CZ20033496A3 - Tricyklické dihydrochinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice které je obsahují - Google Patents
Tricyklické dihydrochinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033496A3 CZ20033496A3 CZ20033496A CZ20033496A CZ20033496A3 CZ 20033496 A3 CZ20033496 A3 CZ 20033496A3 CZ 20033496 A CZ20033496 A CZ 20033496A CZ 20033496 A CZ20033496 A CZ 20033496A CZ 20033496 A3 CZ20033496 A3 CZ 20033496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- straight
- group
- alkyl
- branched
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 30
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical class N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1O QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1 KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJXCYIJOURLBDO-UHFFFAOYSA-N [13-oxo-11-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-14-oxa-17-azatetracyclo[8.7.0.02,7.012,16]heptadeca-1(10),2(7),3,5,8,12(16)-hexaen-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C(C4=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C4C=C3)NC3=C2C(OC3)=O)=C1 HJXCYIJOURLBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIXBQDOKGPCMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1OCCN(C)C JHIXBQDOKGPCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CC(C)Cl QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDPMQBHVFPULC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(N)=C1 MMDPMQBHVFPULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTYOHCWQWNLXTD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(C=O)=C1 ZTYOHCWQWNLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVOGNNUHYBUHI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(C=O)=C1 QNVOGNNUHYBUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVHFMFQDTREVLA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(diethylamino)propoxy]-11-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-14-oxa-17-azatetracyclo[8.7.0.02,7.012,16]heptadeca-1(10),2(7),3,5,8,12(16)-hexaen-13-one Chemical compound C1OC(=O)C2=C1NC=1C3=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=C3C=CC=1C2C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 OVHFMFQDTREVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUCDPGYHJDGRV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-6-methoxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1OC(=O)C2=C1NC1=C(OCCN(C)C)C(OC)=CC=C1C2C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BLUCDPGYHJDGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCVECCFMKTZHQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(diethylamino)ethoxy]-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1OC(=O)C2=C1NC1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C2C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BSCVECCFMKTZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJERCKPXHPUCRQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxyphenyl)-8-methyl-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound C1OC(=O)C2=C1NC1=CC=3OCOC=3C=C1C2(C)C1=CC=CC(O)=C1 ZJERCKPXHPUCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYTVISKDNDSAV-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC1=CC=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 KZYTVISKDNDSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVABICNYHZBFQ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 IJVABICNYHZBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNPDEGBVWDHAR-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=CC2=C1 HMNPDEGBVWDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLUFKSRTJRBPE-UHFFFAOYSA-N 9-[3-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-6-methoxy-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC1=CC=CC(C2C3=CC=C(OC)C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 ISLUFKSRTJRBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ADGCQDADGDWFNC-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-1-oxo-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1OC(=O)C2=C1NC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1C2C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ADGCQDADGDWFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- BGZSCCWDIOJNJW-UHFFFAOYSA-N chembl1784835 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C(C4=CC(O)=CC=C4C=C3)NC3=C2C(OC3)=O)=C1 BGZSCCWDIOJNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVHVNEHCBSZOEN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound CNC1=CC=C2OCOC2=C1 LVHVNEHCBSZOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se vztahuje na nové tricyklické dihydrochinolinové sloučeniny, na způsob jejich přípravy, na farmaceutické kompozice, které je obsahujíya na jejich použití jako protinádorové prostředky.
Dosavadní stav techniky
V oblasti terapie rakoviny neustále trvá potřeba vývoje nových protinádorových prostředků s cílem získat léčiva která by měla současně vyšší účinnost a lepší snášenlivost.
Kromě skutečnosti, že sloučeniny podle vynálezu jsou nové, uvedená léčiva mají rovněž velmi cenné protinádorové vlastnosti.
Sloučeniny se strukturou velmi blízkou sloučeninám podle vynálezu již byly popsané, specificky fůro[3,4-b]chinolin-1-ony jako prostředky proti osteoporóze (viz EP 0 634 169).
