JP3602050B2 - 新規１２，１３−（ピラノシル）インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び１２，１３−（ピラノシル）フロ〔３，４−ｃ〕インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール化合物、それらの製造法、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規１２，１３−（ピラノシル）インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び１２，１３−（ピラノシル）フロ〔３，４−ｃ〕インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール化合物、それらの製造法、及びそれらを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規１２，１３−（ピラノシル）インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び１２，１３−（ピラノシル）フロ〔３，４−ｃ〕インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
癌の治療においては、より活性であり、より耐容性のある医薬を得ることを目的として、新規な細胞毒性薬剤の恒常的な開発が求められている。本発明の化合物は、例えば、抗腫瘍特性を有し、そのために、癌治療において有用である。
【０００３】
抗腫瘍能を向上させる観点から、レベッカマイシン又はスタウロスポリン構造には様々な化学的修飾がなされている。例えば、ＷＯ９８／０７４３３、ＷＯ９９／０２５３２、及びＥＰ６０２ ５９７の明細書を挙げ得るが、これらには、分子のオシド部分、及び六環系内に存在する置換基に対する構造的修飾を含むレベッカマイシン化合物が記載されている。「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ６， １５９７−１６０４」に掲載された論文も、優れた細胞毒活性を有するそのような化合物を記載している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は、新規であることに加え、これまで観察されたものに優る、驚異的なｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する。そのため、本出願人らが発見した化合物は、癌治療に特に有用である抗腫瘍特性を有する。
【０００５】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１３】
【０００７】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であるか、又は異なってよく、互いに独立に、式Ｕ−Ｖで示される基を表し、ここで、
【０００８】
Ｕは、単結合、又は場合によりハロゲン及びヒドロキシルから選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換され、及び／又は場合により１個若しくはそれ以上の不飽和結合を有する、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
【０００９】
Ｖは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アジド基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｔ１、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１、−Ｏ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｔ２−ＯＲａ、−Ｏ−Ｔ２−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｔ２−ＯＲａ、−ＮＲａ−Ｔ２−ＣＯ２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ基から選ばれる基を表し、ここで、
【００１０】
Ｒａ及びＲｂは、同一であるか、又は異なってよく、それぞれ、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、及びアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選ばれる基を表すか、或いは
【００１１】
Ｒａ＋Ｒｂは、それらが結合する窒素原子とともに、５〜７環員を有する単環式複素環（これは、場合により、酸素及び窒素から選ばれる第二のへテロ原子を環系内に含み、かつ場合により、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及び各アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる基で置換されている）を形成し、
【００１２】
Ｔ１は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、並びに−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、上記に定義されたとおりである）から選ばれる基で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖から選ばれる基を表し、
【００１３】
Ｔ２は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
【００１４】
ｎは、０〜２の整数を表し、
【００１５】
Ｇは、酸素原子、又はＮＲ３基を表し、ここで、Ｒ３は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＯＲａ基、−ＮＲａＲｂ基、−Ｏ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状である（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ基、各アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル）アミノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ基、並びにハロゲン原子、及び基シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状である（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、各アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル）アミノ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲａ（ここで、基Ｒａ、Ｒｂ及びＴ２は、上記に定義されたとおりである）から選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖から選ばれる基を表し、
【００１６】
Ｘは、水素原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、メルカプト基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選ばれる基を表し、
【００１７】
Ｙは、水素原子を表すか、或いは
【００１８】
Ｘ及びＹは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し、
【００１９】
Ｘ１は、水素原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、メルカプト基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選ばれる基を表し、
【００２０】
Ｙ１は、水素原子を表すか、或いは
【００２１】
Ｘ１及びＹ１は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し、
【００２２】
Ｒ４及びＲ５は、同一であるか、又は異なってよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アミノ基（場合により、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、及びアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選ばれる１個若しくは２個の同一若しくは異なる基で置換されている）、アジド基、−Ｎ＝ＮＲａ基（ここで、Ｒａは、上記に定義されたとおりである）、並びに−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ基（ここで、Ｒｃは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びそれぞれアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されている）、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表す）から選ばれる基を表し、
【００２３】
Ｒ６は、式−Ｕ１−Ｒ４（式中、Ｕ１は、単結合又はメチレン基を表し、Ｒ４は、上記に定義されたとおりである）で示される基を表すか、或いは
【００２４】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、隣接するか、又は隣接しない位置で対になって、それらと結合する炭素原子とともに、１若しくは２個の酸素原子を含む３〜６環員の環系を形成し、環系に属さない残余の基Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は、上記で付与されたＲ４、Ｒ５又はＲ６の定義のいずれかを有する〕
で示される化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩〔但し、
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５−オン、及び
１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−（７Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−７−オン
以外であり、
【００２６】
「シクロアルキル」は、飽和若しくは不飽和であるが、芳香族性を有しない、場合により、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）トリハロアルキル、ヒドロキシル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノから選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換された、３〜１０個の炭素原子を有する単環若しくは二環の基を意味するものと解され、
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なるヘテロ原子を環系内に有する、上記に定義されたとおりのシクロアルキル基を意味するものと解され、
【００２８】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基（これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）トリハロアルキル、ヒドロキシル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノから選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換されている）を意味するものと解される〕
に関する。
【００２９】
薬学的に許容され得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
薬学的に許容され得る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等々を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
好都合には、本発明による好適な基Ｇは、基ＮＲ３（Ｒ３は、式（Ｉ）について定義されたとおり）である。
【００３２】
本発明の好都合な実施態様によれば、好適な化合物は、Ｘ及びＹが、それらと結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、かつＸ１及びＹ１が、それらと結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成するそれらである。
【００３３】
もう一つの好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（Ｉ ｂｉｓ）：
【００３４】
【化１４】
【００３５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００３６】
好ましくは、本発明によれば、同一であるか、又は異なってよい置換基Ｒ１及びＲ２は、式Ｕ−Ｖ〔式中、Ｕは、単結合を表し、Ｖは、ハロゲン原子、水素原子、ニトロ基、ホルミル基、及びヒドロキシル基から選ばれる基を表すか、あるいはＵは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、Ｖは、ヒドロキシ基を表す〕で示される基を表す。
【００３７】
特に好都合には、置換基Ｒ１及びＲ２は、同一である。
【００３８】
本発明による好適な置換基Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシル基、並びにＮＲａＲｂ及びＯＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）から選ばれる基で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖である。
