KR100502250B1 - [3,4-ａ:3,4-ｃ]카르바졸 화합물, 이들의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
ㆍ W1은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 페닐기 또는 피리딜기를 나타내며,
ㆍ Z는 명세서에 정의된 바와 같이 화학식 U-V의 기이며;
ㆍ Q1은 산소 원자 또는 명세서에 정의된 바와 같은 NR2이며;
ㆍ Q2는 산소 원자 또는 명세서에 정의된 바와 같은 NR'2이며;
ㆍ X1, X2, X'1 및 X'2은 각각 수소 원자, 또는 히드록시, 알콕시, 메르캅토 또는 알킬티오기이며;
ㆍ Y1, Y2, Y'1 및 Y'2는 각각 수소 원자이거나;
ㆍ X1 및 Y1, X2 및 Y2, X'1 및 Y'1, X'2 및 Y'2은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;
ㆍ R1은 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 [3,4-a:3,4-c]카르바졸 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
항암 치료에 대한 요구로 인해 더욱 활성적이고, 더욱 내성을 띠는 약제를 수득하기 위해서, 신규한 항-증식제의 계속적인 연구가 요구되고 있다. 본 발명의 화합물은 특히 항-종양 특성을 나타내며, 따라서 이들의 특성으로 인해 암 치료에 유용하게 된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암 종류로는 선암 및 암종, 육종, 신경교종 및 백혈병이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들의 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 현재 사용되는 모든 세포독성 치료제 및 방사선 치료와 관련하여 이들의 독성을 증가시키지 않을 수 있으며, 암(혈액 및 전립선)에 대한 직접적인 다양한 호르몬 치료에 관련될 수 있다.
특허 출원 WO 95/07910 및 WO 96/04906에는 인돌 화합물이 설명되어 있으며, 한편으로는 이들의 항바이러스 활성 그리고, 다른 한편으로는 재발협착증을 치료하고 예방하기 위한 인돌 화합물을 청구하고 있다. 특허 출원 WO 00/47583, WO 97/21677 및 WO 96/11933에는 시클로펜타[g]피롤로[3,4-e]인돌 화합물이 기재되어 있으며, 이는 화합물의 인돌 부분 및 시클로펜텐 부분이 방향족 또는 비방향족 고리계에 융합되며, 선택적으로 헤테로 원자를 함유한다. 이러한 화합물은 암 치료에 특히 유용한 약물학적 특성을 나타낸다. 특허 출원 WO 01/85686에는 퇴행성신경질환, 염증, 국소 빈혈 및 암 치료에 사용하기 위한 피롤로[3,4-c]카르바졸 화합물이 기재되어 있다. 특허 출원 WO 02/24699에는 한편으로는 항균 치료에 사용되고, 다른 한편으로는 피부의 데오도란트 및 살균제로서 사용되는 테트라히드로카르바졸 화합물이 설명되어 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
ㆍ A는 포화되거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리이고, 불포화는 고리에 방향족 특성을 부여하거나 부여하지 않으며;
ㆍ W1 은 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 페닐기 또는 피리딜기를 나타내며;
ㆍ Z는 하나 이상의 동일하거나 상이한 화학식 U-V의 기를 나타내거나, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로부터 선택된 기를 나타내며,
√ U는 단일 결합, 또는 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환되고/거나 하나 이상의 불포화된 결합을 함유하거나 함유하지 않는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬이며,
√ V는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, 아지도, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 포르밀, 카르복시, 아미노카르보닐, NR3R4, -C(O)-T1, -C(O)-NR3-T1
, -NR3-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, -O-T'2-NR3R4, -O-T'2-OR3, -O-T'2-CO2R3 및 -S(O)t-R
3로부터 선택된 기이며,
⇒ R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기이거나, R3+R4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 이러한 헤테로사이클은 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 고리계내에 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아미노, 선형 또는 분지형 모노(C1
-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
⇒ T1은 -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R
3 및 -C(O)NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택되 기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기이거나; T1은 -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 및 -C(O)NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택되 기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬이며;
⇒ T2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며;
⇒ T'2는 하나 이상의 히드록시 기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며;
⇒ t는 0 내지 2의 정수이고;
삭제
ㆍ Q1 은 산소 원자 및 NR2 기로부터 선택된 기이며, R2는 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 시클로알킬, 시클로알킬-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -C(O)-R3 및 -NH-C(O)-R3 기로부터 선택된 기이거나; R2는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 및 -C(O)-NHR3로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며, R3, R4 및 T2는 상기 정의된 바와 같으며;
ㆍ Q2 는 산소 원자 및 NR'2 기로부터 선택된 기이며, R'2는 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 시클로알킬, 시클로알킬-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -C(O)-R3 및 -NH-C(O)-R3 기로부터 선택된 기이거나; R'2는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 및 -C(O)-NHR3로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며, R3, R4 및 T2는 상기 정의된 바와 같으며;
ㆍ X 1 은 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,
ㆍ Y 1 은 수소 원자이거나,
ㆍ X 1 및 Y
1 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;
ㆍ X 2 는 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,
ㆍ Y 2 는 수소 원자이거나,
ㆍ X 2 및 Y
2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;
ㆍ X' 1 은 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,
ㆍ Y' 1 은 수소 원자이거나,
ㆍ X' 1 및 Y'
1 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;
ㆍ X' 2 는 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,
ㆍ Y' 2 는 수소 원자이거나,
ㆍ X' 2 및 Y'
2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;
ㆍ R 1 은 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알콕시 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 및 수소 원자로부터 선택된 기이거나; R
1 은 하기 화학식 (a)의 기이며;
상기 식에서,
√ R
a
, R
b
, R
c
및 R
d 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 결합, 또는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 아릴, -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음), 아지도, -N=NR3(여기서, R3은 상기 정의된 바와 같음) 및 -O-C(O)-R5[여기서, R5는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기{할로겐, 히드록시, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨}이거나; R5는 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬임]로부터 선택된 기이며;
√ R e 는 메틸렌기(H2C=) 또는 화학식 -U1-Ra의 기이며, 여기서, U1은 단일 결합 또는 메틸렌기이며, Ra는 상기 정의된 바와 같으며;
√ n은 0 또는 1이며;
화학식 (a)의 기는 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Re에 의해 질소 원자에 결합되며,
아릴은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 의미하며;
단, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서
- 3b,6a,6b,7-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론;
- 5-에틸-3b,6a,6b,7-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론;
- 3b,6a,7,11c-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론;
- 3b,6a,6b,7-테트라히드로푸로[3,4-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론은 제외된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 염화브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캠포르산 등이 언급될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 염으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X1 및 Y1이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고, X2 및 Y2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고, X'1 및 Y'1이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고, X'2 및 Y'2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하는 화합물이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 Q1 기는 -NR2(여기서, R2는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 Q2 기는 -NR'2(여기서, R'2는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)이다.
