JP2529082B2 - 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 - Google Patents
新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なエリプチシン(e
llipticine)化合物、それら化合物の製造法
及びそれら化合物を含有する製剤組成物に関する。本発
明の化合物はそれらの抗腫瘍活性の故に価値ある治療用
途を有するものである。
llipticine)化合物、それら化合物の製造法
及びそれら化合物を含有する製剤組成物に関する。本発
明の化合物はそれらの抗腫瘍活性の故に価値ある治療用
途を有するものである。
【0002】
【従来の技術】エリプチンシン族の化合物はそれらの抗
癌特性について既に知られている。例えば、欧州特許出
願EP−A−42348号を挙げることができるが、こ
の欧州特許出願ではオリバシン(olivacine)
化合物が研究された。欧州特許出願EP−A−3935
75号及び同EP−A−10029号にはピリド[4,
3−b]カルバゾール、即ちエリプチシン化合物が記載
されている。
癌特性について既に知られている。例えば、欧州特許出
願EP−A−42348号を挙げることができるが、こ
の欧州特許出願ではオリバシン(olivacine)
化合物が研究された。欧州特許出願EP−A−3935
75号及び同EP−A−10029号にはピリド[4,
3−b]カルバゾール、即ちエリプチシン化合物が記載
されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】治療の必要から、より
活性でかつより良好に許容される分子を得ることを目的
として新規な抗癌剤の開発が一貫して求められている。
活性でかつより良好に許容される分子を得ることを目的
として新規な抗癌剤の開発が一貫して求められている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は従来法に記載さ
れる化合物と比較して新規性を有するエリプチシン化合
物に関する。即ち、本発明の化合物の薬理学的性質の強
さ、即ち抗腫瘍活性は6H−ピリド[4,3−b]カル
バゾールの1位にアミノアルキルアミノカルボニル基を
導入することによって最適化されたのである。
れる化合物と比較して新規性を有するエリプチシン化合
物に関する。即ち、本発明の化合物の薬理学的性質の強
さ、即ち抗腫瘍活性は6H−ピリド[4,3−b]カル
バゾールの1位にアミノアルキルアミノカルボニル基を
導入することによって最適化されたのである。
【0005】加えて、本発明の化合物は参照化合物と比
較して参照化合物より大きいそれらの試験管内細胞毒性
並びにそれらの改良された生体内活性によってそれら参
照化合物から区別されるものである。
較して参照化合物より大きいそれらの試験管内細胞毒性
並びにそれらの改良された生体内活性によってそれら参
照化合物から区別されるものである。
【0006】本発明は、更に詳しくは、一般式(I)
【化13】
【0007】[式中、R1 は基
【化14】
【0008】(但し、 ―nは1〜6の整数であり;
【0009】―R、R’及びR6 は同一又は異なるもの
で、互いに独立に水素、及び所望によって1個又は2個
以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい、1〜6個
の炭素原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル基から
選択されるか、又は
で、互いに独立に水素、及び所望によって1個又は2個
以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい、1〜6個
の炭素原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル基から
選択されるか、又は
【0010】−R及びR’はそれらが結合している窒素
原子と共に、所望によって第二のヘテロ原子を含有して
いてもよく、かつ1個又は2個以上の、1〜6個の炭素
原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル基で置換され
ていてもよい複素環を形成し、そしてR6 は上記で定義
された通りであるか、又は
原子と共に、所望によって第二のヘテロ原子を含有して
いてもよく、かつ1個又は2個以上の、1〜6個の炭素
原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル基で置換され
ていてもよい複素環を形成し、そしてR6 は上記で定義
された通りであるか、又は
【0011】―R及びR6 は一緒になって未置換の、或
いは1個又は2個以上の、1〜6個の炭素原子を有する
直鎖の又は分枝したアルキル基で置換されている複素環
を形成し、そしてR’は上記で定義された通りであ
る。)を表し、
いは1個又は2個以上の、1〜6個の炭素原子を有する
直鎖の又は分枝したアルキル基で置換されている複素環
を形成し、そしてR’は上記で定義された通りであ
る。)を表し、
【0012】―R2 は1〜6個の炭素原子を有する、直
鎖の又は分枝したアルキル基を表し、
鎖の又は分枝したアルキル基を表し、
【0013】―R3 、R4 及びR5 は同一又は異なるも
ので、互いに独立に水素、及び1〜6個の炭素原子を有
する直鎖の又は分枝したアルキル基から選択される。]
ので、互いに独立に水素、及び1〜6個の炭素原子を有
する直鎖の又は分枝したアルキル基から選択される。]
【0014】で表される化合物、それらの光学異性体、
それらの可能なN−オキシド並びに酸又は塩基との製剤
上許容できる付加塩に関する。
それらの可能なN−オキシド並びに酸又は塩基との製剤
上許容できる付加塩に関する。
【0015】基R及びR’がそれらが結合している窒素
原子と一緒になることによって形成される複素環は、更
に詳しく述べると、ピロール、ピロリン類、ピロリジ
ン、イミダゾール、イミダゾリン類、イミダゾリジン、
ピラゾール、ピラゾリン類、オキサゾール、オキサゾリ
ン類、オキサゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン
及びチオモルホリンを包含する。
原子と一緒になることによって形成される複素環は、更
に詳しく述べると、ピロール、ピロリン類、ピロリジ
ン、イミダゾール、イミダゾリン類、イミダゾリジン、
ピラゾール、ピラゾリン類、オキサゾール、オキサゾリ
ン類、オキサゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン
及びチオモルホリンを包含する。
【0016】本発明はまた式(II)
【化15】
【0017】(式中、R’4 は1〜6個の炭素原子を有
する直鎖の又は分枝したアルキル基を表す。)
する直鎖の又は分枝したアルキル基を表す。)
【0018】の化合物を酸媒体中で、例えば酢酸中で式
(III)
(III)
【化16】
【0019】(式中、R2 及びR5 は式(I)について
定義された通りである。)
定義された通りである。)
【0020】の化合物と反応させ、脱ベンジル化後にそ
れに続いてしゅう酸ジアルキルの存在下で加熱して式
(IV)
れに続いてしゅう酸ジアルキルの存在下で加熱して式
(IV)
【化17】
【0021】(式中、R2 、R’4 及びR5 は前記で定
義された通りであり、そしてR0 は1〜5個の炭素原子
を有するアルキル基を表す。)
義された通りであり、そしてR0 は1〜5個の炭素原子
を有するアルキル基を表す。)
【0022】の化合物を得る、ベッセリーバー フッソ
ン(Besselievre Husson)による第
一の生体模倣反応[Tetrahedron、(198
1)、37、241−246]を特徴とする前記式
(I)の化合物の製造法にして、
ン(Besselievre Husson)による第
一の生体模倣反応[Tetrahedron、(198
1)、37、241−246]を特徴とする前記式
(I)の化合物の製造法にして、
【0023】化合物(IV)はこれをトルエン中、PO
Cl3 の存在下で加熱、還流することによって環化し
て、炭素担持パラジウムで脱水素化した後に式(Va)
Cl3 の存在下で加熱、還流することによって環化し
て、炭素担持パラジウムで脱水素化した後に式(Va)
【化18】
【0024】(式中、R0 、R2 、R’4 及びR5 は前
記で定義された通りである。)
記で定義された通りである。)
【0025】の化合物を生成させるようにしてもよく、
この式(Va)のカルバゾールの6位−窒素原子は、所
望によっては、式
この式(Va)のカルバゾールの6位−窒素原子は、所
望によっては、式
【化19】
【0026】(式中、R’3 は1〜6個の炭素原子を有
する直鎖の又は分枝したアルキル基を表す。)
する直鎖の又は分枝したアルキル基を表す。)
【0027】の炭酸ジアルキルによる極性溶媒中、例え
ばジメチルホルムアミド中、炭酸アルカリ金属、例えば
炭酸カリウム、及びクラウンエーテルの存在下における
処理によって置換して式(Vb)
ばジメチルホルムアミド中、炭酸アルカリ金属、例えば
炭酸カリウム、及びクラウンエーテルの存在下における
処理によって置換して式(Vb)
【化20】
【0028】(式中、R2 、R’3 、R’4 、R5 及び
R0 は前記で定義された通りである。)
R0 は前記で定義された通りである。)
【0029】の化合物を得てもよく、ここで式(Va)
及び(Vb)の化合物は総合すると式(V)
及び(Vb)の化合物は総合すると式(V)
【化21】
【0030】(式中、R2 、R3 、R’4 、R5 及びR
0 は前記で定義された通りである。)
