CZ288897B6 - Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití - Google Patents
Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288897B6 CZ288897B6 CZ19991806A CZ180699A CZ288897B6 CZ 288897 B6 CZ288897 B6 CZ 288897B6 CZ 19991806 A CZ19991806 A CZ 19991806A CZ 180699 A CZ180699 A CZ 180699A CZ 288897 B6 CZ288897 B6 CZ 288897B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- phenanthridinium
- methylenedioxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 6
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 title description 2
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- PPIAOPULFFWFNC-UHFFFAOYSA-O C12=C3C=C4OCOC4=CC3=CC=C2C2=CC=C(OC)C(O)=C2C2=[N+]1CCC2 Chemical class C12=C3C=C4OCOC4=CC3=CC=C2C2=CC=C(OC)C(O)=C2C2=[N+]1CCC2 PPIAOPULFFWFNC-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 77
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NACSFXUOWMTGRR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-1-phenylmethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=C5OCOC5=CC4=C3N=C(CCCO)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 NACSFXUOWMTGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HHIFCVIEJGZZPB-UHFFFAOYSA-N 8-benzyloxy-9-methoxy-naphtho[2,3-c]phenanthridine Chemical class COC1=CC=C2C=C(C3=NC=C4C=CC=CC4=C3C=C3)C3=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 HHIFCVIEJGZZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXBDAIVJLCTTAW-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C12=C3C=C4OCOC4=CC3=CC=C2C2=CC=C(OC)C(O)=C2C2=[N+]1CCC2 Chemical compound [Cl-].C12=C3C=C4OCOC4=CC3=CC=C2C2=CC=C(OC)C(O)=C2C2=[N+]1CCC2 FXBDAIVJLCTTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- CSHFAEFWVIKQGQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methoxy-12-methyl-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.C1=C2OCOC2=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 CSHFAEFWVIKQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYMDUFRJDZQQOV-UHFFFAOYSA-N 13-ethoxy-2-methoxy-12-methyl-1-phenylmethoxy-13h-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridine Chemical compound C=12C(OCC)N(C)C(C3=CC=4OCOC=4C=C3C=C3)=C3C2=CC=C(OC)C=1OCC1=CC=CC=C1 FYMDUFRJDZQQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSGMFWXYGVRZPN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-phenylmethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridine Chemical compound COC1=CC=C(C2=C(C3=CC=4OCOC=4C=C3C=C2)N=C2)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 JSGMFWXYGVRZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJGVQONWRQZFEH-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methoxy-7-phenylmethoxybenzo[c]phenanthridin-6-yl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=CC=CC4=C3N=C(CCCO)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 FJGVQONWRQZFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQJJJGVUFPONOK-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-7-phenylmethoxybenzo[c]phenanthridine Chemical class COC1=CC=C(C2=CC=C3C=CC=CC3=C2N=C2)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 FQJJJGVUFPONOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WDLSUIICYBKNHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-(2-methoxy-1-phenylmethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)butoxy]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=C5OCOC5=CC4=C3N=C(CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 WDLSUIICYBKNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAIBMCOFRLQCMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-(2-methoxy-12-methyl-1-phenylmethoxy-13h-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)butoxy]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=C5OCOC5=CC4=C3N(C)C(CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 JAIBMCOFRLQCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITEYLUXVEVAFBM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-1-phenylmethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)butan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=C5OCOC5=CC4=C3N=C(CCCCO)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 ITEYLUXVEVAFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000005303 alkyl halide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(N)=CC=CC3=CC2=C1 YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- BRRWEJXLJPHMBE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BRRWEJXLJPHMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMYUKLVORJZFNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-(2-methoxy-1-phenylmethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)propoxy]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=C5OCOC5=CC4=C3N=C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 XMYUKLVORJZFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GREFHIGYDWSLDV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-(2-methoxy-12-methyl-1-phenylmethoxy-13h-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)propoxy]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=C5OCOC5=CC4=C3N(C)C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 GREFHIGYDWSLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXBKFBSLWHZGW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-12-methyl-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C2=C1C1=CC=C(OC)C(O)=C1C=[N+]2C CUXBKFBSLWHZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSGHSRFIPMEST-UHFFFAOYSA-N 20-methoxy-3-azoniahexacyclo[11.11.1.02,11.05,10.017,25.018,23]pentacosa-1(25),2(11),3,5,7,9,12,17,19,21,23-undecaen-19-ol chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC2=C[NH+]=C3C4=CC5=CC=C(OC)C(O)=C5C(CCC5)=C4C5=CC3=C21 WHSGHSRFIPMEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVRPSOZCOCKQH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-1-phenylmethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)butan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C2C3=CC=C4C=C5OCOC5=CC4=C3N=C(CCC(C)O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 DWVRPSOZCOCKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONZUBOOGNLLPJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-methoxy-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 BONZUBOOGNLLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYPVRIEUKTHQN-UHFFFAOYSA-N 7-(3-hydroxypropyl)-8-benzyloxy-9-methoxy-naphtho[2,3-c]phenanthridine Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C3=NC=C4C=CC=CC4=C3C=C3)C3=C(CCCO)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 XJYPVRIEUKTHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSIPKWDILYHLCG-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC[Mg+] NSIPKWDILYHLCG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKKAVOCWDVDBHH-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CC(C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound [Br-].[Mg+]CC(C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C JKKAVOCWDVDBHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPTUAQWMBNZZRN-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoboron Chemical compound [B]N(C)C YPTUAQWMBNZZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHGYUPRFUKXOR-UHFFFAOYSA-M magnesium;tert-butyl-dimethyl-propoxysilane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[CH2-] LEHGYUPRFUKXOR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052990 silicon hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-chlorobutoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCl MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Fenanthridiniov² deriv t obecn ho vzorce I nebo II, kde R.sub.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.5.n. nesubstituovan alkylov skupina, C.sub.1.n.-C.sub.5 .n.alkylov skupina substituovan hydroxylovou skupinou, C.sub.1.n.-C.sub.5.n. alkoxylovou skupinou, C.sub.2.n.-C.sub.5.n. alkoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, halogenem, karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou methoxylovou skupinou, nebo C.sub.3.n.-C.sub.5.n. alkenylmethylov skupina; R je C.sub.2.n.-C.sub.6.n. nesubstituovan alifatick uhlovod kov skupina nebo C.sub.2.n.-C.sub.6.n. alifatick uhlovod kov skupina substituovan C.sub.1.n.-C.sub.5.n. alkylovou skupinou, halogenem nebo hydroxylovou skupinou; Y a Z zna nez visle vod kov² atom, hydroxylovou nebo C.sub.1.n.-C.sub.5.n. alkoxylovou skupinu nebo jsou Y a Z spojeny do methylendioxy- nebo fenylov ho kruhu; a X.sup.-.n. je halogenidov², s ranov², dusi nanov², p-toluensulfon tov², hydrogens ranov² nebo dihydrogenfosfore nanov²\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového fenanthridiniového derivátu s protinádorovými účinky využitelného jako léčiva, vynález se dále týká farmaceutického využití tohoto derivátu. Vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V současné době jsou při chemoterapii pacientů s rakovinou používána alkylační činidla, metabolická antagonika, antibiotika, rostlinné alkaloidy, atd. O 2,3-(methylendioxy)-5-methyl7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridiniumchloridu či jodidu zmiňovaném v Chem. Pharm. Bull., 33, 1763 je známo, že vykazuje protinádorové účinky (japonské patenty KOKAI 2-243628 a 3-184916). Benzo[c]fenanthridiniový derivát a jeho protinádorové účinky jsou také popsány v japonském patentu KOKAI 5-208959.
Zhoubné nádory mají řadu rozmanitých charakteristik. Kromě toho způsobuje použití těchto protinádorových činidel resistenci vůči nim. Žádoucí je proto vývoj nového protinádorového činidla.
Podstata vynálezu.
Autoři vynálezu nalezli nový fenanthridiniový derivát, jehož struktura vznikne spojením atomu dusíku v pozici 5 s atomem uhlíku v pozici 6 alifatickými uhlovodíkovými řetězci. Autoři vynálezu také zjistili, že tento fenanthridiniový derivát vykazuje protinádorové účinky a je odolný vůči chemické redukci a biologickým metabolickým reakcím. Bylo zjištěno, že tyto vlastnosti fenathridiniového derivátu jsou velmi výhodné pro použití tohoto derivátu jako léčiva. Tím byl tento vynález završen.
Vynález se týká fenanthridiniového derivátu obecného vzorce I nebo II:
- 1 CZ 288897 B6 kde Ri je C]-C5 nesubstituovaná alkylová skupina, C1-C5 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, C1-C5 alkoxylovou skupinou, C2-C5 alkoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, halogenem, karbamoylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou methoxylovou skupinou, nebo C3-C5 alkenylmethylová skupina;
R je C2-C6 nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina nebo C2-C6 alifatická uhlovodíková skupina Cj-Cs alkylovou skupinou, halogenem nebo hydroxylovou skupinou;
Y a Z značí nezávisle vodíkový atom, hydroxylovou nebo C]-C5 alkoxylovou skupinu nebojsou
Y a Z spojeny do methylendioxy- nebo fenylového kruhu; a
X je halogenidový, síranový, dusičnanový, p-toluensulfonátový, hydrogensíranový nebo dihydrogenfosforečnanový ion.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II a farmakologicky přijatelný nosič.