유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 (ⅠA)에 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R'2, W1 및 Z는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
제 2의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 (ⅠB)에 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R'2 및 Z는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
제 3의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 (ⅠC)에 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R'2 및 Z는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
제 4의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 (ⅠD)에 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서, R2, R'2, W1, Z, Rb, Rc, Rd
및 Re는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
제 5의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 (ⅠE)에 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서, R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd 및 Re
는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
제 6의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 (ⅠF)에 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서, R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd 및 Re
는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 바람직한 치환기 Z는 화학식 U-V의 기이며, 여기서, U는 단일 결합이며, V는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음) 및 NR3R4(여기서, R3
및 R4는 각각 수소 원자임)로부터 선택된 기이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 바람직한 치환기 Z는 화학식 U-V의 기이며, 여기서 U는 단일 결합이며, V는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 히드록시 및 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기이다.
유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 R1은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 하기 화학식 (a)(여기서, RA에 의해 질소 원자에 결합됨)의 기이다:
상기 식에서,
ㆍ Rb, Rc 및 Rd는 히드록시기, 아릴-(C1-C6)알콕시기(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 또는 -O-C(O)-R5(여기서, R5는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이며,
ㆍ Re는 화학식 U1-Ra의 기이며, U1은 메틸렌기이고, Ra
는 Rb, Rc 및 Rd에서 정의된 바와 같고, n은 0이다.
더욱 유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 R1은 수소이다.
유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 R2는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, OR3, NR3R4, 및 OR3 또는 NR3R4 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며, 여기서, R3 및 R4는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
더욱 유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 R2는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 및 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이다.
유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 R'2는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 및 NR3R4 기(여기서, R3 및 R
4는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이다.
유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 화학식 (a)의 기는 하기 화학식의 글루코피라노실 기이다:
하기는 본 발명에 따른 바람직한 화합물이다:
ㆍ 1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,5H,7H)-테트론,
ㆍ 2-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,5H,7H)-테트론,
ㆍ 2,5-디메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,5H,7H)-테트론,
ㆍ 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,5H,7H)-테트론,
ㆍ 10-히드록시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,5H,7H)-테트론.
바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 구성 요소를 형성한다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
출발 물질로서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하고, 이를 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논으로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고,
* 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 수성 수산화나트륨 수용액으로 처리한 후, 염산의 존재하에 방치하여 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a) 및 (Ⅰ/b)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (Ⅰ/a) 및/또는 (Ⅰ/b)의 화합물(들)을 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅰ/a), (Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 구성하고,
화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물로 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 생성시키거나;
* 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식 (Ⅳ), (Ⅰ/a) 및 (Ⅰ/b)의 화합물과 동일한 반응 조건하에 연속하여 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅰ/d), (Ⅰ/e) 및 (Ⅰ/f)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물을 구성하고,
R'2가 수소 원자 또는 메틸기인 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 동일한 반응 조건하에 연속하여 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/i)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅰ/i)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물로 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/j)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/j)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 전부를 구성하며,
상기 화합물은 경우에 따라 통상적인 정제 방법으로 정제되며, 필요에 따라 통상적인 분리 방법에 따라 이들의 상이한 이성질체로 분리될 수 있으며, 이의 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 당(sugar) 화학 분야에 사용되는 통상적인 유기 합성 방법에 따라 변형될 수 있으며, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 방법에 관한 것이다:
R2b - NH2 (Ⅶ)
R'2b - NH2 (Ⅷ)
상기 식에서,
A, R1, R'2, Q1, X1, Y1, X2, Y2
, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 및 Z는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며,
R2a는 수소 원자 또는 메틸기이며,