【００３９】
最終的な特に好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（Ｉ ｔｅｒ）：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００４２】
本発明による好適な化合物は：
３，９−ジホルミル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
９−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
６−ヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジブロモ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、並びに
６−ジエチルアミノエチル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、及びその塩酸塩
である。
【００４３】
本発明の好適な化合物の異性体、及び薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００４４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１６】
【００４６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物を用い、これを、塩基性媒質中で、ｐ−トルエンスルホン酸で処理して、式（ＩＩＩ）：
【００４７】
【化１７】
【００４８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（ＩＩＩ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００４９】
【化１８】
【００５０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を主として得て、式（Ｉ／ａ）の化合物を水素化分解の条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００５１】
【化１９】
【００５２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｂ）の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで塩酸で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【００５３】
【化２０】
【００５４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【００５５】
【化２１】
【００５６】
〔式中、Ｒ３ａは、水素原子以外はＲ３と同じ定義を有する〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００５７】
【化２２】
【００５８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、
【００５９】
式（Ｉ／ｂ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物の全体が、式（Ｉ／ｅ）：
【００６０】
【化２３】
【００６１】
〔式中、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（Ｉ／ｅ）の化合物を、当業者に周知の有機合成の慣用の条件に従って、求電子性芳香族付加反応又は求核性芳香族付加反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）：
【００６２】
【化２４】
【００６３】
〔式中、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ、Ｒ１及びＲ２と同じ定義を有するが、Ｒ１ａ及びＲ２ａが、同時に水素原子を表すことはできない〕
で示される化合物を得るが、
【００６４】
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、必要であれば、これらを慣用の精製手法に従って精製し、所望であれば、これらを慣用の分離手法に従って、それらの各種異性体に分離し、その置換基Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を、糖質化学分野で用いられる有機合成の慣用の方法に従って調整し、所望であれば、それらを薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法にも関する。
【００６５】
式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、市販の化合物であるか、又は当業者には容易に利用できる有機合成の慣用の方法に従って得られるかのいずれかである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、特に有用な抗腫瘍特性を有する。それらは、細胞系に対する優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性、及び細胞周期に対する作用を有する。本化合物の特徴的な特性のため、これらを抗腫瘍剤として治療に用いることができる。
【００６７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種類、その光学異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩とのその付加塩を、活性成分として、それ自体単独で、又は薬学的に許容され得る酸１種類若しくはそれ以上の不活性、無害の賦形剤若しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００６８】
本発明による医薬組成物としては、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経鼻、経直腸、舌下、眼内又は経呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐薬、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル剤、注射若しくは飲用可能製剤、エアゾル剤、点眼若しくは点鼻剤を、より特別に挙げ得る。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の特徴的な薬理学的特性のため、上記の式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、そのため、癌の治療に特に有用である。
【００７０】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、疾患の性質及び重症度、並びに付随する治療を行うかどうかにも応じて変動し、１日あたり０．５〜５００ｍｇの範囲の量を１回又はそれ以上の回数で投与する。
【００７１】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するが、いかなる方法でも限定するものではない。用いられる出発材料は、公知の製品であるか、又は公知の手順に従って製造される。
【００７２】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析）に従って決定した。
【００７３】
実施例１：１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
工程１：１，１１−ジクロロ−１２−〔４−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノジル〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
炭酸カリウム１当量、及びトシルクロリド１当量を、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のレベッカマイシン１．７ｍｍｏｌの溶液に加えた。４８時間の還流、及び減圧下での濃縮の後、残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【００７４】
融点： １６８〜１７０℃
【００７５】
工程２：１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
アジ化ナトリウム１０当量を、ジメチルホルムアミド１６ｍｌ中の、工程１で得た化合物０．６２ｍｍｏｌの溶液に加えた。７０℃で６時間、次いで冷却の後、反応混合物を、加水分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０／９０）により、予想生成物を単離することができた。
【００７６】
融点： ２９６〜２９８℃
【００７７】
実施例２：１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
メタノール２００ｍｌ中の、実施例１の化合物０．８５５ｍｍｏｌ、５％Ｐｄ／Ｃ０．５７ｇ、及びギ酸アンモニウム０．５７ｇの混合物を、室温で４８時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。減圧下での濾液の濃縮の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：４０／６０）により、予想生成物を単離することができた。
【００７８】
融点： ２８４〜２８６℃
【００７９】
実施例３：１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−ジヒドロフロ〔３，４−ｃ〕−インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例２の化合物０．４１４ｍｍｏｌ、水酸化ナトリウム４２０ｍｇ、及び水７０ｍｌの溶液を、３時間還流した。次いで、混合物を、希釈し、１規定塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【００８０】
融点： ＞３００℃
【００８１】
実施例４：６−メチル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例３の化合物０．１１８ｍｍｏｌ、及びテトラヒドロフラン１４ｍｌ中のメチルアミン２Ｍ溶液を、７０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を加水分解して、沈澱を形成させ、これをシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：８０／２０）により精製して、予想生成物を単離することができた。
【００８２】
融点： ＞３００℃
【００８３】
実施例５：６−ヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
塩酸ヒドロキシルアミン１４．４ｍｍｏｌ、及びトリエチルアミン１４．４ｍｍｏｌを、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の実施例３の化合物０．２０７ｍｍｏｌの溶液に加えた。７０℃で２３時間の後、１規定塩酸水溶液、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを加えた。次いで、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／メタノール：９５／５）により、予想生成物を単離することができた。
【００８４】
融点： ＞２６０℃（分解）
【００８５】
実施例６：３，９−ジホルミル−１２，１３−〔１，２−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
無水酢酸０．２ｍｌを、ピリジン２ｍｌ中の実施例２の化合物０．２０７ｍｍｏｌの、０℃に冷却した溶液に加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。加水分解、及び酢酸エチルによる抽出の後、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。次いで、得られた残渣を、ジクロロメタン４ｍｌに希釈し、ジクロロメチルメチルエーテル４．２ｍｍｏｌを加えた。０℃に冷却した後、ジクロロメタン中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液４．２ｍｌを加えた。次いで、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、予想生成物を単離することができた。
【００８６】
融点：＞２００℃
【００８７】
実施例７：３，９−ジホルミル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
２８％水酸化アンモニウム水溶液５ｍｌを、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びメタノール５ｍｌ中の実施例６の化合物０．０７４ｍｍｏｌの溶液に加えた。２５℃で３０時間の反応の後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、水洗した。有機相を蒸発させ、得られた残渣をアセトンで洗浄して、予想生成物を単離することができた。
【００８８】
融点： ＞３００℃
【００８９】
実施例８：３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−１２，１３−〔１，２−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例６の化合物０．１１６ｍｍｏｌ、メタノール６０ｍｌ、及びラネーニッケル１０１ｍｇの溶液を、２５℃で２日間水素化し、次いで、ラネーニッケル（水中５０重量％）０．５９１ｇを加え、水素化を５日間維持した。次いで、反応混合物をセライトで濾過した。減圧下での濾液の濃縮の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：９０／１０）により、予想生成物を単離することができた。
【００９０】