Podstata vynálezu
Specifičtěji se vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I) :
• · • · > ; znamená jednoduchou nebo dvojnou > ČJý znamená kruhový systém zvolený ze kruhových systémů zahrnujících azbu, skupiny ^9a ^9b
- R9a, Rgb a Rgc mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená .buď vodík nebo (Ci~C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
- X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH2, CH2-CH2 a NR9c, kde R9c znamená atom vodíku nebo (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
- Y znamená atom kyslíku nebo atom síry, > Ri znamená atom vodíku nebo skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící:
• aryl, • heteroaryl, • (C3-Cs) cykloalkyl, • (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s přímým ···· ·· ··
• · · · · · ··· nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinou obecného vzorce NRioaRiobř kde Rioa a Riob mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Οχ-Οβ)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), nebo R10a a RiOb společně s atomem dusíku^ke kterému jsou připojené^tvoří heterocyklus obsahující dusík, • a CORn kde Rn znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící:
- aryl,
- (Ci~C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovanou skupinou obecného vzorce NRioaRiob, kde Rioa a Riob mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci-Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem) , nebo RiOa a Riob společně s atomem dusíku^ke kterému jsou připojenéftvoří heterocyklus obsahující dusík,
- aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami, heteroarylovými skupinami, nebo (Ci—Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanými skupinou obecného vzorce NRioaRiob, kde RiOa a Riob mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Οχ-Οβ) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou
444444 ·· · 44 4 ·· 4 · · 4 4 · 4 4
4 4 4 4 · 4 4 4 4 · 444 4 4 44 44444
4444 44 4 44 4
44 44 444 44 4 skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem) , nebo RiOa a RiOb společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklus obsahující dusík,
- nebo OR12, kde R12 znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu, nebo (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou skupinou obecného vzorce NR1OaRiob/ kde RiOa a R10b mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), nebo R10a a R10b společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklus obsahující dusík, > R2, R3, R4, R5, Rěz R7 a R8 mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená :
- atom vodíku,
- atom halogenu,
- hydroxy,
- polyhalogen (Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
- nitro, (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným • · · · řetězcem (případně substituovanou aminoskupinou která sama
Γ může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci-Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem),
- aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma (Ci-Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem které samy o sobě mohou být případně substituované aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec,
- (Ci~C6) alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou aminoskupinou, (Οχ-Οβ)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo di (Ci-Cg)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec,
- skupinu -OPO(OH)2,
- skupinu vzorce —kde m znamená celé číslo pro které platí 1 < m < 4, nebo R2 s R3, nebo R3 s R4, nebo R4 s R5 společně s atomy uhlíku ke kterým jsou uvedené substituenty připojené, tvoří skupinu obecného vzorce (G):
(G),
AT kde znamená 5člennou až 12člennou monocyklickou nebo bicyklickou, aromatickou nebo nearomatickou skupinu případně obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny • · · · · ·
Ri5 které mohou mít stejný atom vodíku nebo atom zahrnující O, S a N, a R13, R14 a nebo různý význam, každý znamená halogenu nebo skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci~C6)alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovanou aminoskupinou, která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), hydroxy, (Ci-C6) alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem ( případně substituovaná aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec), polyhalogen (Οχ-Οβ) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, amino (s případnou substitucí jednou nebo více (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem které samy o sobě mohou být případně substituované aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec), nitro, -OPO(OH)2, (Ci-C6) acyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a (Ci-C2)alkylendioxy, > R16 znamená atom vodíku nebo (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, > znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo aryl-(Ci-C6) alkylovou skupinu, kde alkylová část má přímý nebo rozvětvený řetězec, a na jejich optické isomery, jejich adiční sole s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a na jejich hydráty a solváty,
s tou výhradou, že alespoň jedna ze skupin R2 až R8 znamená (Ci-C6) aminoalkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně N-substituovanou jednou nebo dvěma (Ci-C6) alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), alkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkylaminoskupinu kde alkylová část znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylaminoalkoxyskupinu kde alkylová část znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu -OPO(OH)2, nebo R2 s R3, nebo R3 s R4, nebo R4 s R5 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou uvedené substituenty připojené, tvoří skupinu obecného vzorce G, kde nejméně jedna ze skupin Ri3 až Ri5 znamená (Ci-Cg) aminoalkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně Nsubstituovanou jednou nebo dvěma (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), alkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová část znamená (Ci~C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-Cg)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkoxyskupinu kde alkylová část znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxylovou skupinu nebo skupinu -OPO(OH)2.
Z farmaceuticky přijatelných kyselin je možné uvést, aniž by vynález byl omezený na uvedené kyseliny, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu • ftft • ftftftft ••ftftftft ftft · ft* • ftft · · ·· ft • ftft · · · · ♦ ft ·«· · · ftft trifluoroctovou, kyselinu mléčnou, kyselinu pyrohrožňovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu kafrovou atd.
Z farmaceuticky přijatelných baží je možné uvést, aniž by vynález byl omezený pouze na uvedené baze, hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, terc-butylamin.
Výraz aryl znamená fenyl, bifenylyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6)alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, polyhalogen (Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, amino (s případnou substitucí jednou nebo více (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), nitro, (Ci-C6)acyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a (Ci-C2)alkylendioxy.
Výraz heteroaryl znamená 5člennou až 12člennou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, kde uvedená heteroarylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, polyhalogen(Ci-C6)alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, amino (s případnou substitucí jednou nebo více (Ci-Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem). Z heteroarylových skupin je možné uvést, aniž by vynález byl omezený pouze na uvedené skupiny, skupiny thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, chinolyl, isochinolyl a pyrimidinyl.
Heterocyklus obsahující dusík znamená v tomto popisu 5člennou až 7člennou monocyklickou nasycenou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, z nichž jeden je atom dusíku a další heteroatom (atomy) je zvolený ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry. Výhodné dusíkobsahující heterocykly zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl nebo piperazinyl.
Ze skupin obecného vzorce (G) je možné uvést ty skupiny, kde , bez omezení jen na tyto druhy skupin, znamená skupinu ze skupiny ze zahrnující fenylen, naftylen, cyklopentylen nebo skupiny ze skupiny vzorců (Gi) až (G5) :
θι
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce (I) symbol nrz znamená dvojnou vazbu.
Ve výhodném aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R2 až R8, které mohou mít stejný nebo různý význam, každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující atom vodíku,(Ci-C6)alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (s případnou substitucí aminoskupinou, (Ci-Cg)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem
9 9· • ·
9 99999 nebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupinou, kde alkylové části mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec) a OPO(OH)2.
Podle dalšího výhodného aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) , kde R2 a R3, nebo R3 a R4, společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou uvedené substituenty připojené tvoří skupinu obecného vzorce (G).
