JPH10195073A - 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 インビトロで高い細胞毒性を示すエリプチシ
ン化合物を得ること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４８】 （式中、Ｒ₁ は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ 直鎖又は分岐鎖アルキル；
Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₅ は、Ｈ又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₁
−Ｃ₆ アルキル；Ｒ₃ は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₁
−Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ −Ｃ₆ アルケニル；Ｒ₆ 及びＲ
₇ は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆ アルキルであり、Ｒ₆ とＲ₇
は、それらに結合する窒素原子と複素環基を形成し、Ｒ
₆ とＲ₅ は、一緒に架橋基−（ＣＨ₂)_m −（ｍは２又は
３）を形成することができ、Ａは、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀飽和の直
鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す）の化合物、その光学
異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的に許容しうる、酸
又は塩基との付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なエリプチシン化合物、そ
れらの製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物に関す
る。本発明の化合物は、それらの抗腫瘍活性のために有
用な治療用途を有している。

【０００２】いくつかのエリプチシン化合物は、それら
の抗ガン特性のために既に知られている。特許明細書Ｅ
Ｐ０５９１０５８Ａ１の実施例により知ることができる
ものがある。

【０００３】治療の必要性は、更なる活性と更に寛容の
分子を得る目的で新規な抗ガン剤の一定の発展を求めて
いる。

【０００４】本発明は、先行技術の化合物に比べて、特
に更なる治療用途の指標であるインビトロで高い細胞毒
性を示すエリプチシン化合物に関する。

【０００５】本発明は、更に特に、式（Ｉ）：

【０００６】

【化２２】

【０００７】（式中、Ｒ₁ は、１〜６個の炭素原子を有
する、直鎖−又は分岐鎖−アルキル基を表し；Ｒ₂ 、Ｒ
₄ 及びＲ₅ は、同一又は異なることができ、それぞれ、
水素原子又は直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル
基を表し；Ｒ₃ は、水素原子、直鎖−若しくは分岐鎖−
（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基（これは、場合により、この四
環化合物に結合している炭素上で、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₆)アル
キルアミノ基で置換されている）、又は（Ｃ₂ −Ｃ₆)ア
ルケニル基を表し；Ｒ₆ 及びＲ₇ は、同一又は異なるこ
とができ、それぞれ、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₆)アルキ
ル基を表し、それぞれの場合に直鎖−又は分岐−鎖であ
り、そしてＲ₆ とＲ₇ は、それらに結合する窒素原子と
一緒になって、複素環基（これは、場合により、窒素、
酸素及び硫黄から選択される第２の複素原子を含む）、
例えばピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾ
リル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾ
リニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
及びピラジニルのような基を形成することができ、そし
て更に、Ｒ₆ は、一緒になって架橋基−（ＣＨ₂)_m −
（ここで、ｍは２又は３の値である）を形成するため
に、Ｒ₅ に結合することができ、そしてＡは、１〜１０
個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖
を表すが、ただし同時に、Ｒ₃ が水素であるとき、Ａ
は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の
炭化水素鎖を表さない）で示される化合物、及びそれら
の光学異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的に許容しう
る、酸又は塩基との付加塩に関する。

【０００８】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するた
めの方法であって、式（II）：

【０００９】

【化２３】

【００１０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、上
記と同義であり、そしてＲ₈ は、直鎖−又は分岐鎖−
（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基を表す）で示される化合物を、
例えば塩酸のような酸性の試剤、又は例えば水酸化ナト
リウムのようなアルカリ性の試剤と反応させて、式（II
I)：

【００１１】

【化２４】

【００１２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、上
記と同義である）で示される化合物を得、それを、式
（IV）：

【００１３】

【化２５】

【００１４】（式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈ は、上
記と同義である）で示される化合物と、反応させて、式
（Ｖ）：

【００１５】

【化２６】

【００１６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、
Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義である）で示される化
合物を得、これを、例えばボロントリブロミドのような
ルイス酸により脱メチル化して相当する式（Ｉ）の化合
物を得ることを特徴とする方法にも関する。

【００１７】式（II）の化合物の水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ性の試剤での加水分解は、好都合には、水
性エタノールのような溶媒中での反応を行うことにより
実施される。