R2b는 수소 원자 및 메틸기를 제외한 화학식 (Ⅰ)의 R2와 동일하며,
R'2b는 수소 원자 및 메틸기를 제외한 화학식 (Ⅰ)의 R'2와 동일하다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 유리하게는 하기 화학식 (A)의 화합물을 출발 물질로 사용하여 수득될 수 있는데,
* 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (C)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물로 처리하거나 비처리하여 하기 화학식 (D)의 화합물을 생성시키거나(화학식 (C) 및 (D)의 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 화합물 전부를 구성함);
* 화학식 (A)의 화합물을 알킬마그네슘 할로겐화물의 존재하에 하기 화학식 (E)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (F)의 화합물을 생성시키고, 이를 화학식 (C)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하거나 비처리하여 하기 화학식 (G)의 화합물을 생성시키고, 이를 통상적인 유기 합성법에 따라 수소화시켜 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 수득된다:
R1a - G (Ⅸ)
상기 식에서,
W1, Z, R2a, X'1, Y'1, X'2 및 Y'2는 상기 정의된 바와 같으며,
G는 히드록시 기 또는 이탈기이며,
R1a는 수소 원자 이외의 화학식 (Ⅰ)에서 R1로서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (Ⅴ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ), (A), (B) 및 (E)의 화합물은 통상적으로 구입가능한 생성물이거나, 당업자에게 공지된 통상적인 유기 합성법에 따라 수득되는 생성물이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 특히 유익한 항-종양 특성을 나타낸다. 이러한 화합물의 특정 성질로 인해 이들 화합물은 항-종양제로서 치료학적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 또 다른 항-암제, 예컨대, 파클리탁셀, 타목시펜 및 이들의 유도체, 시스플라틴 및 이들의 유사체, 이리노테칸 및 이들의 대사물, 다양한 알킬화제, 특히 시클로포스프아미드, 에토포시드(etoposide), 빈카 알카로이드, 독소루비신 및 기타 안트라시클린, 및 니트로소우레아와 치료학적으로 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 광학이성질체, 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되며, 불활성인 비독성의 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는 더욱 구체적으로 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하내), 경피(per- or trans-cutaneous), 비내, 직장, 설하내, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 화합물, 및 특히, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 겔라틴 캡슐, 캡슐, 좌제, 크림, 연고, 피부용 겔, 주입가능하거나 음용가능한 제조물, 에어로졸, 안약 및 점비액 등이 언급될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약리적 특성으로 인해, 활성 성분으로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제 조성물이 암 치료에 특히 유용하다.
유효 투여량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 특성 및 중증 정도, 임의의 관련된 치료제의 투여에 따라 다양하며, 1일당 1mg 내지 500mg이 1회 이상으로 나누어서 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이며, 어떤식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 공정에 따라 제조되는 생성물이다.
실시예에 설명된 화합물의 구조는 종래 분광 기법에 따라 확인되었다(적외선, 핵자기공명, 질량 분석계, ...).
제법 A:
3b,6a,6b,7-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-테트론
단계 A
: 3-(1H-인돌-3-일)-2,5-피롤리딘디온
제이. 베르그만(J.Bergman: Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370) 등에 의해 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 3-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제이. 베르그만(Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370) 등에 의해 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 3b,6a,6b,7-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-테트론
제이. 베르그만(J. Chem.Soc., Perkin Trans. I, 2000. pp. 2615-2621) 등에 의해 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제법 B
:
3-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-2,5-피롤리딘디온
제이. 베르그만(Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370) 등에 의해 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 3-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
제이. 베르그만(Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370) 등에 의해 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제법 C:
3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸-2,5-피롤리딘디온
8ml의 아세트산중의 5-벤질옥시-인돌(8mmol)과 N-메틸말레이미드(8mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 아세트산을 증발 제거하였다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/시클로헥산: 2/8 내지 7/3)상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 49-53℃
IR(KBr): νC=O = 1690, 1700cm-1; νNH = 3300-3500cm-1
질량 스펙트럼(FAB) : 335.14[M+H+]
단계 B
: 3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
20ml의 디옥산중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2mmol) 용액을 20ml의 디옥산중의 상기 단계(2mmol)에서 수득된 화합물 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 밤새 교반시켰다. 여과 후, 증발에 의해 디옥산을 제거한 후, 반응 혼합물을 이소프로판올중에 용해시켜 재결정화시켰다. 형성된 침전물을 여과시킨 후, 이소프로판으로 세척하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 176-182℃
IR(KBr): νC=O = 1690, 1700cm-1; νNH = 3300-3440cm-1
질량 스펙트럼(FAB) : 333.12[M+H+]
제법 D:
3-(1H-인돌-3-일)-2,5-푸란디온
100ml의 증류수중의 제법 B의 화합물(0.884mmol)과 수산화나트륨 펠렛(12.5mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진한 염산을 침전물이 형성될 때 까지 적가하였다. 침전물을 여과시켜 예상 생성물을 분리하였다.
융점: 210-214℃
IR(KBr): νC=O = 1740, 1800cm-1; νNH = 3320cm-1
제법 E:
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피롤로-2,5-디온
단계 A:
3-브로모-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피롤로-2,5-디온
에틸마그네슘 브로마이드 용액을 무수 테트라히드로푸란(5ml) 및 브로모에탄(12.7mmol)중에 현탁된 마그네슘(12.7mmol)으로부터 제조하였다. 용액을 1시간 동안 실온하에서 교반시킨 후, 40ml의 무수 톨루엔중에 용해된 7-아자인돌(12.7mmol)을 적가하였다. 1시간 30분 동안 실온하에서 교반시킨 후, 40ml의 무수 톨루엔중의 2,3-디브로모말레이미드(3.53mmol) 용액을 적가하였다. 20분 후, 60ml의 무수 디클로로메탄을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 75시간 동안 교반시키고, 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 혼합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/2)상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상 생성물을 분리하였다.
