CN1086188C

CN1086188C - 新颖的菲啶鎓衍生物

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Publication number: CN1086188C
Application number: CN97180044A
Authority: CN
Inventors: 增田亮; 诹访正人; 铃木政信
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2002-06-12
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: CN1238772A; EP0947514B1; KR100500229B1; AU726586B2; EP0947514A4; CA2271940C; WO1998023614A1; TW460464B; HUP0000275A2; AU4968197A; CA2271940A1; DE69719071D1; JP4038245B2; HUP0000275A3; EP0947514A1; US6187783B1; ES2187762T3; RU2183626C2; DE69719071T2; CZ288897B6

Abstract

一种新颖的由通式(A)代表的菲啶鎓衍生物：其中R₁是一个取代的或未取代的低级脂族烃基；R是一条具有2至6个碳原子的脂族烃链，该烃链可以任选地被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组；Y和Z各自独立代表一个氢、羟基或低级烷氧基；或者Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基或一个苯基环；X^-是一个酸根或氢酸根。它显示出抗肿瘤活性，具有对化学还原以及生物代谢反应的耐受性，因此用作一种药物是有利的。

Description

新颖的菲啶鎓衍生物

本发明涉及一种新颖的菲啶鎓衍生物及其药物用途，该菲啶鎓衍生物具有抗肿瘤活性，用作一种药物预期是有效的。

目前，用在癌症患者的化学疗法中的是烷基化剂、抗代谢物、抗生素、植物生物碱等。

《化学药物公报》(Chem.Pharm.Bull.)，33，1763报道的2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶鎓氯或碘已知显示抗肿瘤活性(日本专利公开Nos.2-243628和3-184916)。日本专利公开No.5-208959也报道了苯并[c]菲啶鎓衍生物及其抗肿瘤活性。

恶性瘤具有特征上的多样性。而且，这些抗肿瘤剂的使用导致产生抗药性。因此，需要开发一种新的抗肿瘤剂。

本发明人已经找到一种新颖的菲啶鎓衍生物，它具有由5位上的氮原子与6位上的碳原子通过邻位的脂族烃链相连接而形成的结构，还发现该新的菲啶鎓衍生物显示出抗肿瘤活性，并对化学还原和生物代谢反应具有耐受性。本发明人发现，该菲啶鎓衍生物的这些性质对用该衍生物作为一种药物是极为有利的，从而完成了本发明。

也就是说，本发明涉及一种新颖的由通式(A)代表的菲啶鎓衍生物：

其中

R₁是一个取代的或未取代的低级脂族烃基；

R是一条具有2至6个碳原子的脂族烃链，该烃链可以任选地被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组；

Y和Z各自独立代表一个氢、羟基或低级烷氧基；或者Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基或一个苯基环；且

X^-是一个酸根或氢酸根。

本发明进一步涉及一种新颖的由通式(B)代表的菲啶鎓衍生物：

其中

R₁是一个取代的或未取代的低级脂族烃基；

R是一条具有2至6个碳原子的低级脂族烃链，该烃链可以任选地被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组；

Y和Z各自独立代表一个氢、羟基或低级烷氧基；或者Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基或一个苯基环。

本发明进一步涉及一种药物组合物，该组合物含有由通式(A)或(B)代表的化合物作为有效成分，以及一种药理上可接受的载体。

本发明进一步涉及一种抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂含有由通式(A)或(B)代表的化合物作为有效成分，以及一种药理上可接受的载体。

本发明进一步涉及作为一种有效成分用在药物组合物中的、由通式(A)或(B)代表的化合物。

本发明进一步涉及由通式(A)或(B)代表的化合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物组合物中的用途。

本发明进一步涉及一种治疗或预防肿瘤的方法，该方法包括将由通式(A)或(B)代表的化合物以有效剂量对人给药。

在本发明的通式(A)和(B)中，低级脂族烃基包括例如具有1至5个碳原子的烷基和具有3至5个碳原子的烯基甲基。这种具有1至5个碳原子的烷基例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。具有3至5个碳原子的烯基甲基例子为烯丙基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基等。这些低级脂族烃基可以任选地被取代，其取代基的例子为羟基、C₁-C₅烷氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、乙酰基、卤素、氨基甲酰基或任选被一个甲氧基取代的苯基。

可以是取代的或未取代的脂族烃基的特例为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-羟丙基、烯丙基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、甲氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、氨基甲酰基甲基、苄基、4-甲氧基苯基甲基、氟代甲基、三氟甲基等。特别优选的是甲基、乙基、烯丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、氨基甲酰基甲基和三氟甲基。

在本发明的通式(A)和(B)中的具有2至6个碳原子的脂族烃链可以被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组，该脂族烃链指的是例如具有2至6个碳原子的取代的或未取代的多亚甲基。作为该脂族烃链取代基的低级烷基是一个具有1至5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等。优选的取代基例子为甲基和乙基。卤原子的例子为氟、氯、溴和碘。

具体地说，可以是取代的或未取代的、具有2至6个碳原子的脂族烃链是指-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH(OH)CH₂-、-CH₂CHFCH₂-、-CH₂CF₂CH₂-、-CH₂CHClCH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-等。特别优选的是具有3至4个碳原子的未取代的多亚甲基链，例如-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

在本发明的通式(A)和(B)中，低级烷氧基的例子为具有1至5个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等，优选为具有1至3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

本发明通式(A)中的酸根X^-指形成正盐的酸根，例如X^-为卤素离子，例如氯、溴、碘或氟离子，或硫酸根、硝酸根或对甲苯磺酸根离子。氢酸根指形成氢酸盐的酸根。氢酸根含有1或2个氢原子，例如硫酸氢根离子、磷酸二氢根离子等。其中，氯离子和硫酸氢根离子是特别优选的。

