KR100453980B1 - 12,13-(피라노실)-인돌로[2,3-ａ]피롤로[3,4-ｃ]카르바졸및 12,13-(피라노실)-푸로[3,4-ｃ]인돌로[2,3-ａ]카르바졸화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents
12,13-(피라노실)-인돌로[2,3-ａ]피롤로[3,4-ｃ]카르바졸및 12,13-(피라노실)-푸로[3,4-ｃ]인돌로[2,3-ａ]카르바졸화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
●R 1 및R 2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 화학식 U-V의 기를 나타내고, 여기서 U는 임의로 치환되고/되거나 불포화 단일 결합 사슬 또는 알킬렌 사슬을 나타내며 V는 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
●G는 산소 원자 또는 NR3기를 나타내고 여기서 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같고,
●X는 수소 원자, 하이드록시, 알콕시, 머캅토 또는 알킬티오 기를, Y는 수소 원자를, 또는 X+Y는 카보닐 기를 나타내고,
●X 1 은 수소 원자, 하이드록시, 알콕시, 머캅토 또는 알킬티오 기를, Y1은 수소 원자를, 또는 X1+Y1은 카보닐 기를 나타내고,
●R4, R5및 R6은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 화합물 12,13-(피라노실)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]-카르바졸 및 12,13-(피라노실)-푸로[3,4-c]인돌로[2,3-a]카르바졸, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
항암 치료상의 필요성에 의해 더욱 활성이 있고 환자가 잘 견뎌낼 수 있는 약제를 수득하기 위해 신규한 세포독성제의 꾸준한 개발이 요구되고 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항종양 성질을 가지며, 이러한 성질은 화합물이 암을 치료하는 데 유용하게 해준다.
항종양 잠재력을 향상시키려는 목적으로 레베카마이신 또는 스타우로스포린 구조에 대해 다양한 화학적 개질이 행해지고 있다. 예를 들어, 분자의 오사이드(oside) 부분 및 헥사사이클릭계에 존재하는 치환기에 대한 구조적 개질을 포함하는 레베카마이신을 청구하고 있는 특허 명세서 WO 98/07433호, WO 99/02532호 및 EP 602 597호를 들 수 있다. 또한 문헌[참조 : Bioorganic and Medicinal Chemistry 1998, 6, 1597-1604]으로 간행된 논문은 이러한 화합물들이 우수한 세포독소활성을 가짐을 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 암을 치료하는 데 유용한 항종양 성질을 가진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 화합물들은 신규할 뿐만 아니라 지금까지 관찰된 화합물보다 놀랍도록 우수한 시험관내 및 생체내 활성을 가지고 있다. 따라서 출원인에 의해 발견된 화합물들은 암 치료에 특히 유용하도록 해주는 항종양 성질을 가지고 있다.
보다 상세하게는, 본 발명은, 1,11-디클로로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온; 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온; 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5-온 및 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)-5,6,12,13-테트라하이드로-(7H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]-카르바졸-7-온을 제외한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
●R 1 및R 2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 화학식 U-V의 기를 나타내고,
여기서,
* U는 단일 결합이거나 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 임의 치환되고/되거나 임의로 하나 이상의 불포화 결합들을 가지는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
* V는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 니트로 기, 아지도 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 아릴 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 아릴옥시 기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)-알콕시 기, 포르밀 기, 카복시 기, 아미노카보닐 기, NRaRb, -C(O)-T1, -C(O)-NRa-T1, -NRa-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -O-T2-NRaRb, -O-T2-ORa, -O-T2-CO2Ra, -NRa-T2-NRaRb, -NRa-T2-ORa, -NRa-T2-CO2Ra 및 -S(O)n-Ra 기로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서,
→ Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 아릴 기 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기로부터 선택된 기를 나타내거나, Ra+Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7 고리원을 가진 단환(monocyclic) 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 단환 헤테로사이클은 임의로 이 고리계내에 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 포함하고 있으며, 임의로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형(C1-C6)알콕시, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-아미노 및 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디-(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 기에 의해 치환되어 있고,
→ T1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬, 및 -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -C(O)Ra 및 -C(O)NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기를 나타내고,
→ T2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
→ n은 0 내지 2의 정수를 나타내며,
●G는 산소 원자 또는 NR3기를 나타내고, 여기서 R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 아릴 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기, 사이클로알킬 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기, -ORa 기, -NRaRb 기, -O-T2-NRaRb 기, -NRa-T2-NRaRb 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 (C1-C6)하이드록시알킬-아미노 기, 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디((C1-C6)-하이드록시알킬)아미노 기, -C(O)-Ra 기, -NH-C(O)-Ra 기 및 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -C(O)Ra, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 (C1-C6)하이드록시알킬아미노, 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디((C1-C6)하이드록시알킬)아미노 및 -C(O)-NHRa 기들로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내며 (여기서, Ra, Rb 및 T2는 상기 정의한 바와 동일하다),
●X는 수소 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 머캅토 기 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-티오 기로부터 선택된 기를 나타내며,
●Y는 수소 원자를 나타내거나,
X및Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성하며,
●X 1 은 수소 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 머캅토 기 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-티오 기로부터 선택된 기를 나타내며,
