, J=9,1, J=3,0, C9-H), 5,70(d, 1H, J=8,8 C4-H), 3,38(qu*, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,00(s, 3H, Cl-CH3), 2,48(m, 6H, -CH^-NCCH^-CH^), 1,75(qt, 2H, -CH2-CH2-CH2-). ’
Tabela 2
Wzory, temperatury topnienia i wydajności 8-podstawionych 5-aminoimidazo[4.5.1-de]akrydyn-6-onów o wzorze T
wzór (I)
| Przy- kład | n | R | Ra, = Rb, | R. | Temperatura topnienia °O | Wy- daj- ność % | Wzór |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1 | 2 | OCH, | CRCR | H | 250-254d | 68 | O21H24N4O21,75HCL |
| 2 | 2 | och3 | CR | H | 254-258 r. | 90 | O,1HmN4O2-1,5HOL-0,75H2O |
| 3 | 2 | OCR | CR | °R | 255-259 r. | 82 | O2.I[;2\/)2:^2H0lH2) |
| 4 | 2 | OCR | CRCR | ch | 238-241 r.e | 70 | O^O^ |
| 5 | 3 | OHR | CR | H | 237-241 r. | 70 | O20H22N4O2-2HCL-0,2H20 |
| 6 | 3 | OCR | CH3 | 0H3 | 252-256 rf | 68 | O^NA-1,85HOL |
| 7 | 3 | OCR | CRCR | H | 246-250 r. | 72 | 022H26N4O2-1,5HCL |
| 8 | 3 | OCR | CRCR | CR | 203-208 r. | 64 | 023H28N4O2-2H0L-H2O |
| 9 | 2 | OH | CH3 | H | 260-264 r. | 77 | O11H18N4O2-2HC]^H2O |
| 10 | 2 | OH | CH3 | °R | 268-273 r. | 68 | C19R0N4O2-2 HCL-2RO |
| 11 | 2 | OH | CRCR | H | 250-255 r.s | 72 | c20R2N4O2-2HOL.H2O |
| 12 | 2 | OH | CRCR | 0H3 | 260-265 r.h | 78 | c21R4N4O2- 1,5HcLO,5RO |
| 13 | 3 | OH | CH3 | H | 247-251 r | 70 | C^N/^HCL |
| 14 | 3 | OH | CH3 | OR | 268-271 r.· | 69 | C20R2N4O2-2HCL.0,5RO |
167 640
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 15 | 3 | OH | ch,ch3 | H | 269-272 rJ | 70 | C21H21N4O2-2HCL.H2O |
| 16 | 3 | OH | CH CH ---2~*~3 | CH | -238-242 r.k | 66 | C 2H MO .9HCT H O 22**26'4^2 ~**~~ **2~ |
(c) Wyniki mikroanalizy dla C, H i N mieszczą się w granicach ±0,4% wartości teoretycznych (d) Temp topnienia wolnej zasady 191-193°C (e) Temp topnienia wolnej zasady 156-158°C (f) Temp topn wolnej zasady 156-158°C.
(g) Temp topp tema woinej omsady 2ad-242C (h) Temp topnienia wolnej zasady 255-258°C (i) Temp topnienia wolnej zasady 242-245°C
0) Temp topnienia wolnej zasady 222-225°C (k) Temp topnienia wolnej zasady 240-245°C r - Rozkład
Testy biologiczne
Badanie cytotoks.ycznościin vivo
Komórki białaczki L1210 myszy (RPM1, USA) hoduje się w podłożu RPM1 1640 zawierającym 5% surowicy płodu cielęcego, penicylinę (1.000.000 jednostek/litr) i streptomycynę (100 mg/litr), w temperaturze 37°C, w powietrzu zawierającym 5%o CO2 o kontrolowanej wilgotności. Szczepi się komórkami białaczki L1210 myszy o gęstości 5x104 komórek/ml. Testowane związki rozpuszczone w 50% etanolu dodaje się w czterech różnych stężeniach do zawiesiny komórek. Aktywność cytotoksyczną (IC50) testowanych związków określa się je jako ich stężenie powodujące hamowanie o 50% wzrostu po 48 godzinach, mierzone zawartością białka komórkowego, i odczytywane z krzywej zależności reakcji od wielkości dawki według metody opisanej przez J.Konopę, A.Matuszkiewicza, M.Hrabowską i K.Onoszko w Arzneim.-Forsch., 1974, 24. (1971).