本发明中，优选的化合物例子是这样的通式(A)和(B)化合物，其中R¹为甲基、乙基、烯丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、氨基甲酰基甲基或三氟甲基，R是一个具有3至4个碳原子的未取代的多亚甲基链，Y与Z结合在一起代表亚甲二氧基或构成一个苯基环。

由通式(A)代表的化合物可以按照下列过程制备，制备过程分成两种类型。每种过程均说明如下。

1.由通式(A)代表的化合物的合成，式中R₁代表甲基(以下称之为通式(A)1型的合成)：

(a)其中R₁为甲基的通式(A)化合物可以按照下列反应流程1合成。

反应流程1：

在通式(1)的起始化合物中，Y和Z的含义与通式(A)和(B)所定义的相同。通式(1)的起始化合物中，若Y和Z各自独立代表一个氢、羟基或低级烷氧基，或Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基，即7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶衍生物，它可以按照日本专利公开5-208959号所述过程进行合成。

通式(1)的起始化合物中，若Y与Z结合，共同构成一个苯基环，即8-苄氧基-9-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶衍生物，它可以按照下文所述的反应流程3进行合成。

在通式(D)中，M相当于通式(A)和(B)中的R，代表一条具有2至6个碳原子的脂族烃链，该烃链可以任选地被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组；W代表碘或溴。

通式(D)的烷基卤化合物可以用常规方法合成。

由式(C)表示的化合物可以如下制备：在一种自由基助催化剂(如有机锡氢化物、有机硅烷氢化物等)、一种自由基引发剂(如2，2’-偶氮双(异丁腈)等)和一种酸(如三氟乙酸)的存在下，在一种溶剂(如乙腈等)中，一边搅拌一边加热通式(1)化合物与通式(D)烷基卤化合物。

在冰冷却至室温条件下，在一种碱(如三乙胺等)的存在下，在一种有机溶剂中，使通式(C)化合物与一种酰基氯(如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等)或一种酸酐(如三氟乙酸酐等)反应，然后在室温至110℃下处理反应混合物进行环化。

随后，进行反应产物的去保护，优选不对该产物进行分离和纯化。此处所用的去保护指的是除去通式(C)中的7位苄基。

7-苄基的除去可以在使用浓氢氯酸等的酸性条件下，通过在室温至100℃下处理来进行。

进行酸处理，方法是将由去保护得到的化合物溶于一种溶剂，并向溶液中加入一种酸，如氢氯酸、硫酸、对甲苯磺酸等。一般来说，每摩尔化合物加入大约1至3摩尔酸。

上述步骤之后，可以得到由通式(A)代表的1型化合物。

(b)通式(A)中，1型化合物也可以通过下列反应流程2合成。

反应流程2：

在上述反应流程中，W是一种有机金属或一种无机金属盐；L是一个低级烷基；M′是一条具有2至6个碳原子的脂族烃链，并且可以任选地被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组；Q是一个保护基团。

通式(1)化合物与甲基化剂的反应是在加热下进行的，反应无需溶剂或者将它们溶于一种C₆-C₁₀烃溶剂，如甲苯、二甲苯等。反应一般在50至180℃之间的温度下进行，优选为100至150℃，一般反应1至24小时，优选为2至10小时。

可以使用任意的甲基化剂，只要它一般适用于吡啶环的N-甲基化反应。优选用于甲基化的磺酸甲酯，例如取代的苯磺酸甲酯或三卤代甲磺酸甲酯。特例包括对甲苯磺酸甲酯、2-硝基苯磺酸甲酯和三氟甲磺酸甲酯。

一般在0℃至室温下，在一种碱的存在下，将如此N-甲基化的化合物与一种低级醇(L-OH)混合，如乙醇等，优选为甲醇、乙醇或正丙醇，得到通式(E)化合物。

将由通式(E)代表的化合物溶于一种非质子传递溶剂，例如一种烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯等；一种醚性溶剂，如二乙醚、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；一种卤素型溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。然后向化合物(E)溶液中加入1至10等摩尔量的通式(G)的有机金属化合物，优选加入1至3等摩尔量，如果必要的话，向混合物中加入一种反应促进剂，如三氟化硼-醚配合物、四异丙醇钛等。反应进行的方法是在-78至50℃下搅拌混合物5分钟至24小时，优选为-20℃至室温和10分钟至10小时。

通式(G)的有机金属化合物可以是任意的有机金属化合物，只要它可用于常规的亲核取代反应。作为有机金属化合物，例如有有机锂、镁、锌、铝或铜化合物，特别优选的是一种有机镁化合物。有机金属化合物特例包括3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基溴化镁、2-甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基溴化镁和4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基溴化镁。

将通过上述亲核取代反应得到的反应产物与一种氧化剂进行氧化性芳构化反应，得到通式(F)的化合物。该反应可以使用各种氧化剂，如二氧化锰、乙酸高铅和二氯二氰基苯醌(DDQ)，优选为二氧化锰。反应在0至120℃下进行1至120分钟，优选为室温至100℃和5至60分钟。

由通式(F)化合物的去保护得到通式(C)化合物。作为保护基团，一般是用于保护羟基的取代基，例如一种取代的甲基，如甲氧基甲基、苄氧基甲基、四氢呋喃基、叔丁基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等；一种三烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基等；一种酰基，如乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基等。对每种保护基团来说，都用一个适当的步骤来除去该保护基团。例如，M′中用于保护羟基的Q保护基团和三烷基甲硅烷基型保护基团的除去方法是向反应混合物中加入一种氟化物(如氟化四丁铵、氟化钾、氟化铯等)在一种溶剂(如四氢呋喃、乙腈等)中的溶液，并保持在0至80℃，优选为0℃至室温。其后，通式(C)化合物进行如反应流程1的环化。通过除去保护基团和随后的酸处理，可以合成由通式(A)代表的1型目标化合物。