0 は前記で定義された通りである。)
【0031】の化合物となり、式(V)の化合物を式
(VI)
(VI)
【化22】
【0032】(式中、R、R’、R6 及びnは式(I)
について定義された通りである。)
について定義された通りである。)
【0033】の化合物との置換反応に付して式(Ia)
【化23】
【0034】(式中、R1 、R2 、R3 、R’4 及びR
5 は前記で定義された通りである。)
5 は前記で定義された通りである。)
【0035】の化合物を得、ここで式(Ia)の化合物
はこれをトリハロゲン化硼素、例えば三臭化硼素の付加
によって脱アルキル化して式(Ib)
はこれをトリハロゲン化硼素、例えば三臭化硼素の付加
によって脱アルキル化して式(Ib)
【化24】
【0036】(式中、R1 、R2 、R3 及びR5 は前記
で定義された通りである。)
で定義された通りである。)
【0037】の化合物を生成させてもよく、ここで式
(Ia)及び(Ib)の化合物は総合すると一般式
(I)の化合物となり、この化合物(I)は、適当な場
合は、常用の分離技術に従って精製してもよく、また、
所望によっては、それらの可能なN−オキシド及び酸又
は塩基との製剤上許容できる付加塩に転化してもよい前
記式(I)の化合物の製造法に及ぶ。
(Ia)及び(Ib)の化合物は総合すると一般式
(I)の化合物となり、この化合物(I)は、適当な場
合は、常用の分離技術に従って精製してもよく、また、
所望によっては、それらの可能なN−オキシド及び酸又
は塩基との製剤上許容できる付加塩に転化してもよい前
記式(I)の化合物の製造法に及ぶ。
【0038】式(Ia)の化合物の式(Ib)の化合物
への転化について記載した脱アルキル化反応はまた式
(V’)
への転化について記載した脱アルキル化反応はまた式
(V’)
【化25】
【0039】(式中、R2 、R3 、R5 及びR0 は前記
で定義された通りである。)
で定義された通りである。)
【0040】の化合物を得るように前記式(V)のエス
テルに対して直接行うこともでき、そして上記の化合物
(V’)は次に前記で定義された式(VI)の化合物によ
り式(V)の化合物について定義された条件と同じ操作
条件の下で処理されて前記で定義された式(Ib)の化
合物を生成させる。
テルに対して直接行うこともでき、そして上記の化合物
(V’)は次に前記で定義された式(VI)の化合物によ
り式(V)の化合物について定義された条件と同じ操作
条件の下で処理されて前記で定義された式(Ib)の化
合物を生成させる。
【0041】式(I)の化合物は価値ある薬理学的性質
を有する。それらのより大きな試験管内細胞毒性を別に
しても、それら化合物は参照化合物として採用された化
合物よりも有効であり、かつ生体内で少なくともそれら
参照化合物と同程度に活性であることが判明している。
を有する。それらのより大きな試験管内細胞毒性を別に
しても、それら化合物は参照化合物として採用された化
合物よりも有効であり、かつ生体内で少なくともそれら
参照化合物と同程度に活性であることが判明している。
【0042】加えて、本発明に記載される化合物は非常
に低い用量で活性であり、その最適用量で多数の生存動
物をもたらす。この故に、これら化合物は優れた治療指
数(therapeutic index)を有するの
である。
に低い用量で活性であり、その最適用量で多数の生存動
物をもたらす。この故に、これら化合物は優れた治療指
数(therapeutic index)を有するの
である。
【0043】DNAに挿入され、かつトポイソメラーゼ
を抑制することにより分割を引き起こすそれら化合物の
能力の故に、それら化合物は抗腫瘍剤として治療に使用
することができる。
を抑制することにより分割を引き起こすそれら化合物の
能力の故に、それら化合物は抗腫瘍剤として治療に使用
することができる。
【0044】本発明はまた式(I)の化合物、それらの
N−オキシド、それらの光学異性体、又は塩基若しくは
酸とのそれらの製剤上許容できる付加塩の1種を単独で
又は1種又は2種以上の不活性な無毒性の賦形剤(ex
ipient)又はキャリアーと組み合わせて含有する
製剤組成物に関する。
N−オキシド、それらの光学異性体、又は塩基若しくは
酸とのそれらの製剤上許容できる付加塩の1種を単独で
又は1種又は2種以上の不活性な無毒性の賦形剤(ex
ipient)又はキャリアーと組み合わせて含有する
製剤組成物に関する。
【0045】本発明による製剤組成物の内で、経口投
与、非経口投与、経鼻投与、直腸投与、舌下投与、眼へ
の投与又は呼吸を利用する投与に、そして特に錠剤若し
くは糖剤、舌下用錠剤、香粉(sachet)、パケッ
ト(paquet)、ゼラチンカプセル、グロセット
(glossett)、口内錠、坐剤、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲル、注射用若しくは飲用に適した製剤、エ
アロゾル及び点眼薬若しくは点鼻薬に適したものが特に
上げられる。
与、非経口投与、経鼻投与、直腸投与、舌下投与、眼へ
の投与又は呼吸を利用する投与に、そして特に錠剤若し
くは糖剤、舌下用錠剤、香粉(sachet)、パケッ
ト(paquet)、ゼラチンカプセル、グロセット
(glossett)、口内錠、坐剤、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲル、注射用若しくは飲用に適した製剤、エ
アロゾル及び点眼薬若しくは点鼻薬に適したものが特に
上げられる。
【0046】使用される用量は患者の年令と体重、投与
ルート及び治療適応症の症状に従って変化し、そしてそ
れは、恐らくは療法に関連するが、1回又は2回以上の
投与において1日当たり0.1〜400mgの範囲であ
る。
ルート及び治療適応症の症状に従って変化し、そしてそ
れは、恐らくは療法に関連するが、1回又は2回以上の
投与において1日当たり0.1〜400mgの範囲であ
る。
【0047】
【実施例】次の実施例は本発明を例証するものである
が、それらは本発明をいかなる意味でも限定するもので
はない。出発物質は公知であるか、又は公知の操作法で
製造される。
が、それらは本発明をいかなる意味でも限定するもので
はない。出発物質は公知であるか、又は公知の操作法で
製造される。
【0048】2−(β−ベンジルアミノ)エチル−6−
メトキシ−1−メチルカルバゾールの製造 5−メトキシインドール及び1−ベンジル−4−(1,
1−エチレンジオキシエチル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン(沸点:10mmHgで184〜18
8℃、1−ベンジル−4−(1,1−エチレンジオキシ
エチル)−ピリジニウムクロリドのメタノール中での水
素化硼素ナトリウムによる還元によって得られる)を5
0%酢酸中で66時間加熱、還流する。この混合物を次
に水2リットルに注入する。ジクロロメタンにより抽出
し、そして溶媒を蒸発により除去すると、油状残分が得
られ、これを続いて酢酸エチルに吸収させる。だんだん
と形成される固体を濾別し、必要最少限の冷ジクロロメ
タンで洗浄する。無色の酢酸塩結晶が得られる。その酢
酸塩に対応する塩基はトルエン中で結晶化して無色の結
晶を与える。融点:150℃。
メトキシ−1−メチルカルバゾールの製造 5−メトキシインドール及び1−ベンジル−4−(1,
1−エチレンジオキシエチル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン(沸点:10mmHgで184〜18
8℃、1−ベンジル−4−(1,1−エチレンジオキシ
エチル)−ピリジニウムクロリドのメタノール中での水
素化硼素ナトリウムによる還元によって得られる)を5
0%酢酸中で66時間加熱、還流する。この混合物を次
に水2リットルに注入する。ジクロロメタンにより抽出
し、そして溶媒を蒸発により除去すると、油状残分が得
られ、これを続いて酢酸エチルに吸収させる。だんだん
と形成される固体を濾別し、必要最少限の冷ジクロロメ
タンで洗浄する。無色の酢酸塩結晶が得られる。その酢
酸塩に対応する塩基はトルエン中で結晶化して無色の結
晶を与える。融点:150℃。
【0049】実施例1:1−(N,N−ジメチルアミノ
エチルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒ
ドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール
エチルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒ
ドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール
【0050】工程A:1−メチル−2−[(β−エトオ
キザールアミド)エチル]−6−メトキシカルバゾール 2−[(β−ベンジルアミノ)エチル]−6−メトキシ
−1−メチルカルバゾール(酢酸塩の形)35.6g
(88ミリモル)を炭素担持パラジウム(10%)10
gが加えられている酢酸400mL(ミリリットル)に
溶解する。この混合物を50℃に加熱し、水素下、標準
圧力で前記温度を水素の理論量が消費されるまで(10
時間)保持しながら撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発、除
去する;得られた残分を水200mLに吸収させる。濾
過及び水酸化アンモニウムの添加後、その固体を空気中
で乾燥し、トルエンから再結晶化する。ベージュ色の結
晶18.16gが得られる。収率:81.4%。融点:
167−168℃。
キザールアミド)エチル]−6−メトキシカルバゾール 2−[(β−ベンジルアミノ)エチル]−6−メトキシ
−1−メチルカルバゾール(酢酸塩の形)35.6g