Vynález se také týká protinádorového činidla obsahujícího jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo II a farmakologicky přijatelný nosič.
Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce I nebo II pro použití jako aktivní složky ve farmaceutickém prostředku.
Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci nádorových onemocnění.
Vynález se dále týká způsobu léčení nebo prevence nádorových onemocnění spočívajícího v podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo II v účinných dávkách.
V obecných vzorcích I a II v tomto vynálezu zahrnuje nižší alifatická uhlovodíková skupina např. alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a alkenylmethylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku. Příklady takové alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc.butyl atd. K příkladům alkenylmethylové skupiny se 3 až 5 uhlíkovými atomy patří allyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl atd. Tyto nižší alifatické uhlovodíkové skupiny mohou být vhodně substituovány. Příklady takovýchto substituentů jsou hydroxylová skupina, C] až C5 alkoxy skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, halogen, karbamoylová skupina nebo fenylová skupina, která může být substituována methoxy skupinou.
K typickým příkladům alifatické uhlovodíkové skupiny, která je nebo není substituována, jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-hydroxypropyl, allyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, methoxykarbonylmethyl, izopropoxykarbonylmethyl, karbamoylmethyl, benzyl, 4-methoxyfenylmethyl, fluormethyl, trifluormethyl atd. Obzvláště vhodný je methyl, ethyl, ellyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-acetoxyethyl, karbamoylmethyl a trifluormethyl.
Alifatickým uhlovodíkovým řetězcem se 2 až 6 uhlíkovými atomy v obecných vzorcích I a Π, který může být substituován substituentem vybraným ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, halogen a hydroxylovou skupinu, je např. substituovaná nebo nesubstituovaná polymethylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku. Nižší alkylová skupina jako substituent alifatického uhlovodíkového řetězce je alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, jejímiž příklady jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl atd. Vhodnými příklady substituentů jsou methyl a ethyl. K příkladům atomů halogenu patří fluor, chlor, brom a jod.
- 2 CZ 288897 B6
Typickým alifatickým uhlovodíkovým řetězcem se 2 až 6 uhlovodíkovými atomy, který je či není substituován je -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CHC1CH2-, -ch2ch2ch2ch2-CH2CH2Ch2CH2CH2_, -CH2CH2Ch2CH2CH2CH2- atd. Zejména vhodný je nesubstituovaný polymethylenový řetězec se 3 až 4 uhlíkovými atomy, jako je -CH2CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2CH2_.
Příkladem alkoxy skupiny v obecných vzorcích I a II je alkoxyskupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, terč, butoxy, pentoxy atd. Vhodná je alkoxy skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo izopropoxy skupina.
Zbytek kyseliny X“ v obecném vzorci I značí zbytek kyseliny, která tvoří běžnou sůl, X je např. halogenidový ion jako je chloridový, bromidový, jodidový nebo fluoridový ion nebo síranový, dusičnanový nebo p-toluensulfonátový ion. Zbytek kyseliny obsahující kyselý vodík značí zbytek kyseliny, která tvoří hydrogensoli. Zbytek kyseliny obsahující kyselý vodík obsahuje 1 až 2 vodíkové atomy a jeho příkladem je hydrogensíranový ion, dihydrogenfosforečnanový ion atd. Jako zbytek kyseliny je zejména vhodný chloridový a hydrogensíranový ion.
Vhodnými příklady sloučenin jsou v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R1 je methyl, ethyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-acetoxyethyl, karbamoylethyl nebo trifluormethyl, R je nesubstituovaný polymethylenový řetězec se 3 až 4 atomy uhlíku a Y a Z jsou spojeny do methylendioxy- či fenylového kruhu.
Sloučeniny s obecným vzorcem I lze připravit následujícími způsoby, které jsou roztříděny do dvou typů. Každý způsob je vysvětlen níže.
1. Syntéza derivátu obecného vzorce I, kde R| značí methyl (dále označována jako syntéza derivátu typu 1 obecného vzorce I):
a) Derivát obecného vzorce I, kde R] je methyl, je možné syntetizovat podle následujícího reakčního schématu 1.
- 3 M--OH (IV)
Rekční schéma 1:
l odehraném působeni kyselinou l
- 4 CZ 288897 B6
Sloučenina typu 1 obecného vzorce I
Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce III mají Y a Z stejný význam jako v obecných vzorcích I a II. Výchozí sloučeninu obecného vzorce ΙΠ, kde Y a Z znamená nezávisle vodík, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxy skupinu nebo jsou Y a Z spojeny do methylendioxy skupiny, tj. 7-benzyloxy-8-methoxy-benzol[c]fenanthridinové deriváty, lze syntetizovat způsobem popsaným v japonském patentu KOKAI 5-208959.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce III, kde Y a Z jsou spojeny do fenylového kruhu, tj. 8-benzyloxy-9-methoxy-nafto[2,3-c]fenanthridinové deriváty, lze syntetizovat podle reakčního schématu 3 popsaného níže.
V obecném vzorci IV odpovídá M skupině R v obecných vzorcích I a II a značí alifatický uhlovodíkový řetězec se 2 až 6 uhlíkovými atomy, který může být substituován substituentem vybraným ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, halogen a hydroxylovou skupinu. W značí jod nebo brom.
Alkylhalogenidový derivát obecného vzorce IV lze syntetizovat obvyklým způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce V lze připravit zahřátím sloučeniny obecného vzorce III a alkylhalogenidového derivátu obecného vzorce IV za míchání v rozpouštědle, jako je acetonitril atd., v přítomnosti radikálového promotoru, jako je organický hydrid cínu, organický hydrid 25 křemíku atd., radikálového iniciátoru, jako je 2,2-azobis(izobutyronitril) atd. a kyseliny, jako je trifuoroctová kyselina.
Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat v organickém rozpouštědle s chloridem kyseliny, jako je methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid atd. nebo s anhydridem 30 kyseliny, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové atd., v přítomnosti báze, jako je triethylamin atd., za chlazení ledem na teplotu místnosti. Následuje ohřátí reakční směsi na 110 °C nutné pro provedení cyklizace.
Později je provedeno odchránění reakčního produktu. Výhodné je provedení odchránění bez 35 izolace a čištění produktu. Odchránění zde znamená odstranění benzylové skupiny v pozici 7 v obecném vzorci V.
Odstranění benzylové skupiny v poloze 7 lze provést při teplotě místnosti až při 100 °C v kyselém prostředí dosaženém okyselením směsi koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou 40 apod.
- 5 CZ 288897 B6
Působení kyselinou je provedeno rozpuštěním sloučeniny vzniklé odchráněním v rozpouštědle a přidáním kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové atd. Obvyklé množství kyseliny je 1 až 3 moly na mol sloučeniny.
Podle výše uvedeného postupu lze získat sloučeninu typu 1 obecného vzorce I.
b) Sloučenina typu 1 obecného vzorce I může být také syntetizována podle následujícího reakčního schématu 2.
Reakční schéma 2:
- 6 CZ 288897 B6
W-M*-OQ (VH)
V oxidativní aromatizace
Ψ odchránéní
V
- 7 CZ 288897 B6
l cyklizace l odchránění l působení kyselinou l
Sloučenina typu 1 obecného vzorce I
V tomto výše uvedeném reakčním schématu značí W organickou nebo anorganickou sůl kovu, L je nižší alkylová skupina, M' je alifatický uhlovodíkový řetězec se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být vhodně substituovány substituentem vybraným ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, halogen a hydroxylovou skupinu. Q je chránící skupina.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III smethylačním činidlem je prováděna zahřátím v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v C6-Cio rozpouštědle, jako je toluen, xylen atd. Reakce je obvykle prováděna při teplotě 50 až 180 °C, výhodná je teplota 100 až 150 °C. Reakce je obvykle prováděna po dobu 1 až 24 hodin, výhodná je doba trvání reakce 2 až 10 hodin.
Použito může být jakékoliv methylační činidlo, pokud je všeobecně používáno pro N-methylaci pyridinového kruhu. Vhodný je methylsulfonát používaný pro methylaci např. methylem substituovaného benzensulfonátu nebo methyltrihalogenmethansulfonát. K typickým příkladům patří methyl-p-toluensulfonát, methyl-2-nitrobenzensulfonát a methyltrifluormethansulfonát.
Takto N-methylová sloučenina je smíšena s nižším alkoholem, jako je ethanol atd. Vhodný je methanol, ethanol nebo n-propanol. Smísení je obvykle provedeno při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
Sloučenina obecného vzorce VI je rozpuštěna v aprotickém rozpouštědle, např. v uhlovodíku jako je benzen, toluen, xylen atd., v etherickém rozpouštědle, jako je diethylether, diizopropylether, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran atd. či v rozpouštědle halogenidového typu, jako je dichlormethan, 1,2-dichIorethan atd. Poté je k roztoku sloučeniny VI přidáno 1 až 10ti ekvimolámí množství organické sloučeniny kovu obecného vzorce VII. Vhodný je přídavek 1 až 3 ekvimolámího množství. Pokud je to nutné, ke směsi je přidán katalyzátor, jako je diethyletherat fluoridu boritého, titaniumtetraizopropoxid atd. Reakce je prováděna za míchání při
- 8 CZ 288897 B6 teplotě -78 °C až 50 °C, vhodná je teplota-20 °C až teplota místnosti. Doba reakce činí 5 minut až 24 hodin, výhodná je doba reakce 10 minut až 10 hodin.