(c)在用作反应流程1与2中起始化合物的通式(1)化合物中，8-苄氧基-9-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶衍生物、其中Y与Z结合在一起构成一个苯基环，可以按照反应流程3合成。

反应流程3：

式(J)的1-氨基蒽和式(K)的2-苄氧基-3-甲氧基-6-卤代苯甲醛例如可以由J.C.S.Perkin I，1221(1976)和《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，53，1708(1988)所述的过程得到，将它们在甲苯或苯中、在80至110℃下加热1至3小时。浓缩反应混合物，用甲苯或苯进行共沸蒸馏以除去副产物水。优选地，向浓缩产物中加入新鲜的甲苯或苯，重复上述加热以及其后的浓缩步骤2至4次，几乎定量地得到脱水的缩合产物(席夫碱)。还原脱水缩合产物的缩合位置，得到通式(H)化合物。

可以使用任意的还原剂，只要它能够还原碳-氮双键。还原优选使用氰基硼氢钠或二甲氨基硼，在-10至40℃的反应温度下进行。

在式(K)和(H)中，A代表一个卤原子。

将通式(H)化合物在一种有机溶剂中环化(通过除去卤化氢的缩合反应)，反应使用一种有机锡氢化物，优选为一种三烃基(1至8个碳原子)锡氢化物，如三丁基锡氢化物或三辛基锡氢化物，或一种二烃基(1至8个碳原子)锡氢化物，如二苯基锡氢化物。三丁基锡氢化物一般是该反应优选使用的有机锡氢化物。反应可以如下进行：将通式(H)化合物与1至6等摩尔量、优选为2至3等摩尔量的有机锡氢化物溶于一种有机溶剂，优选为一种具有6至10个碳原子的烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、苯等，并将该溶液在60至150℃下加热2分钟至4小时，优选为80至130℃和5分钟至一小时，优选在一种自由基引发剂的存在下进行，如2，2’-偶氮双(异丁腈)、2，2’-偶氮双(2-甲基丁腈)或过氧化苯甲酰等，从而完成环化反应。

下一步，反应混合物优选不从中分离缩合产物，用一种氧化剂进行环化位置的氧化性芳构化。反应在0至120℃下进行1至120分钟，优选为室温至100℃和5至60分钟，得到由通式(2)代表的8-苄氧基-4-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶衍生物。该反应可以使用各种氧化剂。氧化剂的例子为二氧化锰、乙酸高铅和二氯二氰基苯醌(DDQ)，特别优选的是二氧化锰。

2.由通式(A)代表的化合物的合成，式中R₁是除甲基以外的取代的或未取代的低级脂族烃基(以下称之为通式(A)2型的合成)

通式(A)2型化合物，式中R₁是除甲基以外的取代的或未取代的脂族烃基，是由下式表示的：

其中R₂是除甲基以外的取代的或未取代的脂族烃基；R、Y、Z和X^-的含义与通式(A)中所定义的相同。2型化合物可以按照下列步骤合成。

也就是说，使用通式(3)化合物作为起始化合物，其中R₂是除甲基以外的取代的或未取代的脂族烃基；Y和Z的含义与通式(A)中所定义的相同。反应进行的方式与反应流程1或2相似。也就是说，2型化合物可以用反应流程1或2合成，所不同的是用通式(3)化合物代替通式(1)化合物。若合成一种化合物，该化合物在由通式(A)代表的2型化合物中的R₂表示的脂族烃基上例如含有羟基作为取代基，则使用一种羟基被一个作为通式(3)化合物中R₂的保护基团保护的化合物。和反应流程1或2相同，该保护基团可轻易除去。

在通式(3)化合物中，可以通过日本专利公开5-208959号所述的过程，使用通式(4)化合物作为原料：其中R₂是除甲基以外的取代的或未取代的脂族烃基，得到这样的化合物，其中Y和Z各自独立代表一个氢、羟基或低级烷氧基，或Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基，该方法类似于反应流程1和2所示的通式(1)的7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶衍生物的制备过程。

通式(4)的起始化合物可以通过常规方法得到，将可由J.C.S.Perkin I，1221(1976)和《有机化学杂志》53，1708(1988)所述过程得到的2-苄氧基-3-羟基苯甲醛溴化，然后在一种有机溶剂中，在一种碱的存在或不存在下，使反应混合物与通式(5)化合物反应：

R₂-A₁ (5)其中R₂的含义与式(4)中所定义的相同，A₁是一种离去基团，如卤原子、烷基磺酰基等。

通式(3)中，其中Y与Z结合在一起构成一个苯基环的化合物，即通式(6)化合物：

其中R₂是除甲基以外的取代的或未取代的脂族烃基，其制备方法类似于上述反应流程3中8-苄氧基-9-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶衍生物的制备过程，所不同的是用通式(4)化合物作为起始化合物。

如此得到的由通式(A)代表的本发明菲啶鎓衍生物在用一种碱处理时，易从其分子中释放一当量的酸。因此可能采用由如下通式(B)所示的下列新颖的菲啶鎓衍生物结构：其中R₁、R、Y和Z的含义与通式(A)中所定义的相同。或者，当用一种酸处理时，通式(B)化合物被轻易转化为通式(A)化合物。

通式(B)化合物的脂溶性比通式(A)化合物更高。不过据认为，通式(A)化合物在体内是以通式(B)化合物的形式发挥其药理作用从而显示出抗肿瘤活性。而且，通式(B)化合物在通式(A)化合物的合成中也起到中间体的作用。也就是说，在反应流程1和2中，在除去保护后生成通式(B)化合物。在反应流程1和2中，除去保护基团后生成的通式(B)化合物的酸处理得到通式(A)化合物。在由通式(A)代表的2型化合物的合成中，相应的通式(B)化合物同样也在除去保护基团后生成。类似地，通式(B)化合物的酸处理得到通式(A)化合物。