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R3 a R4 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojené tvoří skupinu vzorce (G3) nebo (G4) které jsou popsané výše a ty sloučeniny, kde R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojené^ tvoří skupinu obecného vzorce (G) kde znamená fenylenovou skupinu a R43, Ri4 a R4s které mohou mít stejný nebo různý význam, každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (s případnou substitucí aminoskupinou, (Ci-Cg)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo di (Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové části mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec) a OPO(OH)2.
Ve výhodném aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R16 znamená atom vodíku.
V dalším výhodném aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Ri5 znamená (Ci~C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
Ve výhodném aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých znamená arylovou skupinu. Z takových sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, ve kterých znamená fenylovou skupinu.
·· · 44 · • · · · · · 4 · 4 4 4 4 4
4 4 44 44444
Podle dalšího výhodného aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých znamená heteroarylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny, ve kterých znamená kruhový systém vzorce
V'
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých Rx znamená atom vodíku nebo (Ci-Cé)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
Ze sloučenin podle vynálezu lze specificky uvést následuj ící:
- 2-hydroxy-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,11-dihydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-8(10H)-on a jeho optické isomery, a
- 8-ΟΧΟ-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,8,10,11-tetrahydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-2-yl-dihydrogenfosfát, dinatriumsůl uvedené sloučeniny a optické isomery uvedené sloučeniny.
Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde uvedený způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II):
*2
R3\Á/NHRi (II), • 9
I 9
9 kde Ri, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III):
kde vzorce (I)
r
má význam uvedený pro sloučeninu obecného a se sloučeninou obecného vzorce (IV):
(IV), kde , R6, R7, R8 a R16 mají význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce (I), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce (Ia) jako specifická forma sloučenin obecného vzorce
kde uvedené sloučeniny obecného vzorce (Ia) je možné v případě potřeby redukovat na sloučeniny obecného vzorce (Ib) jako specifickou formu sloučenin obecného vzorce (I):
4 4
4 4
4 4 > 4 4 4
4 4 kde
P)
O t Rl,
(Ib),
3-2 r R3z R4 r R51 R6z R7 <
Rst Ri6 a ·· · • · · • ♦ · · • ····· • · · ·· · mají význam popsaný výše, přičemž sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (Ib), které celkově zahrnují všechny sloučeniny obecného vzorce (I), se v případě potřeby přečistí obvyklými způsoby přečišťování, v případě potřeby se obvyklými způsoby separací separují na své optické isomery a v případě potřeby se převedou na adiční soli uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých obsahuje thioxoskupinu (=S), je možné rovněž připravit thionací odpovídající oxoskupiny (=0).
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých alespoň jedna ze skupin R2 až R8 znamená skupinu -OPO(OH)2, nebo ty sloučeniny, ve kterých R2 s R3, nebo R3 s R4, nebo R4 s R5, společně s atomy uhlíku^ ke kterým jsou připojené, tvoří skupinu obecného vzorce (G) ve které nejméně jedna ze skupin R13 až Ri5 znamená skupinu -OPO(OH)2, je možné rovněž připravit s použitím odpovídajícího alkoholu jako výchozí složky.
Kromě skutečnosti, že sloučeniny podle vynálezu jsou nové, sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické
* · · · vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu mají cytotoxické vlastnosti, díky kterým je možné je využítpři léčení rakoviny.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce (I) společně s jednou nebo více inertními, netoxickými, vhodnými přísadami. Z farmaceutických kompozic podle vynálezu lze zejména uvést kompozice vhodné pro orální, parenterální (intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo nasální podání, zahrnující tablety nebo dražé, sublingvální tablety, želatinové tobolky, pastilky, čípky, krémy, masti, gely pro dermální použití, injekční přípravky, suspenze pro podání pitím atd.
Vhodná dávka léčiva se může lišit v závislosti na podstatě a závažnosti choroby, na způsobu podání a rovněž na věku a hmotnosti pacienta a na případné další léčbě pacienta. Dávka léčiva se pohybuje od 0,5 mg do 2 g určených k podání v jedné nebo ve více dávkách během 24 hodin.
Níže uvedené příklady slouží k dalšímu znázornění vynálezu,ale vynález žádným způsobem neomezují.
Výchozí složky jsou sloučeniny známé nebo se připraví známými způsoby přípravy.
Níže uvedené přípravy A až G znázorňují přípravu meziproduktů vhodných k přípravě sloučenin podle vynálezu.
Struktury sloučenin popsaných v příkladech byly stanovené obvyklými spektrometrickými způsoby (infračervená, NMR a hmotnostní spektrometrie).
« · · » ·
Příklady provedení vynálezu
Příprava A
3-(2-dimethylaminoethoxy)benzaldehyd
K methanolátu sodnému (10 mmol) rozpuštěnému v isopropylalkoholu se přidá 10 mmol 3-hydroxybenzaldehydu rozpuštěného v isopropylalkoholu. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 10 mmol N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu rozpuštěného v toluenu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po 6 hodinách průběhu reakce se rozpouštědla odpaří a získaný zbytek se vyjme do vody a extrahuje se etherem. Spojené organické podíly se pak vysuší a odpaří se a přečištěním zbytku chromatografii na oxidu křemičitém se získá požadovaný produkt.