Badanie działania przeciwbiałaczkowego in vivo
Myszom BDFt wstrzykuje się dootrzewnowo 106 komórek białaczki limfotycznej P388 w dniu O i następnie również dootrzewnowo w dniach 1-5 związek, stosując schemat postępowania podany przez National Cancer Institute: R.I. Geran i wsp., Cancer Chemothrapy Reports, Part 3, 3(2), 1-103 (1972)(ISSN=0069-0139), Średni czas przeżycia (MST) dla każdej traktowanej grupy (osiem myszy) oblicza się i wyznacza się procent T/C posługując się następującym wzorem: %T/C=/(MsT dla traktowanych zwierząt)/(MST dlakontrolnych)/x100.
Wyniki badań cytotoksyczności i działania przeciwbiałaczkowego przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3.
Wzory i aktywność wobec białaczki L1210 myszy (in vitro) i białaczki P388 (in vivo) 8-podstawionych 5-nmiooimidazo[4.5.1-de]akrydyo-6-onów o wzorze I
167 640
| Przy- kład | n | R | Ra, = Rb, | R2 | Białaczka L 1210 in vitro IC50 | Białaczka P388 in vivo optymalna dawka | ||
| (mg/ml) | (HM) | (mg/kg) | %TC* | |||||
| 1 | 2 | och3 | ch2ch3 | H | 0,78 (±0,02) | 1,8 | 100 | 183,209 |
| 2 | 2 | OCH, | CH, | H | 0,65 (±0,07) | 1,6 | 100 | 177, 136 |
| 3 | 2 | och, | CH, | ch3 | 0,34 (±0,09) | 0,77 | 150 | 127 |
| 4 | 2 | och3 | ch,ch3 | ch3 | 0,70 (±0,40) | 1,55 | 150 | 136. 120 |
| 5 | 3 | OCH, | ch3 | H | 3,50 (±0,75) | 8,25 | 150 | 164 |
| 6 | 3 | OCH, | ch3 | CH< | 1,40 (±0,60) | 3,2 | 150 | 136 |
| 7 | «Ί | OCH, | ch.ch | H | 1,10 (±0,32) | 2,5 | 150 | 142 |
| 8 | 3 | OCH, | ch.ch, | CH·. | 0,70 (±0,17) | 1,4 | 150 | 108 |
| 9 | 2 | OH | CH, | H | 0,02 (±0,01) | 0,048 | 12,5 | 210,210 |
| 10 | 2 | OH | ch3 | cą | 0,06 (±0,03) | 0,135 | 12,5 | 200, 250 |
| 11 | 2 | OH | cącą | H | 0,013 (±0,008) | 0,031 | 5 | 211, 175 |
| 12 | 2 | OH | cącą | CH3 | 0,11 (±0,08) | 0,25 | 75 | 280,290 |
| 13 | 3 | OH | ch3 | H | 0,014 (±0,005) | 0,034 | 5 | 183 |
| 14 | 3 | OH | ch3 | 0,10 (±0,07) | 0,23 | 100 | 255 | |
| 15 | 3 | OH | CH,CH3 | H | 0,08 (±0,05) | 0,18 | 25 | 309, 230 |
| 16 | 3 | OH | cącą | ch3 | 0,40 (±0,21) | 0,89 | 25 | 150, 155 |
*Ody podane są dwie wartości, wówczas druga reprezentuje wynik uzyskany z powtórnego niezależnego, wielodawkowego badania
Test na obecność wolnych rodników
Wiele związków przeciwrakowych wykazuje kardiotoksyczne działania uboczne, które zwykle przypisywane są uwalnianiu wolnych ' rodników. Cztery reprezentatywne związki według wynalazku, z przykładów 1, 11, 12 i 15, testowano w mikrosomach wątroby szczura, porównując je z doksorubicyną. Podczas gdy, 500 μM doksorubicyny w mikrosomach wątroby szczura z dodatkiem NADPH, w atmosferze azotu, dawało sygnał w widmie elektronowego rezonansu spinowego (ESR) wskazujący na obecność wolnego rodnika semichinonu doksorubicyny, to takie same stężenie molowe (500pM) czterech związków według wynalazku nie dawało sygnałów w widmie ESR w ciągu trzech godzin.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych po<eho<^ny^«elh imidazoakrydyny o wzorze (I) (wzór I) (CH2’nN4R?w którym: R oznacza grupę o wzorze -OH lub -OR', w którym R' oznacza grupę C^-alkilową; R1 i R1 które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C^-alkiłową, niepodstawioną lub podstawioną grupę hydroksylową, grupę aminową, grupą N' -alkiloaminową albo grupą N', N' -dwualkiloaminową gdzie grupy N' -alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla; n oznacza liczbę 2-5; oraz R, oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową grupę C^-alkilową; w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli kwasowej lub N-tlenku, znamienny tym, że związek o wzorze (II), ewentualnie w postaci jego addycyjnej soli kwasowej, wzór (II) poddaje się reakcji z kwasem .mrówkowym lub N,N-dwualkiloamidem o wzorze RjCON(CH3)„ w którym R, oznacza prł^ist<^lraiń«c-u«el^o-wą grupę CM-alkilową i następnie ewentualnie addycyjną sól kwasową przekształca się w wolną zasadę lub wolną zasadę przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól kwasową albo w N-tlenek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R=-OH, R^ = R^ -etyl, R, = atom wodoru lub metyl, a n oznacza 2, związek o wzorze (II), w którym R, R,a, R,b i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym lub N,N-dwualkiloamidem o wzorze R2CON(CH3)2, w którym R, oznacza metyl.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R=-OH, R1=R]1 =etyl, R,=metyl, a n oznacza 2, związek o wzorze167 640 (II), w którym R, R,, R,b i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji N,N-dwualkiloamidem o wzorze R2CON(CH3)2, w którym R, oznacza metyl.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R = -OH, R^R^-etyl, R1 - atom wodom, a n oznacza 3, związek o wzorze (II), w którym R, R,, Rb’ i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919104548A GB9104548D0 (en) | 1991-03-05 | 1991-03-05 | Antineoplastic modified imidazoacridines |
| PCT/GB1992/000360 WO1992015583A1 (en) | 1991-03-05 | 1992-02-28 | Imidazoacridines and their antineoplastic use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167640B1 true PL167640B1 (pl) | 1995-10-31 |
Family
ID=10690967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92300593A PL167640B1 (pl) | 1991-03-05 | 1992-02-28 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoakrydyny PL PL PL |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5231100A (pl) |
| EP (2) | EP0579614B1 (pl) |
| JP (1) | JP3176062B2 (pl) |
| AT (1) | ATE153664T1 (pl) |
| AU (1) | AU654700B2 (pl) |
| CA (1) | CA2051356C (pl) |
| DE (1) | DE69220048T2 (pl) |
| DK (1) | DK0579614T3 (pl) |
| ES (1) | ES2103931T3 (pl) |
| GB (2) | GB9104548D0 (pl) |
| GR (1) | GR3024485T3 (pl) |
| IE (1) | IE66260B1 (pl) |
| IL (1) | IL101139A (pl) |
| NO (1) | NO300175B1 (pl) |
| PL (1) | PL167640B1 (pl) |
| WO (1) | WO1992015583A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA921615B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0604181A1 (en) * | 1992-12-21 | 1994-06-29 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and method of treatment |
| US5508289A (en) * | 1994-03-14 | 1996-04-16 | The United States America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Bis-acridone chemotherapeutic derivatives |
| WO1997016191A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Warner-Lambert Company | Inhibition of amyloidosis by 9-acridinones |
| JP4121151B2 (ja) | 1996-04-12 | 2008-07-23 | アメリカ合衆国 | 抗新生物薬および抗レトロウイルス薬として有用なアクリドンから誘導された化合物 |
| GB2317888A (en) | 1996-10-07 | 1998-04-08 | Marek Tadeusz Konieczny | Acridone derivatives and preparation of 8-hydroxy-imidazoacridinone derivatives |
| IT1293525B1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-03-01 | Uni Degli Studi Camerino | Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale |
| US6664263B2 (en) | 2000-03-07 | 2003-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 1,8-naphthalimide imidazo{4,5,1-de}acridones with anti-tumor activity |
| WO2006081431A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treating inflammatory and demyelinating diseases |
| WO2007092436A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disorders and cancers |
| WO2007143096A2 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treating cancers |
| WO2008016700A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | N-oxide compounds for therapeutics uses |
| WO2008016665A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Imidazoacridine compounds for treating flt3 -mediated disorders |
| WO2008016660A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Imidazoacridine compounds for treating leukemias |
| US20080118576A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-05-22 | Dan Theodorescu | Prediction of an agent's or agents' activity across different cells and tissue types |
| US8470844B2 (en) * | 2008-09-11 | 2013-06-25 | Technion Research & Development Foundation Limited | Imidazoacridinone derivative compounds and methods for their use |
| PL3070078T3 (pl) * | 2015-03-20 | 2018-02-28 | Politechnika Gdańska | Niesymetryczne bisakrydyny o działaniu przeciwnowotworowym i ich zastosowania |
| ES2951653T3 (es) * | 2015-04-27 | 2023-10-24 | Medical Res Infrastructure & Health Services Fund Tel Aviv Medical Ct | Moléculas dirigidas a EGR1 para el tratamiento de afecciones inflamatorias e hiperproliferativas |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1037377A (en) * | 1964-09-02 | 1966-07-27 | Mitsubishi Chem Ind | Naphthoylene-arylimidazole disperse dyestuffs |
| US4626540A (en) * | 1983-11-08 | 1986-12-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 1-amino-4-nitro-acridinones and methods of treating bacterial infections and leukemia with them |
| JP2795460B2 (ja) * | 1988-06-20 | 1998-09-10 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾロアクリドン誘導体 |
-
1991
- 1991-03-05 GB GB919104548A patent/GB9104548D0/en active Pending
- 1991-09-16 US US07/760,694 patent/US5231100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-16 CA CA002051356A patent/CA2051356C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-28 DE DE69220048T patent/DE69220048T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-28 JP JP50506892A patent/JP3176062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-28 AU AU12743/92A patent/AU654700B2/en not_active Ceased
- 1992-02-28 GB GB9204315A patent/GB2253396B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-28 EP EP92905201A patent/EP0579614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-28 DK DK92905201.7T patent/DK0579614T3/da active
- 1992-02-28 AT AT92905201T patent/ATE153664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 WO PCT/GB1992/000360 patent/WO1992015583A1/en not_active Ceased
- 1992-02-28 EP EP92301732A patent/EP0502668A1/en active Pending
- 1992-02-28 ES ES92905201T patent/ES2103931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-28 PL PL92300593A patent/PL167640B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-03-03 IE IE920677A patent/IE66260B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-04 ZA ZA921615A patent/ZA921615B/xx unknown
- 1992-03-04 IL IL10113992A patent/IL101139A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-03 NO NO933147A patent/NO300175B1/no unknown
-
1997