Organickou sloučeninou kovu obecného vzorce VII může být jakákoliv organická sloučenina 5 kovu, pokud ji lze použít pro běžné nukleofilní substituční reakce. Jako organické sloučeniny kovu mohou být použity např. organické sloučeniny lithia, hořčíku, zinku, hliníku nebo mědi. Výhodné jsou zvláště organické sloučeniny hořčíku. Typické příklady organokovových sloučenin zahrnují 3-(terc.butyldimethylsiloxy)-propylmagnesiumbromid, 2-methyl-3-(terc.butyldimethylsiloxy)propylmagnesiumbromid a 4-(terc.butyldimethylsiloxy)-butylmagnesiumbromid.
Reakční produkt získaný výše popsanou nukleofilní substituční reakcí je oxidativně aromatizován oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Pro reakci může být použita řada oxidačních činidel, jako je oxid manganičitý, octan olovičitý a dichlordikyanobenzochinon, vhodné je především použití oxidu hořečnatého. Reakce je prováděna při teplotě 0 až 120 °C po 15 dobu 1 až 120 minut, vhodná je teplota místnosti až 100 °C a doba reakce 5 až 60 minut.
Odchránění sloučeniny obecného vzorce VIII poskytuje sloučeninu obecného vzorce V. Jako chránící skupina pro ochranu hydroxylu je obvykle používána např. substituovaná methylová skupina, jako je methoxymethyl, benzyloxymethyl, tetrahydrofuryl, terc.butyl, p-methoxybenzyl, 20 trifenylmethyl atd., dále trialkylsilylová skupina, jako je terc.butyldimethylsilyl, trimethylsilyl atd., acylová skupina, jako je acetyl, chloracetyl, benzoyl, izobutyryl atd. Pro odstranění chránící skupiny je vždy použita metoda vhodná pro danou chránící skupinu. Např. odstranění chránící skupiny Q při použití chránící skupiny trialkylsilylového typu pro ochranu hydroxylové skupiny v M' je provedeno přidáním fluoridu, jako je tetrabutylamoniumfluorid, fluorid draselný, fluorid 25 česný atd. v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril atd. a udržováním směsi při teplotě 0 až 80 °C. Výhodná je teplota 0 °C až teplota místnosti. Poté je sloučenina obecného vzorce V cyklizována podle reakčního schématu 1. Odstraněním chránící skupiny a působením kyseliny je syntetizována požadovaná sloučenina typu 1 obecného vzorce I.
c) Vedle sloučeniny obecného vzorce III použité jako výchozí reaktant v reakčním schématu 1 a 2 lze 8-benzyloxy-9-methoxy-nafto[2,3-c]fenanthridinový derivát, u kterého jsou Y a Z spojeny do fenylového kruhu, syntetizovat podle reakčního schématu 3.
Reakční schéma 3:
- 9 CZ 288897 B6
Ψ cyklizace
Ψ oxidativní aromatizace
1-aminoanthracen vzorce IX a 2-benzyloxy-3-methoxy-6-halogenbenzaldehyd vzorce X, který lze získat způsobem popsaným např. v J.C.S. Perkin I, 1221 (1976) a v J. Org. Chem., 53, 1708 5 (1988), jsou zahřívány na 80 až 110 °C v toluenu nebo benzenu po dobu 1 až 3 hodin. Reakční
-10CZ 288897 B6 směs je zakoncentrována a voda, která je vedlejším produktem, je odstraněna azeotropickou destilací s toluenem nebo benzenem. Výhodné je přidání čerstvého toluenu nebo benzenu ke koncentrátu a výše popsaný postup zahřívání následovaného zakoncentrováním je opakován 2krát až 4krát za téměř kvantitativní tvorby dehydratovaného kondenzačního produktu (Schiffovy 5 báze). Místo kondenzace v dehydratovaném kondenzačním produktu je redukováno za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.
Použito může být jakékoliv redukční činidlo schopné redukovat dvojnou vazbu mezi uhlíkem a dusíkem. Redukce je s výhodou prováděna při reakční teplotě -10 až 40 °C pomocí ío kyanotrihydroboritanu sodného nebo dimethylaminoboranu.
Ve vzorcích X a XI značí A atom halogenu.
Sloučenina obecného vzorce XI je cyklizována (kondenzační reakce odstraněním halogeno15 vodíku) v organickém rozpouštědle pomocí organických hydridů cínu. Vhodné je použití trialky 1 či triaryl (1 až 8 uhlíkových atomů) hydridu cínu, jako je tributylhydridostannium nebo trioktylhydridostannium, nebo dialkyl či diaryl (1 až 8 uhlíkových atomů) hydridu cínu, jako je např. difenyldihydridostannium. Jako organického hydridu cínu je obvykle s výhodou využíváno tributylhydridostannia. Reakce je prováděna rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce XI a 1 až 20 ónásobku ekvimolámího množství vhodně pak 2 až 3násobku ekvimolámího množství organického hydridu cínu v organickém rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky se 6 až 10 uhlíkovými atomy, např. toluen, xylen, benzen apod. Roztok je zahříván při teplotě 60 až 150 °C po dobu 2 minut až 4 hodin. Vhodná je teplota 80 až 130 °C a doba reakce 5 minut až 1 hodina. Výhodná je přítomnost radiálového iniciátoru, jako je 2,2-azobis(izobutyronitril), 25 2,2'-azobis(2-methylbutyronitril) nebo dibenzoylperoxid atd.
Reakční směs je dále pokud možno bez izolace kondenzovaného produktu podrobena oxidativní aromatizaci místa cyklizace pomocí některého oxidačního činidla. Reakce je prováděna při 0 až 120 °C po dobu 1 až 120 minut. Vhodná je teplota místnosti až 100 °C a doba reakce 5 až 30 60 minut. Reakčním produktem je 8-benzyloxy-4-methoxy-nafto]2,3-c]fenanthridinový derivát obecného vzorce XII. Pro tuto reakci lze použít řadu oxidačních činidel. Příkladem oxidačního činidla je oxid manganičitý, octan olovičitý, dichlordikyanobenzochinon. Zvláště výhodné je použití oxidu manganičitého.
2. Syntéza derivátu obecného vzorce I, kde R| je substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alifatická uhlovodíková skupina jiná než methyl (dále označována jako syntéza derivátu typu 2 obecného vzorce I):
Derivát typu 2 obecného vzorce I, kde Ri je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická 40 uhlovodíková skupina jiná než methyl, je popsán následujícím vzorcem:
(Derivát typu 2 obecného vzorce I)
-11 CZ 288897 B6 kde R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina jiná než methyl a R, Y, Z a X- mají stejný význam jako ve vzorci I. Derivát typu 2 lze syntetizovat následujícím postupem. Jako výchozí reaktant je použita sloučenina obecného vzorce XIII:
(xm) kde R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina jiná než methyl a Y a Z mají stejný význam jako v obecném vzorci I. Reakce je prováděna podobným způsobem jako v případě reakčního schématu 1 nebo 2. Derivát typu 2 je tedy možné syntetizovat podle reakčního schématu 1 nebo 2, když je místo sloučeniny obecného vzorce III použita sloučenina obecného vzorce XIII. Je-li syntetizována sloučenina obsahující např. hydroxylovou skupinu jako substituent alifatické uhlovodíkové skupiny R2 v derivátu typu 2 obecného vzorce I, použita je sloučenina obecného vzorce XIII s hydroxylovou skupinou chráněnou chránící skupinou. Chránící skupinu lze snadno odstranit jako v případě reakčních schémat 1 a 2.
Sloučeninu obecného vzorce XIII, kde Y a Z značí nezávisle vodíkový atom, hydroxylovou nebo alkoxy skupinu nebo jsou Y a Z spojeny do methylendioxy skupiny, lze získat způsobem popsaným v japonském patentu KOKAI 5-208959 při použití výchozí sloučeniny obecného vzorce XIV:
(XIV)
- 12CZ 288897 B6 kde R-2 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina jiná než methyl. Tento způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XIII je podobný způsobu výroby 7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridinového derivátu obecného vzorce III podle reakčního schématu 1 a 2.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce XIV lze získat obvyklým způsobem bromací 2-benzyloxy-
3-hydroxybenzaldehydu, jak je popsáno např. v J.C.S. Perkin I, 1221 (1976) a v J. Org. Chem., 53,1708 (1988) a následnou reakcí reakční směsi se sloučeninou obecného vzorce XV:
R.2-A] (XV) kde R2 má stejný význam jako ve vzorci XIV a Ai je uvolňovaná skupina, jako je atom halogenu, alkylsulfonylová skupina atd. Reakce je provedena v organickém rozpouštědle v přítomnosti či v nepřítomnosti báze.
Sloučenina obecného vzorce ΧΠΙ, kde Y a Z jsou spojeny do fenylového kruhu, tedy sloučenina obecného vzorce XVI:
kde R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina jiná než methyl, může být připravena způsobem podobným způsobu výroby 8-benzyloxy-9-methoxynafto[2,3-c]fenathridinového derivátu podle reakčního schématu 3 uvedeného výše. Jako výchozí reaktant je zde však použita sloučenina obecného vzorce XIV.