Příprava B
2-(2-dimethylaminoethoxy)-3-methoxyanilin
Titulní produkt se připraví způsobem popsaným v přípravě A s použitím 2-amino-6-methoxyfenolu (příprava je popsaná v J.Org.Chem. 1926, 2007) a N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu jako výchozích složek.
Příprava C
8-(3-dimethyiaminopropoxy)-1-naftylamin
Titulní produkt se připraví způsobem popsaným v přípravě A s použitím 8-amino-2-naftolu a N,N-diethyl-2-chlorpropylaminu jako výchozích složek.
Příprava D
8-amino-2-naftyldibenzylfosfát
444· 44 ** • 4 · 4 4
4 · · ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4 ·
44 ·· *4 4
4 4 4
4 4 4 4
4*444444 4 4 4 4
444 4« 4
K 8-amino-2-naftolu (10 mmol) rozpuštěnému ve směsi acetonitrilu a dimethylformamidu v poměru 50/50 se při -10 °C přidá 50 mmol bromtrichlormethanu, 20 mmol triethylaminu a 1 mmol 4-dimethylaminopyridinu a pak po 1 minutě se přidá po kapkách 10 mmol dibenzylfosfitu přičemž teplota reakční směsi se udržuje na -10 °C.
Pak se přidá vodný roztok fosforečnanu draselného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se pak promyjí, vysuší se a odpařením se získá požadovaný produkt.
Příprava E
2-amino-6-methoxyfenyldibenzylfosfát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v přípravě D s použitím 2-amino-6-methoxyfenolu jako výchozí složky.
Příprava F
3-(2-diethylaminoethoxy)anilin
Titulní produkt se připraví způsobem popsaným v přípravě A s použitím 3-aminofenolu a N,N-diethyl-2-chlorethylaminu jako výchozích složek.
Příprava G
3-(2-diethylaminoethoxy)benzaldehyd
Titulní produkt se připraví způsobem popsaným v přípravě A s použitím 3-hydroxybenzaldehydu a N,N-diethyl-2-chlorethyl aminu jako výchozích složek.
Příklad 1
9-[3-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-6,7-methylendioxy-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on
K 3,4-methylendioxyanilinu (10 mmol) rozpuštěnému v ethanolu se přidá 10 mmol kyseliny tetronové a 10 mmol sloučeniny připravené podle přípravy A a reakční směs se pak zahřeje na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se vzniklá sraženina odfiltruje a jejím promytím a rekrystalizací se získá požadovaný produkt.
Příklad 2
5-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-9-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím kyseliny tetronové,
3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a sloučeniny popsané v přípravě B jako výchozích složek.
Příklad 3
2- (3-diethylaminopropoxy)-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl) -7,11-dihydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-8(10H)-on
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím kyseliny tetronové,
3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a sloučeniny popsané v přípravě C jako výchozích složek.
Příklad 4
2-hydroxy-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,11-dihydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-8(10H)-on
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím kyseliny tetronové,
3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a 8-aminonaftolu jako výchozích složek.
Teplota tání: > 260 °C.
Příklad 5
8-OXO-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,8,10,11-tetrahydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-2-yl-dihydrogenfosfát
Stupeň A: 8-oxo-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,8,10,11-tetrahydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-2-yl-dibenzylfosfát
Produkt stupně A se připraví způsobem popsaným v přípravě D s použitím sloučeniny podle příkladu 4 jako výchozí složky.
Stupeň B: 8-oxo-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,8,10,11-tetrahydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-2-yl-dihydrogenfosfát
Produkt připravený ve stupni A se rozpustí v ethanolu a pak se za míchání hydrogenuje při tlaku 1 atmosféry (101,325 kPa) v přítomnosti 5% palladia na uhlíku. Směs se pak zfiltruje přes Celit a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním zbytku chromatografií na oxidu křemičitém se získá požadovaný produkt.
Teplota tání disodné soli: 270 až 280 °C.
Příklad 6
6-(2-diethylaminoethoxy)-9-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on ······ · · !» ··· ·· · · · · · · · · • · · ·· » · · · 1
IQ 1111111111111
X 9 111119 9 11
1 19 » · · · 1 tt 1
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím kyseliny tetronové,
3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a sloučeniny popsané v přípravě F jako výchozích složek.
Teplota tání: 205 °C.
Příklad 7
6-methoxy-l-oxo-9-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydrofuro[3,4-b]chinolin-5-yl-dihydrogenfosfát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 s použitím kyseliny tetronové,
3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a sloučeniny popsané v přípravě E jako výchozích složek.
Příklad 8
9-[3-(2-diethylaminoethoxy)fenyl]-6,7-methylendioxy-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že sloučenina podle přípravy A se nahradí sloučeninou podle přípravy G.
Teplota tání: > 205 °C.
Příklad 9
9-[3-(2-diethylaminoethoxy)fenyl]-6-methoxy-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím kyseliny tetronové, 3-methoxyanilinu a a sloučeniny popsané v přípravě G jako výchozích složek.
«····· · · · ·· · • · · · ··· · ·« ··· · · · · · · · • · · · · · · · * 9 999 9
Teplota tání: > 205 °C.
Příklad 10
6-(-diethylaminoethoxy)-9-[3-(2-diethylamionoethoxy)fenyl]-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on-dihydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím kyseliny tetronové, sloučeniny popsané v přípravě F a sloučeniny popsané v přípravě G jako výchozích složek.