本发明化合物的特征在于下述化学和生物特征。

由通式(A)和(B)所表示的菲啶鎓衍生物含有由R所示的取代的或未取代的脂族烃链作为一部分结构。已经发现，该环状结构起到对据认为在已知的苯并[c]菲啶鎓衍生物中具有较高化学与生物反应性的位置的位阻保护作用，已知的衍生物例如2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶鎓硫酸氢盐(日本专利公开5-208959号)，因此这样一种特征能够提高对化学还原和生物代谢反应的稳定性。

例如，在还原剂氰基硼氢钠的存在下，已知的2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶鎓硫酸氢盐在室温下的一种水溶液中很快被还原，使菲啶鎓在几分钟内即消失。另外，若参考《生物化学与生物物理学文献》(Arch.Biochem.Biophys.)，282，183(1990)所述方法，用由人肝脏制备的肝匀浆物(S9)进行体外代谢试验，则观察到有代谢物产生。该产物与由上述化学还原生成的还原产物是一致的。

在室温下，将本发明化合物之一的2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓氯在一种水溶液中用氰基硼氢钠处理。若与上述已知的2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶鎓硫酸氢盐比较，本发明化合物明显是逐渐消失的。而且，用由人肝脏制备的肝匀浆物(S9)进行的体外代谢试验中没有代谢物产生，证明本发明化合物是耐受还原性代谢反应的。因此，本发明化合物具有改善的稳定性，所以非常适合用作药物。

下面，表1给出了由通式(A)表示的菲啶鎓衍生物的代表性例子。不过，本发明化合物并不认为仅限于此。

表1

编号	化合物
编号	化合物	A-1A-2A-3A-4A-5	7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基(propano)-苯并[c]菲啶鎓盐7-羟基-8-甲氧基-5，6-(2-羟基亚丙基)-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚乙基(ethano)-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-(2-甲基亚丙基)-苯并[c]菲啶鎓盐

表1(续)

编号	化合物
编号	化合物	A-6A-7A-8A-9A-10A-11A-12A-13A-14A-15A-16A-17A-18A-19A-20	2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-(2-羟基亚丙基)-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丁基(butano)-苯并[c]菲啶鎓盐2，7-二羟基-3，8-二甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐8-羟基-9-甲氧基-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-甲氧基-6，7-(2-甲基亚丙基)-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-甲氧基-6，7-(2-羟基亚丙基)-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-甲氧基-6，7-亚丁基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-烯丙氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-(2-甲氧基乙氧基)-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-(2-乙酰氧基乙氧基)-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-(氨基甲酰基甲氧基)-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-三氟甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-5，6-(2-甲基亚丙基)-苯并[c]菲啶鎓盐

表1(续)

编号	化合物
编号	化合物	A-21A-22A-23A-24A-25A-26	8-羟基-9-(2-羟基乙氧基)-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-烯丙氧基-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-(2-乙酰氧基乙氧基)-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-(氨基甲酰基甲氧基)-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐8-羟基-9-三氟甲氧基-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓盐

若将由通式(A)或(B)代表的本发明菲啶鎓衍生物用作药物，有多种方法适用于药物制备及其给药方法。也就是说，本发明的菲啶鎓衍生物可以肠胃外、口服、直肠内给药等。菲啶鎓衍生物可以是任意适合于药物制备的形式，包括注射剂、药粉、颗粒剂、片剂、栓剂等。若将菲啶鎓衍生物制成药物组合物，如果必要的话，可以使用各种药用助剂，即载体和其他添加剂，例如稳定剂、防腐剂、安抚剂、乳化剂等，除非它们对有效成分产生不利影响。

在药物制剂中，由通式(A)或(B)代表的菲啶鎓衍生物的含量因剂型而异，可以在一个较宽范围内变化，但是一般在0.01至100％(重量比)的范围内，优选为0.1至50％(重量比)。其余部分由常用于药物的载体和其他添加剂组成。

由通式(A)或(B)代表的菲啶鎓衍生物的剂量可因患者等条件而异，不过对成人来说，大约为每天50至500mg。

如上所述，由通式(A)和(B)代表的本发明菲啶鎓衍生物在体外和体内都显示出抗肿瘤活性，因此预期对癌症的治疗是有效的。

以下通过实施例和药理作用试验例，将更为详细地描述本发明菲啶鎓衍生物的制备过程和药理作用，及其药物制剂。不过，并不认为本发明仅限于此。

实施例1

6-(3-羟丙基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶的合成

将7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(由日本专利公开5-208959号所述过程制得，284mg，0.78mmol)悬浮在乙腈(10mL)中，向该悬液中加入三氟乙酸(60μL，0.78mmol)、3-溴-1-丙醇(71μL，0.79mmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(481μL，1.56mmol)。混合物在80℃油浴上搅拌。悬液溶解后，向该溶液中加入偶氮双(异丁腈)(256mg，1.56mmol)，然后在回流下加热。一小时后，使反应混合物冷却至室温，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸去溶剂。使残余物通过硅胶柱(用1％甲醇-二氯甲烷洗脱)。收集主要级分，并在真空中浓缩，得到6-(3-羟丙基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶，为一粗产物(纯度50％，142mg，收率21％)，为黄棕色干燥物质。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

424([M+H]⁺)，366([M+H-CH₃CH₂CH₂OH]⁺)，

333([M+H-苄基]⁺)；

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

9.31(1H，m)，8.51(1H，d，J＝9.3Hz)，8.46(1H，d，

J＝9.3Hz)，7.95(1H，d，J＝9.5Hz)，7.94(1H，m)，

7.77(1H，m)，7.66(1H，m)，7.65(1H，d，J＝9.3Hz)，

7.62-7.36(5H，m)，5.23(2H，s)，4.07(3H，s)，

3.82(2H，t，J＝6.9Hz)，3.64(2H，t，J＝6.1Hz)，

2.24(2H，tt，J＝6.9&6.1Hz).