Takto získaný fenanthridiniový derivát obecného vzorce I při působení báze snadno uvolňuje z molekuly kyselý vodík. Tak je možné získat novou strukturu fenanthridiniového derivátu následujícího obecného vzorce II:
-13CZ 288897 B6 kde Rb R, Y a Z mají stejný význam jako v obecném vzorci I. Sloučeninu obecného vzorce II lze případně působením kyseliny snadno přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce II je lépe rozpustná v lipidech než sloučenina obecného vzorce I. Přepokládá se však, že sloučenina obecného vzorce I s protinádorovými účinky projevuje in vivo farmakologické účinky ve formě sloučeniny obecného vzorce II. Kromě toho hraje také sloučenina obecného vzorce II roli meziproduktu při syntéze sloučeniny obecného vzorce I.
V reakčních schématech 1 a 2 je tedy sloučenina obecného vzorce II připravena odchráněním. Působení kyselinou na sloučeninu obecného vzorce II připravenou odstraněním chránící skupiny poskytuje ve schématech 1 a 2 sloučeninu obecného vzorce I. Také při syntéze derivátu typu 2 obecného vzorce I je odpovídající sloučenina obecného vzorce II připravena obdobně po odstranění chránící skupiny. Podobně působení kyselinou na sloučeninu obecného vzorce II poskytuje sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučenina popsaná v tomto vynálezu je charakterizována chemickými a biologickými charakteristikami popsanými níže.
Částí struktury fenanthridiniových derivátů obecného vzorce I a II je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický uhlovodíkový řetězec označený symbolem R. Bylo zjištěno, že cyklická struktura stericky chrání místo, které je považováno za reaktivní v chemických a biologických reakcích známých benzo[c]fenanthridiniových derivátů, např. 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7“hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridiniumhydrogensiranu (japonský patent KOKAI 5-208959). Tato vlastnost přispívá ke zlepšení stability vůči chemické redukci a biologickým metabolickým reakcím.
Např. známý 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridiniumhydrogensíran je rychle redukován ve vodném roztoku při teplotě místnosti v přítomnosti kyanotrihydroboritanu sodného jako redukčního činidla. Fenanthridiniový derivát je tak během několika málo minut ztracen. Při provedení in vitro metabolického testu s jatemím homogenátem (S9) připraveným z lidských jater způsobem popsaným v Arch. Biochem. Biophys., 282. 183 (1990) byla navíc pozorována tvorba metabolitu. Tento produkt byl shodný s redukovaným produktem vznikajícím při chemické redukci popsané výše.
Na 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniumchlorid, který je jednou ze sloučenin popsaných v tomto vynálezu, bylo ve vodném roztoku při teplotě místnosti působeno kyanotrihydroboritanem sodným. Ve srovnání se známým výše uvedeným 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridiniumhydrogensíranem vymizí sloučenina popsaná v tomto patentu zřetelně pozvolněji. Kromě toho nedocházelo k tvorbě metabolitu při in vitro metabolitickém testu s jatemím homogenátem (S9) připraveným z lidských jater. Demonstrována je tak odolnost sloučeniny popsané v tomto vynálezu vůči redukčním metabolickým reakcím. Sloučenina popsaná v tomto vynálezu má proto zlepšenou stabilitu a její použití jako léčívaje tudíž velmi výhodné.
V následující Tab. 1 jsou uvedeny typické příklady fenanthridiniového derivátu obecného vzorce I. Sloučeniny, jež jsou předmětem tohoto vynálezu, však nezahrnují pouze tyto příklady.
- 14CZ 288897 B6
Tab. 1
Číslo Sloučenina
A-l 7-hydroxy-8-methoxy-5,6-propano-benzo[c]fenathridiniová sůl
A-2 7-hydroxy-8-methoxy-5,6-(2-hydroxypropano)-benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-3 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-ethano- benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-4 2,3-(methyIendioxy)—hydroxy-8-methoxy-5,6-propano- benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-5 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-(2-methylpropano)-benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-6 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-(2-hydroxypropano)-benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-7 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-butano- benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-8 2,7-dihydroxy-3,8-dimethoxy-5,6-propano- benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-9 8-hydroxy-9-methoxy-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-l 0 8-hydroxy-9-methoxy-6,7-(2-methylpropano)-nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-l 1 8-hydroxy-9-methoxy-6,7-(2-hydroxypropano)- nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-l 2 8-hydroxy-9-methoxy-6,7-butano- nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-l 3 7-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-14 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-allyloxy-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniovásůl A-15 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-l 6 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-(2-methoxyethoxy)-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-17 2,3-(methy lendioxy)-7-hydroxy-8-(2-acetoxyethoxy)-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-l 8 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-(karbamoylmethoxy)-5,6-propano- benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-l 9 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-trifluonnethoxy-5,6-propano- benzo[c]fenanthridiniová sůl
A-20 2,3-(methyIendioxy)-7-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-5,6-(2-methylpropano)-benzo[cjfenanthridiniová sůl
A-21 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxy)-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-22 8-hydroxy-9-allyloxy-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-23 8-hydroxy-9-(2-methoxyethoxy)-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-24 8-hydroxy-9-(2-acetoxyethoxy)-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniovásůl
A-25 8-hydroxy-9-(karbamoylmethoxy)-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
A-26 8-hydroxy-9-trifluormethoxy-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniová sůl
Je-li fenanthridiniová derivát obecného vzorce I nebo II použit jako léčivo, využít lze různé známé způsoby přípravy farmaceutických preparátů a aplikace tohoto léčiva. Fenanthridiniový 5 derivát, který je předmětem tohoto vynálezu, tedy lze podávat parenterálně, orálně, intrarektálně atd. Fenanthridiniový derivát může být v jakékoliv formě vhodné pro farmaceutické preparáty včetně injekcí, prášků, granulí, tablet, čípků atd. Při přípravě farmaceutického prostředku z fenanthridiniového derivátu lze, je-li to nutné, použít různých přídavných činidel používaných v léčivech, tedy nosičů a dalších aditiv, např. stabilizátorů, konzervačních činidel, tišících látek, 10 emulgátorů atd., pokud neovlivňují nepříznivě aktivní složku.
Obsah fenanthridiniového derivátu obecného vzorce I nebo II ve farmaceutických preparátech kolísá v širokém intervalu v závislosti na formě preparátu. Obvykle je toto množství 0,01 až 100 % hmotn., výhodné je množství 0,1 až 50 % hmotn. Zbytek zaujímají nosiče a další aditiva 15 běžně používaná pro výrobů léčiv.
-15CZ 288897 B6
Dávkování fenanthridiniového derivátu obecného vzorce I nebo II se mění v závislosti na stavu pacienta atd. Toto množství je ca. 50 až 500 mg na den u dospělé osoby.
Jak je uvedeno výše, fenanthridiniové deriváty, které jsou předmětem tohoto vynálezu a jsou popsány obecnými vzorci I nebo Π, vykazují protinádorovou aktivitu jak in vitro. tak in vivo a lze tak očekávat jejich účinnost při léčení rakoviny.
V dalším textu bude detailněji popsán způsob výroby fenanthridiniových derivátů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, a také jejich farmakologické působení. Popsány budou také farmaceutické preparáty těchto derivátů s odkazy na příklady a testovací příklady farmakologického působení. Vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridinu
7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (připravený způsobem popsaným v japonském patentu KOKAI 5-208959, 284 mg, 0,78 mmol) byl suspendován v acetonitrilu (10 ml). K suspenzi byla přidána trifluoroctová kyselina (60 μΐ, 0,78 mmol), 3-brom-l-propanol (71 μΐ, 0,79 mmol) a tris(trimethylsilyl)silan (481 μΐ, 1,56 mmol). Směs byla míchána při 80 °C na olejové lázni. Po rozpuštění suspenze byl k roztoku přidán azobis(izobutyronitril) (256 mg, 1,56 mmol) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem. Po hodině byla reakční směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti. K roztoku byl poté přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla poté promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo vydestilováno za vakua. Zbytek byl prolit kolonou se silikagelem (vymyto 1% methanolem v dichlormethanu). Odebrány byly hlavní frakce a zakoncentrovány za vakua na surový produkt 6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8-methoxybenzo[c]fenanthridinu (čistota 50%, 142 mg, výtěžek 21%) obsažený ve žlutohnědé suché hmotě.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z): 424([Μ+ΙΓ), 366(M+H-CH3CH2CH2OH)+, 333(M+H-benzyl]+);
Příklad 2
Syntéza 7-hydroxy-8-methoxy-5,6-propnao-benzo[c]fenanthridiniumchloridu (sloučenina č.