(88ミリモル)を炭素担持パラジウム(10%)10
gが加えられている酢酸400mL(ミリリットル)に
溶解する。この混合物を50℃に加熱し、水素下、標準
圧力で前記温度を水素の理論量が消費されるまで(10
時間)保持しながら撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発、除
去する;得られた残分を水200mLに吸収させる。濾
過及び水酸化アンモニウムの添加後、その固体を空気中
で乾燥し、トルエンから再結晶化する。ベージュ色の結
晶18.16gが得られる。収率:81.4%。融点:
167−168℃。
【0051】この固体をしゅう酸ジエチル70mL中で
100〜110℃において1時間加熱し、得られた混合
物を蒸発、乾固する。その固体残分をシクロヘキサンに
吸収させ、濾過し、そして酢酸エチルから再結晶化する
と、所望とされる化合物23.92gが生成する。収
率:94.6%。融点:144℃。
100〜110℃において1時間加熱し、得られた混合
物を蒸発、乾固する。その固体残分をシクロヘキサンに
吸収させ、濾過し、そして酢酸エチルから再結晶化する
と、所望とされる化合物23.92gが生成する。収
率:94.6%。融点:144℃。
【0052】 元素分析:C20H22N2 O4 C% H% N% 計算値 67.78 6.25 7.91 測定値 67.96 6.35 8.21
【0053】工程B:エチル 1−(3,4−ジヒドロ
−9−メトキシ−5−メチル−6H−ピリド[4,3−
b]カルバゾリル)カルボキシレート 工程Aで得られたアミド3.54g(10ミリモル)を
沸騰しているトルエン300mLに溶解し、そしてPO
Cl3 30mLを滴下し、処理する。還流を24時間保
持する。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残分を次いで水
200mLに吸収させる。この溶液を濾過し、炭酸ナト
リウムの添加によりpH9〜10に調整する。得られた
固体を水で洗浄し、乾燥し、そして酢酸エチルから再結
晶化する。黄色結晶2.36gが得られる。収率:70
%。融点:233−234℃。
−9−メトキシ−5−メチル−6H−ピリド[4,3−
b]カルバゾリル)カルボキシレート 工程Aで得られたアミド3.54g(10ミリモル)を
沸騰しているトルエン300mLに溶解し、そしてPO
Cl3 30mLを滴下し、処理する。還流を24時間保
持する。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残分を次いで水
200mLに吸収させる。この溶液を濾過し、炭酸ナト
リウムの添加によりpH9〜10に調整する。得られた
固体を水で洗浄し、乾燥し、そして酢酸エチルから再結
晶化する。黄色結晶2.36gが得られる。収率:70
%。融点:233−234℃。
【0054】 元素分析:C20H20N2 O3 C% H% N% 計算値 71.41 5.99 8.33 測定値 71.39 5.81 8.11
【0055】工程C:エチル 1−(9−メトキシ−5
−メチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾリル)
カルボキシレート 前工程で得られたエステル2.036g(6ミリモル)
をジフェニルエーテル40mL中、炭素担持パラジウム
(10%)300mgの存在下で10分間、若しくはデ
カリン中、炭素担持Pd(10%)200mgの存在下
で45分間又はメシチレン中、同量の脱水素化剤の存在
下で5時間加熱、還流する。その残分を1N塩酸で抽出
し、その水溶液を次いで重炭酸ナトリウムで中和する。
得られた沈澱をジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発
させた後、残った固体残分をシリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィーで精製する。ジクロロメタンにより溶
離すると、痕跡量のジフェニルエーテルがもたらされ
る。所望とされる化合物をジクロロメタンと酢酸エチル
との98/2混合物で溶離する。その生成物を酢酸エチ
ルから再結晶化する。黄色結晶1.17gが得られる。
収率:58.3%。融点:255℃。
−メチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾリル)
カルボキシレート 前工程で得られたエステル2.036g(6ミリモル)
をジフェニルエーテル40mL中、炭素担持パラジウム
(10%)300mgの存在下で10分間、若しくはデ
カリン中、炭素担持Pd(10%)200mgの存在下
で45分間又はメシチレン中、同量の脱水素化剤の存在
下で5時間加熱、還流する。その残分を1N塩酸で抽出
し、その水溶液を次いで重炭酸ナトリウムで中和する。
得られた沈澱をジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発
させた後、残った固体残分をシリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィーで精製する。ジクロロメタンにより溶
離すると、痕跡量のジフェニルエーテルがもたらされ
る。所望とされる化合物をジクロロメタンと酢酸エチル
との98/2混合物で溶離する。その生成物を酢酸エチ
ルから再結晶化する。黄色結晶1.17gが得られる。
収率:58.3%。融点:255℃。
【0056】 元素分析:C20H18N2 O3 C% H% N% 計算値 71.84 5.43 8.38 測定値 71.75 5.54 8.45
【0057】工程D:エチル 1−(5,6−ジメチル
−9−メトキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾ
リル)カルボキシレート 前工程で得られたエステル334mg(1ミリモル)、
乾燥、微粉砕された炭酸カリウム250mg、炭酸ジメ
チル5mL、ジメチルホルムアミド1mL及びクラウン
エーテル18C6・1滴より成る混合物を撹拌しながら
8時間加熱、還流する。蒸発、乾固させた後、その残分
を水に吸収させる。得られた固体を空気中で乾燥し、次
いでシクロヘキサンから再結晶化する。黄色結晶270
mgが得られる。収率:77.5%。融点:162−1
64℃。
−9−メトキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾ
リル)カルボキシレート 前工程で得られたエステル334mg(1ミリモル)、
乾燥、微粉砕された炭酸カリウム250mg、炭酸ジメ
チル5mL、ジメチルホルムアミド1mL及びクラウン
エーテル18C6・1滴より成る混合物を撹拌しながら
8時間加熱、還流する。蒸発、乾固させた後、その残分
を水に吸収させる。得られた固体を空気中で乾燥し、次
いでシクロヘキサンから再結晶化する。黄色結晶270
mgが得られる。収率:77.5%。融点:162−1
64℃。
【0058】 元素分析:C21H20N2 O3 C% H% N% 計算値 72.39 5.79 8.04 測定値 72.16 5.91 8.03
【0059】工程E:1−(N,N−ジメチルアミノエ
チルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−メト
キシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 前工程で得られたエステル348mg(1ミリモル)を
N,N−ジメチル−1,2−ジアミノエタン5mL中で
18時間加熱する。過剰のアミンを減圧下で蒸発、除去
する。得られた残分を水に吸収させ、得られた固体を空
気中で乾燥し、そしてシクロヘキサンから再結晶化す
る。黄色結晶234mgが得られる。収率:60%。融
点:139℃。
チルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−メト
キシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 前工程で得られたエステル348mg(1ミリモル)を
N,N−ジメチル−1,2−ジアミノエタン5mL中で
18時間加熱する。過剰のアミンを減圧下で蒸発、除去
する。得られた残分を水に吸収させ、得られた固体を空
気中で乾燥し、そしてシクロヘキサンから再結晶化す
る。黄色結晶234mgが得られる。収率:60%。融
点:139℃。
【0060】 元素分析:C23H26N4 O2 C% H% N% 計算値 70.74 6.71 14.35 測定値 70.53 6.96 14.35
【0061】工程F:1−(N,N−ジメチルアミノエ
チルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒド
ロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 工程Eで得られた化合物390mg(1ミリモル)を乾
燥ジクロロメタン40mLにアルゴン雰囲気下で溶解す
る。この溶液を−70℃まで冷却する。10モル当量の
三臭化硼素、即ち市販のジクロロメタン中1M溶液を滴
下する。この混合物を室温に戻し(18時間)、次いで
氷水100mLに注入する。この溶液をトリエチルアミ
ンの添加により塩基性pHに調整し、次いで室温で3時
間撹拌する。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして
アルミナカラムによるクロマトグラフィー(溶離剤:9
5/5ジクロロメタン/エタノール)を行うためにその
溶媒を蒸発、除去する。最終生成物を酢酸エチルから結
晶化し、その酢酸エチルを蒸発、除去する。黄色結晶1