●Y 1 은 수소 원자를 나타내거나,
X 1 및Y 1 은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성하며,
●R 4 및R 5 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 아릴옥시 기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알콕시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기, 아릴 기, 아미노 기(자체가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환된다), 아지도 기, -N=NRa 기(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같다) 및 -O-C(O)-Rc 기[여기서, Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기(할로겐, 하이드록시, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노 및 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디-(C1-C6)알킬-아미노로부터 선택된 하나 이상의 기들에 의해 임의로 치환된다), 아릴 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)-알킬 기, 사이클로알킬 기 및 헤테로사이클로알킬 기를 나타낸다]로부터 선택된 기를 나타내며,
●R 6 은 화학식 -U1-R4의 기를 나타내며 여기서 U1은 단일 결합 또는 메틸렌 기를 나타내고, R4는 상기 정의한 바와 같거나,
●R 4 , R 5 및R 6 은 인접하거나 인접하지 않는 위치에서 2개가 한 쌍으로 취해져서 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6 고리원을 가지면서 하나 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 고리계를 형성하며, 상기 고리계에 속하지 않는 남아있는 R4, R5또는 R6은 상기 제시된 R4, R5또는 R6의 정의중 어느 하나를 가지며,
또한,
- "사이클로알킬"은 포화 또는 방향족 특성이 없는 불포화 단환 또는 이환 기로서, 탄소 원자 3 내지 10개를 가지며, 하나 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 임의로 치환된 아미노, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 하이드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 임의로 치환되는 단환 또는 이환 기를 의미하며,
- "헤테로사이클로알킬"은 고리계내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자들을 가진 상기에 정의한 바와 같은 사이클로알킬 기를 의미하며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 기를 의미하며, 이들 기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알콕시 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 임의로 치환된다.
약제학적으로 허용되는 산 중에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 장뇌산 등의 예가 있을 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등의 예가 있을 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 G 기는 NR3기이며, 여기서, R3은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 유리한 양태에 따라, 바람직한 화합물들은 X 및 Y가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성하고, X1및 Y1이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성하는 화합물이다.
또 다른 유리한 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물들은 화학식 (I bis)의 화합물이다:
(I bis)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 동일하거나 상이할 수 있는 R1및 R2는 화학식 U-V의 기를 나타내고, 여기서, U는 단일 결합을 나타내고 V는 할로겐 원자, 수소 원자, 니트로 기, 포르밀 기, 하이드록시 기 및 하이드록시 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기를 나타낸다.
특히 유리하게는, 치환기 R1및 R2는 동일하다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R3은 수소 원자, 하이드록시 기 및 NRaRb 및 ORa(여기서 Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이다.
마지막으로 특히 유리한 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I ter)의 화합물이다:
(I ter)
상기 식에서, R1, R2, R3및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
- 3,9-디포르밀-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3-니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 9-니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 6-하이드록시-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디-(하이드록시메틸)-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(3,6-안하이드로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디하이드록시-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디브로모-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 및
- 6-디에틸아미노에틸-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 및 이의 하이드로클로라이드.
본 발명의 바람직한 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염은 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
또한 본 발명은 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 para-톨루엔설폰산을 사용하여 염기성 매질 중에서 처리하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하고;
화학식 (III)의 화합물을 아지드화 나트륨과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 주로 수득하고;
화학식 (I/a)의 화합물을 가수소분해시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고;
화학식 (I/b)의 화합물을 수산화 나트륨 수용액으로 처리한 다음 염산으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하고;
화학식 (I/c)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하고;
화학식 (I/b) 내지 (I/d)의 화합물 전체는 화학식 (I/e)의 화합물을 구성하며;
화학식 (I/e)의 화합물을 본 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 유기 합성의 통상적인 조건에 따라, 친전자성 방향족 첨가 반응 또는 친핵성 방향족 첨가 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/f)의 화합물을 수득하며;
화학식 (I/a) 내지 (I/f)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하며, 필요시 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 원하는 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 다양한 이성질체로 분리되고, 이들의 치환기 R4, R5및 R6는 당 화학(sugar chemistry) 분야에 사용되는 통상적인 유기 합성 방법에 따라 조정되며, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(II)
(III)
(I/a)
(I/b)
(I/c)
R3a-NH2 (IV)
(I/d)
(I/e)
(I/f)
상기 식에서,
G, X, Y, X1, Y1, R4, R5및 R6은 화학식 (I)에서 정의한 바와 동일하고, R3a는 R3에서 정의한 바와 동일하되 수소 원자는 제외되며, R1a및 R2a는 동시에 수소 원자를 나타낼 수 없음을 제외하고는 각각 R1및 R2와 동일한 정의를 가진다.
화학식 (II) 및 (IV)의 화합물 둘 모두는 시판되고 있거나 본 기술 분야의 숙련자이 손쉽게 접할 수 있는 통상적인 유기 합성 방법에 따라 수득된다.
