PL184728B1 - Nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N'i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N'i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL184728B1 PL184728B1 PL96326753A PL32675396A PL184728B1 PL 184728 B1 PL184728 B1 PL 184728B1 PL 96326753 A PL96326753 A PL 96326753A PL 32675396 A PL32675396 A PL 32675396A PL 184728 B1 PL184728 B1 PL 184728B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- reaction mixture
- solution
- reaction
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 37
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSICOSWQOQACHW-FQEVSTJZSA-N (2s)-5-trityloxypentan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC[C@@H](O)C)C1=CC=CC=C1 MSICOSWQOQACHW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N (3s)-3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYNDRJVXDYBAEV-UHFFFAOYSA-N 1-trityloxypentan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CCC)C1=CC=CC=C1 PYNDRJVXDYBAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQXBNHPRYZODI-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-5,12,18-triazabicyclo[14.3.0]nonadeca-1,3,5,9,11,13,15-heptaene-17,19-dione Chemical compound C1(NC(C2=CC=CN=CCOC=CC=NC=CC=C21)=O)=O LVQXBNHPRYZODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PTLTWIBBPWVLLB-UHFFFAOYSA-N Br.Br.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 PTLTWIBBPWVLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910018068 Li 2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- SWAWYMIKGOHZMR-UHFFFAOYSA-N Ro 31-6045 Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)C)=CNC2=C1 SWAWYMIKGOHZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000043927 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 108700038308 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000032598 susceptibility microvascular complications of diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1 .Nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N' o ogólnym wzorze II w którym R 1 oznacza atom bromu, atom jodu lub O-tosyl. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne bisindolilomalzimidu z mostkiem N,N' i środek farmaceutyczny. Nowe pochodne bisindoltlomnlztmtdu są użyteczne w syntezie aminopodstawionych bisindolilomnleimidów z mostkiem N,N', a ponadto są aktywne jako selektywne inhibitory kinazy białkowej C.
Ze względu na wszechobecny charakter ieoznzymów kinazy białkowej C oraz ich ważne role w fizjologii istnieje zdecydowana tendencja do wytwarzania wysoce selektywnych inhibitorów PKC. W związku z pzlwizrdeentem powiązania pewnych izoeneymów ze stanami chorobowymi można z dużym prawdopodobieństwem przyjąć, że związki będące inhibitorami selektywnymi względem jednego lub dwóch izoeneymów kinazy białkowej C w porównaniu z innymi izt)enzymami PKC oraz innymi kinazami białkowymi stanowią doskonałe środki terapeutyczne. Związki takie wykazują większą skuteczność i mniejszą toksyczność dzięki specyficzności działania.
184 728
Grupę bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N' selektywnych względem izoenzymu PKC ujawniono w opisie EP 0657458 (Heath i inni), opublikowanym 14 czerwca 1995 r. Do korzystnych związków z tej grupy z mostkiem N,N' należy związek o wzorze I:
w którym R oznacza grupę aminową, alki^<^^imi^tow<ąlub dialkiloaminową. Podano szereg przykładów takich amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N', które wytwarza się zgodnie ze sposobem zilustrowanym poniższym schematem 1.
Schemat 1
Niestety stwierdzono, że O-mesylan stosowany do wytwarzania amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N'jest toksyczny i stanowi niepożądane zanieczyszczenie przy wytwarzaniu amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N'. Trzeba stosować kosztowne sposoby oczyszczania, aby usunąć związek pośredni w postaci O-mesylanu z produktu końcowego.
Nieoczekiwanie okazało się, że dzięki zastosowaniu nowych pochodnych bisindolilomaleimidu do wytwarzania amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N'uzyskuje się większą wydajność oraz unika się toksycznych zanieczyszczeń. Nowe związki pośrednie są znacznie bardziej reaktywne niż znany związek pośredni mesylan.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych pochodnych bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N' o ogólnym wzorze II
II
184 728 w którym R1 oznacza atom bromu, atom jodu lub O-tosyl. Korzystny jest związek o ogólnym wzorze IIa
w którym R1 oznacza atom bromu, atom jodu lub O-tosyl.
Szczególnie korzystny jest związek o ogólnym wzorze II lub IIa, w których to wzorach R1 oznacza atom bromu lub jodu.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N' o ogólnym wzorze II, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.
Środek farmaceutyczny korzystnie zawiera związek o ogólnym wzorze IIa, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.
Szczególnie korzystny środek farmaceutyczny zawiera związek o ogólnym wzorze II lub IIa, w których to wzorach R1 oznacza atom bromu lub jodu.
Związki o wzorze II mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych. Do korzystnych związków według wynalazku należą związki o wzorach IIa i IIb:
Związki o wzorze II mogąj ednak występować w postaci racematów i poszczególnych enancjomerów oraz ich mieszanin.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą związki o ogólnych wzorach II i IIa, w których R1 oznacza atom bromu lub jodu.
Stosowane w opisie definicje i skróty mają następujące znaczenie.
Określenie „CrC4 alkil” oznacza cykliczną, liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl itp.
184 728
Określenie aryl” oznacza podstawiony lub niepodstawiony benzyl, fenyl lub naftyl.
Określenie „amino” lub „grupa aminowa” oznacza grupę -N(CF3)(CH3), -NH(CF3) lub -NR3R4, gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczaj ą atom wodoru, Cj -C4 alkil, fenyl lub benzyl, albo też R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą nasycony lub nienasycony 5lub 6-członowy pierścień.