단계 B
:
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,5-피롤리딘디온
메탄올(40ml)중의 촉매량의 10% 탄소상팔라듐 및 상기 단계에서 수득된 화합물(0.327mmol)의 혼합물을 24시간 동안 1기압하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
:
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제법 F:
1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-브로모-1-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
기질로서 N-메틸-2,3-디브로모말레이미드를 사용하여 제법 E의 단계 A에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 158℃
단계 B: 3-브로모-1-메틸-4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
2,3,4,6-테트라-O-아세틸글루코피라노스(1.95mmol) 및 트리페닐포스핀(1.95mmol)을 40ml의 무수 테트라히드로푸란중에 용해된 상기 단계의 화합물(0.927mmol) 용액에 적가하였다. 온도를 서서히 실온으로 회복시킨 후, 반응 혼합물을 추가로 15시간 동안 교반하였다. 가수분해 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: 1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-2,5-피롤리딘디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 E의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: 1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제법 G:
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
단계 A:
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,5-피롤리딘디온
메탄올(40ml)중의 10% 탄소상팔라듐(20mg)과 제법 F의 단계 A에서 수득된 화합물(0.65mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 1 기압하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과물을 증발 제거하고, 실리카 겔(AcOEt 그 후, AcOEt/MeOH 9:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한 후 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 199-202℃
IR(KBr): νC=O = 1690, 1770cm-1; νNH = 3250-3500cm-1
단계 B:
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >250℃
IR(KBr): νC=O = 1700, 1760cm-1; νNH = 3300-3600cm-1
제법 H:
3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-2,5-피롤리딘디온
N-메틸말레이미드 대신 말레이미드를 사용하여 제법 C의 단계 A에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 175℃
IR(KBr): νC=O = 1690, 1780cm-1; νNH = 3210-3320cm-1
단계 B:
3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 211℃
IR(KBr): νC=C = 1600cm-1; νC=O = 1705, 1755cm-1; νNH = 3150-3450cm-1
제법 I:
3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,5-피롤리딘디온
N-메틸말레이미드 대신 말레이미드를 사용하고, 5-벤질옥시-인돌 대신 5-브로모-인돌을 사용하여 제법 C의 단계 A에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 208-215℃
IR(KBr): νC=O = 1700, 1755cm-1; νNH = 3450cm-1
단계 B
: 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 268℃
IR(KBr): νC=C = 1595cm-1; νC=O = 1705, 1750cm-1; νNH = 3200, 3340cm-1
제법 J:
3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2,5-피롤리딘디온
5-브로모-인돌 대신 5-클로로-인돌을 사용하여 제법 I의 단계 A에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
IR(KBr): νC=O = 1700, 1780cm-1; νNH = 3200-3500cm-1
단계 B
: 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 254-264℃
IR(KBr): νC=C = 1605cm-1; νC=O = 1710, 1750cm-1; νNH = 3100-3350cm-1
제법 K:
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,5-피롤리딘디온
5-브로모-인돌 대신 5-플루오로-인돌을 사용하여 제법 I의 단계 A에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 190-195℃
IR(KBr): νC=C = 1690, 1775cm-1; νNH = 3360cm-1
단계 B
: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 255-265℃
IR(KBr): νC=C = 1605cm-1; νc=o = 1720, 1750cm-1; νNH = 3150-3350cm-1
제법 L:
3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-2,5-피롤리딘디온
10% 탄소상팔라듐(135mg)을 무수 메탄올(90ml)중의 제법 H의 단계 A의 화합물(450mg) 용액에 첨가하였다. 20분 동안 진공하에서 퍼징한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 수소 대기(1 atm)하에 방치시켰다. 셀라이트로 여과시킨 후, 여과물을 증발시키고, 예상 생성물을 수득하였다.
IR(필름): νC=C = 1700cm-1; νNH,OH = 3000-3700cm-1
단계 B
: 3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 292-298℃
IR(KBr): νC=C = 1610cm-1; νC=O = 1690, 1760cm-1; νNH,OH = 3260,3370,3430cm-1
제법 M:
3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
29ml의 무수 테트라히드로푸란중에 용해된 1.445g의 인돌 용액을 아르곤하에서 -20 내지 -10℃로 유도시킨 후, 26ml의 LiHMDS(헥산중의 1M)를 15분 동안 적가하였다. -10℃에서 45분 후, 용액을 추가 15ml의 테트라히드로푸란으로 희석시키고, 17ml의 테트라히드로푸란중에 용해된 2g의 N-메틸-2,3-디브로모말레이미드 용액을 30분 동안 적가하였다. -10℃에서 15분 및 0℃에서 15분 후, 0℃에서 50ml의 0.3N 염산 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 메탄올을 사용하여 원하는 생성물을 침전시켰다.