64mgが得られる。収率:43.6%。融点:256
℃。
チルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒド
ロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 工程Eで得られた化合物390mg(1ミリモル)を乾
燥ジクロロメタン40mLにアルゴン雰囲気下で溶解す
る。この溶液を−70℃まで冷却する。10モル当量の
三臭化硼素、即ち市販のジクロロメタン中1M溶液を滴
下する。この混合物を室温に戻し(18時間)、次いで
氷水100mLに注入する。この溶液をトリエチルアミ
ンの添加により塩基性pHに調整し、次いで室温で3時
間撹拌する。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして
アルミナカラムによるクロマトグラフィー(溶離剤:9
5/5ジクロロメタン/エタノール)を行うためにその
溶媒を蒸発、除去する。最終生成物を酢酸エチルから結
晶化し、その酢酸エチルを蒸発、除去する。黄色結晶1
64mgが得られる。収率:43.6%。融点:256
℃。
【0062】 元素分析:C22H24N4 O2 C% H% N% 計算値 70.18 6.43 14.88 測定値 69.79 6.69 14.49
【0063】実施例2:1−(N,N−ジメチルアミノ
プロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−
ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を実施例1において工程A〜Dについて記載
したのと同じ合成手順に従って製造する。
プロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−
ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を実施例1において工程A〜Dについて記載
したのと同じ合成手順に従って製造する。
【0064】工程E:1−(N,N−ジメチルアミノプ
ロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−メ
トキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 工程Eでエステルについての加熱時間を8時間に設定す
る。使用したジアミンはN,N−ジメチル−1,3−ジ
アミノプロパンである。得られた生成物をジクロロメタ
ンで抽出する;次にその溶媒を蒸発、除去し、その残分
をアセトン中で過剰のマレイン酸により処理して対応す
る塩を得る。
ロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−メ
トキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 工程Eでエステルについての加熱時間を8時間に設定す
る。使用したジアミンはN,N−ジメチル−1,3−ジ
アミノプロパンである。得られた生成物をジクロロメタ
ンで抽出する;次にその溶媒を蒸発、除去し、その残分
をアセトン中で過剰のマレイン酸により処理して対応す
る塩を得る。
【0065】工程F:1−(N,N−ジメチルアミノプ
ロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒ
ドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 前工程で得られたアミド404mg(1ミリモル)を乾
燥ジクロロメタン40mLにアルゴン雰囲気下で溶解す
る。この溶液を−70℃まで冷却する。10モル当量の
三臭化硼素を滴下する;この混合物を室温で18時間放
置し、次いで氷水100mLに注入する。この溶液をト
リエチルアミンの添加により塩基性となし、そして室温
で3時間撹拌する。生成物をジクロロメタンで抽出す
る;その溶媒を蒸発させると酢酸エチル中で結晶化する
残分が生成する。収率:76.8%。融点:198℃。
ロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒ
ドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 前工程で得られたアミド404mg(1ミリモル)を乾
燥ジクロロメタン40mLにアルゴン雰囲気下で溶解す
る。この溶液を−70℃まで冷却する。10モル当量の
三臭化硼素を滴下する;この混合物を室温で18時間放
置し、次いで氷水100mLに注入する。この溶液をト
リエチルアミンの添加により塩基性となし、そして室温
で3時間撹拌する。生成物をジクロロメタンで抽出す
る;その溶媒を蒸発させると酢酸エチル中で結晶化する
残分が生成する。収率:76.8%。融点:198℃。
【0066】 元素分析:C23H26N4 O2 ・0.5H2 O C% H% N% 計算値 69.15 6.81 14.02 測定値 69.55 6.80 13.94
【0067】実施例3:1−(N,N−ジメチルアミノ
エチルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−メ
トキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程Fを除き、実施例1に記載したのと同
じ合成手順に従って製造する。収率:60%。融点:1
39℃。
エチルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−メ
トキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程Fを除き、実施例1に記載したのと同
じ合成手順に従って製造する。収率:60%。融点:1
39℃。
【0068】 元素分析:C23H26N4 O2 C% H% N% 計算値 70.74 6.71 14.35 測定値 70.53 6.96 14.35
【0069】実施例4:1−(N,N−ジメチルアミノ
プロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−
メトキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程Fを除き、実施例2に記載したのと同
じ合成手順に従って製造する。収率:92.5%。融
点:139℃。
プロピルアミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−
メトキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程Fを除き、実施例2に記載したのと同
じ合成手順に従って製造する。収率:92.5%。融
点:139℃。
【0070】 元素分析:C24H28N4 O2 ・2C4 H4 O4 C% H% N% 計算値 60.37 5.70 8.80 測定値 60.28 5.62 9.03
【0071】実施例5:1−(N,N−ジメチルアミノ
プロピルアミノカルボニル)−5−メチル−9−メトキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程D及びFを実施せず、かつ工程Eに対
して次の修正を加えて実施例1に記載したのと同じ合成
手順に従って製造する。
プロピルアミノカルボニル)−5−メチル−9−メトキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程D及びFを実施せず、かつ工程Eに対
して次の修正を加えて実施例1に記載したのと同じ合成
手順に従って製造する。
【0072】―使用アミンはN,N−ジメチル−1,3
−ジアミノプロパンである; ―乾燥後の固体を酢酸エチルから再結晶化する。
−ジアミノプロパンである; ―乾燥後の固体を酢酸エチルから再結晶化する。
【0073】収率:93%。融点:206℃。
【0074】 元素分析:C23H26N4 O2 ・H2 O C% H% N% 計算値 67.72 6.91 13.72 測定値 67.60 6.72 14.05
【0075】実施例6:1−(N,N−ジメチルアミノ
エチルアミノカルボニル)−5−メチル−9−ヒドロキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を中間工程Dを除き、かつ工程E及びFに対
して次の修正を加えて実施例1に記載したのと同じ合成
手順に従って製造する。
エチルアミノカルボニル)−5−メチル−9−ヒドロキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を中間工程Dを除き、かつ工程E及びFに対
して次の修正を加えて実施例1に記載したのと同じ合成
手順に従って製造する。
【0076】工程E:―加熱時間を8時間に設定する;
【0077】工程F:―室温において3時間撹拌した後
に得られた化合物はジクロロメタンに不溶性であるの
で、その化合物を濾別し、酢酸エチルから再結晶化す
る。
に得られた化合物はジクロロメタンに不溶性であるの
で、その化合物を濾別し、酢酸エチルから再結晶化す
る。
【0078】収率:47%。融点:>270℃。
【0079】 元素分析:C21H22N4 O2 C% H% N% 計算値 69.59 6.12 15.46 測定値 69.40 6.14 15.21
【0080】実施例7:1−(N,N−ジメチルアミノ
プロピルアミノカルボニル)−5−メチル−9−ヒドロ
キシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を中間工程Dを除き、かつ次の修正を加えて
実施例1に記載したのと同じ合成手順に従って製造す