Teplota tání: > 205 °C.
Příklad 11
3-(4-methyl-6, 7-methylendioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydro[3,4-b]chinolin-9-yl)fenyl-dihydrogenfosfát
Stupeň A: N-methyl-3,4-methylendioxyanilin
Roztok 3,4-methylendioxyanilinu (10 mmol) v kyselině mravenčí (36 ml) se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Po odstranění přebytku kyseliny mravenčí se získaný zbytek zředí vodou a pak se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické podíly se pak odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v etheru a potom se při 10 °C přidá po malých podílech hydrid lithno-hlinitý (42 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přidá se voda a 10% roztok hydroxidu sodného a směs se zfiltruje přes Celit. Filtrát se vysuší a odpaří se a přečištěním zbytku chromatografií na oxidu křemičitém s použitím dichlormethanu jako mobilní fáze se ve formě oleje získá požadovaný produkt.
• · · ·
Stupeň Β: 9-(3-hydroxyfenyl)-4-methyl-6,7-methylendioxy-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on
Titulní sloučenina stupně B se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím kyseliny tetronové, 3-hydroxybenzaldehydu a sloučeniny připravené ve stupni Ά.
Stupeň C: 3-(4-methyl-6,7-methylendioxy-l-oxo-l, 3, 4,9-tetrahydrofuro[3,4-b]chinolin-9-yl)fenyl-dibenzylfosfát
Titulní sloučenina stupně C se připraví způsobem popsaným v přípravě D s použitím sloučeniny připravené ve stupni B popsaném výše jako výchozí složky.
Stupeň D: 3-(4-methyl-6,7-methylendioxy-l-oxo-l, 3,4,9-tetrahydro[3,4-b]chinolin-9-yl)fenyl-dihydrogenfosfát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 5 s použitím sloučeniny připravené ve výše popsaném stupni C jako výchozí složky.
Příklad 12
3-(9-methyl-6,7-methylendioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydrofuro[3,4-b]chinolin-9-yl)fenyl-dihydrogenfosfát
Stupeň A: 9-(3-hydroxyfenyl)-9-methyl-6,7-methylendioxy-4,9-dihydrofuro[3,4-b]chinolin-1(3H)-on
Ke kyselině tetronové (10 mmol) rozpuštěné v kyselině trifluoroctové se přidá 100 mmol 3-hydroxyacetofenonu a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se přidá 10 mmol 3,4-methylendioxyanilinu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 h a 30 min. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se přečištěním zbytku chromatografií na oxidu křemičitém (mobilní fáze:
dichlormethan/ethyl-acetát 90/10) získá požadovaný produkt.
Stupeň B: 3-(9-methyl-6,7-methylendioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydrofuro[3,4-b]chinolin-9-yl)fenyl-dibenzylfosfát
Titulní sloučenina stupně B se připraví způsobem popsaným v přípravě D s použitím sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni A.
Stupeň C: 3-(9-methyl-6,7-methylendioxy-l-oxo-l,3,4,9-tetrahydrofuro[3,4-b]chinolin-9-yl)fenyl-dihydrogenfosfát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 5 s použitím sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni B jako výchozí složky.
Farmakologická studie účinků sloučenin podle vynálezu
Příklad 13
Cytotoxicita in vitro
Ve studii byly použité tři buněčné linie:
- myší leukemické buňky L1210,
- lidské buňky nemalobuněčného karcinomu plic A549,
- lidské buňky karcinomu, tlustého střeva HT29. .
Buňky se kultivují v kompletním kultivačním médiu RPMI 1640 obsahujícím 10 % fetálního telecího séra, 2 mM glutaminu, 50 j/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu a 10 mM Hepes, pH = 7,4. Pak se buňky vnesou na mikrodestičky a vystaví se účinkům cytotoxických sloučenin. Buňky se pak inkubují 2 dny (L1210) nebo 4 dny (A549, HT29). Počet živých buněk se kvantitativně vyhodnotí kolorimetrickým stanovením v mikrokultuře, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942) .
Získanými výsledky bylo prokázané, že sloučeniny podle vynálezu jsou při stanovení in vitro cytotoxické.
Jako příklad je možné uvést, že sloučenina podle příkladu 4 má hodnotu IC50 (koncentraci cytotoxického prostředku která inhibuje proliferaci ošetřovaných buněk o 50 %) 7 nM (L1210).