实施例2

7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓氯化物(A-1号化合物)(X^-＝Cl^-)的合成

将实施例1中合成的粗产物6-(3-羟丙基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(纯度50％，120mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。向该溶液中加入甲磺酰氯(22μL，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(50μL，0.28mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入甲醇(1mL)后，溶液在真空中浓缩。使残余物通过硅胶柱(用8％甲醇-二氯甲烷洗脱)。收集主要级分，并在真空中蒸去溶剂。向残余物中加入乙酸(1.6mL)和浓氢氯酸(0.8mL)，使其溶解。溶液在60℃油浴上搅拌20分钟。反应混合物冷却至室温后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(160mL)，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥(含有通式(B)化合物)。过滤有机层以除去硫酸钠。向滤液中加入4M氯化氢-二噁烷溶液，直至红紫色溶液完全变成金黄色。溶液在真空中浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用8-12％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到A-1号化合物(X^-＝Cl^-)(29mg，收率59％)，为金黄色粉末。FAB-MS(正离子模式)m/z：

316(M⁺)；¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：

11.44(1H，brs)，8.93(1H，d，J＝9.4Hz)，8.93(1H，

m)，8.61(1H，d，J＝9.2Hz)，8.39(1H，d，J＝9.2Hz)，

8.29(1H，m)，8.15(1H，d，J＝9.1Hz)，7.92-7.82(2H，

m)，5.57(2H，brt，J＝7.2Hz)，4.23(2H，brt，

J＝7.6Hz)，4.10(3H，s)，2.49(2H，m).

实施例3

2，3-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丙基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶的合成

将2，3-(亚甲二氧基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(由日本专利公开5-208959号所述过程制得，1.228g，3.00mmol)悬浮在乙腈(48mL)中，向该悬液中加入三氟乙酸(231μL，3.00mmol)、3-溴-1-丙醇(271μL，3.00mmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(1.85mL，6.00mmol)。混合物在80℃油浴上搅拌。悬液溶解后，向该溶液中加入偶氮双(异丁腈)(0.985g，6.00mmol)，然后在回流下加热。90分钟后，反应混合物冷却至室温。通过过滤法分离所沉淀出来的结晶，回收得到三氟乙酸盐形式的原料2，3-(亚甲二氧基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(0.680g)。滤液在真空中浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，然后用二氯甲烷(50mL)萃取。有机层用水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用10％乙酸乙酯-甲苯洗脱)，得到2，3-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丙基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(0.210g，收率15％)，为淡棕色粉末。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

468([M+H]⁺)，377([M+H-苄基]⁺)；

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

8.65(1H，s)，8.45(1H，d，J＝9.3Hz)，8.31(1H，d，

J＝9.1Hz)，7.78(1H，d，J＝9.1Hz)，7.60(1H，d，

J＝9.3Hz)，7.57(2H，dd，J＝7.9&1.7Hz)，7.49-

7.37(3H，m)，7.24(1H，s)，6.11(2H，s)，5.21(2H，

s)，4.06(3H，s)，3.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.61(2H，

t，J＝6.1Hz)，2.22(2H，tt，J＝7.0&6.1Hz).

实施例4

2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓氯化物(A-4号化合物)(X^-＝Cl^-)的合成

将2，3-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丙基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(192mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(8mL)。向该溶液中加入甲磺酰氯(41μL，0.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(95μL，0.53mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲醇(1mL)，然后在真空中浓缩，得到黄棕色浆状物(530mg)。向残余物中加入乙酸(4mL)和浓氢氯酸(2mL)，使其溶解。溶液在60℃油浴上搅拌15分钟。反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将残余物溶于5％甲醇-二氯甲烷溶液(100mL)，向该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)。剧烈搅拌混合物，直至橙色有机层完全变成红紫色。分离有机层，并用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥(含有通式(B)化合物)。过滤有机层以除去硫酸钠。向滤液中加入4M氯化氢-二噁烷溶液，直至溶液完全变成橙色。溶液在真空中浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用8-12％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到A-4号化合物(X^-＝Cl^-)(112mg，收率69％)，为金黄色粉末。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

360(M⁺)；

UVλ_maxnm：

(in 1M HCl)438，342，320，271，

(in pH9)488，347，335，278；

¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：

8.72(1H，d，J＝9.2Hz)，8.43(1H，d，J＝9.2Hz)，

8.24(1H，s)，8.19(1H，d，J＝9.2Hz)，8.03(1H，d，

J＝9.2Hz)，7.71(1H，s)，6.33(2H，s)，5.47(2H，

brt，J＝7.1Hz)，4.16(2H，brt，J＝7.7Hz)，4.06(3H，

s)，2.44(2H，m).