융점 = 167-168℃
단계 B
: 3-브로모-1-메틸-4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
무수 THF중의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라노실(3 당량), PPh3(3 당량) 및 상기 단계 A의 화합물 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후, DIAD(3 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시키면서, 다시 실온으로 가온시켰다. HCl 0.2M 용액을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시키고, 증발에 의해 용매를 제거하고, 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트: 50/1)상에서 크로마토그래피하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 55℃
IR(KBr): νC=C = 1640cm-1; νC=O = 1710, 1770cm-1; νNH,OH = 3200-3600cm-1
단계 C
: 1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-1H-인돌-3-일]-2,5-피롤리딘디온
무수 THF 및 메탄올중의 상기 단계 B 화합물 용액을 10% 탄소상팔라듐 및 피리딘(0.5당량)의 존재하에 3시간 동안 수소화시켰다(1atm). 셀라이트로 여과시키고, 여과물을 증발시키고, 실리카 겔(시클로헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: 1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E
: 3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
증류수중의 NaOH와 상기 단계 D의 화합물의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열시켰다. 냉각 후, 황색 침전물이 형성될 때 까지 진한 염산을 적가하였다. 황색 고형물을 백옥유를 사용하여 여과 제거하고, 물로 세척하여 원하는 무수물을 수득하고, 이를 THF중의 수산화암모늄 용액으로 처리하여 원하는 화합물을 수득하였다.
제법 N:
3-{[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-1H-피롤-2,5-디온
단계 A
: 3-브로모-1-메틸-4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
2,3,4,6-O-벤질글루코피라노실(264mg) 및 트리페닐포스핀(128mg)을 4ml의 무수 THF중에 용해된 제법 G의 A 단계 화합물(50mg) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, DIAD(97㎕)를 적가하였다. 온도를 서서히 실온으로 회복시킨 후, 반응 혼합물을 추가로 15시간 동안 교반시켰다. 가수분해 후(40ml의 물), 유기 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발제거하였다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 8/2 내지 7/3)상의 크로마토그래피에 의해 예상 생성물을 분리하였다.
IR(KBr): νC=O = 1710, 1740, 1760cm-1
단계 B
: 1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-2,5-피롤리딘디온
NaHCO3(66mg) 및 10% Pd/C(65mg)을 10ml의 에틸 아세테이트중의 상기 단계 A의 화합물(65mg) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온하의 수소 대기(1bar)하에서 방치시켰다. 셀라이트로 여과시킨 후, 촉매를 제거하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔(시클로헥산/에틸 아세테이트 : 8/2 내지 7/3)상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
IR(KBr): νC=O = 1710-1750cm-1
단계 C
: 1-메틸-3-{[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-1H-피롤-2,5-디온
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 C의 단계 B에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D
: 3-{[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)]-1H-피롤로[2,3-피리딘-3-일}-2,5-푸란디온
NaOH 펠렛(14mmol) 및 THF를 물중의 상기 단계 C의 화합물(1mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온하에서 2시간 동안 교반하고, 진한 염산을 첨가하여 pH1로 산성화시켰다. 30분 동안 교반시킨 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발제거하였다. 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
단계 E
: 3-{[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)]-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-3-일}-1H-피롤-2,5-디온
밀봉된 튜브에서, THF중의 상기 단계 D의 화합물 용액을 NH3로 포화된 THF 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
적합한 인돌로부터 출발하고, N-메틸말레이미드 대신 말레이미드를 사용하여, 제법 O 내지 AP의 화합물을 제법 C의 공정에 따라 수득하였다.
제법 O:
3-(5-아미노-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 P:
3-(4-아미노-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 Q:
3-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 R:
3-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 S:
3-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 T:
3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 U:
3-(4-히드록시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 V:
3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 W:
3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 X:
3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 Y:
3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 Z:
3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AA:
3-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AB:
3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AC:
3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AD:
3-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AE:
3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AF:
3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AG:
3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AH:
3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AI:
3-(4-브로모-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AJ:
3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AK:
3-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AL:
3-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
제법 AM:
3-[(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
제법 AN:
3-[(6-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
제법 AO:
3-[(5-(벤질옥시)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
제법 AP:
3-(1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
실시예 1
: 1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 A의 화합물(0.388mmol)을 트리플루오로아세트산(400㎕)의 존재하에 24ml의 디옥산중에서 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 결정을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 탄화수소나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 결정을 백옥유로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1690, 1730, 1745, 1780cm-1; νNH = 3280-3380cm
-1
질량 스펙트럼(FAB): 306.05[M+H+]
실시예 2
: 2,5-디메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
17ml의 파라-크실렌중의 N-메틸말레이미드(1.10mmol)와 제법 B의 화합물(1mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 황색 침전물을 여과 제거한 후, 파라-크실렌으로 세척하였다. 실리카 칼럼(에틸 아세테이트/시클로헥산: 1/1; 에틸 아세테이트; 에틸 아세테이트/메탄올: 98/2)상의 크로마토그래피에 의해 이성질체 혼합물을 수득하였으며, 이를 트리플루오로아세트산의 존재하에 25ml의 디옥산중에서 84시간 동안 환류하에 가열시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 결정을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 결정을 백옥유로 여과하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1695, 1720cm-1; νNH = 3410cm-1
질량 스펙트럼(FAB): 334.08[M+H+]
실시예 3
: 2-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 B의 화합물 및 말레이미드로부터 출발하여 실시예 2에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1710, 1720, 1760, 1780cm-1; νNH = 3260-3395cm
-1
질량 스펙트럼(FAB): 320.06[M+H+]
실시예 4
: 10-(벤질옥시)-2,5-디메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 C의 화합물 및 N-메틸말레이미드로부터 출발하여 실시예 2에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1700, 1720, 1775cm-1; νNH = 3480cm-1
질량 스펙트럼(FAB): 440.12[M+H+]
실시예 5
: 5-메틸푸로[3,4-c]피롤로[3,4-a]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 D의 화합물 및 N-메틸말레이미드로부터 출발하여 실시예 2에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 294℃(분해)
IR(KBr): νC=O = 1775, 1840cm-1; νNH = 3370cm-1
질량 스펙트럼(FAB): 321.05[M+H+]
실시예 6
: 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론 히드로클로라이드
N-N-디에틸에틸렌디아민(0.132mmol)을 5.2ml의 테트라히드로푸란 무수물중에 용해된 실시예 5의 화합물(0.088mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 빛이 들어오지 않도록 4일 동안 65℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 1N 염산 수용액(40ml)과 에틸 아세테이트의 혼합물중에 용해시켰다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, pH를 탄산수소나트륨 포화용액을 첨가하여 12로 조정하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 저온하에서 증발 제거하였다. 이렇게 수득된 아민 용액을 0℃로 냉각시키고, 400㎕의 메탄올중에 용해시키고, 1N 염산 수용액(190㎕)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거하고, 예상 생성물을 분리하였다.