Příklad 14
Farmaceutická kompozice
| Složení kompozice pro přípravu 1000 tablet | s obsahem | |
| účinné složky v jedné | tabletě: | |
| sloučenina podle | příkladu 4 | 10 g |
| hydroxypropylcelulosa | 2 g | |
| pšeničný škrob | 10 g | |
| laktosa | 100 g | |
| magnesium-stearát | 3 g | |
| talek | 3 g |
• · * « «· · ·«« · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 ·· 9 9 99 99 9 99 ·
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKYω.znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, > znamená kruhový systém zvolený ze skupiny kruhových systémů zahrnujících YAb Γ~ .X ^-NH . c>°.NH-o Rsb- R9a, R9b a Rgc mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená buď vodík nebo (C!-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,- X znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH2, CH2-CH2 a NR9c, kde R9c znamená atom vodíku nebo (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,- Y znamená atom kyslíku nebo atom síry,444444 4 · · * 4 44 4 4 4 «44 4 «4444 «4 4 4 4 4 «44 444 4 4 44 »4444 ««44 4» 4 44 44« 44 44 «44 44 · > Ri znamená atom vodíku nebo skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící:• aryl, • heteroaryl, • (C3-C8) cykloalkyl, • (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, hydroxy, (Ch-Ce)alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinou obecného vzorce NRioaRiob, kde RiOa a RXob mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Οχ-Οβ)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem) , nebo RiOa a RiOb společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené^tvoří heterocyklus obsahující dusík, • a CORu kde Ru znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící:- aryl,- (Ci-Cé)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovanou skupinou obecného vzorce NR10aRiob, kde RiOa a RiOb mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Ci~C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně • · · · • · · · a «»· • · 9 · · a 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99· 9 9 99 9999999 9 9 9 99 99 · substituovaná jednou nebo dvěma (Οχ-Οβ) alkylovými skupinami, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem) , nebo R10a a Riob společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené, tvoří heterocyklus obsahující dusík,- aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami, heteroarylovými skupinami, nebo (Οχ-Οβ)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanými skupinou obecného vzorce NRxoaRiob, kde Rxoa a R10b mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Οχ-Οβ) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Οχ-Οβ)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem) , nebo R10a a Rxob společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří heterocyklus obsahující dusík,- nebo 0R12, kde R12 znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu, nebo (Ci-Ce) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou skupinou obecného vzorce NR1OaRxob, kde Rioa a R10b mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená (Cx~C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou (která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Cx-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), nebo Rxoa a Riob společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené,, tvoří heterocyklus obsahující dusík, > R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mohou mít stejný nebo různý význam a každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:4 4 ·- atom vodíku,- atom halogenu,- hydroxy,- polyhalogen (Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,- nitro,- (Ci~C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovanou aminoskupinou která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Οχ-Οβ)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem),- aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma (Cx~C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem které samy o sobě mohou být případně substituované aminoskupinou, (Οχ-Ce)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo di (Ci~C6) alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec,- (Οχ-Ce) alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem případně substituovanou aminoskupinou, (Cx-C6)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo di (Οχ—Οβ)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec,- skupinu -OPO(OH)2,-Nú>„- skupinu vzorce kde m znamená celé číslo pro které platí 1 < m < 4, nebo R2 s R3, nebo R3 s R4í nebo R4 s R5 společně s atomy jsou uvedené substituenty připojené, tvoří vzorce (G):uhlíku ke kterým skupinu obecného kde znamená Sčlennou až 12člennou monocyklickou nebo bicyklickou, aromatickou nebo nearomatickou skupinu případně obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S a N, a Ri3, R14 a Ri5, které mohou mít stejný nebo různý význam, každý znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-C6)alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovaný aminoskupinou, která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci-C6) alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovaná aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec), polyhalogen (C!-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, amino (s případnou substitucí jednou nebo více (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, které samy o sobě mohou být případně substituované aminoskupinou, (Ci-C6) alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec), nitro, -OPO(OH)2, (Ci-C6)acyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a (Cx-C2) alkylendioxy, ····*· · · 4 ·· ·9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 99 99999 > Ri6 znamená atom vodíku nebo (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, > (b) znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo aryl-(Ci-C6) alkylovou skupinu kde alkylová část má přímý nebo rozvětvený řetězec, její optické isomery, její adiční sole s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a její hydráty a solváty, s tou výhradou, že alespoň jedna ze skupin R2 a.ž R8 znamená (Ci-C6)aminoalkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně N-substituovanou jednou nebo dvěma (Ci-C6) alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), alkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kde alkylová část znamená (Οχ-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylatrtinoalkoxyskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu -OPO(OH)2, nebo R2 s R3, nebo R3 s R4, nebo R4 s R5 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou uvedené substituenty připojené, tvoří skupinu obecného vzorce (G), kde nejméně jedna ze skupin Ri3 až Ri5 znamená (Ci-C6) aminoalkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně N-substituovanou jednou nebo dvěma (Ci-C6)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), alkylaminoalkylamino-skupinu, kde alkylová část znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkyl-aminoskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylaminoalkoxyskupinu kde ••ftftftft · · · ftftft ftft · · ··· · ftft • ftft ftft · ftftftft • ft ftftft ft ft ftft ft ftftftft ftft ftft alkylová část znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, dialkylaminoalkoxyskupinu, kde alkylová část znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxylovou skupinu nebo skupinu -OPO(OH)2. , kde výraz aryl znamená fenyl, bifenylyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6)alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, polyhalogen(Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, amino (s případnou substitucí jednou nebo více (C3.-C6) alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), nitro, (Ci-C6)acyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a (Ci-C2) alkylendioxy, výraz heteroaryl znamená 5člennou až 12člennou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, kde uvedená heteroarylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, polyhalogen (Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a amino (s případnou substitucí jednou nebo více (Ci-Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), výraz heterocyklus obsahující dusík znamená 5člennou až 7člennou monocyklickou nasycenou skupinu obsahující jeden, dva ···· ·· ·· · ·· · • · · · ♦ · · * · · • · · · · · · · · · • ♦ ··· · · · · · · · · · • · · · ·· · ·· · • · ·» · · · · · φ · ·7člennou monocyklickou nasycenou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, z nichž jeden je atom dusíku a další heteroatom (atomy) je zvolený ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry.