- 1997-08-19 GR GR970402124T patent/GR3024485T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA921615B (en) | 1992-11-25 |
| EP0502668A1 (en) | 1992-09-09 |
| NO933147L (no) | 1993-09-03 |
| IE66260B1 (en) | 1995-12-27 |
| IL101139A (en) | 1995-01-24 |
| DE69220048D1 (de) | 1997-07-03 |
| AU1274392A (en) | 1992-10-06 |
| GB9104548D0 (en) | 1991-04-17 |
| US5231100A (en) | 1993-07-27 |
| GB9204315D0 (en) | 1992-04-08 |
| NO300175B1 (no) | 1997-04-21 |
| DE69220048T2 (de) | 1997-10-02 |
| ATE153664T1 (de) | 1997-06-15 |
| JP3176062B2 (ja) | 2001-06-11 |
| IL101139A0 (en) | 1992-11-15 |
| GB2253396B (en) | 1994-08-10 |
| AU654700B2 (en) | 1994-11-17 |
| CA2051356C (en) | 2002-01-08 |
| CA2051356A1 (en) | 1992-09-06 |
| ES2103931T3 (es) | 1997-10-01 |
| WO1992015583A1 (en) | 1992-09-17 |
| DK0579614T3 (da) | 1997-12-15 |
| EP0579614B1 (en) | 1997-05-28 |
| JPH06508102A (ja) | 1994-09-14 |
| GR3024485T3 (en) | 1997-11-28 |
| NO933147D0 (no) | 1993-09-03 |
| EP0579614A1 (en) | 1994-01-26 |
| GB2253396A (en) | 1992-09-09 |
| IE920677A1 (en) | 1992-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL167640B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoakrydyny PL PL PL | |
| EP0278176A2 (en) | Compounds having antitumour and antibacterial properties | |
| US4904659A (en) | Substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| HK1000801B (en) | Compounds having antitumour and antibacterial properties | |
| EP0503537A1 (en) | 6,9 Bis(substituted-amino)benzo-[g]isoquinoline-5,10-diones | |
| EP0025705B1 (en) | Compounds having antitumour properties, process for their preparation, these compounds for use as antitumour agents and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4112217A (en) | Bis-hydrazones of daunomycin and adriamycin | |
| US5703089A (en) | Dihydrodibenzisoquinolinediones | |
| HU219232B (en) | Bis-naphthalimide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0172744A2 (en) | Phenazinecarboxamide compounds | |
| US6288073B1 (en) | Acronycine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions | |
| HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CN110156817B (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
| EP0536208A1 (en) | 1,2-dihydro-3h-dibenzisoquinoline-1,3-dione anticancer agents | |
| WO1994006795A1 (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| Cholody et al. | Synthesis and 1H NMR characterization of substituted 1‐amino‐9‐imino‐4‐nitro‐9, 10‐dihydr oacridines as potential antitumor agents | |
| CN101007809A (zh) | 一类水溶性喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP0087951B1 (en) | Phenanthroline derivatives | |
| US4362664A (en) | Vinblastine oxazolidinedione disulfides and related compounds | |
| Croisy‐Delcey et al. | Synthesis of 4‐Amino‐substituted‐6‐hydroxy and 11‐hydroxynaphtho [2, 3‐g] quinoline‐5, 12‐diones, and the unexpected formation of disubstituted imidazo [4, 5, l‐i, j] naphtho [2, 3‐g] quinolin‐7‐ones | |
| IE920704A1 (en) | Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione¹derivatives as antitumor agents | |
| SK16012003A3 (sk) | Tricyklické dihydrochinolínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
| US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| WO1994005641A1 (en) | 4-SUBSTITUTED 6,9,-BIS (SUBSTITUTED-AMINO) BENZO [g] ISOQUINOLINE-5,10,DIONES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090228 |