화학식 (I)의 화합물들은 특별히 가치있는 항종양 성질을 가지고 있다. 이들은 세포주에 대해 뛰어난 시험관내 세포독성을 가지고 있고, 세포 주기에 탁월하게 작용한다. 이러한 화합물의 특성으로 인해 이들은 치료학적으로 항종양제로서 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 불활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물들 중에서, 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 피부관통이나 경피성, 코, 직장, 설관통(perlingual), 눈 또는 호흡 투여하기에 적합한 것들, 및 특히 정제나 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 주사 가능하거나 음용가능한 제제, 에어로졸, 눈 또는 코용 적하제 등이 특별히 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들의 특징적인 약리학적 성질때문에, 활성 성분으로서 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들이 암의 치료에 특히 유용하다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 성질 및 심한 정도 및 어떠한 관련 치료가 행해지고 있는 지에 따라 달라지며, 투여범위는 하루당 1회 이상의 투여로 0.5 mg 내지 500 mg이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하고 있지만 결코 제한하는 것이 아니다. 사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된다.
실시예들에 기술한 화합물들의 구조는 보편적인 스펙트로포토메트리 기술(적외선, 핵 자기 공명, 질량 스펙트로메트리 등)에 따라 결정되었다.
실시예 1
: 1,11-디클로로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
단계 1
: 1,11-디클로로-12-[4-O-메틸-2-O-토실-β-D-글루코피라노실]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
탄산 칼륨 1 당량 및 염화 토실 1 당량을 테트라하이드로푸란 200 ml중의 레베카마이신 1.7 mmol 용액에 첨가하였다. 감압하에서 48시간 동안 환류 및 농축 후에, 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 70/30)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: 168-170℃
단계 2
: 1,11-디클로로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
아지드화 나트륨 10 당량을 디메틸포름아미드 16 ml중의 단계 1에서 수득된 화합물 0.62 mmol 용액에 첨가하였다. 70℃에서 6 시간 정치시킨 다음, 냉각시키고, 반응 혼합물을 가수분해시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 그런 다음 유기상을 세척, 건조, 여과시킨 후에 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄 : 10/90)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: 296-298℃
질량 스펙트럼
(FAB
+
): m/z 이론치=551.0650[M]
+
m/z 실측치=551.0647[M]
+
실시예 2
: 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
메탄올 200 ml중의 실시예 1의 화합물 0.855 mmol, 5% Pd/C 0.57 g 및 암모늄 포르메이트 0.57 g의 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 셀라이트로 여과시켰다. 감압하에서 여과물을 농축시킨 후에, 실리카 겔상에서 크로마토크래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 40/60)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: 284-286℃
질량 스펙트럼
(FAB
+
): m/z 이론치=484.1508[M+H]
+
m/z 실측치=484.1516[M+H]
+
실시예 3
: 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-디하이드로푸로[3,4-c]-인돌로[2,3-a]카르바졸-5,7-디온
실시예 2의 화합물 0.414 mmol, 수산화나트륨 420 mg 및 물 70 ml의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 희석시킨 다음, 1N 염산 수용액을 사용하여 산성이 되도록 하였고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 세척, 건조, 여과시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 70/30)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
질량 스펙트럼
(FAB
+
): m/z 이론치=485.1349[M+H]
+
m/z 실측치=485.1333[M+H]
+
실시예 4
: 6-메틸-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
테트라하이드로푸란 14 ml중의 실시예 3의 화합물 0.118 mmol 및 메틸아민 2M 용액을 16시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시켜, 침전물을 형성시키고, 이 침전물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 80/20)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
질량 스펙트럼
(FAB
+
): m/z 이론치=497.1587(M)
+
m/z 실측치=497.1591(M)
+
실시예 5
: 6-하이드록시-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
하이드록시아민 하이드로클로라이드 14.4 mmol 및 트리에틸아민 14.4 mmol을 디메틸포름아미드 5 ml중의 실시예 3의 화합물 0.207 mmol 용액에 첨가하였다. 70℃에서 23시간 정치시킨 후에, 1N 염산 수용액, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 그런 다음, 유기상을 세척, 건조, 여과시킨 후에 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(테트라하이드로푸란/메탄올 : 95/5)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >260℃(분해)
실시예 6
: 3,9-디포르밀-12,13-[1,2-(3,6-디-O-아세틸-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로-[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
아세트산 무수물 0.2 ml를 피리딘 2 ml중의 실시예 2의 화합물 0.207 mmol 용액(0℃로 냉각된 용액)에 첨가하였다. 그런 다음, 이 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 가수분해 및 에틸 아세테이트를 사용한 추출후에, 유기상을 세척, 건조, 여과시킨 다음 증발시켰다. 그런 다음, 수득된 잔류물을 디클로로메탄 4 ml중에 희석시키고, 디클로로메틸 메틸 에테르 4.2 mmol을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 디클로로메탄중의 TiCl41M 용액 4.2 ml를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후에 가수분해시킨 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조, 여과시킨 다음 증발시켰다. 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 1/1)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
적외선
(KBr): ν
C=O
=1690, 1720 및 1755 cm
-1
ν
NH,OH
=3100-3600 cm
-1
융점
: >200℃
실시예 7
: 3,9-디포르밀-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
28% 수산화암모늄 수용액 5 ml를 테트라하이드로푸란 10 ml 및 메탄올 5 ml중의 실시예 6의 화합물 0.074 mmol 용액에 첨가하였다. 25℃에서 30시간 반응시킨 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고 물을 사용하여 세척하였다. 유기상을 증발시키고 수득된 잔류물을 아세톤을 사용하여 세척함으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1680, 1710 및 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3100-3650 cm
-1
실시예 8