【００１８】式（III)の化合物と式（IV）のアミンとの
反応は、好都合にはジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性溶媒中でジシクロヘキシルカルボジアミドのよ
うなペプチド結合試剤の存在下、又はH.Wissmann and
H.J.Kleiner, Angew. Chem.Int.Ed.Engl.,19,133-134(1
980) に記載された方法に従い、ジメチルホルムアミド
のような非プロトン性溶媒中で１−プロパンホスホン酸
の環状無水物（これは、商業的に入手しうる）の存在
下、又はJ.Coste, D.LeNguyen and B.Castro, Tetrahed
ron Letters, 31, 2, 205-208,(1990)に従い、ベンゾト
リアゾール−１−イルルオキシトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスファート（これは、商業的に入
手しうる）の存在下に行うことができる。

【００１９】式（Ｖ）の化合物の脱メチル化は、式
（Ｉ）の化合物を与えるように、ジクロロメタン又はト
ルエンのような非プロトン性溶媒中で、ボロントリブロ
ミドのようなルイス酸の存在下に適切な方法で行うこと
ができる。

【００２０】Ｒ₁ 〜Ｒ₇ の意味に従い、式（Ｉ）の化合
物は、他の変法（それは、すべて本発明の部分を形成す
る）に従い製造することができる。

【００２１】したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
を製造するための方法であって、 ａ）式（IIａ）：

【００２２】

【化２７】

【００２３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＲ₈
は、上記と同義である）で示される化合物を、式（IV
ａ）：

【００２４】

【化２８】

【００２５】（式中、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義
である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）：

【００２６】

【化２９】

【００２７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、
Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義である）で示される化
合物を得るか、又は ｂ）式（Ｉｂ）：

【００２８】

【化３０】

【００２９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、
Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義である）で示される化合物
を、式（VI）：

【００３０】

【化３１】

【００３１】（式中、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は、同一又は異なる
ことができ、それぞれ、直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ₁ −Ｃ
₆)アルキル基を表し、Ｒ₁₁は、式：Ｃ_n Ｈ_2n+1（ここ
で、ｎは０又は１〜５の整数を表す）を表す）で示され
る化合物と反応させるか、若しくは式（VII)：

【００３２】

【化３２】

【００３３】（式中、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は、上記と同義であ
る）で示される化合物と、１〜６個の炭素原子を含むア
ルデヒドの存在下に反応させて、式（Ｉｃ）：

【００３４】

【化３３】

【００３５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、
Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義であり、そしてＲ′₃ は、
（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基（これは、この四環化合物に結
合する炭素原子上で、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキルアミノ基
（すなわち、下記式：

【００３６】

【化３４】

【００３７】（式中、Ｒ₉ 、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、上記と同
義である）で示される基により置換されている）を表
す）で示される化合物を得るか、又は ｃ）上述の式（Ｉｃ）の化合物を、水素と反応させて、
式（Ｉｄ）：

【００３８】

【化３５】

【００３９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、
Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義であり、そしてＲ′₃ は、
（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基（すなわち、基：−ＣＨ₂ −Ｒ
₁₁（ここで、Ｒ₁₁は、上記と同義である）である）で示
される化合物を得るか、又は ｄ）式（II′ａ）：

【００４０】

【化３６】

【００４１】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上
記と同義である）で示される化合物を、式（VIII）：

【００４２】

【化３７】

【００４３】（式中、Ｘは、離核基を表す）で示される
化合物と反応させて、式（IX）：

【００４４】

【化３８】

【００４５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上
記と同義である）で示される化合物を得、それを、熱転
位（アリル転位）により、式（IIｂ）：

【００４６】

【化３９】

【００４７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上
記と同義である）で示される化合物を得、それを、上述
の式（IVａ）のアミンと反応させて、式（Ｉｅ）：

【００４８】

【化４０】

【００４９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及
びＡは、上記と同義である）で示される化合物を得る
か、又は

【００５０】ｅ）上述の式（IIｂ）の化合物を、水素化
して、式（IIｃ）：

【００５１】

【化４１】

【００５２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上
記と同義である）で示される化合物を得、これを、上述
の式（IVａ）のアミンと反応させて、式（Ｉｆ）：

【００５３】

【化４２】

【００５４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及
びＡは、上記と同義である）で示される化合物を得るこ
とを特徴とする方法に関する。