融点： ＞１８０℃（分解）
【００９１】
実施例９：３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例７についてのとおりであって、実施例８の化合物を出発物質として用いた。
【００９２】
融点： ＞３００℃
【００９３】
実施例１０：１２，１３−〔１，２−（６−クロロ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
４当量のＰＰｈ３、及び２当量のＣＣｌ４を、ピリジン２ｍｌ中の実施例２の化合物０．４４７ｍｍｏｌの溶液に加えた。２５℃で３時間の攪拌の後、反応混合物を、１規定塩酸の水溶液に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、予想生成物を単離することができた。
【００９４】
融点： ＞２８０℃（分解）
【００９５】
実施例１１：１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例１０で実施したクロマトグラフィーの際に、この生成物を単離した。
【００９６】
融点： ＞３００℃
【００９７】
実施例１２：１２，１３−〔１，２−（６−アジド−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の実施例１０の化合物０．１ｍｍｏｌの溶液、及び１０当量のアジ化ナトリウムを、８０℃で攪拌した。４８時間後、反応混合物を、酢酸エチルにとり、水洗した。有機相を乾燥、濾過し、蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５）により、予想生成物を単離することができた。
【００９８】
融点： ＞２５０℃（分解）
【００９９】
実施例１３：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
１０当量の無水酢酸を、ピリジン４．８ｍｌ中の実施例２の化合物０．５ｍｍｏｌの溶液に、０℃で加えた。２５℃で１日の反応後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに希釈し、発煙硝酸５．６ｍｌを加えた。４０℃で５日後、発煙硝酸２．８ｍｌを加え、混合物を４０℃に３０時間保ち、次いで加水分解した。酢酸エチルによる抽出後、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、実施例８に記載した工程に付して、予想生成物を単離することができた。
【０１００】
融点： ＞３００℃
【０１０１】
実施例１４：３−及び９−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン手順は、実施例１３についてのとおりであって、濃硝酸を試薬として用い、反応を室温で行った。クロマトグラフィーにより、３−ニトロ及び９−ニトロ化合物の混合物（１．５／１）を単離することができた。
【０１０２】
混合物の融点： ２９３℃
【０１０３】
実施例１５：３，９−ジアミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン１３ｍｌ中の実施例１３の化合物０．０９４ｍｍｏｌ、及びＳｎＣｌ２１．８８ｍｍｏｌの溶液を、６３時間還流した。冷却後、反応混合物を加水分解し、得られた沈澱を濾去した。濾液をｐＨ１０に調整した。酢酸エチルで抽出後、有機相を、乾燥、濾過し、蒸発させて、予想生成物を単離することができた。
【０１０４】
融点： ＞１５５℃（分解）
【０１０５】
実施例１６：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例１３についてのとおりであって、実施例１１の化合物を出発物質として用いた。
【０１０６】
融点： ＞３００℃
【０１０７】
実施例１７：３−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例１６の化合物の合成の際に、この生成物を単離した。
【０１０８】
融点： ＞３００℃
【０１０９】
実施例１８：３，９−ジヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
５０％Ｈ２Ｏ２水溶液３７μｌ、次いで９５％硫酸水溶液１１μｌを、メタノール６ｍｌ中の実施例６の化合物０．２１１ｍｍｏｌの溶液に加えた。室温で７２時間の攪拌の後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／テトラヒドロフラン：６５／３５）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１０】
融点： ＞２５８℃（分解）
【０１１１】
実施例１９：３，９−ジブロモ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ−ブロモスクシンイミド２．０７ｍｍｏｌの溶液を、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の実施例２の化合物０．２０７ｍｍｏｌの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。室温で７日間の反応の後、混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１２】
融点： ＞３００℃
【０１１３】
実施例２０：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−ブロモアセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の実施例２の化合物０．７０ｍｍｏｌの溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート７９ｍｇ、次いで、室温で３０分後、臭化ブロモアセチル０．７０ｍｍｏｌを加えた。２４時間の反応後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１４】
実施例２１：１２，１３−〔１，２−（６−Ｏ−ブロモアセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例２０についてのとおりであって、炭酸カリウムを塩基として用い、テトラヒドロフランの還流にて反応を行った。
【０１１５】
実施例２２：１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（６−クロロ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例１０についてのとおりであって、実施例１の化合物を出発物質として用いた。
【０１１６】
実施例２３：１２，１３−〔１，２−（６−アミノ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン塩酸塩
１０％Ｐｄ／Ｃ７ｍｇを、メタノール１５ｍｌ、及び酢酸エチル１４ｍｌ中の実施例１２の化合物０．１２６ｍｍｏｌの懸濁液に加えた。混合物を、１気圧の圧力下で４０時間水素化し、次いでセライトで濾過し、メタノール、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルで逐次洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１規定塩酸溶液０．２３ｍｌの存在下で、メタノール０．３ｍｌに懸濁させた。攪拌し、ジクロロメタンを加えた後、形成される沈澱を濾取して、予想生成物を単離することができた。
【０１１７】
融点： ＞３００℃
【０１１８】
実施例２４：１２，１３−〔１，２−（６−ヨード−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ヨウ化ナトリウム３１ｍｍｏｌを、アセトン８０ｍｌ中の実施例１０の化合物１．５５ｍｍｏｌの溶液に加えた。混合物を還流にて７日間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、酢酸エチルにとり、次いで洗浄した。有機相を、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１９】
実施例２５：１２，１３−〔１，２−（６−ジメチルアミノ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン塩酸塩
実施例２４の化合物０．１５４ｍｍｏｌを、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のジメチルアミン３．１４ｍｍｏｌの溶液に加えた。室温で２日間攪拌した後、反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール０．３ｍｌに希釈し、１規定塩酸水溶液を加えた。攪拌し、ジクロロメタンを加えた後、形成される沈殿を濾取して、予想生成物を単離することができた。
【０１２０】
実施例２６：６−アミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ヒドラジン水和物１４ｍｍｏｌを、実施例２の化合物０．２０ｍｍｏｌに加えた。５０℃で１．５時間の攪拌の後、反応混合物を、氷上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を、洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により、予想生成物を単離することができた。
【０１２１】
実施例２７：６−ホルムアミド−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロインドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
１０当量のギ酸ヒドラジドを、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の実施例３の化合物０．３０ｍｍｏｌの溶液に加えた。１４０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を、冷却し、次いで加水分解して、沈澱を形成させ、これを濾取し、水、次いでエーテルで洗浄して、予想生成物を単離することができた。
【０１２２】
実施例２８：６−（２−ヒドロキシエチル）−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例３の化合物０．３０ｍｍｏｌ、及びエタノールアミン１．３ｍｌの溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により、予想生成物を単離することができた。
【０１２３】
実施例２９：６−ジエチルアミノエチル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン及びその塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン２６μｌを、無水テトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した実施例３の化合物５８．５ｍｇの溶液に滴下により加えた。混合物を、光を避けて６５℃で４日間加熱し、次いで冷却し、混合物（１規定塩酸水溶液／酢酸エチル）にとった。酢酸エチルで抽出した後、有機相を、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０℃まで冷却し、メタノール２００μｌに溶解し、１．１４規定塩酸水溶液（１０８μｌ）を、これに滴下により加えた。混合物を攪拌し、次いでシクロヘキサンを加えた。沈澱を、フリットで濾過して、予想生成物を単離することができた。
【０１２４】
融点： ２５０℃
【０１２５】
実施例３０：１２，１３−〔１，２−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
無水酢酸０．６８ｍｌを、ピリジン７ｍｌ中の実施例２の化合物３５１ｍｇの溶液に滴下により加えた。反応混合物を、室温で１９時間攪拌した。加水分解の後、有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を洗浄し、乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）によって精製して、予想生成物を単離することができた。
【０１２６】
融点： １０６℃
【０１２７】
実施例３１：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
エーテル付加三フッ化ホウ素（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ）０．９２ｍｌを、アセトニトリル３０ｍｌ及び水３ｍｌに溶解した実施例３０の化合物３３７ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。室温で２４時間後、水３ｍｌ及びエーテル付加三フッ化ホウ素０．９２ｍｌを加えた。室温で更に２４時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を併せ、洗浄し、乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、予想生成物を単離することができた。
【０１２８】
融点： ２９４℃
【０１２９】
実施例３２：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−クロロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ピリジン１．７ｍｌ中の実施例３１の化合物７７ｍｇの溶液に、トリフェニルホスフィン１５４ｍｇ、次いで四塩化炭素４３μｌを一滴ずつ、逐次加えた。反応混合物を、４０℃で６５時間攪拌し、冷却し、次いで水３０ｍｌに注ぎ込んだ。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５５／４５）によって精製して、予想生成物を単離することができた。
【０１３０】
融点： ＞３００℃
【０１３１】
実施例３３：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−クロロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