: 3,9-디(하이드록시메틸)-12,13-[1,2-(3,6-디-O-아세틸-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로-[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 6의 화합물 0.116 mmol, 메탄올 60 ml 및 라니 니켈 101 mg의 용액을 2일 동안 25℃에서 수소화시킨 다음, 라니 니켈 0.591 g(수중 50중량%)을 첨가하고 5일 동안 수소화를 유지시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 감압하에서 여과물을 농축시킨 후에, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 90/10)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >180℃(분해)
적외선
(KBr): ν
C=O
=1720, 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3150-3650 cm
-1
실시예 9
: 3,9-디-(하이드록시메틸)-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로-[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 7의 방법을 따르되, 기질로서 실시예 8의 화합물을 사용하였다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1710, 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3100-3600 cm
-1
실시예 10
: 12,13-[1,2-(6-클로로-6-데옥시-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
PPh34당량 및 CCl42당량을 피리딘 2 ml중의 실시예 2의 화합물 0.447 mmol 용액에 첨가하였다. 25℃에서 3시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액중에 부은 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 세척, 건조, 여과시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >280℃(분해)
적외선
(KBr): ν
C=O
=1710, 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3150-3600 cm
-1
실시예 11
: 12,13-[1,2-(3,6-안하이드로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 10에서 수행된 크로마토그래피동안에 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1720, 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3100-3600 cm
-1
실시예 12
: 12,13-[1,2-(6-아지도-6-데옥시-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
디메틸포름아미드 1 ml중의 실시예 10의 화합물 0.1 mmol 및 아지드화 나트륨 10 당량의 용액을 80℃에서 교반시켰다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물을 사용하여 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 95/5)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >250℃(분해)
적외선
(KBr): ν
C=O
=1700, 1750 cm
-1
ν
N=N
=2100 cm
-1
ν
NH,OH
=3150-3600 cm
-1
실시예 13
: 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
아세트산 무수물 10 당량을 0℃에서 피리딘 4.8 ml중의 실시예 2의 화합물 0.5 mmol 용액에 첨가하였다. 25℃에서 하루 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시키고 나서, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 그런 다음 유기상을 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 테트라하이드로푸란 10 ml중에 희석시키고, 발연질산 5.6 ml를 첨가하였다. 40℃에서 5일 정치시킨 후에, 발연질산 2.8 ml를 첨가하였고, 혼합물을 40℃에서 30시간 동안 유지시킨 다음 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 후에, 유기상을 세척, 건조, 여과시키고 나서 감압하에서 농축시켰다. 그런 다음 잔류물을 실시예 8에 따른 방법으로 처리함으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1690, 1740 cm
-1
ν
NH,OH
=3170-3640 cm
-1
실시예 14
: 3- 및 9-니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 13의 방법을 따르되, 시약으로서 진한 질산을 사용하고 실온에서 반응을 수행하였다. 크로마토그래피시킴으로써 3-니트로 및 9-니트로 화합물들의 혼합물(1.5/1)을 분리시켰다.
혼합물의 융점
: 293℃
실시예 15
: 3,9-디아미노-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
테트라하이드로푸란 13 ml중의 실시예 13의 화합물 0.094 mmol 및 SnCl21.88 mmol의 용액을 63시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시키고 수득된 침전물을 여과시킴으로써 제거하였다. 여과물을 pH 10으로 조정하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 후에, 유기상을 건조, 여과 및 증발시켜 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >155℃(분해)
적외선
(KBr): ν
C=O
=1700, 1710, 1750 cm
-1
ν
NH,OH,NH2
=3000-3600 cm
-1
실시예 16
: 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(3,6-안하이드로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 13의 방법에 따르되, 기질로서 실시예 11의 화합물을 사용하였다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1720, 1760 cm
-1
ν
NH
=3100-3500 cm
-1
실시예 17
: 3-니트로-12,13-[1,2-(3,6-안하이드로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 16의 화합물의 합성 동안에 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1710, 1750 cm
-1
ν
NH
=3200 cm
-1
실시예 18
: 3,9-디하이드록시-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
50% H2O2수용액 37㎕에 이어 95% 황산 11㎕ 수용액을 메탄올 6 ml중의 실시예 6의 화합물 0.211 mmol 용액에 첨가하였다. 실온에서 72시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시킨 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 세척, 건조, 여과시킨 다음 증발시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(톨루엔/테트라하이드로푸란 : 65/35)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >258℃(분해)
실시예 19
: 3,9-디브로모-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
테트라하이드로푸란 30 ml중의 N-브로모숙신이미드 2.07 mmol 용액을 테트라하이드로푸란 20 ml중의 실시예 2의 화합물 0.207 mmol 용액(0℃로 냉각된 용액)에 적가하였다. 실온에서 7일 반응시킨 후에, 혼합물을 가수분해시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조, 여과시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 70/30)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1710, 1760 cm
-1
ν
NH,OH
=2700-3300 cm
-1
실시예 20
: 12,13-[1,2-(3-O-브로모아세틸-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
테트라하이드로푸란 12 ml중의 실시예 2의 화합물 0.70 mmol 용액에 칼륨 3차-부틸레이트 79 mg을 첨가하여 실온에서 30분 정치시킨 후에 브로모아세틸 브로마이드 0.70 mmol을 첨가하였다. 24시간 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시킨 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 70/30)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
실시예 21
: 12,13-[1,2-(6-O-브로모아세틸-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 20의 방법을 따르되, 염기로서 탄산 칼륨을 사용하였고 테트라하이드로푸란의 환류하에서 반응을 수행하였다.