实施例5

2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-乙氧基-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶的合成

将2，3-(亚甲二氧基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(由日本专利公开5-208959号所述过程制得，4.487g，10.96mmol)和2-硝基苯磺酸甲酯(4.30g，19.79mmol)溶于甲苯(90mL)。溶液在110℃下加热的同时，搅拌24小时。反应混合物冷却至室温后，过滤分离所沉淀出来的结晶，然后用甲苯洗涤。将结晶悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(62mL)中，并向该悬液中加入吡啶(0.62mL)。混合物在60℃下搅拌2小时。混合物冷却至室温后，滤取结晶并连续用甲苯和己烷洗涤。将如此得到的金黄色结晶悬浮在乙醇(124mL)中，并向该悬液中加入0.1N氢氧化钠水溶液(93mL)。搅拌混合物，直至金黄色完全消失。滤取所得淡棕色结晶，并用50％乙醇水溶液洗涤，得到2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-乙氧基-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶(3.016g，收率59％)，为淡棕色粉末。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

424([M-CH₃CH₂O]⁺)；

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.6Hz)，

7.63(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.33(5H，

m)，7.11(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，6.04(2H，

s)，5.64(1H，s)，5.21(1H，d，J＝10.9Hz)，5.09(1H，

d，J＝10.9Hz)，3.94(3H，s)，3.90(1H，dq，

J＝9.6&7.1Hz)，3.60(1H，dq，J＝9.6&7.1Hz)，

2.61(3H，s)，1.05(3H，t，J＝7.1Hz).

实施例6

2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶的合成

在一只干燥烧瓶中，装入一块镁(0.468g，19.3mmol)，向其中加入四氢呋喃(15mL)。向该混合物中分次加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基溴(2.36g，9.63mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液、碘(若干块)和1，2-二溴乙烷(若干滴)。所得混合物在室温下搅拌一小时。向所得溶液中加入2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-乙氧基-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶(1.01g，2.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠后，在真空中蒸去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(用33-66％二氯甲烷-己烷洗脱)，得到2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶(1.12g，收率96％)，为无色无定形固体。

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，s)，7.57-7.35(7H，

m)，7.09(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，6.05-

6.02(2H，m)，5.17(1H，d，J＝11.4Hz)，5.09(1H，d，

J＝11.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝9.5&5.1Hz)，3.96(3H，

s)，3.45(2H，t，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)，1.80-

1.53(2H，m)，1.40-1.20(2H，m)，0.77(9H，s)，-

0.07(3H，s)，-0.09(3H，s).

实施例7

2，3-(亚甲二氧基)-6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶的合成

将2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶(871mg，1.46mmol)溶于甲苯(30mL)后，向该溶液中加入活化的二氧化锰(4.36g)。混合物在100℃下搅拌2小时。过滤除去二氧化锰。其后，滤液在真空中浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(用33-66％二氯甲烷-己烷洗脱)，得到2，3-(亚甲二氧基)-6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(457mg，收率54％)，为无色粉末。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

582([M+H]⁺)；

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

8.73(1H，s)，8.40(1H，d，J＝9.4Hz)，8.28(1H，d，

J＝9.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.50(3H，

m)，7.47-7.35(3H，m)，7.22(1H，s)，6.11(2H，s)，

5.16(2H，s)，4.02(3H，s)，3.75-3.63(4H，m)，

2.32-2.18(2H，m)，0.77(9H，s)，0.02(6H，s).

实施例8

将2，3-(亚甲二氧基)-6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(374.4mg，0.644mmol)溶于四氢呋喃(3.2mL)后，向该溶液中加入氟化四丁铵(1M四氢呋喃溶液，1.9mL)。混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到2，3-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丙基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(263.7mg，收率88％)，为无色粉末。

由分析仪器测量的该产物数据与实施例3中合成的产物数据是一致的。

实施例9

2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶的合成

除了用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基氯代替实施例6中的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基溴以外，用类似于实施例8的方法，得到2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶(收率80％)，为无色无定形固体。

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，s)，7.54(1H，d，

J＝8.5Hz)，7.54-7.32(6H，m)，7.09(1H，s)，

6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，6.04-6.02(2H，m)，5.17(1H，

d，J＝11.3Hz)，5.09(1H，d，J＝11.3Hz)，4.29(1H，

dd，J＝7.3&6.5Hz)，3.96(3H，s)，3.48(2H，dd，

J＝5.9&5.4Hz)，2.41(3H，s)，1.56-1.26(2H，m)，

0.87-0.83(9H，m)，0.04～-0.04(6H，m).

实施例10

2，3-(亚甲二氧基)-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶的合成

将2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-7-苄氧基-8-甲氧基-5，6-二氢苯并[c]菲啶(300mg，0.49mmol)溶于甲苯(8mL)后，向该溶液中加入活化的二氧化锰(1.5g)。混合物加热回流一小时。冷却至室温后，反应混合物用10％甲醇-二氯甲烷溶液(12mL)稀释，然后过滤。滤液在真空中浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到2，3-(亚甲二氧基)-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(205mg，收率70％)，为淡棕色结晶。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

596([M+H]⁺)；

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

8.74(1H，s)，8.44(1H，d，J＝9.4Hz)，8.31(1H，d，

J＝9.1Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，

J＝9.0Hz)，7.60-7.55(2H，m)，7.47-7.35(3H，m)，

7.24(1H，s)，6.11(2H，s)，5.17(2H，s)，4.04(3H，

s)，3.64(4H，m)，2.01(2H，m)，1.58(2H，m)，

0.88(9H，m)，0.04(6H，m).

实施例11

2，3-(亚甲二氧基)-6-(4-羟丁基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶的合成

将2，3-(亚甲二氧基)-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(532mg，0.89mmol)溶于四氢呋喃(6mL)后，向该溶液中加入乙酸(102μL，1.78mmol)和氟化四丁铵(1M四氢呋喃溶液，1.78mL)。混合物在室温下搅拌。反应溶液在真空中浓缩。残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，然后用水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用1％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到2，3-(亚甲二氧基)-6-(4-羟丁基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(372mg，收率87％)，为淡黄色针状物。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

482([M+H]⁺)；

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：

8.71(1H，s)，8.45(1H，d，J＝9.3Hz)，8.31(1H，d，

J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，d，

J＝9.3Hz)，7.61-7.55(2H，m)，7.49-7.37(3H，m)，

7.24(1H，s)，6.11(2H，s)，5.17(2H，s)，4.06(3H，

s)，3.65(2H，dd，J＝7.8&7.2Hz)，3.59(2H，t，

J＝6.5Hz)，2.02(2H，m)，1.64-1.50(2H，m).