発煙硝酸３．５ｍｌを、無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した実施例３２の化合物５０．６ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。２時間後、混合物を室温に戻し、２１時間攪拌した。加水分解の後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を併せ、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、蒸発によって除去した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／テトラヒドロフラン：７／３）によって、予想ジニトロ生成物を得た。
【０１３２】
実施例３４：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（６−デオキシ−６−クロロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
エーテル付加三フッ化ホウ素４８μｌを、アセトニトリル３ｍｌ、水０．３ｍｌ、及びテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した実施例３３の化合物２２．３ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。４０℃で４８時間後、水０．３ｍｌ及びエーテル付加三フッ化ホウ素１ｍｌを加えた。４０℃で更に２４時間後、同じ比率の水及びエーテル付加三フッ化ホウ素を加えた。室温で更に２４時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を併せ、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／テトラヒドロフラン：１／１、次いでシクロヘキサン／アセトン：２／３）により、予想生成物を単離することができた。
【０１３３】
実施例３５：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（６−アジド−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例１０についてのとおりであり、実施例３４の化合物を出発物質として用いた。
【０１３４】
融点： ＞３００℃
【０１３５】
実施例３６：３，９−ジメトキシカルボニル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例２の化合物２９０ｍｇ及びピリジン６ｍｌの混合物を、０℃に冷却し、次いで無水酢酸０．６ｍｌを加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。水を加え、混合物を４０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン９ｍｌに溶解した。ジクロロメチルメチルエーテル１．０８ｍｌを加え、混合物を０℃に冷却してから、ジクロロメタン１１．９６ｍｌ中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を加えた。混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで水で加水分解した。反応混合物を、１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発によって除去した。次いで、残渣をメタノール６ｍｌに溶解してから、過酸化水素の５０％水溶液０．４ｍｌを加え、次いで９５％硫酸１．６ｍｌを加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した。３０分間の加水分解の後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発によって溶媒を除去した。次いで、得られた残渣をメタノール２２ｍｌに溶解してから、２８％水酸化アンモニウム水溶液１０ｍｌを滴下により加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。蒸発による溶媒の除去の後、残渣を水／酢酸エチルの混合物にとった。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を併せ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発によって溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン：１／１）によって精製して、予想生成物を得た。
【０１３６】
実施例３７：Ｎ３，Ｎ９−ビス（３−アミノプロピル）−５，７−ジオキソ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−３，９−ジカルボキサミド
１，３−ジアミノプロパン０．２ｍｌを、−２０℃のヘキサン中の２規定Ａｌ（ＣＨ３）３の溶液１．２６ｍｌに加えた。混合物を、−２０℃で２０分間攪拌し、次いで徐々に室温に戻した。ジクロロメタン１５ｍｌに溶解した実施例７の化合物１．３６ｇを加え、溶液を還流にて２４時間加熱した。反応混合物を、０．７Ｍ塩酸溶液４ｍｌで加水分解した。３０分間攪拌した後、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、次いで乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、得られた残渣を、シリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、予想生成物を得た。
【０１３７】
実施例３８：３，９−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解したＮ−クロロスクシンイミド１６６ｍｇの溶液を、テトラヒドロフラン３ｍｌ中の実施例２の化合物６０ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。水５０ｍｌによる１０分間の加水分解の後、ジクロロ化合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）によって精製して、予想生成物を得た。
【０１３８】
実施例３９：３，９−ジアミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５−オキソ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び３，９−ジアミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−７−オキソ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール
亜鉛アマルガム１ｇを、エタノール１４ｍｌ中の実施例１５の化合物１０６ｍｇの溶液に、６規定塩酸２．３ｍｌの存在下で加えた。混合物を、４時間還流し、次いで濾過した。固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカカラムによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）によって精製して、予想の位置異性体の混合物を単離することができた。
【０１３９】
実施例４０：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−リシン−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン及びその塩酸塩
ヒドロキシベンゾトリアゾール６８ｍｇ、及びジシクロヘキシルカルボジイミド１１４ｍｇを、ジメチルホルムアミド中のジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−リシン１０ｍｌの、０℃に冷却した溶液に加えた。混合物を、室温で３０分間攪拌してから、予め、炭酸カリウム６９ｍｇの存在下で室温で攪拌しておいた、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例２の化合物２４２ｍｇの懸濁液に加えた。そのようにして得た反応混合物を、５０℃で２４時間加熱してから、飽和ＮａＣｌ溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）により、化合物を単離することができ、次いで、これを酢酸エチル２．５ｍｌ中の３Ｍ ＨＣｌの混合物に溶解した。室温で５時間の攪拌の後、反応混合物を蒸発させて、結晶を得、これを酢酸エチルで洗浄して、予想生成物をその塩酸塩の形態で得た。
【０１４０】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例４１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
・マウス白血病Ｌ１２１０
マウス白血病Ｌ１２１０をｉｎ ｖｉｔｒｏで用いた。細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞を、マイクロプレート上に散布し、細胞毒性化合物に４倍加周期、すなわち４８時間接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセーである、微量培養テトラゾリウムアッセー（Ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ Ａｓｓａｙ）〔Ｊ． Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４７， ９３６−９４２， （１９８７） 〕によって定量した。結果は、ＩＣ５０、すなわち処理された細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性濃度として表した。本発明の化合物は、すべて、この細胞系に対して優れた細胞毒性を示した。例示すると、この試験で、実施例１３の化合物は、０．１３μＭのＩＣ５０を有し、実施例１９の化合物は、０．１４μＭのＩＣ５０を有していた。
【０１４１】
・ヒト細胞系
本発明の化合物を、マウス白血病Ｌ１２１０について記載したのと同じ実験プロトコルに従って、ヒトの細胞系でも試験したが、インキュベーション期間を、２日に代えて４日とした。例示すると、実施例１４、１６、１９及び２９の化合物は、すべて、下記の細胞系に対して１μＭ未満のＩＣ５０を有していた：卵巣癌ＩＧＲＯＶ−１、神経芽細胞腫ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、結腸癌ＨＴ−２９、非小細胞肺癌Ａ５４９、類表皮癌Ａ４３１及び小細胞肺癌Ｈ６９。これらの様々な結果は、本発明化合物の顕著な抗癌能を明瞭に示している。
【０１４２】
実施例４２：細胞周期に対する作用
Ｌ１２１０細胞を、様々な濃度の試験化合物の存在下で、３７℃で２１時間インキュベーションした。次いで、細胞を、７０体積％エタノールで固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１００μｇ／ｍｌのＲＮアーゼ、及び５０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムを含有するＰＢＳ中で、２０℃で３０分間インキュベーションした。結果を、２１時間後にＧ２＋Ｍ期に蓄積する細胞の百分率を、対照と比較して（対照：２０％）表した。本発明の化合物は、特に有用であり、１μＭ未満の濃度で２１時間後に、少なくとも７０％の細胞のＧ２＋Ｍ期での蓄積を誘発した。
【０１４３】
実施例４３：医薬組成物：注射用溶液
実施例１３の化合物： １０ｍｇ
注射用製剤用蒸留水： ２５ｍｌ
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規１２，１３−（ピラノシル）インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び１２，１３−（ピラノシル）フロ〔３，４−ｃ〕インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
癌の治療においては、より活性であり、より耐容性のある医薬を得ることを目的として、新規な細胞毒性薬剤の恒常的な開発が求められている。本発明の化合物は、例えば、抗腫瘍特性を有し、そのために、癌治療において有用である。
【０００３】
抗腫瘍能を向上させる観点から、レベッカマイシン又はスタウロスポリン構造には様々な化学的修飾がなされている。例えば、ＷＯ９８／０７４３３、ＷＯ９９／０２５３２、及びＥＰ６０２ ５９７の明細書を挙げ得るが、これらには、分子のオシド部分、及び六環系内に存在する置換基に対する構造的修飾を含むレベッカマイシン化合物が記載されている。「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ６， １５９７−１６０４」に掲載された論文も、優れた細胞毒活性を有するそのような化合物を記載している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は、新規であることに加え、これまで観察されたものに優る、驚異的なｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する。そのため、本出願人らが発見した化合物は、癌治療に特に有用である抗腫瘍特性を有する。
【０００５】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１３】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であるか、又は異なってよく、互いに独立に、式Ｕ−Ｖで示される基を表し、ここで、
【０００８】
Ｕは、単結合、又は場合によりハロゲン及びヒドロキシルから選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換され、及び／又は場合により１個若しくはそれ以上の不飽和結合を有する、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