융점: 184℃(분해)
IR(KBr): νC=O = 1710, 1720, 1765, 1775cm-1; νNH = 3300-3600cm
-1
질량 스펙트럼(FAB): 419.17[M+H+]
실시예 7
: 1H-피리도[2,3-b]디피롤로[3,4-e:3,4-g]인돌-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 E의 화합물 및 말레이미드로부터 출발하여 실시예 2에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 8: 2-메틸-7-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-피리도-[2,3-b]-디피롤로[3,4-e:3,4-g]인돌-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 F의 화합물 및 말레이미드로부터 출발하여 실시예 2에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 9
: 2-메틸-1H-피리도[2,3-b]디피롤로[3,4-e:3,4-g]인돌-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
크실렌(5ml)중의 말레이미드(25.9mg)와 제법 G의 화합물(55.0mg)의 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과시키고, 크실렌으로 세척하였다. 수득된 고형물(70.8mg)을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(115.5mg)의 존재하에 디옥산(5ml)중에서 환류하에 3일 동안 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 수득된 고형물을 여과 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여, 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=C = 1600cm-1; νC=O = 1710, 1730, 1770, 1780cm
-1; νNH = 3200cm-1
실시예 10
: 2-메틸푸로[3,4-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,7H)-테트론
p-크실렌(24ml)중의 말레산 무수물(164mg)과 제법 B의 화합물(315mg)의 혼합물을 40시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 회복시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 결정을 p-크실렌으로 세척하고, 건조시켰다. 수득된 고형물(357mg)을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(540mg)의 존재하에 3일 동안 디옥산(8ml)중에서 환류하에 가열시켰다. 실온으로 회복시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 경계면의 고형물을 백옥유로 여과 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1705, 1760, 1835cm-1; νNH = 3770cm-1
실시예 11
: 5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론 히드로클로라이드
N-N-디에틸에틸렌디아민(20㎕)을 무수 테트라히드로푸란(5.5ml)중의 실시예 10의 화합물 용액에 적가하였다. 혼합물을 빛이 들어오지 않도록 4일 동안 65℃에서 가열하였다. 실온으로 회복시킨 후, 혼합물을 증발 건조시키고, AcONa(75mg)의 존재하에 1ml의 아세트산 무수물중에 용해시키고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N 염산 수용액(40ml)과 에틸 아세테이트의 혼합물중에 용해시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 그 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하였다. 유기상을 혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 실온하에 증발 제거하였다. 이렇게 수득된 유리 아민(32.8mg)을 메탄올(1ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 1N 염산 수용액(172㎕)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거하고, 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 278-280℃
IR(KBr): νC=O = 1710, 1770cm-1; νNH = 3200-3600cm-1
실시예 12
: 5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 A의 화합물로부터 출발하고, 말레이미드 대신 N-메틸말레이미드를 사용하여, 실시예 9에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1695, 1725, 1765, 1775cm-1; νNH = 3220-3330cm
-1
실시예 13
: 푸로[3,4-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,7H)-테트론
제법 A의 화합물로부터 출발하여, 실시예 10에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=C = 1610cm-1; νC=O = 1700-1850cm-1; νNH = 3240-3380cm-1
실시예 14
: 10-(벤질옥시)-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 H의 화합물로부터 출발하여, 실시예 9에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1725, 1755, 1780cm-1; νNH = 3150-3500cm-1
실시예 15
: 10-브로모-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 I의 화합물로부터 출발하여, 실시예 9에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=C = 1600cm-1; νC=O = 1710, 1720, 1760cm-1
; νNH = 3150- 3350cm-1
실시예 16
: 10-클로로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 J의 화합물로부터 출발하여, 실시예 9에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=C = 1600cm-1; νC=O = 1710, 1720, 1760cm-1
; νNH = 3120- 3380cm-1
실시예 17
: 10-플루오로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 K의 화합물로부터 출발하여, 실시예 9에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1710, 1780cm-1; νNH = 3100-3350cm-1
실시예 18
: 10-히드록시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 L의 화합물로부터 출발하여, 실시예 9에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
IR(KBr): νC=O = 1725, 1770cm-1; νNH = 3100-3650cm-1
실시예 19
: 7-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)]-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 M의 화합물 및 말레이미드로부터 출발하여 실시예 2에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 20
: 7-(β-D-글루코피라노실)-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
디클로로메탄중의 실시예 19의 화합물을 BBr3에 의해 탈벤질화시켜 예상 화합물을 수득하였다.