【００５５】式（IIａ）、（IIｂ）及び（IIｃ）の化合
物は、式（II）の化合物の全体に属し、そして式（IV
ａ）の化合物の全体は、同様に式（IV）の化合物の全体
の部分を形成する。

【００５６】式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ
ｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物は、すべて式
（Ｉ）の化合物の全体に含まれる。

【００５７】式（IIａ）の化合物と式（IVａ）の化合物
を、８０〜１５０℃の温度で、式（IVａ）の化合物を過
剰に用いるか、又は例えば低沸点アルコール若しくはテ
トラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような非プ
ロトン性溶媒のような適切な溶媒中での反応により反応
させることが特に好都合である。

【００５８】式（Ｉｂ）の化合物と式（VI）の化合物の
反応は、酢酸のような酸性の試剤の存在下に、ジオキサ
ンのようなエーテル性溶媒中で行うことができる。

【００５９】式（Ｉｂ）の化合物と式（VII)の化合物の
反応は、Orgnic Syntheses, Collective Volume IV, p.
626 に記載された方法に従い行われる。

【００６０】式（Ｉｄ）の化合物を与える式（Ｉｃ）の
化合物の接触水素化は、パラジウム−炭素、パラジウム
−硫酸バリウム又はパラジウム水酸化物−炭素のような
水素化触媒の存在下に、場合により酸の存在下に、例え
ば低沸点溶媒中で塩酸の存在下、又は酢酸中で行うこと
ができる。

【００６１】式（II′ａ）及び（VIII）の化合物の反応
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセ
トン又はピリジンのような非プロトン性溶媒中で、炭酸
ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような水素酸
受容体、又はトリエチルアミン若しくはジメチルアミノ
ピリジンのような三級アミンの存在下若しくは不存在下
に行うことができる。

【００６２】式（IX）の化合物のアリル転位反応は、例
えばジエチルアミン又は１，２−ジクロロベンゼンのよ
うな高−沸点非プロトン性溶媒中で、用いた溶媒の沸点
で適切な方法で行うことができる。

【００６３】式（IIｃ）の化合物を与える式（IIｂ）の
化合物の接触水素化は、例えばエタノールのような低沸
点アルコール中で、２０〜６０℃の温度で１．１０⁵ 〜
５．１０⁵Pa の圧力下に、例えばパラジウム−炭素又は
ラネーニッケルのような水素化触媒の存在下に行うこと
ができる。

【００６４】式（II）及び式（IIａ）の化合物を製造す
るための方法は、特許明細書ＥＰ０５９１０５８Ａ１に
記載されている。

【００６５】式（IV）の化合物は、商業的に入手しうる
生成物又は有機化学で用いられる通常の方法により容易
に得られる化合物である。

【００６６】そのように調製された式（Ｉ）の化合物
は、溶離剤として、例えばアンモニアの存在又は不存在
での酢酸エチル又はジクロロメタンとメタノールの混合
物を用いるシリカ（AMICON35-70 μ）上での低圧クロマ
トグラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）によるか、
又は例えばエタノール、水若しくはジメチルホルムアミ
ドのような通常の溶媒から、該化合物若しくはそれらの
塩の再結晶により精製することができる。

【００６７】式（Ｉ）の化合物は、生理学的に寛容な酸
又は塩基と塩を生成し、これらは、本発明に含まれる。

【００６８】式（Ｉ）の化合物は、またＮ−オキシド化
合物を生成し、これらは、また本発明に含まれる。

【００６９】式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１個又は
２個以上の不整炭素原子を含み、したがって、エナンチ
オマー又はジアステレオマーを生成し、同様に本発明の
部分を形成する。

【００７０】本発明の化合物は、これらの化合物が、特
に良好に寛容であることと結びついて、ガンの治療に用
いることができる、特にインビボでの優れた細胞毒性か
つ抗腫瘍活性である製薬学的特性を有している。

【００７１】本発明は、活性物質として本発明の化合物
の少なくとも１種を、１種若しくは２種以上の製薬学的
賦形剤若しくは不活性、非毒性担体との混合物として又
は組み合わせて含む製薬学的組成物に関する。

【００７２】製薬学的組成物は、一般的に経口的、直腸
的に若しくは腸管外的投与に適切な用量単位形態であ
り、かつ特に錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐薬及
び注射又は飲用溶液の形態である。