【０００９】
Ｖは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アジド基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｔ１、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１、−Ｏ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｔ２−ＯＲａ、−Ｏ−Ｔ２−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｔ２−ＯＲａ、−ＮＲａ−Ｔ２−ＣＯ２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ基から選ばれる基を表し、ここで、
【００１０】
Ｒａ及びＲｂは、同一であるか、又は異なってよく、それぞれ、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、及びアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選ばれる基を表すか、或いは
【００１１】
Ｒａ＋Ｒｂは、それらが結合する窒素原子とともに、５〜７環員を有する単環式複素環（これは、場合により、酸素及び窒素から選ばれる第二のへテロ原子を環系内に含み、かつ場合により、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及び各アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる基で置換されている）を形成し、
【００１２】
Ｔ１は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、並びに−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、上記に定義されたとおりである）から選ばれる基で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖から選ばれる基を表し、
【００１３】
Ｔ２は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
【００１４】
ｎは、０〜２の整数を表し、
【００１５】
Ｇは、酸素原子、又はＮＲ３基を表し、ここで、Ｒ３は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＯＲａ基、−ＮＲａＲｂ基、−Ｏ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａ−Ｔ２−ＮＲａＲｂ基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状である（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ基、各アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル）アミノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ基、並びにハロゲン原子、及び基シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状である（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、各アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル）アミノ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲａ（ここで、基Ｒａ、Ｒｂ及びＴ２は、上記に定義されたとおりである）から選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖から選ばれる基を表し、
【００１６】
Ｘは、水素原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、メルカプト基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選ばれる基を表し、
【００１７】
Ｙは、水素原子を表すか、或いは
【００１８】
Ｘ及びＹは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し、
【００１９】
Ｘ１は、水素原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、メルカプト基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選ばれる基を表し、
【００２０】
Ｙ１は、水素原子を表すか、或いは
【００２１】
Ｘ１及びＹ１は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し、
【００２２】
Ｒ４及びＲ５は、同一であるか、又は異なってよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基、アミノ基（場合により、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、及びアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選ばれる１個若しくは２個の同一若しくは異なる基で置換されている）、アジド基、−Ｎ＝ＮＲａ基（ここで、Ｒａは、上記に定義されたとおりである）、並びに−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ基（ここで、Ｒｃは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びそれぞれアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されている）、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表す）から選ばれる基を表し、
【００２３】
Ｒ６は、式−Ｕ１−Ｒ４（式中、Ｕ１は、単結合又はメチレン基を表し、Ｒ４は、上記に定義されたとおりである）で示される基を表すか、或いは
【００２４】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、隣接するか、又は隣接しない位置で対になって、それらと結合する炭素原子とともに、１若しくは２個の酸素原子を含む３〜６環員の環系を形成し、環系に属さない残余の基Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は、上記で付与されたＲ４、Ｒ５又はＲ６の定義のいずれかを有する〕
で示される化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩〔但し、
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５−オン、及び
１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−（７Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−７−オン
以外であり、
【００２６】
「シクロアルキル」は、飽和若しくは不飽和であるが、芳香族性を有しない、場合により、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）トリハロアルキル、ヒドロキシル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノから選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換された、３〜１０個の炭素原子を有する単環若しくは二環の基を意味するものと解され、
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なるヘテロ原子を環系内に有する、上記に定義されたとおりのシクロアルキル基を意味するものと解され、
【００２８】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基（これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）トリハロアルキル、ヒドロキシル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノから選ばれる１個若しくはそれ以上の同一若しくは異なる基で置換されている）を意味するものと解される〕
に関する。
【００２９】
薬学的に許容され得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
薬学的に許容され得る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等々を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
好都合には、本発明による好適な基Ｇは、基ＮＲ３（Ｒ３は、式（Ｉ）について定義されたとおり）である。
【００３２】
本発明の好都合な実施態様によれば、好適な化合物は、Ｘ及びＹが、それらと結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、かつＸ１及びＹ１が、それらと結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成するそれらである。
【００３３】
もう一つの好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（Ｉ ｂｉｓ）：
【００３４】
【化１４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００３６】
好ましくは、本発明によれば、同一であるか、又は異なってよい置換基Ｒ１及びＲ２は、式Ｕ−Ｖ〔式中、Ｕは、単結合を表し、Ｖは、ハロゲン原子、水素原子、ニトロ基、ホルミル基、及びヒドロキシル基から選ばれる基を表すか、あるいはＵは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、Ｖは、ヒドロキシ基を表す〕で示される基を表す。
【００３７】
特に好都合には、置換基Ｒ１及びＲ２は、同一である。
【００３８】
本発明による好適な置換基Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシル基、並びにＮＲａＲｂ及びＯＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）から選ばれる基で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖である。
【００３９】
最終的な特に好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（Ｉ ｔｅｒ）：
【００４０】
【化１５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００４２】
本発明による好適な化合物は：
３，９−ジホルミル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
９−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
６−ヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジブロモ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、並びに
６−ジエチルアミノエチル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、及びその塩酸塩
である。
【００４３】
本発明の好適な化合物の異性体、及び薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００４４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物を用い、これを、塩基性媒質中で、ｐ−トルエンスルホン酸で処理して、式（ＩＩＩ）：
【００４７】
【化１７】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（ＩＩＩ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００４９】
【化１８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を主として得て、式（Ｉ／ａ）の化合物を水素化分解の条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００５１】
【化１９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｂ）の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで塩酸で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【００５３】
【化２０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【００５５】
【化２１】
〔式中、Ｒ３ａは、水素原子以外はＲ３と同じ定義を有する〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００５７】
【化２２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、
【００５９】
式（Ｉ／ｂ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物の全体が、式（Ｉ／ｅ）：
【００６０】
【化２３】