- 2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 kde · znamená dvojnou vazbu.
- 3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R2 a R3, nebo R3 a R4, společně s atomy uhlíku ke kterým jsou uvedené substituenty připojené tvoří skupinu obecného vzorce (G):kde znamená 5člennou až 12člennou monocyklickou nebo bicyklickou, aromatickou nebo nearomatickou skupinu případně obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S a N, a R13, Ri4 a Ri5/které mohou mít stejný nebo různý význam, každý znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-C6)alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovaný aminoskupinou, která sama může být případně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci-Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem), hydroxy, (Ci-C6) alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovanou aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec), polyhalogen (Ci-C6) alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, amino (s případnou substitucí jednou nebo více4444 44 ·4 ·444 4 · 4 4 4444 44 4 444444 444 4 4 44 >4444 • » 4 · 4 4 4 44 444 44 44 ♦·· 44 4 (Ci-Cg)alkylovými skupinami s přímým nebo s rozvětveným řetězcem které samy o sobě mohou být případně substituované aminoskupinou, (Ci-Cg) alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo di (Ci~C6) alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec), nitro, -OPO(OH)2r (Ci-C6)acyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a (Ci~C2) alkylendioxy.
- 4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 3, kde R3 a R4 společně s atomy uhlíku,ke kterým jsou uvedené substituenty připojené tvoří skupinu vzorce (G3) nebo (G4) :<x o g3 g4
- 5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 3, kde R2 a R3 společně s atomy dusíku,ke kterým jsou uvedené substituenty připojené tvoří skupinu obecného vzorce (G), kde & znamená fenylenovou skupinu a Ri3, Ri4 a Riszkteré mohou mít stejný nebo různý význam, každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (případně substituovanou aminoskupinou, (Ci-C6)alkylaminoskupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupinou, kde alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec), a -OPO(OH)2.
- 6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde Ri6 znamená atom vodíku.
- 7. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde Ri6 znamená (Οχ-ϋβ) alkylovou skupinu.• 99··· »· 99 • 9 9 9 99 · · · 9 * · 9 9· 9 • 9 9 9 9 99999 999 9 • 99 9 99 9 9 9
- 8. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde fe) znamená arylovou skupinu.
- 9. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku znamená fenylovou skupinu. ' kde Zb
- 10. Sloučenina obecného vzorce (I) podle 1 až 7, kde znamená heteroarylovou kteréhokoliv skupinu.z nároků
- 11. Sloučenina 1 až 10, kde obecného vzorce (I) znamená kruhový podle kteréhokoliv z systém vzorce ( θ nároků
- 12. Sloučenina obecného vzorce (I) podle 1 až 11, kde Rx znamená atom vodíku nebo skupinu.kteréhokoliv Ž nároků (Ci-C6) alkylovou
- 13. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 kterou je 2-hydroxy-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,11-dihydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-8(10H)-on nebo optické isomery uvedené sloučeniny.
- 14. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 kterou je 8-ΟΧΟ-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7,8,10,11-tetrahydrobenzo[h]fůro[3,4-b]chinolin-2-yI-dihydrogenfosfát, disodná sůl nebo optické isomery uvedené sloučeniny.
- 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku lvyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II):*2 R3\TxkvY/NHRi (II),9 9 99999 »··· ·· « • · · · • · · · • · · · ·99 9 kde Ri, R2, R3, R4 a Rs mají význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III):(ΙΠ), kde vzorce (I), má význam uvedený pro sloučeninu obecného a se sloučeninou obecného vzorce (IV):R,a (IV), kde , R6, R7, Rs a Ri6 mají význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce (I), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce (Ia) jako specifická forma sloučenin obecného vzorce (I):(Ia), kde mají význam popsaný výše,R3, R4, R5, Rg, R7, Rs, Ri6 a ( B9999 99 ·· 9 99 9 • · 9 9 9 99 9··999 99 9 999 999 999 9 9 99 99999999 99 9 99 999 99 99 9·· 99 9 kde uvedené sloučeniny obecného vzorce (Ia) je možné v případě potřeby redukovat na sloučeniny obecného vzorce (Ib) jako specifickou formu sloučenin obecného vzorce (I):přičemž sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (Ib), které celkově zahrnují všechny sloučeniny obecného vzorce (I), se v případě potřeby přečistí obvyklými způsoby přečišťování, v případě potřeby se obvyklými způsoby separací separují na své optické isomery a v případě potřeby se převedou na adiční soli uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
- 16. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 jako účinnou složku v kombinaci s jedním nebo více inertními, netoxickými a farmaceuticky přijatelnými nosiči.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16 pro použití jako protinádorové léčivo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0106791A FR2825092B1 (fr) | 2001-05-23 | 2001-05-23 | Nouveau derives trycicliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033496A3 true CZ20033496A3 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=8863588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033496A CZ20033496A3 (cs) | 2001-05-23 | 2002-05-22 | Tricyklické dihydrochinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice které je obsahují |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040180917A1 (cs) |