실시예 22
: 1,11-디클로로-12,13-[1,2-(6-클로로-6-데옥시-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 10의 방법에 따르되, 기질로서 실시예 1의 화합물을 사용하였다.
실시예 23
: 12,13-[1,2-(6-아미노-6-데옥시-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 하이드로클로라이드
10% Pd/C 7mg을 메탄올 15 ml 및 에틸 아세테이트 14 ml중의 실시예 12의 화합물 0.126 mmol의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1기압하에서 40시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트로 여과시키고 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트에 의해 연속적으로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰으며 수득된 잔류물을 1N 염산 용액 0.23 ml의 존재하에서 메탄올 0.3 ml중에 현탁시켰다. 교반 및 디클로로메탄의 첨가 후에, 형성된 침전물을 여과시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1710, 1760 cm
-1
ν
NH,OH
=3270-3600 cm
-1
실시예 24
: 12,13-[1,2-(6-요오도-6-데옥시-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
요오드화 나트륨 31 mmol을 아세톤 80 ml중의 실시예 10의 화합물 1.55 mmol 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 7일 동안 환류하에 교반시킨 다음 용매를 증발에 의해 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음 세척하였다. 유기상을 건조, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 60/40)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
실시예 25
: 12,13-[1,2-(6-디메틸아미노-6-데옥시-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 하이드로클로라이드
실시예 24의 화합물 0.154 mmol을 테트라하이드로푸란 5 ml중의 디메틸아민 3.14 mmol 용액에 첨가하였다. 2일 동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 0.3 ml중에 희석시키고, 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 교반 및 디클로로메탄의 첨가 후에, 형성된 침전물을 여과시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
실시예 26
: 6-아미노-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
하이드라진 수화물 14 mmol을 실시예 2의 화합물 0.20 mmol에 첨가하였다. 50℃에서 1.5시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음위에 부은 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 그런 다음 유기상을 세척, 건조, 여과시키고 나서 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
실시예 27
: 6-포름아미도-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
포름산 하이드라지드 10 당량을 디메틸포름아미드 10 ml중의 실시예 3의 화합물 0.30 mmol 용액에 첨가하였다. 140℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 가수분해시켜, 침전물을 형성시켰으며, 이 침전물을 여과시키고 물에 이어 에테르로 세척시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
실시예 28
: 6-(2-하이드록시에틸)-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 3의 화합물 0.30 mmol 및 에탄올아민 1.3 ml의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 얼음위에 부은 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조, 여과시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
실시예 29
: 6-디에틸아미노에틸-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 및 이의 하이드로클로라이드
N,N-디에틸에틸렌디아민 26㎕를 무수 테트라하이드로푸란 7 ml중에 용해된 실시예 3의 화합물 58.5 mg 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 암소에서 4일 동안 65℃에서 가열한 다음 냉각시키고 혼합물(1N 염산 수용액/에틸 아세테이트)중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 후에, 유기상을 건조, 여과시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 0℃로 냉각시키고 메탄올 200 ㎕중에 용해시키고, 여기에 1.14N 염산 수용액(108 ㎕)을 적가하였다. 이 혼합물을 교반시킨 다음 사이클로헥산을 첨가하였다. 침전물을 프릿으로 여과시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: 250℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1700, 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3200-3600 cm
-1
실시예 30
: 12,13-[1,2-(3,6-디-O-아세틸-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
아세트산 무수물 0.68 ml을 피리딘 7 ml중의 실시예 2의 화합물 351 mg 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 가수분해시킨 후에, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기상을 세척 및 건조시켰다. 증발에 의해 용매를 제거시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 3/2)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: 106℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1720, 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3100-3600 cm
-1
실시예 31
: 12,13-[1,2-(3-O-아세틸-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
붕소 트리플루오라이드 에테레이트 0.92 ml를 아세토니트릴 30 ml 및 물 3 ml중에 용해된 실시예 30의 화합물 337 mg 용액(0℃로 냉각된 용액)에 적가하였다. 실온에서 24시간 정치시킨 후에, 물 3 ml 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 0.92 ml를 첨가하였다. 실온에서 24시간 추가로 정치시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 사용하여 가수분해시켰다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기상들을 합치고, 세척하고 건조시켰다. 증발에 의해 용매를 제거시킨 후에, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 1/1)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: 294℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1720, 1750 cm
-1
ν
NH,OH
=3100-3600 cm
-1
실시예 32
: 12,13-[1,2-(3-O-아세틸-6-데옥시-6-클로로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]-카르바졸-5,7-디온
피리딘 1.7 ml중의 실시예 31의 화합물 77 mg 용액에 트리페닐포스핀 154 mg을 첨가한 다음, 연속적으로 사염화탄소(43 ㎕)를 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 65시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 다음 물(30 ml)에 부었다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 세척한 다음 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 증발에 의해 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 55/45)시켜 정제함으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1700, 1730, 1770 cm
-1
ν
NH
=3100-3600 cm
-1
실시예 33
: 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(3-O-아세틸-6-데옥시-6-클로로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로-[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
발연질산 3.5 ml를 무수 테트라하이드로푸란 5 ml중에 용해된 실시예 32의 화합물 50.6 mg 용액(0℃로 냉각된 용액)에 적가하였다. 2시간 정치시킨 후에, 이 혼합물을 실온이 되도록 하였고 21시간 동안 교반시켰다. 가수분해시킨 후에, 유기 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 합치고, 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(톨루엔/테트라하이드로푸란 : 7/3)시킴으로써 목적하는 디니트로 생성물을 수득하였다.