实施例12

2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丁基-苯并[c]菲啶鎓氯化物(A-7号化合物)(X^-＝Cl^-)的合成

将2，3-(亚甲二氧基)-6-(3-羟丁基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶(252mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。向该溶液中加入甲磺酰氯(80μL，1.03mmol)和N，N-二异丙基乙胺(186μL，1.04mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入水(30mL)后，混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。有机相连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在真空中蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用0-0.5％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到甲磺酸盐(210mg，收率72％)。

将甲磺酸盐(186mg，0.33mmol)溶于甲苯(12mL)。溶液加热回流2天。反应混合物在真空中浓缩。向残余物中加入乙酸(3mL)和浓氢氯酸(1.5mL)。混合物在60℃下搅拌30分钟。反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷溶液(50mL)，向该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。剧烈搅拌混合物，直至橙色有机层完全变为红紫色。分离有机层(含有通式(B)化合物)，并用水洗涤。向有机相中加入甲醇(10mL)和1M氢氯酸水溶液(1mL)。搅拌所得溶液(溶液再次变为橙色)。溶液在真空中浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用8％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到A-7号化合物(X^-＝Cl^-)(86mg，收率64％)，为橙色粉末。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

374(M⁺)；

UVλ_maxnm：

(in 1M HCl)446，345，325，275，

(in pH9)495，353，335，283；

¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：

11.41(1H，brs)，8.66(1H，d，J＝9.2Hz)，8.47(1H，

d，J＝9.2Hz)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，

J＝9.0Hz)，7.90(1H，s)，7.70(1H，s)，6.31(2H，s)，

5.11(2H，m)，4.26(2H，m)，4.08(3H，s)，2.05-

1.87(2H，m)，1.85-1.67(2H，m).

实施例13

N-((2’-苄氧基)-3’-甲氧基-6’-溴苄基)-1-蒽基胺的合成

将按照J.C.S.Perkin I，1221(1976)和《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，53，1708(1988)所述方法制备的2-苄氧基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛(8.32g，23.2mmol)和1-氨基蒽(ALDRICH制造，90％，5.00g，23.3mmol)溶于甲苯(230mL)。在剧烈搅拌下，将溶液在120℃下加热回流2小时。仍在120℃下加热的条件下，历时3小时逐渐向反应混合物中加入甲苯(180mL)，与此同时蒸去溶剂。冷却至室温后，向混合物中加入甲苯(70mL)。在用水冷却的条件下，连续向所得混合物中加入二甲胺-甲硼烷配合物(1.03g，17.5mmol)和乙酸(30mL)。在室温下搅拌75分钟后，在水冷却下向混合物中加入1M氢氯酸水溶液(130mL)。过滤反应混合物。滤液分离为有机相和水相。水相用甲苯萃取(200mL×2)，萃取液部分与前面得到的有机相合并。合并了的混合物经无水硫酸钠干燥。在真空中蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用10％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到N-((2’-苄氧基)-3’-甲氧基-6’-溴苄基)-1-蒽基胺(12.77g，定量收率)，为黄色粉末。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：

8.86(1H，s)，8.38(1H，s)，7.98(2H，m)，7.50-

7.07(10H，m)，6.57(1H，m)，6.20(1H，t，J＝4.5Hz)，

5.05(2H，s)，4.47(1H，s)，4.44(1H，s)，3.90(3H，

s).

实施例14

8-苄氧基-9-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶的合成

将N-((2’-苄氧基)-3’-甲氧基-6’-溴苄基)-1-蒽基胺(10.81g，21.70mmol)溶于甲苯(1L)后，向该溶液中加入三辛基锡氢化物(19.95g，43.43mmol)，并将温度升至105℃。随后，向混合物中加入2，2’-偶氮双(2-甲基丁腈)(8.36g，43.46mmol)。将溶液在120℃下加热回流2小时。冷却至室温后，向所得混合物中加入活化的二氧化锰(10.81g)。混合物搅拌30分钟。向其中加入乙醇(200mL)后，过滤反应溶液，以除去二氧化锰。滤液在真空中浓缩。所得残余物从己烷-二氯甲烷溶剂混合物中结晶，得到8-苄氧基-9-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶(4.04g，收率45％)，为淡黄色粉末。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

416([M+H]⁺)；

¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：

9.82(1H，s)，9.65(1H，s)，8.67(3H，m)，8.37-

8.15(3H，m)，7.94(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60(4H，m)，

7.40(3H，m)，5.35(2H，s)，4.10(3H，s).

实施例15

8-羟基-9-甲氧基-6，7-亚丙基-萘并[2，3-c]菲啶鎓氯化物(A-9号化合物)(X^-＝Cl^-)的合成

将8-苄氧基-9-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶(231mg，0.56mmol)悬浮在乙腈(80mL)中，向该悬液中加入三氟乙酸(43μL，0.56mmol)、3-溴-1-丙醇(51μL，0.56mmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(346μL，1.12mmol)。混合物在80℃油浴上搅拌。悬浮物溶解后，向该溶液中加入偶氮双(异丁腈)(184mg，1.12mmol)，然后在回流下加热。一小时后，反应混合物冷却至室温。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤并经无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸去溶剂。使残余物通过硅胶柱(用1％甲醇-二氯甲烷洗脱)。收集主要级分，在真空中蒸去溶剂。将残余物溶于甲苯(3mL)，向该溶液中加入活化的二氧化锰(100mg)。混合物在室温下搅拌90分钟。过滤除去二氧化锰，滤液在真空中浓缩，得到粗的7-(3-羟丙基)-8-苄氧基-9-甲氧基-萘并[2，3-c]菲啶(83mg)，为棕色干燥物。