A-l) (X = Cl)
Surový produkt, 6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (čistota 50%, 120 mg, 0,14 mmol) syntetizovaný v příkladu 1 byl rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml). K roztoku byl přidán methansulfonylchlorid (22 μΐ, 0,28 mmol) a N,N-diizopropylethylamin (50 μΐ, 0,28 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. K reakční směsi byl přidán methanol (1 ml) a roztok byl zkoncentrován za vakua. Zbytek byl prolit kolonou se silikagelem (vymyto 8% methanolem v dichlormethanu). Najímány byly hlavní frakce a za vakua
-16CZ 288897 B6 bylo oddestilováno rozpouštědlo. Pro rozpuštění zbytku byla přidána kyselina octová (1,6 ml) a konc. kyselina chlorovodíková (0,8 ml). Roztok byl míchán při teplotě 60 °C na olejové lázni po dobu 20 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti byl k roztoku přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (160 ml). Následovala extrakce dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a vysušena bezvodým síranem sodným (v organické fázi obsažena sloučenina obecného vzorce II). Síran sodný byl z organické fáze odstraněn filtrací. K filtrátu byl přidáván 4M roztok chlorovodíku v dioxanu, dokud se červenonachová barva roztoku úplně nezměnila ve zlatožlutou. Roztok byl zakoncentrován za vakua. Zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelové koloně (promyto 8-12% methanolem v dichlormethanu). Získána tak byla sloučenina A-l (X“ = Cl) 29 mg, výtěžek 59 %) ve formě zlatožlutého prášku.
FAB-MS(v pozitivním modu)m/z:
316(M+);
‘H-NMR(200MHz, DMSO-d6)5:
11,44(1H, brs), 8,93(1H, d, >9,4 Hz), 8,93(1H, m), 8,61(1H, d, J=9,2Hz), 8,39(1H, d, >9,2 Hz), 8,29(1H, m), 8,15(1H, d, J=9,l Hz), 7,92-7,82(2H, m), 5,57(2H, brt, J=7,2 Hz), 4,23(2H, brt, >7,6 Hz), 4,10(3H, s), 2,49(2H, m).
Příklad 3
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridinu
2,3-(methylendioxy)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (připravený způsobem popsaným v japonském patentu KOKAI 5-208959, 1,228 g, 3,00 mmol) byl suspendován v acetonitrilu (48 ml) a k suspenzi byla přidána trifluoroctová kyselina (231 μΐ, 3,00 mmol), 3-brom-l-propanol (271 μΐ, 3,00 mmol) a tris(trimethylsilyl)silan (1,85 ml, 6,00 mmol). Směs byla míchána při 80 °C na olejové lázni. Po rozpuštění suspenze byl k roztoku přidán azobis(izobutyronitril) (0,985 g, 6,00 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Po 90 minutách byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Separací vysrážených krystalů filtrací byla znovu získána výchozí látka, 2,3-(methylendioxy)-7-benzyloxy-8-methoxybenzo[c]fenanthridin, ve formě trifluoracetátu (0,680 g). Filtrát byl zakoncentrován za vakua a ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Následovala extrakce dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (50 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za vakua. Zbytek byl čištěn metodou sloupcové chromatografie na silikagelové koloně (promyto 10% ethylacetátem v toluenu) a získán tak byl 2,3-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8methoxy-benzo[c]fenanthridin (0,210 g, výtěžek 15 %) ve formě světle hnědého prášku.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
468([M+H]+), 377([M+H-benzyl]+);
’H-NMR(200 MHz, CDC13) δ:
8,65(1H, s), 8,45(1H, d, J=9,3 Hz), 8,31(1H, d, >9,1 Hz), 7,78(1H, d, J=9,l Hz), 7,6O(1H, d, J=9,3 Hz), 7,57(2H, dd, >7,9 a 1,7 Hz), 7,49-7,37(3H, m), 7,24(1H, s), 6,11(2H, s), 5,21(2H, s), 4,06(3H, s), 3,76(2H, t, >7,0 Hz), 3,61(2H, t, J=6,l Hz), 2,22(2H, tt, >7,0 a 6,1 Hz).
Příklad 4
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniumchloridu (Sloučenina č. A-4 (X- = Cl)
-17CZ 288897 B6
2,3-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8-methoxy- benzo[c]fenanthridin (192 mg, 0,41 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (8 ml). K roztoku byl přidán methansulfonylchlorid (41 μΐ, 0,53 mmol) a N,N-diizopropylethylamin (95 μΐ, 0,53 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K reakční směsi byl přidán methanol (1 ml) a směs byla zakoncentrována za vakua za vzniku žlutohnědého sirupu (530 mg). Pro rozpuštění zbytku byla přidána kyselina octová (4 ml) a konc. kyselina chlorovodíková (2 ml). Roztok byl míchán při teplotě 60 °C na olejové lázni po dobu 15 minut. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a poté zakoncentrována za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v 5% roztoku methanolu v dichlormethanu (100 ml) a k roztoku byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (80 ml). Směs byla intenzivně protřepávána, dokud oranžová organická vrstva úplně nezměnila barvu na červenonachovou. Organická vrstva obsahující sloučeninu obecného vzorce II byla poté oddělena, promyta vodou a vysušena bezvodým síranem sodným. Síran sodný byl z organické vrstvy odstraněn filtrací. K filtrátu byl přidáván 4M roztok chlorovodíku v dioxanu, dokud se barva roztoku úplně nezměnila na oranžovou. Roztok byl zkoncentrován za vakua. Zbytek byl vyčištěn metodou sloupcové chromatografie za použití silikagelové kolony (vymyto 8-12% methanolem v dichlormethanu). Získána tak byla sloučenina č. A-4 (X = Cl') (112 mg, výtěžek 60 %) jako zlatožlutý prášek.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
360(NT);
UV λ™» nm:
(v 1M HC1) 438,342,320,271, (připH9)488, 347, 335,278 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ:
8,72(1H, d, J=9,2 Hz), 8,43(1H, d, J=9,2 Hz), 8,24(1H, s), 8,19(1H, d, J=9,2 Hz), 8,03(lH, d, J=9,2 Hz), 7,71(1H, s), 6,33(2H, s), 5,47(2H, brt, J=7,l Hz), 4,16(2H, brt, J=7,7 Hz), 4,06(3H, s), 2,44(2H, m).
Příklad 5
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-6-ethoxy-7-benzyloxy-8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridinu
2,3-(methylendioxy)-7-benzyloxy-8-methoxy- benzo[c]fenanthridin (připravený způsobem popsaným v japonském patentu KOKAI 5-208959, 4,487 g, 10,96 mmol) a methyl-2nitrobenzensulfonát (4,30 g, 19,79 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (90 ml). Roztok byl za míchání zahříván na teplotu 110°C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla poté ochlazena na teplotu místnosti a vysrážené krystaly byly odděleny filtrací a promyty toluenem. Krystaly byly suspendovány v N,N-dimethylformamidu (62 ml) a k suspenzi byl přidán pyridin (0,62 ml). Směs byla míchána při 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti byly krystaly odděleny filtrací a promyty postupně toluenem a hexanem. Takto získané zlatožluté krystaly byly suspendovány vethanolu (124 ml) a k suspenzi byl přidán 0,lN vodný roztok hydroxidu sodného (93 ml). Směs byla míchána do úplného vymizení zlatožluté barvy. Získané světle hnědé krystaly byly odděleny filtrací a promyty 50% vodným roztokem ethanolu. Získán tak byl 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-6-ethoxy-7-benzyloxy-8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[cjfenanthridin (3,016 g, výtěžek 59 %) jako světle hnědý prášek.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
424([M-CH3CH2O]+);
-18CZ 288897 B6 1H-NMR(200 MHz, CDC13), δ:
7,78(1H, d, >8,6 Hz), 7,64( 1H, d, >8,6 Hz), 7,63(1H, s), 7,46( 1H, d, >8,6 Hz), 7,587,33(5H, m), 7,11(1H, s), 7,O6(1H, d, J=8,6 Hz), 6,04(2H, s), 5,64(1H, s), 5,21(1H, d, >10,9 Hz), 5,O9(1H, d, J=10,9 Hz), 3,94(3H, s), 3,9O(1H, dq, J=9,6 a 7,1Hz), 3,6O(1H, dq, >9,6 a 7,1 Hz), 2,61(3H, s), l,05(3H, t, J=7,l Hz).
Příklad 6
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-6-[3-(terc.butyIdimethylsiloxy)propyl]-7-benzyloxy8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridinu
Do suché baňky byl vložen hořčík (0,468 g, 19,3 mmol) a přidán byl tetrahydrofuran (15 ml). Postupně byl ke směsi přidán roztok (3-(terc.butyldimethylsiloxy)propylbromidu (2,36 g, 9,63 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), jod (několik kousků) a 1,2-dibromethan (několik kapek). Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. K roztoku byl přidán roztok 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-6-ethoxy-7-benzyloxy-8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[cjfenanthridinu (1,01 g, 2,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi byl poté přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a následovala extrakce ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté vysušena bezvodým síranem sodným. Po odstranění síranu sodného filtrací bylo za vakua oddestilováno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně (vymyto 33-66% dichlormethanem v hexanu). Získán tak byl 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-6-[3-(terc.butyldimethylsiloxy)-propyl]-7benzyloxy-8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridin (1,12 g, výtěžek 96%) jako bezbarvá amorfní tuhá látka.
’H-NMR(200 MHz, CDC13) δ:
7,69(1H, d, >8,6 Hz), 7,64( 1H, s), 7,57-7,35(7H, m), 7,O9(1H, s), 6,96(1H, d, >8,6 Hz), 6,05-6,02(2H, m), 5,17(1H, d, J=ll,4Hz), 5,O9(1H, d, J=ll,4Hz), 4,29(1H, dd, J=9,5 a 5,1 Hz), 3,96(3H, s), 3,45(2H, t, J=6,8 Hz), 2,41(3H, s), l,80-l,53(2H, m), l,40-l,20(2H, m), 0,77(9H, s), -0,07(3H, s), -0,09(3H, s).