실시예 34
: 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(6-데옥시-6-클로로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]-카르바졸-5,7-디온
붕소 트리플루오라이드 에테레이트(48 ㎕)를 아세토니트릴 3 ml, 물 0.3 ml 및 테트라하이드로푸란 2 ml중에 용해된 실시예 33의 화합물 22.3 mg 용액(0℃로 냉각된 용액)에 적가하였다. 40℃에서 48시간 정치시킨 후에, 물 0.3 ml 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 1 ml을 첨가하였다. 40℃에서 추가로 24시간 정치시킨 후에, 같은 비율의 물과 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하였다. 실온에서 24시간 정치시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 사용하여 가수분해시켰다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음 유기상을 합치고, 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 증발에 의해 용매를 제거시킨 후에, 실리카 겔 크로마토그래피(톨루엔/테트라하이드로푸란 : 1/1)에 이어 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/아세톤 : 2/3)시킴으로써 목적하는 생성물을 분리시켰다.
실시예 35
: 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(6-아지도-6-데옥시-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]-카르바졸-5,7-디온
실시예 10의 방법에 따르되, 출발 물질로서 실시예 34의 화합물을 사용하였다.
융점
: >300℃
적외선
(KBr): ν
C=O
=1720, 1760 cm
-1
ν
NH
=3200-3600 cm
-1
ν
N3
=2100 cm
-1
실시예 36
: 3,9-디메톡시카보닐-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로-[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
실시예 2의 화합물 290 mg 및 피리딘 6 ml의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 아세트산 무수물 0.6 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 혼합물을 40분 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 세척하고 나서 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 9 ml중에 용해시켰다. 디클로로메틸 메틸 에테르(1.08 ml)을 첨가하였고 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 디클로로메탄 11.96 ml중의 TiCl41M 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 그런 다음 잔류물을 메탄올 6 ml중에 용해시킨 후에 50% 과산화수소수 용액(0.4 ml)을 첨가하고 나서 95% 황산(1.6 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 30분 가수분해시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 합치고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과시켰으며, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 그런 다음 수득된 잔류물을 메탄올 22 ml중에 용해시킨 후에 28% 수산화 암모늄 수용액(10 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후에, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 합치고, 염화나트륨 수용액을 사용하여 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과시켰으며, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/아세톤 : 1/1)시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 37
: N
3
,N
9
-비스(3-아미노프로필)-5,7-디옥소-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로-[3,4-c]카르바졸-3,9-디카르복스아미드
1,3-디아미노프로판 0.2 ml을 -20℃에서 헥산중의 2N Al(CH3)31.26 ml 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 천천히 실온으로 되돌렸다. 디클로로메탄 15 ml중에 용해된 실시예 7의 화합물 1.36 g을 첨가하였고, 이 용액을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.7M 염산 4 ml 용액을 사용하여 가수분해시켰다. 30분 동안 교반시킨 후에, 수성상을 분리시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 세척한 다음 건조시켰다. 증발에 의해 용매를 제거시킨 후에, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 38
: 3,9-디클로로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온
테트라하이드로푸란 6 ml중에 용해된 N-클로로숙신이미드 166 mg의 용액을 테트라하이드로푸란 3 ml중의 실시예 2의 화합물 60 mg의 용액(0℃로 냉각된 용액)에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 물 50 ml을 사용하여 10분 가수분해시킨 후에, 디클로로 화합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조 및 여과시켰으며, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 3/7)시켜 정제함으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 39
: 3,9-디아미노-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-5-옥소-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸 및 3,9-디아미노-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-7-옥소-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸
아연 아말감 1 g을 6N 염산 2.3 ml의 존재하에서 에탄올 14 ml중의 실시예 15의 화합물 106 mg의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 여과시켰다. 고형 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이 여과액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3수용액에 이어 물을 사용하여 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거시키고 잔류물을 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 : 9/1)시켜 정제함으로써 목적하는 레지오이성질체들의 혼합물을 분리시켰다.