〔式中、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（Ｉ／ｅ）の化合物を、当業者に周知の有機合成の慣用の条件に従って、求電子性芳香族付加反応又は求核性芳香族付加反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）：
【００６２】
【化２４】
〔式中、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ、Ｒ１及びＲ２と同じ定義を有するが、Ｒ１ａ及びＲ２ａが、同時に水素原子を表すことはできない〕
で示される化合物を得るが、
【００６４】
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、必要であれば、これらを慣用の精製手法に従って精製し、所望であれば、これらを慣用の分離手法に従って、それらの各種異性体に分離し、その置換基Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を、糖質化学分野で用いられる有機合成の慣用の方法に従って調整し、所望であれば、それらを薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法にも関する。
【００６５】
式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、市販の化合物であるか、又は当業者には容易に利用できる有機合成の慣用の方法に従って得られるかのいずれかである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、特に有用な抗腫瘍特性を有する。それらは、細胞系に対する優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性、及び細胞周期に対する作用を有する。本化合物の特徴的な特性のため、これらを抗腫瘍剤として治療に用いることができる。
【００６７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種類、その光学異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩とのその付加塩を、活性成分として、それ自体単独で、又は薬学的に許容され得る酸１種類若しくはそれ以上の不活性、無害の賦形剤若しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００６８】
本発明による医薬組成物としては、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経鼻、経直腸、舌下、眼内又は経呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐薬、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル剤、注射若しくは飲用可能製剤、エアゾル剤、点眼若しくは点鼻剤を、より特別に挙げ得る。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の特徴的な薬理学的特性のため、上記の式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、そのため、癌の治療に特に有用である。
【００７０】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、疾患の性質及び重症度、並びに付随する治療を行うかどうかにも応じて変動し、１日あたり０．５〜５００ｍｇの範囲の量を１回又はそれ以上の回数で投与する。
【００７１】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するが、いかなる方法でも限定するものではない。用いられる出発材料は、公知の製品であるか、又は公知の手順に従って製造される。
【００７２】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析）に従って決定した。
【００７３】
実施例１：１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
工程１：１，１１−ジクロロ−１２−〔４−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノジル〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
炭酸カリウム１当量、及びトシルクロリド１当量を、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のレベッカマイシン１．７ｍｍｏｌの溶液に加えた。４８時間の還流、及び減圧下での濃縮の後、残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【００７４】
融点： １６８〜１７０℃
【００７５】
工程２：１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
アジ化ナトリウム１０当量を、ジメチルホルムアミド１６ｍｌ中の、工程１で得た化合物０．６２ｍｍｏｌの溶液に加えた。７０℃で６時間、次いで冷却の後、反応混合物を、加水分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０／９０）により、予想生成物を単離することができた。
【００７６】
融点： ２９６〜２９８℃
実施例２：１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
メタノール２００ｍｌ中の、実施例１の化合物０．８５５ｍｍｏｌ、５％Ｐｄ／Ｃ０．５７ｇ、及びギ酸アンモニウム０．５７ｇの混合物を、室温で４８時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。減圧下での濾液の濃縮の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：４０／６０）により、予想生成物を単離することができた。
【００７８】
融点： ２８４〜２８６℃
実施例３：１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−ジヒドロフロ〔３，４−ｃ〕−インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例２の化合物０．４１４ｍｍｏｌ、水酸化ナトリウム４２０ｍｇ、及び水７０ｍｌの溶液を、３時間還流した。次いで、混合物を、希釈し、１規定塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【００８０】
融点： ＞３００℃
実施例４：６−メチル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例３の化合物０．１１８ｍｍｏｌ、及びテトラヒドロフラン１４ｍｌ中のメチルアミン２Ｍ溶液を、７０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を加水分解して、沈澱を形成させ、これをシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：８０／２０）により精製して、予想生成物を単離することができた。
【００８２】
融点： ＞３００℃
実施例５：６−ヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
塩酸ヒドロキシルアミン１４．４ｍｍｏｌ、及びトリエチルアミン１４．４ｍｍｏｌを、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の実施例３の化合物０．２０７ｍｍｏｌの溶液に加えた。７０℃で２３時間の後、１規定塩酸水溶液、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを加えた。次いで、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／メタノール：９５／５）により、予想生成物を単離することができた。
【００８４】
融点： ＞２６０℃（分解）
【００８５】
実施例６：３，９−ジホルミル−１２，１３−〔１，２−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
無水酢酸０．２ｍｌを、ピリジン２ｍｌ中の実施例２の化合物０．２０７ｍｍｏｌの、０℃に冷却した溶液に加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。加水分解、及び酢酸エチルによる抽出の後、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。次いで、得られた残渣を、ジクロロメタン４ｍｌに希釈し、ジクロロメチルメチルエーテル４．２ｍｍｏｌを加えた。０℃に冷却した後、ジクロロメタン中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液４．２ｍｌを加えた。次いで、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、予想生成物を単離することができた。
【００８６】
【００８７】
実施例７：３，９−ジホルミル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
２８％水酸化アンモニウム水溶液５ｍｌを、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びメタノール５ｍｌ中の実施例６の化合物０．０７４ｍｍｏｌの溶液に加えた。２５℃で３０時間の反応の後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、水洗した。有機相を蒸発させ、得られた残渣をアセトンで洗浄して、予想生成物を単離することができた。
【００８８】
融点： ＞３００℃
実施例８：３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−１２，１３−〔１，２−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例６の化合物０．１１６ｍｍｏｌ、メタノール６０ｍｌ、及びラネーニッケル１０１ｍｇの溶液を、２５℃で２日間水素化し、次いで、ラネーニッケル（水中５０重量％）０．５９１ｇを加え、水素化を５日間維持した。次いで、反応混合物をセライトで濾過した。減圧下での濾液の濃縮の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：９０／１０）により、予想生成物を単離することができた。
【００９０】
融点： ＞１８０℃（分解）
実施例９：３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例７についてのとおりであって、実施例８の化合物を出発物質として用いた。
【００９２】
融点： ＞３００℃
実施例１０：１２，１３−〔１，２−（６−クロロ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
４当量のＰＰｈ３、及び２当量のＣＣｌ４を、ピリジン２ｍｌ中の実施例２の化合物０．４４７ｍｍｏｌの溶液に加えた。２５℃で３時間の攪拌の後、反応混合物を、１規定塩酸の水溶液に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、予想生成物を単離することができた。
【００９４】
融点： ＞２８０℃（分解）
実施例１１：１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例１０で実施したクロマトグラフィーの際に、この生成物を単離した。
【００９６】
融点： ＞３００℃
実施例１２：１２，１３−〔１，２−（６−アジド−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の実施例１０の化合物０．１ｍｍｏｌの溶液、及び１０当量のアジ化ナトリウムを、８０℃で攪拌した。４８時間後、反応混合物を、酢酸エチルにとり、水洗した。有機相を乾燥、濾過し、蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５）により、予想生成物を単離することができた。
【００９８】
融点： ＞２５０℃（分解）
実施例１３：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
１０当量の無水酢酸を、ピリジン４．８ｍｌ中の実施例２の化合物０．５ｍｍｏｌの溶液に、０℃で加えた。２５℃で１日の反応後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに希釈し、発煙硝酸５．６ｍｌを加えた。４０℃で５日後、発煙硝酸２．８ｍｌを加え、混合物を４０℃に３０時間保ち、次いで加水分解した。酢酸エチルによる抽出後、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、実施例８に記載した工程に付して、予想生成物を単離することができた。
【０１００】
融点： ＞３００℃
実施例１４：３−及び９−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン手順は、実施例１３についてのとおりであって、濃硝酸を試薬として用い、反応を室温で行った。クロマトグラフィーにより、３−ニトロ及び９−ニトロ化合物の混合物（１．５／１）を単離することができた。
【０１０２】
混合物の融点： ２９３℃
【０１０３】
実施例１５：３，９−ジアミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン１３ｍｌ中の実施例１３の化合物０．０９４ｍｍｏｌ、及びＳｎＣｌ２１．８８ｍｍｏｌの溶液を、６３時間還流した。冷却後、反応混合物を加水分解し、得られた沈澱を濾去した。濾液をｐＨ１０に調整した。酢酸エチルで抽出後、有機相を、乾燥、濾過し、蒸発させて、予想生成物を単離することができた。
【０１０４】
融点： ＞１５５℃（分解）
実施例１６：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例１３についてのとおりであって、実施例１１の化合物を出発物質として用いた。
【０１０６】
融点： ＞３００℃
実施例１７：３−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例１６の化合物の合成の際に、この生成物を単離した。
【０１０８】
融点： ＞３００℃
実施例１８：３，９−ジヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
５０％Ｈ２Ｏ２水溶液３７μｌ、次いで９５％硫酸水溶液１１μｌを、メタノール６ｍｌ中の実施例６の化合物０．２１１ｍｍｏｌの溶液に加えた。室温で７２時間の攪拌の後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／テトラヒドロフラン：６５／３５）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１０】
融点： ＞２５８℃（分解）
【０１１１】
実施例１９：３，９−ジブロモ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ−ブロモスクシンイミド２．０７ｍｍｏｌの溶液を、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の実施例２の化合物０．２０７ｍｍｏｌの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。室温で７日間の反応の後、混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１２】
融点： ＞３００℃
実施例２０：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−ブロモアセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の実施例２の化合物０．７０ｍｍｏｌの溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート７９ｍｇ、次いで、室温で３０分後、臭化ブロモアセチル０．７０ｍｍｏｌを加えた。２４時間の反応後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：７０／３０）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１４】
実施例２１：１２，１３−〔１，２−（６−Ｏ−ブロモアセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例２０についてのとおりであって、炭酸カリウムを塩基として用い、テトラヒドロフランの還流にて反応を行った。
【０１１５】
実施例２２：１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（６−クロロ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例１０についてのとおりであって、実施例１の化合物を出発物質として用いた。
【０１１６】
実施例２３：１２，１３−〔１，２−（６−アミノ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン塩酸塩
１０％Ｐｄ／Ｃ７ｍｇを、メタノール１５ｍｌ、及び酢酸エチル１４ｍｌ中の実施例１２の化合物０．１２６ｍｍｏｌの懸濁液に加えた。混合物を、１気圧の圧力下で４０時間水素化し、次いでセライトで濾過し、メタノール、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルで逐次洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１規定塩酸溶液０．２３ｍｌの存在下で、メタノール０．３ｍｌに懸濁させた。攪拌し、ジクロロメタンを加えた後、形成される沈澱を濾取して、予想生成物を単離することができた。
【０１１７】
融点： ＞３００℃
実施例２４：１２，１３−〔１，２−（６−ヨード−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ヨウ化ナトリウム３１ｍｍｏｌを、アセトン８０ｍｌ中の実施例１０の化合物１．５５ｍｍｏｌの溶液に加えた。混合物を還流にて７日間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、酢酸エチルにとり、次いで洗浄した。有機相を、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）により、予想生成物を単離することができた。
【０１１９】
実施例２５：１２，１３−〔１，２−（６−ジメチルアミノ−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン塩酸塩
実施例２４の化合物０．１５４ｍｍｏｌを、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のジメチルアミン３．１４ｍｍｏｌの溶液に加えた。室温で２日間攪拌した後、反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール０．３ｍｌに希釈し、１規定塩酸水溶液を加えた。攪拌し、ジクロロメタンを加えた後、形成される沈殿を濾取して、予想生成物を単離することができた。
【０１２０】
実施例２６：６−アミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ヒドラジン水和物１４ｍｍｏｌを、実施例２の化合物０．２０ｍｍｏｌに加えた。５０℃で１．５時間の攪拌の後、反応混合物を、氷上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を、洗浄、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により、予想生成物を単離することができた。
【０１２１】
実施例２７：６−ホルムアミド−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロインドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
１０当量のギ酸ヒドラジドを、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の実施例３の化合物０．３０ｍｍｏｌの溶液に加えた。１４０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を、冷却し、次いで加水分解して、沈澱を形成させ、これを濾取し、水、次いでエーテルで洗浄して、予想生成物を単離することができた。
【０１２２】
実施例２８：６−（２−ヒドロキシエチル）−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例３の化合物０．３０ｍｍｏｌ、及びエタノールアミン１．３ｍｌの溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により、予想生成物を単離することができた。
【０１２３】
実施例２９：６−ジエチルアミノエチル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン及びその塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン２６μｌを、無水テトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した実施例３の化合物５８．５ｍｇの溶液に滴下により加えた。混合物を、光を避けて６５℃で４日間加熱し、次いで冷却し、混合物（１規定塩酸水溶液／酢酸エチル）にとった。酢酸エチルで抽出した後、有機相を、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０℃まで冷却し、メタノール２００μｌに溶解し、１．１４規定塩酸水溶液（１０８μｌ）を、これに滴下により加えた。混合物を攪拌し、次いでシクロヘキサンを加えた。沈澱を、フリットで濾過して、予想生成物を単離することができた。
【０１２４】
融点： ２５０℃
実施例３０：１２，１３−〔１，２−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
無水酢酸０．６８ｍｌを、ピリジン７ｍｌ中の実施例２の化合物３５１ｍｇの溶液に滴下により加えた。反応混合物を、室温で１９時間攪拌した。加水分解の後、有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を洗浄し、乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）によって精製して、予想生成物を単離することができた。
【０１２６】
融点： １０６℃
実施例３１：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
エーテル付加三フッ化ホウ素（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ）０．９２ｍｌを、アセトニトリル３０ｍｌ及び水３ｍｌに溶解した実施例３０の化合物３３７ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。室温で２４時間後、水３ｍｌ及びエーテル付加三フッ化ホウ素０．９２ｍｌを加えた。室温で更に２４時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を併せ、洗浄し、乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、予想生成物を単離することができた。
【０１２８】
融点： ２９４℃
実施例３２：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−クロロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
ピリジン１．７ｍｌ中の実施例３１の化合物７７ｍｇの溶液に、トリフェニルホスフィン１５４ｍｇ、次いで四塩化炭素４３μｌを一滴ずつ、逐次加えた。反応混合物を、４０℃で６５時間攪拌し、冷却し、次いで水３０ｍｌに注ぎ込んだ。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５５／４５）によって精製して、予想生成物を単離することができた。
【０１３０】
融点： ＞３００℃
実施例３３：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−クロロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
発煙硝酸３．５ｍｌを、無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した実施例３２の化合物５０．６ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。２時間後、混合物を室温に戻し、２１時間攪拌した。加水分解の後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を併せ、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、蒸発によって除去した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／テトラヒドロフラン：７／３）によって、予想ジニトロ生成物を得た。
【０１３２】
実施例３４：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（６−デオキシ−６−クロロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
エーテル付加三フッ化ホウ素４８μｌを、アセトニトリル３ｍｌ、水０．３ｍｌ、及びテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した実施例３３の化合物２２．３ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。４０℃で４８時間後、水０．３ｍｌ及びエーテル付加三フッ化ホウ素１ｍｌを加えた。４０℃で更に２４時間後、同じ比率の水及びエーテル付加三フッ化ホウ素を加えた。室温で更に２４時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を併せ、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／テトラヒドロフラン：１／１、次いでシクロヘキサン／アセトン：２／３）により、予想生成物を単離することができた。
【０１３３】
実施例３５：３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（６−アジド−６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
手順は、実施例１０についてのとおりであり、実施例３４の化合物を出発物質として用いた。
【０１３４】
融点： ＞３００℃
実施例３６：３，９−ジメトキシカルボニル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