Příklad 7
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-6-[3-terc.butyldimethylsiloxy)propyl]-7-benzyloxy-8-methoxybenzo[c]fenanthridinu
2,3-(methylendioxy)-5-methyl-6-[3-(terc.butyldimethylsiloxy)propyl]-7-benzyloxy-8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridin (871 mg, 1,46 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (30 ml) a k roztoku byl poté přidán aktivovaný oxid manganičitý (4,36 g). Směs byla míchána při 100 °C po dobu 2 hodin. Oxid manganičitý byl odstraněn filtrací. Filtrát byl poté zakoncentrován za vakua. Získaný zbytek byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně (vymyto 33-66% dichlormethanem v hexanu). Získaný tak byl 2,3-(methylendioxy)-6-[3-(terc.butyldimethylsiloxy)propyl]-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (457 mg, výtěžek 54 %) jako bezbarvý prášek.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
582([M+H]+);
’H-NMR(200 MHz, CDC13) δ:
8,73(1H, s), 8,4O(1H, d, J=8,4 Hz), 8,28(1H, d, >9,2 Hz), 7,75( 1H, d, >8,8 Hz), 7,60-7,50(3H, m), 7,47-7,35(3H, m), 7,22(1H, s), 6,11(2H, s), 5,16(2H, s), 4,02(3H, s), 3,75-3,63(4H, m), 2,32-2,18(2H, m), 0,77(3H, s), 0,02(6H, s).
-19CZ 288897 B6
Příklad 8
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridinu
2.3- (methylendioxy)-6-[3-(terc.butyldimethylsiloxy)propyl]-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[cjfenanthridin (374,4 mg, 0,644 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofiiranu (3,2 ml). K roztoku byl přidán tetrabutylammoniumfluorid (1M roztok v tetrahydrofuranu, 1,9 ml). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi byla přidána voda a následovala extrakce dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrována za vakua. Získaný zbytek byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně (promyto dichlormethanem). Získán byl 2,3-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (263,7 mg, výtěžek 88 %) jako bezbarvý prášek.
Data pro tento produkt naměřená na analytickém přístroji se shodovala sdaty produktu syntetizovaného v příkladu 3.
Příklad 9
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-6-[4-(terc.butyldimethylsiloxy)butyl]-7-benzyloxy-8methoxy-5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridinu
2.3- (methylendíoxy)-5-methyl-6-[4-(terc.butyldimethylsiloxy)butyl]-7-benzyloxy-8methoxy-5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridin byl získán (výtěžek 80 %) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky způsobem podobným příkladu 8. Místo 3-(terc.butyldimethylsiloxy)-propylbromidu použitého v příkladu 6 byl však použit 4-(terc.butyldimethylsiloxy)-butylchlorid.
’H-NMR(200 MHz, CDCIj), δ:
7,7O(1H, d, >8,7 Hz), 7,63(1H, s), 7,54(1H, d, J=8,5 Hz), 7,54-7,32(6H, m), 7,09(lH, s), 6,96(1H, d, >8,6 Hz), 6,04-6,02(2H, m), 5,17(1H, d, J=11,3 Hz), 5,O9(1H, d, >11,3 Hz), 4,29(1H, dd, J=7,3 a 6,5 Hz), 3,96(3H, s), 3,48(2H, dd, >5,9 a 5,4 Hz), 2,41(3H, s), 1,56-1,26(2H, m), 0,87-0,83(9H, m), 0,04—0,04(6H, m).
Příklad 10
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-6-[4-(terc.butyldimethylsiloxy)butyl]-7-benzyloxy-8-methyloxy-benzo[c]fenanthridinu
2.3- (methylendioxy)-5-methyl-6-[4-(terc.butyldimethylsiloxy)butyl]-7-benzyloxy-8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridin (300 mg, 0,49 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (8 ml). Poté byl k roztoku přidán aktivovaný oxid manganičitý (1,5 g). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna 10% roztokem methanolu v dichlormethanu (12 ml) a zfíltrována. Filtrát byl zakoncentrován za vakua. Získaný zbytek přečištěn metodou sloupcové chromatografie na silikagelové koloně (vymyto dichlormethanem). Získán byl 2,3-(methylendioxy)-6-[4-(terc.butyldimethylsiloxy)butyl]-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (205 mg, výtěžek 70 %) jako světle hnědé krystaly.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
596([M+H]+);
-20CZ 288897 B6 ’H-NMR(200 MHz, CDC13) δ:
8,75(1H, s), 8,44(1H, d, J=9,4 Hz), 8,31(1H, d, J=9,l Hz), 7,77(1H, d, J=8,8 Hz), 7,58(1H, d, J=9,0 Hz), 7,60-7,55(2H, m), 7,47-7,35(3H, m), 7,24(1H, s), 6,11(2H, s), 517(2H, s), 4,04(3H, s), 3,64(4H, m), 2,01(2H, m), 1,58(2H, m), 0,88(9H, m), 0,04(6H, m).
Příklad 11
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-6-(4-hydroxybutyl)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridinu
2,3-(methylendioxy)-6-[4-(terc.butyldimethylsiloxy)butyl]-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (532 mg, 0,89 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (6ml). Poté byla k roztoku přidána kyselina octová (102 pl, 1,78 mmol) a tetrabutylammoniumfluorid (1M roztok vtetrahyrofuranu, l,78ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti. Reakční roztok byl zkoncentrován za vakua. Zbytek byl zředěn dichlormethanem (30 ml) a promyt vodou. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným a za vakua bylo oddestilováno rozpouštědlo. Zbytek byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně (vymyto 1% methanolem v dichlormethanu). Získán tak byl 2,3-(methylendioxy)-6-(4-hydroxybutyl)-7-benzyloxy-8methoxy-benzo[c]fenanthridin (372 mg, výtěžek 87 %) jako světle žluté jehličky.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
482([M+H]+);
’H-NMR(200 MHz, CDC13) δ:
8,71(1H, s), 8,45(1H, d, J=9,3 Hz), 8,31(1H, d, J=9,0 Hz), 7,77(1H, d, J=9,0 Hz), 7,59(1H, d, J=9,3 Hz), 7,61-7,55(2H, m), 7,49-7,37(3H, m), 7,24(1H, s), 6,11(2H, s), 5,17(2H, s), 4,06(3H, s), 3,65(2H, dd, J=7,8 a 7,2 Hz), 3,59(2H, t, J=6,5 Hz), 2,02(2H, m), l,64-l,50(2H, m).
Příklad 12
Syntéza 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-butano-benzo[c]fenanthridiniumchloridu (Sloučenina č. A-7) (X‘ = CF)
2,3-(methylendioxy)-6-(3-hydroxybutyl)-7-benzyloxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridin (252 mg, 0,52 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml). K roztoku byl přidán methansulfonylchlorid (80 μΐ, 1,03 mmol) a N,N-diizopropylethylamin (186 μΐ, 1,04 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. K reakční směsi byla přidána voda (30 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (30 ml). Organická fáze byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně (vymyto 0-0,5% methanolem v dichlormethanu). Získán tak byl methansulfonát (210 mg, výtěžek 72 %).
Methansulfonát (186 mg, 0,33 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (12 ml). Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Reakční směs byla zakoncentrována za vakua. Ke zbytku byla poté přidána kyselina octová (3 ml) a konc. kyselina chlorovodíková (1,5 ml). Směs byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a poté zakoncentrována za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v roztoku dichlormethanu (50 ml) a k roztoku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Směsí bylo intenzivně třepáno, dokud se oranžová organická vrstva úplně nezměnila v červenonachovou. Organická vrstva obsahující sloučeninu obecného vzorce II byla oddělena a promyta vodou. K organické fázi byl přidán methanol (10 ml) a 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové
-21 CZ 288897 B6 (1 ml). Získaný roztok byl protřepán (roztok opět zoranžověl). Roztok byl zakoncentrován za vakua. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně (vymyto 8% roztokem methanolu v dichlormethanu). Získána tak byla sloučenina č. A-7 (X- = Cl”) (86 mg, výtěžek 64 %) jako oranžový prášek.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
374(M+);
UVXmaxnm:
(v IM HC1) 446, 345,325,275, (při pH9) 495, 353,335,283;
*H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) 8:
11,41(1H, brs), 8,66(1H, d, J=9,2Hz), 8,47(1H, d, J=9,2Hz), 8,19(1H, d, J=8,8Hz), 8,05(lH, d, J=9,0Hz), 7,9O(1H, s), 7,7O(1H, s), 6,31(2H, s), 5,11(2H, m), 4,26(2H, m), 4,08(3H, s), 2,05-l,87(2H, m), 1,85-1,67(2H, m).