실시예 21
: 7-[1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)]-1H-피리도[2,3-b]-디피롤로[3,4-e:3,4-g]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
제법 N의 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 22
: 7-(β-D-글루코피라노실)-1H-피리도[2,3-b]디피롤로[3,4-e:3,4-g]-인돌-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
CH2Cl2(8 당량)중의 1M의 BBr3 용액을 디클로로메탄중의 실시예 21의 화합물 용액에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고, 실온으로 가온시킨 후, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 예상 생성물을 분리하였다.
각각 제법 O 내지 AP의 화합물로부터 출발하여 실시예 23 내지 50의 생성물을 실시예 9에 설명된 공정에 따라 수득하였다.
실시예 23
: 10-아미노-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 24
: 11-아미노-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 25
: 9,10-디메톡시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 26
: 11-니트로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 27
: 11-플루오로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 28
: 9-플루오로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 29
: 11-히드록시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 30
: 10-히드록시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 31
: 11-메톡시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 32
: 10-메톡시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 33
: 9-메톡시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 34
: 8-메톡시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 35
: 11-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 36
: 10-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 37
: 9-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 38
: 8-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 39
: 11-클로로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 40
: 10-클로로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 41
: 9-클로로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 42
: 8-클로로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 43
: 11-브로모-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 44
: 9-브로모-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 45
: 8-브로모-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 46
: 10-메톡시-11-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 47
: 8-(벤질옥시)-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 48
: 9-(벤질옥시)-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 49
: 10-(벤질옥시)-9-메톡시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 50
: 7-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
실시예 51
: 2-히드록시-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
N,N-디에틸에틸렌디아민을 히드록실아민으로 대체하여, 실시예 6에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 52
: 2-아미노-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
N,N-디에틸에틸렌디아민을 히드라진으로 대체하여, 실시예 6에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 53
: 2-(디메틸아미노)-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
N,N-디에틸에틸렌디아민을 1,1-디메틸히드라진으로 대체하여, 실시예 6에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 54
: 2-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
N,N-디에틸에틸렌디아민을 3-아미노-1-프로판올로 대체하여, 실시예 6에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 55
: 2-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론
N,N-디에틸에틸렌디아민을 3-메톡시-프로필아민으로 대체하여, 실시예 6에 설명된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약리적 연구
실시예 56 시험관내 활성
세가지 세포주를 사용하였다:
ㆍ L1210 뮤린 루카미아(L1210
murine leukaemia
)
ㆍ A549 비소세포 사람 폐암종(A549
non-samll-cell human lung carcinoma
)
ㆍ DU145 전립선암종(DU145
prostate carcinoma
)
L1210 뮤린 루카미아를 시험관내에서 사용하였다. 세포를 10% 우태아 혈청, 2mM 글루타민, 50 유닛/ml의 페니실린, 50㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10mM 헤르페스를 함유하는 RPMI 1640 완전 배양 배지에서 배양시켰다(pH: 7.4). 세포를 마이크로플레이트에 분포시키고, 4배가 기간 동안 또는 48시간 동안 세포독성 화합물에 노출시켰다. 그 후, 생존한 세포의 수를 비색 분석법인 마이크로컬쳐 테트라졸륨 어세이(Microculture Tetrazolium Assay: J.Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942(1987))에 의해 정량하였다. 결과는 처리된 세포의 증식을 50% 억제하는 세포독성 제제의 농도인 IC50으로서 나타내었다. 예로서, 실시예 2의 화합물의 IC50 값은 L1210에 대해서는 6.8μM, A549에 대해서는 4.7μM 및 DU145에 대해서는 5.4μM이었다.
실시예 57:
약제 조성물: 주입가능한 용액
실시예 1의 화합물 ......................................... 10mg
주입용 제조물을 위한 증류수 ............................... 25ml
Claims (21)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서,ㆍ A는 포화되거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리이고, 불포화는 고리에 방향족 특성을 부여하거나 부여하지 않으며;ㆍ W1 은 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 페닐기 또는 피리딜기를 나타내며;ㆍ Z는 하나 이상의 동일하거나 상이한 화학식 U-V의 기를 나타내거나, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로부터 선택된 기를 나타내며,√ U는 단일 결합, 또는 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환되고/거나 하나 이상의 불포화된 결합을 함유하거나 함유하지 않는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬이며,√ V는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, 아지도, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 포르밀, 카르복시, 아미노카르보닐, NR3R4, -C(O)-T1, -C(O)-NR3-T1, -NR3-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, -O-T'2-NR3R4, -O-T'2-OR3, -O-T'2-CO2R3 및 -S(O)t-R3로부터 선택된 기이며,⇒ R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기이거나, R3+R4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 이러한 헤테로사이클은 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 고리계내에 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아미노, 선형 또는 분지형 모노(C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환되며;⇒ T1은 -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 및 -C(O)NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택되 기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기이거나; T1은 -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 및 -C(O)NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬이며;⇒ T2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며;⇒ T'2는 하나 이상의 히드록시 기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며;⇒ t는 0 내지 2의 정수이고;ㆍ Q1 은 산소 원자 및 NR2 기로부터 선택된 기이며, R2는 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -C(O)-R3 및 -NH-C(O)-R3 기로부터 선택된 기이거나; R2는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 및 -C(O)-NHR3로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며, R3, R4 및 T2는 상기 정의된 바와 같으며;ㆍ Q2 는 산소 원자 및 NR'2 기로부터 선택된 기이며, R'2는 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), -C(O)-R3 및 -NH-C(O)-R3 기로부터 선택된 기이거나; R'2는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 및 -C(O)-NHR3로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며, R3, R4 및 T2는 상기 정의된 바와 같으며;ㆍ X1 은 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,ㆍ Y1 은 수소 원자이거나,ㆍ X1 및 Y1 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;ㆍ X2 는 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,ㆍ Y2 는 수소 원자이거나,ㆍ X2 및 Y2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;ㆍ X'1 은 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,ㆍ Y'1 은 수소 원자이거나,ㆍ X'1 및 Y'1 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;ㆍ X'2 는 수소 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 기이고,ㆍ Y'2 는 수소 원자이거나,ㆍ X'2 및 Y'2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하며;ㆍ R1 은 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알콕시 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 및 수소 원자로부터 선택된 기이거나; R1 은 하기 화학식 (a)의 기이며;상기 식에서,√ Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 결합, 또는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 아릴, -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음), 아지도, -N=NR3(여기서, R3은 상기 정의된 바와 같음) 및 -O-C(O)-R5[여기서, R5는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기{할로겐, 히드록시, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨}이거나; R5는 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬임(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)]로부터 선택된 기이며;√ Re 는 메틸렌기(H2C=) 또는 화학식 -U1-Ra의 기이며, 여기서, U1은 단일 결합 또는 메틸렌기이며, Ra는 상기 정의된 바와 같으며;√ n은 0 또는 1이며;화학식 (a)의 기는 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Re에 의해 질소 원자에 결합되며,아릴은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 의미하며;단, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 중에서- 3b,6a,6b,7-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론;- 5-에틸-3b,6a,6b,7-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론;- 3b,6a,7,11c-테트라히드로-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론;- 3b,6a,6b,7-테트라히드로푸로[3,4-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-테트론은 제외된다.
- 제 1 항에 있어서, X1 및 Y1이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고, X2 및 Y2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고, X'1 및 Y'1이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고, X'2 및 Y'2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q1이 -NR2 기(여기서, R2는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q2가 -NR'2 기(여기서, R'2는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠA)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서, R1, R2, R'2, W1 및 Z는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠB)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서, R1, R2, R'2 및 Z는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠC)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서, R1, R2, R'2 및 Z는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠD)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서, R2, R'2, W1, Z, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠE)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서, R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠF)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서, R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z가 화학식 U-V의 기이며, U는 단일 결합이고, V는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음) 및 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 수소 원자임)로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z가 화학식 U-V의 기이며, 여기서 U는 단일 결합이고, V는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 히드록시 및 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 Ra에 의해 질소 원자에 결합되는 하기 화학식 (a)의 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서,ㆍ Rb, Rc 및 Rd는 히드록시기, 아릴-(C1-C6)알콕시기(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음), 또는 -O-C(O)-R5(여기서, R5는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이며,ㆍ Re는 화학식 U1-Ra의 기이며, U1은 메틸렌기이고, Ra는 Rb, Rc 및 Rd와 동일하게 정의되고, n은 0이다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, OR3, NR3R4, 또는 OR3 또는 NR3R4 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬(여기서, R3 및 R4는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R'2가 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서,ㆍ 1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론,ㆍ 2-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론,ㆍ 2,5-디메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론,ㆍ 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론,ㆍ 10-히드록시-1H-디피롤로[3,4-a:3,4-c]카르바졸-1,3,4,6(2H,5H,7H)-테트론임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,출발 물질로서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하고, 이를 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논으로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고,* 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 수산화나트륨 수용액으로 처리한 후, 염산의 존재하에 방치하여 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a) 및 (Ⅰ/b)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (Ⅰ/a) 및/또는 (Ⅰ/b)의 화합물(들)을 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 생성시키고,화학식 (Ⅰ/a), (Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 구성하고,화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물로 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 생성시키거나;* 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식 (Ⅳ), (Ⅰ/a) 및 (Ⅰ/b)의 화합물과 동일한 반응 조건하에 연속하여 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 생성시키고,화학식 (Ⅰ/d), (Ⅰ/e) 및 (Ⅰ/f)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물을 구성하고,R'2가 수소 원자 또는 메틸기인 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 동일한 반응 조건하에 연속하여 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/i)의 화합물을 생성시키고,화학식 (Ⅰ/i)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물로 처리하거나 비처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/j)의 화합물을 생성시키고,화학식 (Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/j)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 전부를 구성하며,상기 화합물은 경우에 따라 통상적인 정제 방법으로 정제되며, 이의 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 당(sugar) 화학 분야에 사용되는 통상적인 유기 합성 방법에 따라 변형될 수 있으며, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 방법:R2b - NH2 (Ⅶ)R'2b - NH2 (Ⅷ)상기 식에서,A, R1, R'2, Q1, Q2, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 및 Z는 제 1항의 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며,R2a는 수소 원자 또는 메틸기이며,R2b는 수소 원자 및 메틸기를 제외한 제 1항의 화학식 (Ⅰ)의 R2와 동일하며,R'2b는 수소 원자 및 메틸기를 제외한 제 1항의 화학식 (Ⅰ)의 R'2와 동일하다.
- 활성 성분으로서 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 암 치료에 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
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