| EP (1) | EP1399455A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004529191A (cs) |
| KR (1) | KR20040008190A (cs) |
| CN (1) | CN1511161A (cs) |
| AR (1) | AR033914A1 (cs) |
| BR (1) | BR0209963A (cs) |
| CA (1) | CA2448197A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033496A3 (cs) |
| EA (1) | EA200301172A1 (cs) |
| FR (1) | FR2825092B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0401345A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010597A (cs) |
| NO (1) | NO20035214L (cs) |
| PL (1) | PL364083A1 (cs) |
| SK (1) | SK16012003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002094840A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200308628B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2838731C (en) | 2011-06-17 | 2016-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as crth2 receptor modulators |
| CN106061948A (zh) | 2014-01-15 | 2016-10-26 | 国家科学研究中心 | 水溶性的4‑氮杂鬼臼毒素类似物 |
| US11731980B1 (en) | 2023-03-22 | 2023-08-22 | King Faisal University | Furo[3,4-b]quinolone compounds as antibacterial agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2801310B1 (fr) * | 1999-11-24 | 2004-04-16 | Adir | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
-
2001
- 2001-05-23 FR FR0106791A patent/FR2825092B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-22 KR KR10-2003-7015307A patent/KR20040008190A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-22 HU HU0401345A patent/HUP0401345A3/hu unknown
- 2002-05-22 EA EA200301172A patent/EA200301172A1/ru unknown
- 2002-05-22 CZ CZ20033496A patent/CZ20033496A3/cs unknown
- 2002-05-22 JP JP2002591513A patent/JP2004529191A/ja active Pending
- 2002-05-22 MX MXPA03010597A patent/MXPA03010597A/es unknown
- 2002-05-22 BR BR0209963-2A patent/BR0209963A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 US US10/477,244 patent/US20040180917A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-22 CN CNA028103483A patent/CN1511161A/zh active Pending
- 2002-05-22 SK SK1601-2003A patent/SK16012003A3/sk unknown
- 2002-05-22 CA CA002448197A patent/CA2448197A1/fr not_active Abandoned
- 2002-05-22 PL PL02364083A patent/PL364083A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-22 EP EP02735551A patent/EP1399455A2/fr not_active Withdrawn
- 2002-05-22 WO PCT/FR2002/001716 patent/WO2002094840A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 AR ARP020101905A patent/AR033914A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 ZA ZA200308628A patent/ZA200308628B/en unknown
- 2003-11-24 NO NO20035214A patent/NO20035214L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20035214D0 (no) | 2003-11-24 |
| FR2825092A1 (fr) | 2002-11-29 |
| ZA200308628B (en) | 2004-11-05 |
| CN1511161A (zh) | 2004-07-07 |
| EP1399455A2 (fr) | 2004-03-24 |
| BR0209963A (pt) | 2004-04-13 |
| KR20040008190A (ko) | 2004-01-28 |
| PL364083A1 (en) | 2004-12-13 |
| SK16012003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| CA2448197A1 (fr) | 2002-11-28 |
| AR033914A1 (es) | 2004-01-07 |
| NO20035214L (no) | 2003-11-24 |
| WO2002094840A2 (fr) | 2002-11-28 |
| HUP0401345A3 (en) | 2006-11-28 |
| US20040180917A1 (en) | 2004-09-16 |
| WO2002094840A3 (fr) | 2003-05-01 |
| MXPA03010597A (es) | 2004-03-09 |
| FR2825092B1 (fr) | 2005-01-14 |
| JP2004529191A (ja) | 2004-09-24 |
| HUP0401345A2 (hu) | 2004-11-29 |
| EA200301172A1 (ru) | 2004-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014350729B2 (en) | N-benzyl tryptanthrin derivative, and preparation method and application thereof | |
| EP4194441A1 (en) | Nitroxoline derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| JP3176062B2 (ja) | イミダゾアクリジン及び抗腫瘍薬としてのその使用 | |
| CZ286180B6 (cs) | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony | |
| NZ225808A (en) | Imidazo(1,2-b)pyridazin-2yl carbamate derivatives, preparation thereof, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| AU660853B2 (en) | New ellipticine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU781300B2 (en) | New dihydrofuro (3,4-b) quinolin-1-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA3200649A1 (en) | Novel camptothecin derivative, composition containing same, and use thereof | |
| CZ20033495A3 (en) | Tricyclic dihydro-quinoline derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ20033496A3 (cs) | Tricyklické dihydrochinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice které je obsahují | |
| EP3284746A1 (en) | Preparation and use of kinase inhibitor | |
| Shchekotikhin et al. | Synthesis and structure–activity relationship studies of 4, 11-diaminonaphtho [2, 3-f] indole-5, 10-diones | |
| US7741325B2 (en) | Benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one and pyrano[2′,3′:7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one compounds | |
| EP2303880A2 (fr) | Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CZ288897B6 (cs) | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
| AU781768B2 (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2288274A1 (en) | Regioisomeric benzothiopyranopyridines having antitumor activity | |
| Marchivie et al. | Jean Guillon*, Solène Savrimoutou, Sandra Rubio, Stéphane Moreau, Noël Pinaud 2 | |
| ZA200510323B (en) | Benzo[B]pyrano[3,2-H]acridin-2-one cinnamate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0980372A2 (en) | CYTOTOXIC COMPOUNDS: DERIVATIVES OF THE PYRIDO 2,3,4-$i(kl)] ACRIDINE RING SYSTEM | |
| KR20000010322A (ko) | 헥사싸이클릭 캠토쎄신 유도체와 이의 제조방법 | |
| JPH10195073A (ja) | 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物 |