る。
プロピルアミノカルボニル)−5−メチル−9−ヒドロ
キシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を中間工程Dを除き、かつ次の修正を加えて
実施例1に記載したのと同じ合成手順に従って製造す
る。
【0081】工程E:―使用アミンはN,N−ジメチル
−1,3−ジアミノプロパンである; ―得られた固体を空気中で乾燥し、そして酢酸エチルか
ら再結晶化する。
−1,3−ジアミノプロパンである; ―得られた固体を空気中で乾燥し、そして酢酸エチルか
ら再結晶化する。
【0082】工程F:―3時間撹拌した後に得られる生
成物を濾別し、そして酢酸エチルから再結晶化する。
成物を濾別し、そして酢酸エチルから再結晶化する。
【0083】収率:56%。融点:218℃。
【0084】 元素分析:C22H24N4 O2 ・0.5H2 O C% H% N% 計算値 68.57 6.49 14.55 測定値 68.45 6.43 14.86
【0085】実施例8:1−(N,N−ジメチルアミノ
エチルアミノカルボニル)−5−メチル−9−メトキシ
−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程D及びFを除き、かつ工程Eに次の修
正を加えて、即ち加熱時間を8時間に設定して実施例1
に記載したのと同じ合成手順に従って製造する。収率:
88%。融点:215℃。
エチルアミノカルボニル)−5−メチル−9−メトキシ
−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程D及びFを除き、かつ工程Eに次の修
正を加えて、即ち加熱時間を8時間に設定して実施例1
に記載したのと同じ合成手順に従って製造する。収率:
88%。融点:215℃。
【0086】 元素分析:C22H24N4 O2 ・0.5H2 O C% H% N% 計算値 68.57 6.49 14.54 測定値 68.44 6.53 14.48
【0087】実施例9:1−[2−(ピロリジン−1−
イル)エチルアミノカルボニル]−5−メチル−9−メ
トキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程D及びFを実施せず、かつ工程Eで使
用したアミンが2−(ピロリジン−1−イル)−1−ア
ミノエタンであることを除き、実施例1に記載したのと
同じ合成手順に従って製造する。
イル)エチルアミノカルボニル]−5−メチル−9−メ
トキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程D及びFを実施せず、かつ工程Eで使
用したアミンが2−(ピロリジン−1−イル)−1−ア
ミノエタンであることを除き、実施例1に記載したのと
同じ合成手順に従って製造する。
【0088】実施例10:1−[2−(ピロリジン−1
−イル)エチルアミノカルボニル]−5−メチル−9−
ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程Eで2−(ピロリジン−1−イル)−
1−アミノエタンを使用して実施例6に記載したのと同
じ合成手順に従って製造する。
−イル)エチルアミノカルボニル]−5−メチル−9−
ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール この化合物を工程Eで2−(ピロリジン−1−イル)−
1−アミノエタンを使用して実施例6に記載したのと同
じ合成手順に従って製造する。
【0089】実施例11:1−{2−[(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ]エチルアミノカルボニル}−5,6
−ジメチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−
b]カルバゾール
シエチル)アミノ]エチルアミノカルボニル}−5,6
−ジメチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−
b]カルバゾール
【0090】工程A:エチル 1−(5,6−ジメチル
−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバ
ゾリル)カルボキシレート 実施例1の工程Dで得られたエステルを実施例1の工程
Fに記載した脱メチル化反応において使用して1−エト
キシカルボニル−5,6−ジメチル−9−ヒドロキシ−
6H−ピリド[4,3−b]カルバゾールを得る。
−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバ
ゾリル)カルボキシレート 実施例1の工程Dで得られたエステルを実施例1の工程
Fに記載した脱メチル化反応において使用して1−エト
キシカルボニル−5,6−ジメチル−9−ヒドロキシ−
6H−ピリド[4,3−b]カルバゾールを得る。
【0091】工程B:1−{2−[(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]エチルアミノカルボニル}−5,6−ジ
メチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]
カルバゾール 前工程で得られたエステル0.4g(1.198ミリモ
ル)を2−(2−アミノエチルアミノ)エタノール10
mLにアルゴン雰囲気下で溶解する。この混合物を12
0℃で24時間加熱する。
チル)アミノ]エチルアミノカルボニル}−5,6−ジ
メチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]
カルバゾール 前工程で得られたエステル0.4g(1.198ミリモ
ル)を2−(2−アミノエチルアミノ)エタノール10
mLにアルゴン雰囲気下で溶解する。この混合物を12
0℃で24時間加熱する。
【0092】反応しなかった過剰のアミンを真空下に置
くことによって除去し、次いでこの反応混合物に水及び
ジクロロメタンを加える。その有機相を慣用の手段で処
理すると油状残分が生成する。この油状残分をエタノー
ルに吸収させ、次いでガス状塩化水素中でエタノールの
飽和溶液に注入する。エタノールを蒸発させると、所望
とされる化合物の二水和二塩酸塩0.58gが赤色結晶
の形で結晶化する。収率:97%。
くことによって除去し、次いでこの反応混合物に水及び
ジクロロメタンを加える。その有機相を慣用の手段で処
理すると油状残分が生成する。この油状残分をエタノー
ルに吸収させ、次いでガス状塩化水素中でエタノールの
飽和溶液に注入する。エタノールを蒸発させると、所望
とされる化合物の二水和二塩酸塩0.58gが赤色結晶
の形で結晶化する。収率:97%。
【0093】 元素分析:C22H24O3 N4 ・2HCl・2H2 O C% H% N% Cl% 計算値 52.70 6.03 11.17 14.14 測定値 68.44 6.53 14.48 17.37
【0094】実施例12:1−[(4−アミノブチル)
アミノカルボニル]−5,6−ジメチル−9−ヒドロキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 実施例11の工程Aで得られたエステル0.47g
(1.407ミリモル)を1,4−ジアミノブタン9m
Lにアルゴン雰囲気下で溶解する。この混合物を130
℃で3時間加熱する。
アミノカルボニル]−5,6−ジメチル−9−ヒドロキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール 実施例11の工程Aで得られたエステル0.47g
(1.407ミリモル)を1,4−ジアミノブタン9m
Lにアルゴン雰囲気下で溶解する。この混合物を130
℃で3時間加熱する。
【0095】反応しなかった過剰のアミンを真空下に置
くことによって除去する。次に、この反応混合物に水及
びジクロロメタンを加える。
くことによって除去する。次に、この反応混合物に水及
びジクロロメタンを加える。
【0096】その不溶性生成物の主要部分を吸引濾過で
単離し、そして乾燥する。他の部分をジクロロメタンに
よる抽出で得、その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、次いで蒸発、乾固する。
単離し、そして乾燥する。他の部分をジクロロメタンに
よる抽出で得、その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、次いで蒸発、乾固する。
【0097】全生成物を無水エタノールから再結晶化し
て所望とされる化合物に相当するオレンジ色の結晶0.
34gを得る。収率:62%。融点:>95℃(分
解)。
て所望とされる化合物に相当するオレンジ色の結晶0.
34gを得る。収率:62%。融点:>95℃(分
解)。
【0098】 元素分析:C22H24N4 O2 ・0.8H2 O C% H% N% 計算値 67.60 6.60 14.33 測定値 67.85 6.98 13.02
【0099】実施例13:1−[N−(2−ピロリジン
−1−イルエチル)アミノカルボニル]−5,6−ジメ
チル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カ
ルバゾール 実施例11の工程Aで得られたエステル0.4g(1.
198ミリモル)を1−(2−アミノエチル)ピロリジ
ン7.5mLにアルゴン雰囲気下で溶解する。この混合
物を120℃で16時間加熱する。
−1−イルエチル)アミノカルボニル]−5,6−ジメ
チル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カ
ルバゾール 実施例11の工程Aで得られたエステル0.4g(1.