【００７３】用量は、患者の年齢及び体重、投与方式、
治療処方の特性及び組み合わせ治療により変わり、１又
は２回投与１日あたり０．１〜４００mgの範囲である。

【００７４】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、融点はKoflerホットプレート（Ｋ）を用いるか、
又はキャピラリー管（Cap.）を用いて測定した。

【００７５】

【実施例】

実施例１ １−〔（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピ
ル）アミノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール ２
塩酸塩

【００７６】

【化４３】

【００７７】１−（メトキシカルボニル）−５，６−ジ
メチル−９−ヒドロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
カルバゾール８ｇを、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−
１，３−プロパンジアミン１２０ml中で１３０℃で２０
時間攪拌した。ベインポンプ（vane pump)の真空下で濃
縮乾固し、残渣（シリカ４０ｇでペーストにした）を、
溶離剤としてジクロロメタン／エタノール混合物（９０
／１０）を用いるシリカ７２０ｇのクロマトグラフィー
に付した。純粋な画分を濃縮乾固し、残渣をエタノール
６０mlに懸濁した。エタノール性塩酸２０mlを加え、溶
解次いで結晶化させた。混合物を吸引濾過し、６６．６
Ｐａ、５０℃で乾燥した。所望の生成物１g を得た。
ｍ．ｐ（cap.) ：２７５〜２８０℃。収率：１０％。

【００７８】実施例２：１−〔（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒ
ドロキシ−１０−ジメチルアミノメチル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール ３塩酸塩

【００７９】

【化４４】

【００８０】１−〔（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）カルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ
−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール０．９ｇ、
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルジアミノメタン３．
２５ｇ、酢酸０．３ml及びジオキサン７２mlを、３０分
間還流した。濃縮乾固した。残渣を水にとり、濃アンモ
ニアを用いて中和し、溶解が完全になるまでエタノール
を添加したジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエ
ーテル中で攪拌し、吸引濾過し、エタノール中にとっ
た。エタノール性塩酸をｐＨ＜３まで加えた。不溶物を
吸引濾過し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、５
０℃真空下に乾燥した。所望の化合物１．０４ｇを得
た。ｍ．ｐ．（Ｋ）：＞２５０℃。収率：８０％。

【００８１】実施例３ １−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニ
ル〕−５，６，１０−トリメチル−９−ヒドロキシ−６
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール

【００８２】

【化４５】

【００８３】１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミ
ノカルボニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−
１０−ジメチルアミノメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕カルバゾール２．６ｇを、１０％パラジウム−炭素
２．２ｇの存在下に１．１０⁵ Ｐａの水素圧でエタノー
ル１．２リットル中で、３０℃、４時間（この時間の後
には原料の少量のみが残った）水素化した。濾過し、沈
殿物をジクロロメタン／エタノール混合物で洗浄した。
合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣を溶離剤として、初
めにジクロロメタン／エタノール混合物、次いでジクロ
ロメタン／エタノール／トリエチルアミン混合物を用い
たシリカでのクロマトグラフィーに付した。所望の化合
物０．２３g を得た。ｍ．ｐ．（Ｋ）：１７０℃。収
率：１０％。

【００８４】実施例４ １−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニ
ル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−アリ
ル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール

【００８５】

【化４６】

【００８６】１−エトキシカルボニル−５，６−ジメチ
ル−９−アリルオキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カ
ルバゾール２ｇを、１，２−ジクロロベンゼン８０mlに
溶解し、１０時間還流した。混合物を冷却し、沈殿物を
観察した。沈殿物を吸引濾過し、溶離剤として、初めに
ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／エタノール混
合物を用いたシリカでのクロマトグラフィーに付した。
１−エトキシカルボニル−５，６−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−１０−アリル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カ
ルバゾール１．２７ｇを得た。

【００８７】この化合物を実施例１記載の方法を用い
て、１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボ
ニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−ア
リル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールに変換
した。ｍ．ｐ．（Ｋ）：２２２℃。収率：７５％。

【００８８】実施例５ １−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニ
ル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−プロ
ピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール

【００８９】

【化４７】

【００９０】１−エトキシカルボニル−５，６−ジメチ
ル−９−ヒドロキシ−１０−プロピル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール０．７ｇを、１０％パラジ
ウム−炭素０．３ｇの存在下に１．１０⁵ Ｐａの水素圧
でエタノール２００ml中で水素化した。濾過し、触媒を
エタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。残
渣を溶離剤として、初めにジクロロメタン、次いでジク
ロロメタン／エタノール混合物（９８／２）を用いたシ
リカでのクロマトグラフィーに付した。１−エトキシカ
ルボニル−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−
プロピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
０．３６２ｇを得た。収率：５１％。

【００９１】この化合物を実施例１記載の方法を用い
て、１−〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボ
ニル〕−５，６−ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−プ
ロピル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールに変
換した。ｍ．ｐ．（Ｋ）：２１１℃。収率：６９％。

【００９２】実施例６： 薬理試験 細胞毒性試験 ４種の細胞系を用いた： −１マウス白血病、Ｌ １２１０ −１ヒト肺ガン、 Ａ ５４９ −１ヒト類表皮ガン、 ＫＢ−３−１ −相当する抵抗系、 ＫＢ−Ａ１（多重薬剤抵抗性は、
アドリアマイシン（ＡＤＲ）により誘導されている） 細胞を、１０％子ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０
単位／mlペニシリン、５０μg ／mlストレプトマイシン
及び１０mMヒープ（Hepes)を含むｐＨ７．４のＲＰＭＩ
１６４０完全培養培地で培養した。

【００９３】この細胞をマイクロプレートに分配し、細
胞毒性化合物に暴露した。次いで、細胞を２日間（Ｌ
１２１０）及び４日間（Ａ ５４９、ＫＢ−３−１、Ｋ
Ｂ−Ａ１）温置した。生存細胞の数を比色検定、微小培
養テトラゾリウム検定（Carmichael J., DeGraff W.G.,
Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evalua
tion of a tetrazolium-based semiautomated dolorime
tric assay: assesment of Chemosensitivity testing,
Cancer Res., 47, 936-942,1987）方法により定量し
た。

【００９４】結果を、ＩＣ₅₀、処理した細胞の増殖を５
０％阻害した細胞毒性剤の濃度として表した。用いた細
胞系で得られた結果を下記の表に示した。

【００９５】実施例の方法により、実施例３の化合物
（これは、特に本発明の代表である）、及び参照生成物
としてアドリアマイシン（ＡＤＲ）で得られた結果を下
記に示した。

【００９６】

【表１】

【００９７】実施例３の化合物の細胞毒性は、試験した
４種の細胞系でアドリアマイシンのそれより大きい。こ
の化合物及び本発明の他の化合物は、したがって、アド
リアマイシンに対して抵抗性であり、多重薬剤抵抗性の
フェノタイプを有する腫瘍に対して有効に用いることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャム・カティブ フランス国、45100 オルレアン、エスプ ラナド・ドゥ・リュニヴェルシテ ５、レ ジダンス・ユニヴェルシテール・アリスト ット ２、アーペペ 2424 (72)発明者 パスカル・モロー フランス国、63000 クレルモン−フェラ ン、ビス・アヴニュ・エドゥアル・ミシュ ラン 50 (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、78230 ル・ペク、アヴニ ュ・ドゥ・ラ・レピュブリク 22 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、92210 サン・クルド、リ ュ・ジョセフィン ４ (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジャノ ード ９