실시예 40
: 12,13-[1,2-(3-O-라이신-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 및 이의 하이드로클로라이드
하이드록시벤조트리아졸 68 mg 및 디사이클로헥실카보디이미드 114 mg을 디메틸포름아미드중의 디-3차-부톡시카보닐-라이신 10 ml의 용액(0℃로 냉각된 용액)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 탄산칼륨 69 mg의 존재하에서 실온에서 미리 교반시킨 테트라하이드로푸란 5 ml중의 실시예 2의 화합물 242 mg의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열시킨 다음 포화 NaCl 용액을 사용하여 가수분해시키고 나서, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시킨 다음, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 : 3/7)시킴으로써 화합물을 분리시켰고, 이 화합물을 에틸 아세테이트 2.5 ml중의 3M HCl의 혼합물중에 용해시켰다. 실온에서 5시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 결정체를 수득하였고 이를 에틸 아세테이트로 세척함으로써 하이드로클로라이드 형태로 목적하는 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구
실시예 41
: 시험관내 활성
●
뮤린 백혈병 L1210
뮤린 백혈병 L1210을 시험관내 활성 연구를 위해 사용하였다. 세포들을 10% 우태아 혈청, 2mM 글루타민, 페니실린 50 units/ml, 스트렙토마이신 50㎍/ml 및 10 mM Hepes, pH 7.4를 함유한 완전 RPMI 1640 배양 배지에서 배양시켰다. 세포들을 마이크로플레이트에 분배시키고 4회 배증기, 즉 48시간 동안 세포독성 화합물에 노출시켰다. 그런 다음 생세포의 수를 비색 검정[마이크로 테트라졸리움 검정(참조 : J. Carmichaelet al.,Cancer Res.,47, 936-942, (1987))]에 의해 정량하였다. 처리된 세포의 증식을 50% 억제시키는 세포독성 농도를 나타내는 IC50으로서 결과를 표현하였다. 본 발명의 모든 화합물들은 이러한 세포주에 대해 우수한 세포독성을 보여주었다. 예로써, 시험에서 실시예 13의 화합물의 IC50은 0.13 μM이며 실시예 19의 화합물의 경우는 0.14 μM이었다.
●인간 세포주
본 발명의 화합물을 뮤린 백혈병 L1210에 대해 기술한 바와 같은 동일한 실험 프로토콜에 따라 인간 세포주에도 시험하되, 2일이 아닌 4일 동안 인큐베이션시켰다. 예로써, 세포주(난소 암종 IGROV-1, 신경모세포종 SK-N-MC, 결장 암종 HT-29, 비소형 세포(non-small cell) 폐암종 A549, 표피 암종 A431 및 소형 세포 폐 암종 H 69)에 대한 실시예 14, 16, 19 및 29의 화합물들의 IC50은 모두 1 μM미만이었다.
이러한 다양한 결과들은 본 발명의 화합물의 상당한 항종양 잠재력을 명백하게 보여주었다.
실시예 42
: 세포 주기에 대한 작용
L1210 세포들을 시험 화합물들의 다양한 농도하에서 37℃에서 21시간 동안 인큐베이션시켰다. 그런 다음 세포들을 70%(v/v) 에탄올로 고정시키고, PBS중에 2회 세척하고 RNAse 100 ㎍/ml 및 프로피듐 요오다이드 50 ㎍/ml를 함유하는 PBS중에 20℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 대조군(대조군 : 20%)과 비교하여 21시간 후에 G2+M 기에서 축적되는 세포들의 퍼센트로서 결과를 표현하였다. 본 발명의 화합물들은 특히 가치가 높다. 이들은 1 μM미만의 농도에서 21시간 후에 G2+M 기에서 70%이상의 세포 축적을 유도시켰다.
실시예 43
: 약제학적 조성 : 주사용 용액
실시예 13의 화합물.. ...............10 mg
주사제제용 증류수....................25 ml
이상에서와 같이, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 항종양 성질을 가지고 있으며, 이러한 성질은 암을 치료하는 데 매우 유용하다.
Claims (12)
1,11-디클로로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온; 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온; 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-5-온 및 12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)-5,6,12,13-테트라하이드로-(7H)-인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]-카르바졸-7-온을 제외한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
상기 식에서,
●R 1 및R 2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 화학식 U-V의 기를 나타내고,
여기서,
* U는 단일 결합, 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬, 하나 이상의 불포화 결합들을 갖거나 갖지 않는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬, 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 불포화 결합들을 갖거나 갖지 않는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
* V는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 니트로 기, 아지도 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 아릴 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 아릴옥시 기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)-알콕시 기, 포르밀 기, 카복시 기, 아미노카보닐 기, NRaRb, -C(O)-T1, -C(O)-NRa-T1, -NRa-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -O-T2-NRaRb, -O-T2-ORa, -O-T2-CO2Ra, -NRa-T2-NRaRb, -NRa-T2-ORa, -NRa-T2-CO2Ra 및 -S(O)n-Ra 기로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서,
→ Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 아릴 기 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기로부터 선택된 기를 나타내거나, Ra과 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7 고리원을 가진 단환(monocyclic) 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 단환 헤테로사이클은 이 고리계내에 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않으며, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-아미노 및 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디-(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
→ T1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 아릴; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬; 및 -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -C(O)Ra 및 -C(O)NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기를 나타내고,
→ T2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
→ n은 0 내지 2의 정수를 나타내며,
●G는 산소 원자 또는 NR3기를 나타내고, 여기서 R3는 수소 원자; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기; 아릴 기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기; 사이클로알킬 기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기; -ORa 기; -NRaRb 기; -O-T2-NRaRb 기; -NRa-T2-NRaRb 기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 (C1-C6)하이드록시알킬아미노 기; 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디((C1-C6)-하이드록시알킬)아미노 기; -C(O)-Ra 기; -NH-C(O)-Ra 기; 및 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -C(O)Ra, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 (C1-C6)하이드록시알킬아미노, 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디((C1-C6)하이드록시알킬)아미노 및 -C(O)-NHRa 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기를 나타내며(여기서, Ra, Rb 및 T2는 상기 정의한 바와 동일하다),
●X는 수소 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 머캅토 기 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-티오 기로부터 선택된 기를 나타내며,
●Y는 수소 원자를 나타내거나,