将粗产物溶于二氯甲烷(3mL)。向该溶液中加入甲磺酰氯(13μL，0.17mmol)和N，N-二异丙基乙胺(30μL，0.17mmol)。混合物在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中加入甲醇(1mL)后，混合物在真空中浓缩，得到干燥黄棕色糖浆状物。向该物质中加入乙酸(1.2mL)和浓氢氯酸(0.6mL)，使其溶解。溶液在60℃油浴上搅拌25分钟。反应溶液然后冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。混合物然后用二氯甲烷萃取。分离有机相并用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥(含有通式(B)化合物)。过滤除去硫酸钠，向溶液中加入4M氯化氢-二噁烷溶液，直至溶液完全变为橙色。溶液在真空中浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用8-12％甲醇-二氯甲烷洗脱)，然后用Sephadex LH-20凝胶过滤色谱法纯化(用20％甲醇-5mM氢氯酸水溶液洗脱)，得到A-9号化合物(X^-＝Cl^-)(10mg，收率4％)，为金黄色粉末。

FAB-MS(正离子模式)m/z：

366(M⁺)；¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：

11.43(1H，brs)，9.56(1H，s)，8.88(1H，s)，

8.81(1H，d，J＝9.5Hz)，8.61(1H，d，J＝9.2Hz)，

8.47(1H，d，J＝9.2Hz)，8.46(1H，m)，8.24(1H，m)，

8.17(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80-7.72(2H，m)，5.77(2H，

brt，J＝7.1Hz)，4.28(2H，brt，J＝7.7Hz)，4.11(3H，

s)，2.51(2H，m).

药理学实验例

对本发明化合物的抗肿瘤活性进行了检查，于是得到如下所示结果。由通式(A)代表的菲啶鎓衍生物抑制了肿瘤细胞的生长，证明如下。

1.对癌细胞的生长抑制作用

将人子宫癌衍生细胞HeLa S3在37℃的5％CO₂中培养24小时。然后使受试化合物与细胞接触72小时。然后，将细胞用0.05％亚甲蓝染色。从染色的细胞中提取颜料。根据在660nm下的吸光度，计算50％生长抑制浓度(IC₅₀)，以测定对细胞的生长抑制作用。结果如表2所示。

表2

化合物编号 50％抑制浓度

(IC₅₀)(μM)A-4(X^-＝Cl^-) 0.17A-7(X^-＝Cl^-) 5.6

2.体内对癌细胞的抗肿瘤作用

将小鼠白血病细胞P388静脉内注入6周龄的雌性CDF1小鼠，剂量为10⁵个细胞/小鼠。在肿瘤移植后的那天，通过单次给药静脉内注射2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓氯化物(本发明的A-4号化合物(X^-＝Cl^-))的5％葡萄糖水溶液。通过比较存活天数与对照组(5只小鼠)存活天数中值之比(T/C％)来评价抗肿瘤作用。结果如表3所示。

表3化合物编号剂量(mg/kg/天) 存活天数(天) 作用(T/C％)A-4(X^-＝Cl^-) 100 ＞30 ＞357

75 ＞30 ＞357

50 21 250

25 14 167

对照组* - 8.4 100

*给以生理盐水。

3.急性毒性

通过将2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓氯化物(本发明的A-4号化合物(X^-＝Cl^-))静脉内注入6周龄的雌性CDF1小鼠来评价急性毒性。动物甚至在100mg/kg剂量下仍然存活，没有一只出现死亡。

实施例16

药物制剂

称取1g的2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓氯化物(本发明的A-4号化合物，X^-＝Cl^-)、1g的聚山梨酸酯和1g的聚乙二醇400(Macrogol 400)后，将这些化合物分散并溶解在100g无菌的注射用水中。溶液通过滤膜过滤。滤液分装在安瓿中，用常规方法冷冻干燥，得到含有50mg/安瓿A-4号化合物(X^-＝Cl^-)的注射剂。

实施例17

化学还原

将本发明化合物(0.1mg/mL水溶液，0.1mL)用甲醇(1.0mL)稀释。向该溶液中加入氰基硼氢钠水溶液(4mg/mL，0.02mL)。使混合物保持在室温的条件下。向其中加入1％含水磷酸(1mL)以终止反应。残余量的化合物用高效液相色谱法测定。作为对照，使2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶鎓硫酸氢盐进行类似的反应。结果如表4所示。

表4

化合物编号还原后剩余化合物的量

A-4(X^-＝Cl^-) 50

A-7(X^-＝Cl^-) 100

对照 0

工业实用性

本发明的菲啶鎓衍生物显示出抗肿瘤活性，耐受化学还原和生物代谢反应，因此作为一种药物是极为有效的。

Claims

1.一种由通式(A)代表的菲啶鎓衍生物：

其中

R₁是一个具有1至5个碳原子的脂族烃基，它可任选地被一个选自下组的取代基取代：羟基、乙酰基、卤素、氨基甲酰基和任选被一个甲氧基取代的苯基；

X^-是一个酸根或氢酸根。

2.一种由通式(B)代表的菲啶鎓衍生物：

其中

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R₁为甲基、乙基、烯丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、氨基甲酰基甲基或三氟甲基；R是一个具有3至4个碳原子的未取代的多亚甲基链；Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基或一个苯基环。

4.根据权利要求1的菲啶鎓衍生物，它是2，3-(亚甲二氧基)-7-羟基-8-甲氧基-5，6-亚丙基-苯并[c]菲啶鎓盐。

5.一种药物组合物，该组合物含有一种根据权利要求1至4任意一项的化合物作为有效成分，以及一种药理上可接受的载体。

6.根据权利要求1至4任意一项的化合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物组合物中的用途。