Příklad 13
Syntéza N-((2'-benzyloxy)-3,-methoxy-6-brombenzyl)-l-anthrylaminu
2-benzyloxy-3-methoxy-6-brombenzaldehyd (8,32 g, 23,2 mmol) připravený způsobem popsaným v J.C.S. Perkin I, 1221 (1976) a v J. Org. Chem., 53, 1708 (1988) a 1-aminoanthracen (ALDRICH, 90 %, 5,00 g, 23,3 mol) byl rozpuštěn v toluenu (230 ml). Za intenzivního míchání byl roztok zahříván pod zpětným chladičem při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin. Při zahřívání na 120 °C byl postupně během 3 hodin k reakční směsi přidáván toluen (180 ml) a současně bylo oddestilováváno rozpouštědlo. Po ochlazení na teplotu okolí byl ke směsi přidán toluen (70 ml). Za chlazení vodou byl k získané směsi postupně přidán dimethylamin-boranový komplex (1,03 g, 17,5 mmol) a kyselina octová (30 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 75 minut a poté byl ke směsi za chlazení vodou přidán IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (130 ml). Reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl rozdělen na organickou a vodnou fázi. Vodná fáze byla extrahována toluenem (200 ml x 2) a frakce byla smísena s organickou fází získanou dříve. Sloučená směs byla vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně (vymyto 10% roztokem ethylacetátu v hexanu). Získán byl N-((2,-benzyloxy)-3,-methoxy-6-brombenzyl)-l-anthrylamin (12,77 g, kvantitativní výtěžek) jako žlutý prášek.
'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) 8:
8,86(1H, s), 8,38(1H, s), 7,89(2H, m), 7,50-7,07(1OH, m), 6,57(1H, m), 6,2O(1H, t, J=4,5 Hz), 5,05(2H, s), 4,47(1H, s), 4,44( 1H, s), 3,90(3H, s).
Příklad 14
Syntéza 8-benzyloxy-9-methoxy-nafto[2,3-c]fenanthridinu
N-((2'-benzyloxy)-3,-methoxy-6'-brombenzyl)-l-anthrylamin (10,81 g, 21,70 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (1 1) a k roztoku přidáno trioktylhydridostannium (19,95 g, 43,43 mmol). Směs byla ohřátá na 105 °C. Následně byl ke směsi přidán 2,2'-azobis(2-methylbutyronitril) 8,36 g, 43,46 mmol). Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin při teplotě 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl k získané směsi přidán aktivovaný oxid manganičitý (10,81 g). Směs byla míchána po dobu 30 minut. Ke směsi byl přidán ethanol (200 ml) a z reakčního roztoku byl poté filtrací odstraněn oxid manganičitý. Filtrát byl zakoncentrován za vakua. Získaný zbytek byl krystalizován ze směsi rozpouštědel dexan-22CZ 288897 B6 dichlormethan. Získán tak byl 8-benzyloxy-9-methoxy-nafto[2,3-c]fenanthridin (4,04 g, výtěžek 45 %) jako světle žlutý prášek.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
416([M+H]+);
’H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ:
9,82(1H, s), 9,65(1H, s), 8,67(3H, m), 8,37-8,15(3H, m), 7,94(1H, d, >9,3 Hz), 7,60(4H, m), 7,40(3H, m), 5,35(2H, s), 4,10(3H, s).
Příklad 15
Syntéza 8-hydroxy-9-methoxy-6,7-propano-nafto[2,3-c]fenanthridiniumchloridu (Sloučenina č. A-9)X = Cr)
8-benzyloxy-9-methoxy-nafto[2,3-c]fenanthridin (231 mg, 0,56 mmol) byl suspendován v acetonitrilu (80 ml) a k suspenzi byla přidána trifluoroctová kyselina (43 μΐ, 0,56 mmol), 3-brom-l-propanol(51 μΐ, 0,56 mmol) a tris(trimethylsilyl)silan (346 μΐ, 1,12 mmol). Směs byla míchána při 80 °C na olejové lázni. Po rozpuštění suspendované hmoty byl k roztoku přidán azobis(izobutyronitril) (184 mg, 1,12 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Po hodině byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a následovala extrakce dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl promyt silikagelovou kolonou (vymyto 1% methanolem v dichlormethanu). Shromážděny byly hlavní frakce a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (3 ml) a k roztoku byl přidán aktivovaný oxid manganičitý (100 mg). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Oxid manganičitý byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za vakua. Získán tak byl surový 7-(3-hydroxypropyl)-8benzyloxy-9-methoxy-nafto[2,3-c]fenanthridin (83 mg) jako hnědá suchá hmota.
Surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu (3 ml). K roztoku byl přidán methansulfonylchlorid (13 μΐ, 0,17 mmol) a N,N-diizopropylethylamin (30 μΐ, 0,17 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 45 minut. K reakční směsi byl přidán methanol (1 ml) a směs byla poté zakoncentrována za vakua. Získána tak byla suchá žlutohnědá sirupovitá hmota. Tato hmota byla rozpuštěna v kyselině octové (1,2 ml) a konc. kyselině chlorovodíkové (0,6 ml). Roztok byl míchán při 60 °C po dobu 25 minut na olejové lázni. Reakční roztok byl poté ochlazen na teplotu místnosti a přidán byl nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Směs byla poté extrahována dichlormethanem. Organická fáze obsahující sloučeninu obecného vzorce II byla oddělena, promyta vodou a poté vysušena bezvodým síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a k roztoku byl přidáván 4M roztok chlorovodíku v dioxanu až po úplné zoranžovění roztoku. Roztok byl zakoncentrován za vakua. Zbytek byl přečištěn metodou sloupcové chromatografie na silikagelové koloně (vymyto 8-12% methanolem v dichlormethanu) a poté Sephadex LH-20 gelovou filtrační chromatografíí (vymyto 20% roztokem methanolu a 5 mM kyseliny chlorovodíkové ve vodě). Získána tak byla sloučenina č. A-9 (X“ = Cl) (10 mg, výtěžek 4 %) jako zlatožlutý prášek.
FAB-MS (v pozitivním modu)m/z:
366(M+);
'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ:
11,43(1H, brs), 4,56(1H, s), 8,88(1H, s), 8,81(1H, d, >9,5 Hz), 8,61(1H, d, >9,2 Hz), 8,47(1H, d, >9,2 Hz), 8,46(1H, m), 8,24(1H, m), 8,17(1H, d, >9,2 Hz), 7,80-7,72(2H, m), 5,77(2H, brt, >7,1 Hz), 4,28(2H, brt, >7,7 Hz), 4,11(3H, s), 2,51(2H, m).
-23CZ 288897 B6
Příklady farmakologických testů
U sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, byly testovány protinádorové účinky a takto získané výsledky jsou ukázány níže. Fenanthridiniové deriváty obecného vzorce I bránily růstu nádorových buněk, jak je ukázáno níže.
1. Bránění růstu rakovinných buněk
Buňky rakoviny lidské dělohy HeLa S3 byly inkubovány při 37 °C po dobu 24 hodin v 5% CO2. Poté byla testovaná sloučenina uvedena do kontaktu s buňkami na dobu 72 hodin. Buňky byly poté obarveny 0,05% methylenovou modří. Barvivo bylo extrahováno z obarvených buněk. Inhibice růstu buněk byla určena na základě absorbance při 660 nm a spočtena byla koncentrace 50% růstové inhibice (IC5o)· Výsledky jsou uvedeny v tab. 2.
Tab.2
| Sloučenina č. | Koncentrace 50% inhibice | |
| (IC50) | (μΜ) | |
| A-4(X“ = CT) | 0,17 | |
| A-7(X~ = CT) | 5,6 |
2. Protinádorový účinek na rakovinné buňky in vivo
Buňky leukemie myší P388 byly intravenosně vstříknuty 6 týdnů starým samicím CDF1 myší v dávce 105 buněk/myš. 5% glukózový vodný roztok 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8methoxy-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniumchloridu (Sloučenina č. A-4 tohoto vynálezu, 25 (X- = Cl-)) byl intravenosně vstříknut v jediné dávce den po transplantaci nádoru. Protinádorový účinek byl vyhodnocen porovnáním poměru (T/C %) počtu přežitých dnů ku střednímu počtu přežitých dnů v kontrolní skupině (5 myší). Výsledky jsou uvedeny v tab. 3.
Tab. 3
| Sloučenina č. | Dávka (mg/kg/den) | Přežité dny (den) | ....... > Účinek (T/C %) |
| A-4(X~ = Cr) | 100 | >30 | >357 |
| 75 | >30 | >357 | |
| 50 | 21 | 250 | |
| 25 | 14 | 167 | |
| Kontrolní skupina* | - | 8,4 | 100 |
* Podán byl fyziologický roztok
3. Akutní toxicita
Akutní toxicita byla stanovena intravenosním vstříknutím 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8methoxy-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniumchloridu (Sloučenina č. A-4 tohoto vynálezu, (X- = CT)) 6 týdnů starým samicím CDF1 myší. Zvířata přečkala i dávku 100 mg/kg bez úmrtí.
-24CZ 288897 B6
Příklad 16
Farmaceutické preparáty
Po odvážení 1 g 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8-methoxy-5,6-propano-benzo[c]fenanthridiniumchloridu (Sloučenina č. A-4 tohoto vynálezu, (X = Cl“), 1 g polysorbátu a 1 g Macrogolu 400 jsou tyto sloučeniny dispergovány a rozpuštěny ve 100 g sterilní vody na injekci. Roztok je přefiltrován přes membránový filtr. Filtrát je rozdělen do ampulek a lyofilizován obvyklým způsobem. Získán je tak injekční preparát obsahující sloučeninu č. A-4 (X“ = Cl“) v množství 50 mg na ampuli.