198ミリモル)を1−(2−アミノエチル)ピロリジ
ン7.5mLにアルゴン雰囲気下で溶解する。この混合
物を120℃で16時間加熱する。
【0100】過剰のアミンを真空下に置くことによって
除去し、そしてその反応混合物を加水分解する。その有
機相を慣用の手段で処理すると、所望とされる化合物に
相当する黄色結晶0.341gが得られる。収率:65
%。融点:>120℃(分解)。
除去し、そしてその反応混合物を加水分解する。その有
機相を慣用の手段で処理すると、所望とされる化合物に
相当する黄色結晶0.341gが得られる。収率:65
%。融点:>120℃(分解)。
【0101】 元素分析:C24H26N4 O2 ・2H2 O C% H% N% 計算値 66.03 6.97 12.84 測定値 65.99 7.11 12.27
【0102】実施例14:1−[N−(3−モルホリノ
プロピル)アミノカルボニル]−5,6−ジメチル−9
−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾー
ル 実施例11の工程Aで得られたエステル0.36g
(1.078ミリモル)を4−(3−アミノプロピル)
モルホリン10mLにアルゴン雰囲気下で溶解する。こ
の混合物を120℃で19時間加熱する。
プロピル)アミノカルボニル]−5,6−ジメチル−9
−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾー
ル 実施例11の工程Aで得られたエステル0.36g
(1.078ミリモル)を4−(3−アミノプロピル)
モルホリン10mLにアルゴン雰囲気下で溶解する。こ
の混合物を120℃で19時間加熱する。
【0103】反応しなかった過剰のアミンを真空下に置
くことによって除去する。この反応混合物を加水分解
し、そしてジクロロメタンに吸収させる。
くことによって除去する。この反応混合物を加水分解
し、そしてジクロロメタンに吸収させる。
【0104】この混合物を約1時間撹拌する。
【0105】その不溶性生成物の主要部分を吸引濾過で
単離し、乾燥する。
単離し、乾燥する。
【0106】他の部分をジクロロメタンにより抽出し、
その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次
いで蒸発、乾固する。
その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次
いで蒸発、乾固する。
【0107】全生成物を無水エタノールから再結晶化し
て所望とされる化合物に相当する黄色結晶0.42gを
得る。収率:90%。融点:110℃。
て所望とされる化合物に相当する黄色結晶0.42gを
得る。収率:90%。融点:110℃。
【0108】 元素分析:C25H28N4 O3 C% H% N% 計算値 69.42 6.53 12.95 測定値 69.34 6.50 12.86
【0109】実施例15:1−[(N,N−ジメチル−
2−アミノエチル)アミノカルボニル]−5−メチル−
6−エチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−
b]カルバゾール
2−アミノエチル)アミノカルボニル]−5−メチル−
6−エチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−
b]カルバゾール
【0110】工程A:1−エトキシカルボニル−5−メ
チル−6−エチル−9−メトキシ−6H−ピリド[4,
3−b]カルバゾール 実施例1の工程Cで得られたエステル5g(15ミリモ
ル)のジメチルホルムアミド10mL中混合物に炭酸ジ
エチル142mL、炭酸カリウム3.75g及びクラウ
ンーエテル18C6・200mgをアルゴン雰囲気下で
加える。この混合物を130〜140℃で6日加熱、濃
縮する。次いで、その混合物に水及びジクロロメタンを
加える。その有機相を慣用の手段で処理すると、トルエ
ンから黄色結晶4.11gが得られる。収率:76%。
融点:149℃。
チル−6−エチル−9−メトキシ−6H−ピリド[4,
3−b]カルバゾール 実施例1の工程Cで得られたエステル5g(15ミリモ
ル)のジメチルホルムアミド10mL中混合物に炭酸ジ
エチル142mL、炭酸カリウム3.75g及びクラウ
ンーエテル18C6・200mgをアルゴン雰囲気下で
加える。この混合物を130〜140℃で6日加熱、濃
縮する。次いで、その混合物に水及びジクロロメタンを
加える。その有機相を慣用の手段で処理すると、トルエ
ンから黄色結晶4.11gが得られる。収率:76%。
融点:149℃。
【0111】 元素分析:C22H22N2 O3 C% H% N% 計算値 72.91 6.12 7.73 測定値 73.06 6.19 7.72
【0112】工程B:1−エトキシカルボニル−9−ヒ
ドロキシ−5−メチル−6−エチル−6H−ピリド
[4,3−b]カルバゾール 前工程で得られたエステル4g(11.05ミリモル)
を乾燥ジクロロメタン440mLにアルゴン雰囲気下、
−78℃で溶解する。三臭化硼素(ジクロロメタン中1
M溶液)120mL(110.5ミリモル)を加える。
この混合物を−78℃で2時間30分、次いで室温で1
時間撹拌する。温度を約0℃に保ちつつ水を滴下するこ
とによって過剰の三臭化硼素を加水分解する。その溶液
を水性アンモニアの添加により塩基性pHに調整し、そ
して更に1時間撹拌する。得られた固体を単離し、乾燥
し、そして有機相を慣用の方法で処理する。粗生成物を
トルエンから再結晶化すると、所望とされる化合物2.
98gが得られる。収率:78%。融点:260℃。
ドロキシ−5−メチル−6−エチル−6H−ピリド
[4,3−b]カルバゾール 前工程で得られたエステル4g(11.05ミリモル)
を乾燥ジクロロメタン440mLにアルゴン雰囲気下、
−78℃で溶解する。三臭化硼素(ジクロロメタン中1
M溶液)120mL(110.5ミリモル)を加える。
この混合物を−78℃で2時間30分、次いで室温で1
時間撹拌する。温度を約0℃に保ちつつ水を滴下するこ
とによって過剰の三臭化硼素を加水分解する。その溶液
を水性アンモニアの添加により塩基性pHに調整し、そ
して更に1時間撹拌する。得られた固体を単離し、乾燥
し、そして有機相を慣用の方法で処理する。粗生成物を
トルエンから再結晶化すると、所望とされる化合物2.
98gが得られる。収率:78%。融点:260℃。
【0113】 元素分析:C21H20N2 O3 C% H% N% 計算値 72.40 5.79 8.04 測定値 72.94 5.99 7.93
【0114】工程C:1−[(N,N−ジメチル−2−
アミノエチル)アミノカルボニル]−5−メチル−6−
エチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]
カルバゾール 前工程で得られたエステル0.8g(2.30ミリモ
ル)によってN,N−ジメチルアミノエチレンジアミン
12mL中、アルゴン雰囲気下で形成された混合物を1
15℃で36時間加熱する。この混合物を次に加水分解
し、続いてジクロロメタンにより抽出し、その有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濾過する。ジクロ
ロメタンを蒸発させた後、その油状残分をシリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフィー(溶離剤:9:1ジクロ
ロエメタン/エタノールおよび約0.5%トリエチルア
ミン)で精製する。
アミノエチル)アミノカルボニル]−5−メチル−6−
エチル−9−ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]
カルバゾール 前工程で得られたエステル0.8g(2.30ミリモ
ル)によってN,N−ジメチルアミノエチレンジアミン
12mL中、アルゴン雰囲気下で形成された混合物を1
15℃で36時間加熱する。この混合物を次に加水分解
し、続いてジクロロメタンにより抽出し、その有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濾過する。ジクロ
ロメタンを蒸発させた後、その油状残分をシリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフィー(溶離剤:9:1ジクロ
ロエメタン/エタノールおよび約0.5%トリエチルア
ミン)で精製する。
【0115】所望とされる化合物に対応する黄色結晶
0.424gが得られる。収率:44%。融点:>11
5℃(分解)。
0.424gが得られる。収率:44%。融点:>11
5℃(分解)。
【0116】 元素分析:C2 3 H2 6 N4 O2 ・1.5H2 O C% H% N% 計算値 66.17 7.00 13.42 測定値 66.01 6.81 13.41
【0117】薬理学的研究 次の実施例は本発明のより良好な化合物の治療指数が次
の点で優れていることの証明を可能にするものである:
の点で優れていることの証明を可能にするものである:
【0118】―それら化合物は細胞毒性である; ―それら化合物は5mg/kg未満の用量から最大で3
0〜60mg/kgまでの用量で活性である; ―それら化合物は最適用量において多数の生存動物をも
たらす。
0〜60mg/kgまでの用量で活性である; ―それら化合物は最適用量において多数の生存動物をも
たらす。
【0119】実施例A:本発明の化合物と参照化合物の
細胞毒性 次の7細胞系を使用した:
細胞毒性 次の7細胞系を使用した:
【0120】ネズミの白血病細胞2種、L1210及び
P388;
P388;
【0121】ヒトの表皮癌細胞1種、KB−3−1、及
びヒトの肺癌細胞1種、S1;
びヒトの肺癌細胞1種、S1;
【0122】対応する耐性細胞系:KB−A1、そのマ
ルチドラッグ(multidrug)耐性はアドリアマ
イシン(ADR)によりKB−3−1に対して誘発させ
た;P388/VCR−20、そのマルチドラッグ耐性
はビンクリスチン(VCR)によりP388に対して誘
発させた;及びS1/tMDR、そのマルチドラッグ耐
性はヒトMDR1遺伝子をS1細胞にトランスフェクシ
ョンすることによって得られた。
ルチドラッグ(multidrug)耐性はアドリアマ
イシン(ADR)によりKB−3−1に対して誘発させ
た;P388/VCR−20、そのマルチドラッグ耐性
はビンクリスチン(VCR)によりP388に対して誘
発させた;及びS1/tMDR、そのマルチドラッグ耐
性はヒトMDR1遺伝子をS1細胞にトランスフェクシ
ョンすることによって得られた。
【0123】これらの細胞をウシ胎児の血清10%、グ
ルタミン2mM、ペニシリン50単位/mL、ストレプ
トマイシン50μg/mL及びHEPES10mMを含
有する完全培地RPMI1640中で培養する。
ルタミン2mM、ペニシリン50単位/mL、ストレプ
トマイシン50μg/mL及びHEPES10mMを含
有する完全培地RPMI1640中で培養する。
【0124】これら細胞をマイクロプレート上に分布さ
せ、細胞毒性化合物に暴露する。細胞を次に約4細胞倍
加期間、即ち2日(P388、P388/VCR−20
及びL1210)及び4日(KB−A1、KB−3−
1、S1及びS1/tMDR)インキュベートする。次
に、生細胞数を比色検定法であるマイクロ培養テトラゾ
リウム検定法[カーミッシェル J(Carmicha
el J.)、デグラッフ W.G.(DeGraff
W.G.)、ガツダー A.F.(Gazdar
A.F.)、ミナ J.D.(Minna J.D.)