X및Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성하며,
●X 1 은 수소 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 머캅토 기 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-티오 기로부터 선택된 기를 나타내며,
●Y 1 은 수소 원자를 나타내거나,
X 1 및Y 1 은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성하며,
●R 4 및R 5 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 아릴옥시 기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알콕시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 기, 아릴 기, 아미노 기(자체가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 아지도 기, -N=NRa 기(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같다) 및 -O-C(O)-Rc 기[여기서, Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기(할로겐, 하이드록시, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노 및 각각의 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 디-(C1-C6)알킬-아미노로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 아릴 기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)-알킬 기, 사이클로알킬 기 및 헤테로사이클로알킬 기를 나타낸다]로부터 선택된 기를 나타내며,
●R 6 은 화학식 -U1-R4의 기를 나타내며 여기서 U1은 단일 결합 또는 메틸렌 기를 나타내고, R4는 상기 정의한 바와 같거나,
●R 4 , R 5 및R 6 은 인접하거나 인접하지 않는 위치에서 2개가 한쌍을 이루어 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6 고리원을 가지고 하나 또는 두개의 산소 원자를 함유하는 고리계를 형성하며, 상기 고리계에 속하지 않는 남아있는 R4, R5또는 R6은 상기 제시된 R4, R5또는 R6의 정의 중 어느 하나와 같으며,
또한,
- "사이클로알킬"은 포화 또는 방향족 특성이 없는 불포화 단환 또는 이환 기로서, 탄소 원자 3 내지 10개를 가지며, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 치환되거나 치환되지 않은 단환 또는 이환 기를 의미하며,
- "헤테로사이클로알킬"은 고리계내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자들을 가지는 상기에 정의한 바와 같은 사이클로알킬 기를 의미하며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 기를 의미하며, 이들 기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알콕시, 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
제 1항에 있어서, G가 NR3기(여기서, R3은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다)를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
제 1항에 있어서, X 및 Y가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성하고, X1및 Y1이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐 기를 형성함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
제 1항에 있어서, 하기 화학식(I bis)의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
(I bis)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
제 1항 또는 제 4항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 화학식 U-V의 기(여기서, U는 단일 결합을 나타내며 V는 할로겐 원자, 수소 원자, 니트로 기, 포르밀 기, 하이드록시 기 및 하이드록시 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기이다)를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
제 1항 또는 제 4항에 있어서, R1및 R2가 동일함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
제 1항 또는 제 4항에 있어서, R3이 수소 원자, 하이드록시 기 또는 NRaRb 및 ORa(여기서, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 동일하다)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
제 1항 또는 제 4항에 있어서, 하기 화학식(I ter)의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
(I ter)
상기 식에서, R1, R2, R3및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
하기에 기재한 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
- 3,9-디포르밀-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3-니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 9-니트로-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 6-하이드록시-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디-(하이드록시메틸)-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디니트로-12,13-[1,2-(3,6-안하이드로-4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디하이드록시-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온,
- 3,9-디브로모-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 및
- 6-디에틸아미노에틸-12,13-[1,2-(4-O-메틸-β-D-만노피라노실)]-6,7,12,13-테트라하이드로-(5H)-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7-디온 및 이의 하이드로클로라이드.
출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 para-톨루엔설폰산으로 염기성 매질 중에서 처리하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고;
화학식 (III)의 화합물을 아지드화 나트륨과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 주로 수득하고;
화학식 (I/a)의 화합물을 가수소분해시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고;
화학식 (I/b)의 화합물을 수산화 나트륨 수용액으로 처리한 다음 염산으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하고;
화학식 (I/c)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하고;
화학식 (I/b) 내지 (I/d)의 화합물 전체는 하기 화학식 (I/e)의 화합물을 구성하며;
화학식 (I/e)의 화합물을 친전자성 방향족 첨가 반응 또는 친핵성 방향족 첨가 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/f)의 화합물을 수득하며;
화학식 (I/a) 내지 (I/f)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하며, 필요한 경우 이들을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 다른 이성질체로 분리하고, 이들의 치환기 R4, R5및 R6는 당 화학 분야에 사용되는 통상적인 유기 합성 방법에 따라 조정되며, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환시키는 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 제조하는 방법:
(II)
(III)
(I/a)
(I/b)
(I/c)
R3a-NH2 (IV)
(I/d)
(I/e)
(I/f)
상기 식에서,
G, X, Y, X1, Y1, R4, R5및 R6은 제 1항에서 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 동일하고, R3a는 제 1항에서 R3에 대해 정의한 바와 동일하되 수소 원자는 제외되며, R1a및 R2a는 동시에 수소 원자를 나타낼 수 없음을 제외하고 각각 제 1항의 R1및 R2와 동일한 정의를 가진다.
활성 성분으로서 제 1항 내지 제 4항 및 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 하나 이상을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 불활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합된 형태로 포함하는, 암의 치료에서 항종양제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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