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ₁ は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖−又は分岐
   鎖−アルキル基を表し；Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₅ は、同一又
   は異なることができ、それぞれ、水素原子又は直鎖−若
   しくは分岐鎖−（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基を表し；Ｒ₃
   は、水素原子、直鎖−若しくは分岐鎖−（Ｃ₁ −Ｃ₆)ア
   ルキル基（これらは、場合により、この四環化合物に結
   合している炭素上で、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキルアミノ基
   で置換されている）、又は（Ｃ₂ −Ｃ₆)アルケニル基を
   表し；Ｒ₆ 及びＲ₇ は、同一又は異なることができ、そ
   れぞれ、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基を表し、
   それぞれの場合に、直鎖−又は分岐−鎖であり、そして
   Ｒ₆ とＲ₇ は、それらに結合する窒素原子と一緒になっ
   て、複素環基（これは、場合により、窒素、酸素及び硫
   黄から選択される第２の複素原子を含む）を形成するこ
   とができ、そして更に、Ｒ₆ は、一緒になって架橋基：
   −（ＣＨ₂)_m −（ここで、ｍは２又は３の値である）を
   形成するために、Ｒ₅ に結合することができ、そしてＡ
   は、１〜１０個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖
   の炭化水素鎖を表すが、ただし同時に、Ｒ₃ が水素であ
   るとき、Ａは、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又
   は分岐鎖の炭化水素鎖を表さない）で示される化合物、
   及びそれらの光学異性体、Ｎ−オキシド並びに製薬学的
   に許容しうる、酸又は塩基との付加塩。
2. 【請求項２】 １−〔（２−ジメチルアミノエチル）ア
   ミノカルボニル〕−５，６，１０−トリメチル−９−ヒ
   ドロキシ−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールで
   ある請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を製造するための
   方法であって、 式（II）： 【化２】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、請求項１と同義であり、
   そしてＲ₈ は、直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキ
   ル基を表す）で示される化合物を、酸性又はアルカリ性
   の試剤と反応させて、式（III)： 【化３】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、上記と同義である）で示
   される化合物を得、 それを、式（IV）： 【化４】 （式中、 Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、請求項１と同義である）で
   示される化合物と反応させて、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、
   上記と同義である）で示される化合物を得、これを、ル
   イス酸により脱メチル化して相当する式（Ｉ）の化合物
   を得ることを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物を製造するための
   方法であって、 ａ）式（IIａ）： 【化６】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、請求項３と同義で
   ある）で示される化合物を、式（IVａ）： 【化７】 （式中、 Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、請求項１と同義である）で示され
   る化合物と反応させて、式（Ｉａ）： 【化８】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、
   上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は ｂ）式（Ｉｂ）： 【化９】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、請求項
   １と同義である）で示される化合物を、式（VI）： 【化１０】 （式中、 Ｒ₉ 及びＲ₁₀は、同一又は異なることができ、それぞ
   れ、直鎖−又は分岐鎖−（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基を表
   し、 Ｒ₁₁は、式：Ｃ_n Ｈ_2n+1（ここで、ｎは０又は１〜５の
   整数を表す）を表す）で示される化合物と反応させる
   か、若しくは式（VII)： 【化１１】 （式中、 Ｒ₉ 及びＲ₁₀は、上記と同義である）で示される化合物
   と、１〜６個の炭素原子を含むアルデヒドの存在下に反
   応させて、式（Ｉｃ）： 【化１２】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、上記と
   同義であり、そしてＲ′₃ は、（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基
   （これは、この四環化合物に結合する炭素原子上で、ジ
   （Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキルアミノ基（すなわち、下記式： 【化１３】 （式中、 Ｒ₉ 、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、上記と同義である）で示される
   基により置換されている）を表す）で示される化合物を
   得るか、又は ｃ）上述の式（Ｉｃ）の化合物を、水素と反応させて、
   式（Ｉｄ）： 【化１４】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、上記と
   同義であり、そしてＲ′₃ は、（Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキル基
   （すなわち、基：−ＣＨ₂ −Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₁₁は、上
   記と同義である）を表す）で示される化合物を得るか、
   又は ｄ）式（II′ａ）： 【化１５】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上記と同義である）で示
   される化合物を、式（VIII）： 【化１６】 （式中、 Ｘは、離核基を表す）で示される化合物と反応させて、
   式（IX）： 【化１７】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上記と同義である）で示
   される化合物を得、 それを、熱転位（アリル転位）により、式（IIｂ）： 【化１８】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上記と同義である）で示
   される化合物を得、 それを、上述の式（IVａ）のアミンと反応させて、式
   （Ｉｅ）： 【化１９】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義で
   ある）で示される化合物を得るか、又は ｅ）上述の式（IIｂ）の化合物を水素化して、式（II
   ｃ）： 【化２０】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 及びＲ₈ は、上記と同義である）で示
   される化合物を得、 これを、上述の式（IVａ）のアミンと反応させて、式
   （Ｉｆ）： 【化２１】 （式中、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＡは、上記と同義で
   ある）で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 活性物質として、請求項１又は２記載の
   化合物の少なくとも１種を、１種若しくは２種以上の賦
   形剤若しくは不活性、非毒性担体との混合物として、又
   は組み合わせて含む、製薬学的組成物。
6. 【請求項６】 ガンの治療のための請求項５記載の製薬
   学的組成物。