Příklad 17
Chemická redukce
Sloučenina, která je předmětem tohoto vynálezu, (0,1 mg/ml vodný roztok, 0,1 ml) byla naředěna methanolem (1,0 ml). K roztoku byl přidán vodný roztok kyanotrihydroboritanu sodného (4 mg/ml, 0,02 ml). Směs byla ponechána stát při teplotě místnosti. Reakce byla ukončena přídavkem 1% vodného roztoku kyseliny fosforečné (1 ml) ke směsi. Zbytkové množství sloučeniny bylo určeno metodou vysokoúčinnostní kapalinové chromatografie. Podobná reakce byla provedena s 2,3-(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxy-benzo[c]fenanthridiniumhydrogensíranem jako kontrolní látkou. Výsledky jsou uvedeny v tab. 4.
Tab. 4.
| Sloučenina č. | Množství sloučeniny zbylé po redukci |
| A-4(X’ = ď) | 50 |
| A-7(X“ = C1“) | 100 |
| Kontrolní látka | 0 |
Průmyslová využitelnost
Fenanthridiniový derivát, které je předmětem tohoto vynálezu, vykazuje protinádorové účinky, je odolný vůči chemické redukci a biologickým metabolickým reakcím a je tedy velice vhodný jako léčivo.
Claims (7)
1. Fenanthridiniový derivát vzorce I nebo II:
kde Rj je Ci-C5 nesubstituovaná alkylová skupina; C1-C5 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, Cj-C5 alkoxylovou skupinou, C2-C5 alkoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, halogenem, karbamoylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou methoxylovou skupinou; nebo C3-C5 alkenylmethylová skupina;
R je C2-C6 nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina nebo Cr-C6 alifatická uhlovodíková skupina C1-C5 alkylovou skupinou, halogenem nebo hydroxylovou skupinou;
Y a Z značí nezávisle vodíkový atom, hydroxylovou nebo C1-C5 alkoxylovou skupinu nebojsou Y a Z spojeny do methylendioxy- nebo fenylového kruhu; a
X~ je halogenidový, síranový, dusičnanový, p-toluensulfonátový, hydrogensíranový nebo dihydrogenfosforečnanový ion.
2. Fenanthridiniový derivát podle nároku 1, kde Rj je methyl, ethyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-acetoxyethyl, karbamoylmethyl nebo trifluormethyl; R je nesubstituovaný polymethylenový řetězec se 3 až 4 uhlíkovými atomy a Y a Z jsou spojeny do methylendioxynebo fenylového kruhu.
3. Fenanthridiniový derivát podle nároku 1, kterým je 2,3-(methylendioxy)-7-hydroxy-8methoxy-5,6-propanobenzo[c]fenanthridiniová sůl.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje fenanthridiniový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako aktivní složku společně s farmakologicky přijatelným nosičem.
-26CZ 288897 B6
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, pro léčení nebo prevenci nádorových onemocnění.
5
6. Fenanthridiniový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, pro použití jako léčivo.
7. Použití fenanthridiniového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci nádorových onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32803996 | 1996-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ180699A3 CZ180699A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ288897B6 true CZ288897B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=18205839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991806A CZ288897B6 (cs) | 1996-11-25 | 1997-11-21 | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187783B1 (cs) |
| EP (1) | EP0947514B1 (cs) |
| JP (1) | JP4038245B2 (cs) |
| KR (1) | KR100500229B1 (cs) |
| CN (1) | CN1086188C (cs) |
| AU (1) | AU726586B2 (cs) |
| CA (1) | CA2271940C (cs) |
| CZ (1) | CZ288897B6 (cs) |
| DE (1) | DE69719071T2 (cs) |
| ES (1) | ES2187762T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000275A3 (cs) |
| RU (1) | RU2183626C2 (cs) |
| TW (1) | TW460464B (cs) |
| WO (1) | WO1998023614A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003091678A (ja) * | 2001-07-13 | 2003-03-28 | Sony Urban Entertainment Inc | 情報配信サーバ、記録媒体及び情報配信方法 |
| JP4518318B2 (ja) * | 2004-11-17 | 2010-08-04 | 日本化薬株式会社 | ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の新規製造法 |
| JP2010006704A (ja) * | 2006-11-07 | 2010-01-14 | Nippon Kayaku Co Ltd | フェナンスリジン誘導体の凍結乾燥製剤 |
| US8889866B2 (en) * | 2008-03-27 | 2014-11-18 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors |
| EP2662379A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-13 | Universiteit Antwerpen | Recycling of organotin compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1568738A (cs) * | 1967-01-20 | 1969-05-30 | ||
| US5747502A (en) * | 1989-12-13 | 1998-05-05 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents |
| JP2528370B2 (ja) * | 1989-12-13 | 1996-08-28 | 日本化薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| CN1051077C (zh) * | 1990-11-07 | 2000-04-05 | 日本化药株式会社 | 苯并[c]菲啶鎓衍生物的制备方法 |
| CA2054569A1 (en) | 1990-11-07 | 1992-05-08 | Masanobu Suzuki | Process for preparing benzo¬c|phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process |
| AU710070C (en) * | 1996-02-12 | 2001-08-30 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Coralyne analogs as topoisomerase inhibitors |
-
1997
- 1997-11-17 TW TW086117145A patent/TW460464B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 WO PCT/JP1997/004252 patent/WO1998023614A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-11-21 CZ CZ19991806A patent/CZ288897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 HU HU0000275A patent/HUP0000275A3/hu unknown
- 1997-11-21 EP EP97912534A patent/EP0947514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 DE DE69719071T patent/DE69719071T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 KR KR10-1999-7004601A patent/KR100500229B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 ES ES97912534T patent/ES2187762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 CA CA002271940A patent/CA2271940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 CN CN97180044A patent/CN1086188C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 US US09/308,516 patent/US6187783B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 JP JP52450398A patent/JP4038245B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 AU AU49681/97A patent/AU726586B2/en not_active Ceased
- 1997-11-21 RU RU99113432/04A patent/RU2183626C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0947514B1 (en) | 2003-02-12 |
| US6187783B1 (en) | 2001-02-13 |
| DE69719071D1 (en) | 2003-03-20 |
| WO1998023614A1 (fr) | 1998-06-04 |
| RU2183626C2 (ru) | 2002-06-20 |
| CN1086188C (zh) | 2002-06-12 |
| JP4038245B2 (ja) | 2008-01-23 |
| ES2187762T3 (es) | 2003-06-16 |
| CN1238772A (zh) | 1999-12-15 |
| KR100500229B1 (ko) | 2005-07-11 |
| KR20000057234A (ko) | 2000-09-15 |
| TW460464B (en) | 2001-10-21 |
| EP0947514A1 (en) | 1999-10-06 |
| HUP0000275A3 (en) | 2001-12-28 |
| HUP0000275A2 (hu) | 2000-06-28 |
| CA2271940A1 (en) | 1998-06-04 |
| AU726586B2 (en) | 2000-11-09 |
| AU4968197A (en) | 1998-06-22 |
| CZ180699A3 (cs) | 1999-09-15 |
| DE69719071T2 (de) | 2003-07-17 |
| CA2271940C (en) | 2007-06-19 |
| EP0947514A4 (en) | 2001-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3070089B1 (en) | Aminomethyl tryptanthrin derivative, preparation method and application thereof | |
| Wall et al. | Plant antitumor agents. 30. Synthesis and structure activity of novel camptothecin analogs | |
| JP3545416B2 (ja) | フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 | |
| CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
| JP3176062B2 (ja) | イミダゾアクリジン及び抗腫瘍薬としてのその使用 | |
| IE66029B1 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| US5747502A (en) | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents | |
| CZ288897B6 (cs) | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
| EP0487930B1 (en) | Benzo[C]phenanthridinium derivatives | |
| JPH0637468B2 (ja) | 殺生物多環化合物およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| PL184728B1 (pl) | Nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N'i środek farmaceutyczny | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| CN116925055B (zh) | 香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物及其制备方法和应用 | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| CZ291931B6 (cs) | Trisoxazolová makrolidová sloučenina, její použití a způsob její výroby | |
| CZ20033496A3 (cs) | Tricyklické dihydrochinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice které je obsahují | |
| CN120349313A (zh) | 可用作BET/p300溴结构域双靶点抑制剂的化合物及其制备方法和应用 | |
| AU2022306467A1 (en) | Compound of the 7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1h,7h-pyrano[2,3-c]xanthene type, method of preparation thereof, intermediates thereof and therapeutic applications thereof | |
| Chunikhin et al. | Synthesis of 6-substituted 3-cyano-5-nitropyridine-2 (1 H)-thiones | |
| KR100265033B1 (ko) | 헥사싸이클릭 캠토쎄신 유도체와 이의 제조방법 | |
| TW202530200A (zh) | 嗒𠯤酮類化合物作為泛素－特異性蛋白酶１抑制劑的製備方法、應用及其用途 | |
| 沢田誠吾 et al. | Synthesis and Antitumor Activity of 20 (S)-Camptothecin Derivatives: Carbamate-Linked, Water-Soluble Derivatives of 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin. | |
| WO2005121143A1 (en) | Flavopereirine derivatives for cancer therapy | |
| JP2015512437A (ja) | 新規ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンおよび１１，１２ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリン誘導体、ならびに、特にがんを治療するためのその使用 | |
| EP0476443A1 (en) | Mitomycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091121 |