実施例２の化合物２９０ｍｇ及びピリジン６ｍｌの混合物を、０℃に冷却し、次いで無水酢酸０．６ｍｌを加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。水を加え、混合物を４０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン９ｍｌに溶解した。ジクロロメチルメチルエーテル１．０８ｍｌを加え、混合物を０℃に冷却してから、ジクロロメタン１１．９６ｍｌ中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を加えた。混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで水で加水分解した。反応混合物を、１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発によって除去した。次いで、残渣をメタノール６ｍｌに溶解してから、過酸化水素の５０％水溶液０．４ｍｌを加え、次いで９５％硫酸１．６ｍｌを加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した。３０分間の加水分解の後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発によって溶媒を除去した。次いで、得られた残渣をメタノール２２ｍｌに溶解してから、２８％水酸化アンモニウム水溶液１０ｍｌを滴下により加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。蒸発による溶媒の除去の後、残渣を水／酢酸エチルの混合物にとった。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を併せ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発によって溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン：１／１）によって精製して、予想生成物を得た。
【０１３６】
実施例３７：Ｎ３，Ｎ９−ビス（３−アミノプロピル）−５，７−ジオキソ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−３，９−ジカルボキサミド
１，３−ジアミノプロパン０．２ｍｌを、−２０℃のヘキサン中の２規定Ａｌ（ＣＨ３）３の溶液１．２６ｍｌに加えた。混合物を、−２０℃で２０分間攪拌し、次いで徐々に室温に戻した。ジクロロメタン１５ｍｌに溶解した実施例７の化合物１．３６ｇを加え、溶液を還流にて２４時間加熱した。反応混合物を、０．７Ｍ塩酸溶液４ｍｌで加水分解した。３０分間攪拌した後、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、次いで乾燥した。蒸発による溶媒の除去の後、得られた残渣を、シリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、予想生成物を得た。
【０１３７】
実施例３８：３，９−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン
テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解したＮ−クロロスクシンイミド１６６ｍｇの溶液を、テトラヒドロフラン３ｍｌ中の実施例２の化合物６０ｍｇの、０℃に冷却した溶液に滴下により加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。水５０ｍｌによる１０分間の加水分解の後、ジクロロ化合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）によって精製して、予想生成物を得た。
【０１３８】
実施例３９：３，９−ジアミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５−オキソ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び３，９−ジアミノ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−７−オキソ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール
亜鉛アマルガム１ｇを、エタノール１４ｍｌ中の実施例１５の化合物１０６ｍｇの溶液に、６規定塩酸２．３ｍｌの存在下で加えた。混合物を、４時間還流し、次いで濾過した。固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカカラムによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）によって精製して、予想の位置異性体の混合物を単離することができた。
【０１３９】
実施例４０：１２，１３−〔１，２−（３−Ｏ−リシン−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン及びその塩酸塩
ヒドロキシベンゾトリアゾール６８ｍｇ、及びジシクロヘキシルカルボジイミド１１４ｍｇを、ジメチルホルムアミド中のジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−リシン１０ｍｌの、０℃に冷却した溶液に加えた。混合物を、室温で３０分間攪拌してから、予め、炭酸カリウム６９ｍｇの存在下で室温で攪拌しておいた、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例２の化合物２４２ｍｇの懸濁液に加えた。そのようにして得た反応混合物を、５０℃で２４時間加熱してから、飽和ＮａＣｌ溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）により、化合物を単離することができ、次いで、これを酢酸エチル２．５ｍｌ中の３Ｍ ＨＣｌの混合物に溶解した。室温で５時間の攪拌の後、反応混合物を蒸発させて、結晶を得、これを酢酸エチルで洗浄して、予想生成物をその塩酸塩の形態で得た。
【０１４０】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例４１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
・マウス白血病Ｌ１２１０
マウス白血病Ｌ１２１０をｉｎ ｖｉｔｒｏで用いた。細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞を、マイクロプレート上に散布し、細胞毒性化合物に４倍加周期、すなわち４８時間接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセーである、微量培養テトラゾリウムアッセー（Ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ Ａｓｓａｙ）〔Ｊ． Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４７， ９３６−９４２， （１９８７） 〕によって定量した。結果は、ＩＣ５０、すなわち処理された細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性濃度として表した。本発明の化合物は、すべて、この細胞系に対して優れた細胞毒性を示した。例示すると、この試験で、実施例１３の化合物は、０．１３μＭのＩＣ５０を有し、実施例１９の化合物は、０．１４μＭのＩＣ５０を有していた。
【０１４１】
・ヒト細胞系
本発明の化合物を、マウス白血病Ｌ１２１０について記載したのと同じ実験プロトコルに従って、ヒトの細胞系でも試験したが、インキュベーション期間を、２日に代えて４日とした。例示すると、実施例１４、１６、１９及び２９の化合物は、すべて、下記の細胞系に対して１μＭ未満のＩＣ５０を有していた：卵巣癌ＩＧＲＯＶ−１、神経芽細胞腫ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、結腸癌ＨＴ−２９、非小細胞肺癌Ａ５４９、類表皮癌Ａ４３１及び小細胞肺癌Ｈ６９。これらの様々な結果は、本発明化合物の顕著な抗癌能を明瞭に示している。
【０１４２】
実施例４２：細胞周期に対する作用
Ｌ１２１０細胞を、様々な濃度の試験化合物の存在下で、３７℃で２１時間インキュベーションした。次いで、細胞を、７０体積％エタノールで固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１００μｇ／ｍｌのＲＮアーゼ、及び５０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムを含有するＰＢＳ中で、２０℃で３０分間インキュベーションした。結果を、２１時間後にＧ２＋Ｍ期に蓄積する細胞の百分率を、対照と比較して（対照：２０％）表した。本発明の化合物は、特に有用であり、１μＭ未満の濃度で２１時間後に、少なくとも７０％の細胞のＧ２＋Ｍ期での蓄積を誘発した。
【０１４３】
実施例４３：医薬組成物：注射用溶液
実施例１３の化合物： １０ｍｇ
注射用製剤用蒸留水： ２５ｍｌ
Claims (9)
- 式（Ｉ）：
Ｕは、単結合、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｖは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、及び−ＮＲａＲｂ基から選ばれる基を表し、ここで、
Ｒａ及びＲｂは、水素原子、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｇは、ＮＲ3基を表し、ここで、Ｒ3は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、又は−ＯＲａ基を表すか、或いは１個の−ＮＲａＲｂ基で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、ここでＲａ及びＲｂは、上記のとおりであり、
Ｘ及びＹは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し、
Ｘ1及びＹ1は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し、
Ｒ4及びＲ5は、同一であるか、又は異なってよく、互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ基（ここで、Ｒｃは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選ばれる基を表し、
Ｒ6は、式−Ｕ1−Ｒ4（式中、Ｕ1は、単結合又はメチレン基を表し、Ｒ4は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、アミノ基、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ基（ここで、Ｒｃは、上記のとおりである）を表す）で示される基を表すか、或いは
Ｒ4、及びＲ6は、隣接するか、又は隣接しない位置で対になって、それらと結合する炭素原子とともに、１若しくは２個の酸素原子を含む５環員の環系を形成し、環系に属さない残余の基Ｒ5は、上記で付与されたＲ5の定義のいずれかを有する〕
で示される化合物、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩〔但し、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
１，１１−ジクロロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、および
１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
以外である〕。 - 式（Ｉ bis）：
で示される化合物であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 同一であるか、又は異なってよいＲ1及びＲ2が、式Ｕ−Ｖ〔式中、Ｕは、単結合を表し、Ｖは、ハロゲン原子、水素原子、ニトロ基、ホルミル基、及びヒドロキシル基から選ばれる基を表す〕で示される基を表すことを特徴とする、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
- Ｒ1及びＲ2が同一であることを特徴とする、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
- Ｒ3が、水素原子又はヒドロキシル基を表すか、或いは１個のＮＲａＲｂ基（ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で置換された直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表すことを特徴とする、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
- 式（Ｉ ter）：
で示される化合物であることを特徴とする、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。 - ３，９−ジホルミル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
９−ニトロ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
６−ヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジニトロ−１２，１３−〔１，２−（３，６−アンヒドロ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジヒドロキシ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、
３，９−ジブロモ−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、又は
６−ジエチルアミノエチル−１２，１３−〔１，２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−（５Ｈ）−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−ジオン、若しくはその塩酸塩
である式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種類を、活性成分として、それ自体単独で、又は薬学的に許容され得る１種類若しくはそれ以上の不活性、無害の賦形剤若しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 癌治療において抗腫瘍剤として用いるための請求項８記載の医薬組成物。
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