及びミッチェル J.R.(Mitchell J.
R.)による、テトラゾリウムに基ずく半自動化比色検
定法の評価:化学的感受性試験の査定(Evaluat
ion ofaTetrazolium−based
semiautomated colorimetri
c assay:assessment of che
mosensitivity testing);Ca
ncer Res.、47、936−942、198
7]で定量する。結果をIC50、即ち腫瘍細胞の増殖を
50%抑制する細胞毒性濃度として表す。細胞系L12
10について得られた結果を表1に示す。
せ、細胞毒性化合物に暴露する。細胞を次に約4細胞倍
加期間、即ち2日(P388、P388/VCR−20
及びL1210)及び4日(KB−A1、KB−3−
1、S1及びS1/tMDR)インキュベートする。次
に、生細胞数を比色検定法であるマイクロ培養テトラゾ
リウム検定法[カーミッシェル J(Carmicha
el J.)、デグラッフ W.G.(DeGraff
W.G.)、ガツダー A.F.(Gazdar
A.F.)、ミナ J.D.(Minna J.D.)
及びミッチェル J.R.(Mitchell J.
R.)による、テトラゾリウムに基ずく半自動化比色検
定法の評価:化学的感受性試験の査定(Evaluat
ion ofaTetrazolium−based
semiautomated colorimetri
c assay:assessment of che
mosensitivity testing);Ca
ncer Res.、47、936−942、198
7]で定量する。結果をIC50、即ち腫瘍細胞の増殖を
50%抑制する細胞毒性濃度として表す。細胞系L12
10について得られた結果を表1に示す。
【0125】
【表1】表1 :試験管内活性−細胞系L1210
【0126】結果は、実施例1、2及び6の化合物はア
ドリアマイシンよりは約9倍以上、酢酸エリプチニウム
よりは46倍以上細胞毒性であることを示す。
ドリアマイシンよりは約9倍以上、酢酸エリプチニウム
よりは46倍以上細胞毒性であることを示す。
【0127】実施例B:マルチドラッグ耐性表現型(M
DR)を示す細胞系に対する本発明化合物と参照化合物
の細胞毒性 耐性率(resistance factor)は比:
DR)を示す細胞系に対する本発明化合物と参照化合物
の細胞毒性 耐性率(resistance factor)は比:
【数1】 で定義される。
【0128】
【表2】表2 :細胞毒性と耐性率
【0129】耐性細胞系の本発明化合物に対する増加し
た耐性は対アドリアマイシン耐性よりはるかに弱い。本
発明化合物のKB−A1に対する活性はアドリアマイシ
ン又は酢酸エリプチニウムの活性よりはるかに大きい。
耐性細胞系P388/VCR−20及びS1/tMDR
(対ADR耐性はより弱い)は実施例1及び6の化合物
に対して対応する感受性細胞系より感受性である。本発
明のこれらの化合物は従ってアドリアマイシンに対して
耐性である腫瘍に対して使用できるだろう。
た耐性は対アドリアマイシン耐性よりはるかに弱い。本
発明化合物のKB−A1に対する活性はアドリアマイシ
ン又は酢酸エリプチニウムの活性よりはるかに大きい。
耐性細胞系P388/VCR−20及びS1/tMDR
(対ADR耐性はより弱い)は実施例1及び6の化合物
に対して対応する感受性細胞系より感受性である。本発
明のこれらの化合物は従ってアドリアマイシンに対して
耐性である腫瘍に対して使用できるだろう。
【0130】実施例C:生体内活性実施例C−1 :本発明化合物の白血病癌細胞P388に
対する抗腫瘍活性 細胞系P388(ネズミの白血病癌細胞)はナショナル
キャンサー インスティチュート(NCI)[フレデ
リック(Frederick)、USA]によって供給
された。その腫瘍細胞(細胞数106 個)を日数0の時
に雌のBDF1マウス[イッファークレド(Iffa−
Credo)、フランス(France)]の腹膜腔に
接種した。体重18〜20gの範囲の8〜10匹のマウ
スを各実験群について使用する。
対する抗腫瘍活性 細胞系P388(ネズミの白血病癌細胞)はナショナル
キャンサー インスティチュート(NCI)[フレデ
リック(Frederick)、USA]によって供給
された。その腫瘍細胞(細胞数106 個)を日数0の時
に雌のBDF1マウス[イッファークレド(Iffa−
Credo)、フランス(France)]の腹膜腔に
接種した。体重18〜20gの範囲の8〜10匹のマウ
スを各実験群について使用する。
【0131】それら化合物は日数1日の時に腹膜内ルー
トを経由して指定された用量で投与された。
トを経由して指定された用量で投与された。
【0132】抗腫瘍活性はT/C%:
【数2】
【0133】で表される。
【0134】60日間生存した動物(長期間生存動物)
を示す。
を示す。
【0135】結果を次の表3に示す。
【0136】
【表3】表3 :生体内活性:白血病癌細胞P388
【0137】それら化合物を等毒性用量で試験した。本
発明化合物について使用した最適用量における重量偏差
は−0.4〜−0.7gであり、またアドリアマイシン
についてのそれは−0.7g、酢酸エリプチニウムにつ
いてのそれはは−4gである。
発明化合物について使用した最適用量における重量偏差
は−0.4〜−0.7gであり、またアドリアマイシン
についてのそれは−0.7g、酢酸エリプチニウムにつ
いてのそれはは−4gである。
【0138】本発明の化合物は5mg/kg以上で活性
であり、そして2種の化合物(表2の実施例1及び6)
について使用した全ての用量が長期生存動物を与える。
単一投与量30mg/kgで使用された実施例1の化合
物は10匹の治療されたマウスの内7匹を治癒させる
が、一方アドリアマイシンは2匹を治癒させるに過ぎ
ず、また酢酸エリプチニウムでは治癒されたマウスはい
ない。試験された3種の化合物は酢酸エリプチニウムよ
りかなり活性である。酢酸エリプチニウムは、更に、5
mg/kg以上で毒性である。
であり、そして2種の化合物(表2の実施例1及び6)
について使用した全ての用量が長期生存動物を与える。
単一投与量30mg/kgで使用された実施例1の化合
物は10匹の治療されたマウスの内7匹を治癒させる
が、一方アドリアマイシンは2匹を治癒させるに過ぎ
ず、また酢酸エリプチニウムでは治癒されたマウスはい
ない。試験された3種の化合物は酢酸エリプチニウムよ
りかなり活性である。酢酸エリプチニウムは、更に、5
mg/kg以上で毒性である。
【0139】実施例C−2:ルイス肺癌に対する本発明
化合物の抗腫瘍活性 ルイス肺癌(NCIが供給、フレディリック、USA)
をd0(日数0日)の時に断片形状として皮下ルートに
より体重18〜20gの雌のB6D2F1マウスに挿入
した。それら化合物をd3、d6及びd9の時に指定さ
れた用量でi.v.ルートにより投与した。
化合物の抗腫瘍活性 ルイス肺癌(NCIが供給、フレディリック、USA)
をd0(日数0日)の時に断片形状として皮下ルートに
より体重18〜20gの雌のB6D2F1マウスに挿入
した。それら化合物をd3、d6及びd9の時に指定さ
れた用量でi.v.ルートにより投与した。
【0140】抗腫瘍活性はd20の時に腫瘍容積:
【数3】
【0141】を測定することにより、またT/C%とし
て表される治療された群の生存の長期化によって測定し
た。長期生存動物(d90)を記録する。
て表される治療された群の生存の長期化によって測定し
た。長期生存動物(d90)を記録する。
【数4】
【0142】実施例1の化合物はこの非常に耐性のモデ
ルに対して非常に活性である。用量40mg/kgで動
物を100%治癒可能であり、一方アドリアマイシンは
その最大許容用量でも活性がはるかに低い(表4)。
ルに対して非常に活性である。用量40mg/kgで動
物を100%治癒可能であり、一方アドリアマイシンは
その最大許容用量でも活性がはるかに低い(表4)。
【0143】
【表4】表4 :本発明化合物のルイス肺癌に対する抗腫瘍活性
【0144】実施例C−3:本発明化合物のM5076
肉腫に対する抗腫瘍活性 M5076肉腫はNCI(フレディリック、USA)よ
りその供給を受ける。この腫瘍細胞(細胞数107 個/
動物)をd0の時に雌のB6D2F1マウスの腹膜腔に
接種した。化合物はd1、d5、d9及びd13の時に
指定された用量でi.p.ルートにより投与した。d9
0の時の生存動物を記録し、T/C生存率(%)を計算
した。
肉腫に対する抗腫瘍活性 M5076肉腫はNCI(フレディリック、USA)よ
りその供給を受ける。この腫瘍細胞(細胞数107 個/
動物)をd0の時に雌のB6D2F1マウスの腹膜腔に
接種した。化合物はd1、d5、d9及びd13の時に
指定された用量でi.p.ルートにより投与した。d9
0の時の生存動物を記録し、T/C生存率(%)を計算
した。
【0145】実施例1の化合物は用量20mg/kgで
上記腫瘍に対して非常に活性である。d90の時に10
匹の内6匹の生存が観察される。酢酸エリプチニウムは
その最大許容用量(2mg/kg)でも余り活性ではな
い 生存していた動物はいなかった。結果を表5に再現
する。
上記腫瘍に対して非常に活性である。d90の時に10
匹の内6匹の生存が観察される。酢酸エリプチニウムは
その最大許容用量(2mg/kg)でも余り活性ではな
い 生存していた動物はいなかった。結果を表5に再現
する。
【0146】
【表5】表5 :本発明化合物のM5076肉腫に対する抗腫瘍活
性
性
【0147】実施例C−4:コロン38に対する本発明
化合物の抗腫瘍活性 コロン38(NCIが供給、フレディリック、USA)
を断片形状として皮下ルートにより雌のB6D2F1マ
ウスに挿入した。化合物をd2及びd9の時にi.v.
ルートで投与し、そしてd25の時に腫瘍容積(T/C
容積、%)を測定することにより抗腫瘍活性を求めた。
化合物の抗腫瘍活性 コロン38(NCIが供給、フレディリック、USA)
を断片形状として皮下ルートにより雌のB6D2F1マ
ウスに挿入した。化合物をd2及びd9の時にi.v.
ルートで投与し、そしてd25の時に腫瘍容積(T/C
容積、%)を測定することにより抗腫瘍活性を求めた。
【0148】i.v.ルートで投与された実施例2の化
合物は20mg/kg以上の用量でその固体腫瘍に対し
て非常に活性である(T/C=0%)(表6)。それは
用量80mg/kgで使用した5−フルオロウラシル
(5−Fu)と同じ程度に活性である。
合物は20mg/kg以上の用量でその固体腫瘍に対し
て非常に活性である(T/C=0%)(表6)。それは
用量80mg/kgで使用した5−フルオロウラシル
(5−Fu)と同じ程度に活性である。
【0149】
【表6】表6 :コロン38に対する本発明化合物の抗腫瘍活性
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン ピエール フランス国マルリ − ル − ルワ, リュ モントヴァール 52
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、R1 は基 【化2】 (但し、 ―nは1〜6の整数であり; ―R、R’及びR6 は同一又は異なるもので、互いに独
立に水素、及び所望によって1個又は2個以上のヒドロ
キシ基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を
有する直鎖の又は分枝したアルキル基から選択される
か、又は −R及びR’はそれらが結合している窒素原子と共に、
所望によって第二のヘテロ原子を含有していてもよく、
かつ1個又は2個以上の、1〜6個の炭素原子を有する
直鎖の又は分枝したアルキル基で置換されていてもよい
複素環を形成し、そしてR6 は上記で定義された通りで
あるか、又は ―R及びR6 は一緒になって未置換の、或いは1個又は
2個以上の、1〜6個の炭素原子を有する直鎖の又は分
枝したアルキル基で置換されている複素環を形成し、そ
してR’は上記で定義された通りである。)を表し、 ―R2 は1〜6個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝
したアルキル基を表し、 ―R3 、R4 及びR5 は同一又は異なるもので、互いに
独立に水素、及び1〜6個の炭素原子を有する直鎖の又
は分枝したアルキル基から選択される。]で表される化
合物、それらの光学異性体、それらの可能なN−オキシ
ド並びに酸又は塩基との製剤上許容できる付加塩。 - 【請求項2】 1−(N,N−ジメチルアミノエチルア
ミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒドロキシ
−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール、そのN−
オキシド及びその製剤上許容できる酸付加塩である請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 1−(N,N−ジメチルアミノプロピル
アミノカルボニル)−5,6−ジメチル−9−ヒドロキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール、そのN
−オキシド及びその製剤上許容できる酸付加塩である請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 1−(N,N−ジメチルアミノエチルア
ミノカルボニル)−5−メチル−9−ヒドロキシ−6H
−ピリド[4,3−b]カルバゾール、そのN−オキシ
ド及びその製剤上許容できる酸付加塩である請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項5】 1−[N−(3−モルホリノプロピル)
アミノカルボニル]−5,6−ジメチル−9−ヒドロキ
シ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール、そのN
−オキシド及びその製剤上許容できる酸付加塩である請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 1−[N−(2−ピロリジン−1−イル
エチル)アミノカルボニル]−5,6−ジメチル−9−
ヒドロキシ−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾー
ル、そのN−オキシド及びその製剤上許容できる酸付加
塩である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 式(II) 【化3】 (式中、R’4 は1〜6個の炭素原子を有する直鎖の又
は分枝したアルキル基を表す。)の化合物を酢酸中で式
(III) 【化4】 (式中、R2 及びR5 は請求項1に記載される式(I)
について定義された通りである。)の化合物と反応さ
せ、脱ベンジル化後にそれに続いてしゅう酸ジアルキル
の存在下で加熱して式(IV) 【化5】 (式中、R2 、R’4 及びR5 は上記で定義された通り
であり、そしてR0 は1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基を表す。)の化合物を得る第一の反応を特徴とす
る請求項1に記載される式(I)の化合物の製造法にし
て、該化合物(IV)はこれをトルエン中、POCl3
の存在下で加熱、還流することによって環化して、炭素
担持パラジウムで脱水素化した後に式(Va) 【化6】 (式中、R0 、R2 、R’4 及びR5 は上記で定義され
た通りである。)の化合物を生成させるようにしてもよ
く、該式(Va)のカルバゾールの6位−窒素原子は、
所望によっては、式 【化7】 (式中、R’3 は1〜6個の炭素原子を有する直鎖の又
は分枝したアルキル基を表す。)の炭酸ジアルキルによ
る極性溶媒中、炭酸アルカリ金属の存在下における処理
によって置換して式(Vb) 【化8】 (式中、R2 、R’3 、R’4 、R5 及びR0 は前記で
定義された通りである。)の化合物を得てもよく、ここ
で式(Va)及び(Vb)の化合物は総合すると式
(V) 【化9】 (式中、R2 、R3 、R’4 、R5 及びR0 は前記で定
義された通りである。)の化合物となり、該式(V)の
化合物を式(VI) 【化10】 (式中、R、R’、R6 及びnは請求項1に記載される
式(I)について定義された通りである。)の化合物と
の置換反応に付して式(Ia) 【化11】 (式中、R1 、R2 、R3 、R’4 及びR5 は前記で定
義された通りである。)の化合物を得、ここで該式(I
a)の化合物はこれをトリハロゲン化硼素の付加によっ
て脱アルキル化して式(Ib) 【化12】 (式中、R1 、R2 、R3 及びR5 は前記で定義された
通りである。)の化合物を生成させてもよく、ここで式
(Ia)及び(Ib)の化合物は総合すると請求項1に
記載される一般式(I)の化合物となり、該化合物
(I)は、適当な場合は、常用の分離技術に従って精製
してもよく、また所望によっては、それらの可能なN−
オキシド及び酸又は塩基との製剤上許容できる付加塩に
転化してもよい前記の製造法。 - 【請求項8】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の少
なくとも1種の化合物を単独で、又は1種又は2種以上
の製剤上許容できる、非毒性の不活性なビヒクル又は賦
形剤と組み合わせて含有する、癌治療用の製剤組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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FR9211672A FR2696465B1 (fr) | 1992-10-02 | 1992-10-02 | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR9211672 | 1992-10-02 |
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CY (1) | CY2140B1 (ja) |
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FR2757858B1 (fr) * | 1996-12-30 | 1999-01-29 | Adir | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757859B1 (fr) * | 1996-12-30 | 1999-01-29 | Adir | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2767132B1 (fr) * | 1997-08-06 | 1999-09-10 | Adir | Nouveaux composes de bis pyrido [4,3-b] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IL141212A0 (en) * | 1998-08-03 | 2002-03-10 | Applied Research Systems | Process for the synthesis of (1h)-benzo [c] quinolizin-3-one derivatives |
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