Związki pośrednie, nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N', są użyteczne w syntezie amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N', które można łatwo przeprowadzić w amino-podstawione bisindolilomaleimidy z mostkiem N,N', bez etapu wytwarzania O-mesylanu jako związku pośredniego. Ponadto związki według wynalazku są również zdecydowanie bardziej reaktywne. Korzystnie stosuje się je do wytwarzania bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N' w niższej temperaturze, z większą wydajnością, i o mniejszej zawartości produktów ubocznych. Tak więc są one przydatne do wytwarzania bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N' z wysoką wydajnością, bez niepożądanych toksycznych zanieczyszczeń.
Związki według wynalazku najdogodniej wytwarza się ze związku o wzorze III
wytwarza się sposobami ujawnionymi w opisie EP 0657458.
Związki według wynalazku wytwarza się zgodnie ze sposobem zilustrowanym schematem 2, na którym R1 ma wyżej podane znaczenie, korzystnie R1 oznacza atom bromu lubjodu, a najkorzystniej R1 oznacza atom bromu.
(II)
Związki o wzorze II, w którym R1 oznacza O-tosyl, (p-toluenosulfonyl) wytwarza się drogą reakcji alkoholu z bezwodnikiem p-toluenosulfonowym w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w tHf, eterze, chlorku metylenu lub innym niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym. Rea184 728 keję tę zazwyczaj prowadzi się w atmosferze azotu w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Związki o wzorze II, w którym R1 oznacza atom bromu lub jodu, wytwarza się drogą reakcji alkoholu ze źródłem bromu lub jodu. Jako źródła bromu lub jodu można wybrać szereg odpowiednich reagentów, takich jak HI, HBr, LiBr, CaBr2, PBr2, R5PBr2, N-bromosukcynimid, CBr4, bromek allilu, bromek benzylu i SOB^; gdzie R5 oznacza fenyl, fenyloksyl, alkil lub aryl. Dla fachowca jest zrozumiałe, że do mieszaniny reakcyjnej można dodać różne środki aktywujące, takie jak 1,1-karbonylodiimidazol. Związek hydroksylowy o wzorze III można przeprowadzić w związek o wzorze II, w którym R1 oznacza atom bromu lub jodu, znanymi sposobami, ujawnionymi w publikacji Richarda C. Larocka, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, str. 353-356 (1989). Korzystnie stosuje się bromek lub jodek w obecności halogenku fosforu, takiego jak PX3, (fenylo)3PX2 lub (fenoksy)3PX3, gdzie X oznacza atom bromu lub jodu. Reakcję tę dogodnie prowadzi się w THF, acetonitrylu, chlorku metylenu lub innych znanych niereaktywnych rozpuszczalnikach. Można również stosować DMF lub inne rozpuszczalniki ze względu na powstawanie reagentów biorących udział w reakcji Vilsmeiera, opisanych w publikacjach J. Barluenga, Synthesis, str. 426 (1985) i G. Hodosi, Carbohydrate Research 230: 327-42(1992).
Związki według wynalazku stosuje się w sposobie wytwarzania amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N' o wzorze I, polegaj ącym na tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji z odpowiednią aminą w niereaktywnym, polarnym rozpuszczalniku.
Związki o wzorze II przeprowadza się w amino-podstawione bisindolilomaleimid z mostkiem N,Ń o wzorze IV, zgodnie ze sposobem zilustrowanym schematem 3.
Schemat 3
gdzie Ri oznacza atom bromu, atom jodu lub O-tosyl, a R2 oznacza grupę -N(CF3)(CH3), -NH(CF3) lub -NR3r4, gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, CrC4 alkil, fenyl lub benzyl, albo też R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą nasycony lub nienasycony 5- lub 6-członowy pierścień. Korzystnie R2 oznacza grupę N(CH3).
Sposób wytwarzania związków o wzorze IV ze związków o wzorze II polega na tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji z aminą o wzorze HN(CF3)(CH3), HNH(CF3) lub HNR3R4, gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl lub benzyl, albo też R3 i R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą nasycony lub nienasycony 5-lub 6-członowy pierścień, w niereaktywnym, polarnym rozpuszczalniku. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w roztworze DMF, mieszaninie THF/woda lub w dimetyloacetamidzie, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Reakcja ta zazwyczaj przebiega do końca w ciągu około 1-20 godzin. Korzystnie reakcję tę prowadzi się w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do 50°C. Związek o wzorze
184 728
IV można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami, z tym, że korzystnie związek poddaje się krystalizacji bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej.
Jak już wspomniano powyżej, związek z O-mesylanową grupą funkcyjną stosowany do wytwarzania amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N'jest toksyczny i stanowi niepożądane zanieczyszczenie przy wytwarzaniu amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N'. Trzeba stosować drogie sposoby oczyszczania w celu usunięcia pośredniego Omesylanu z produktu końcowego. Z tego względu dodatkową, zaletą związków według wynalazku i ich stosowania w sposobie wytwarzania amino-podstawionych bisindolilomaleimidów z mostkiem N,Nj est to, iż unika się trudnych etapów oczyszczania w celu usunięcia toksycznych zanieczyszczeń.
Do korzystnych związków wytwarzanych z użyciem związków według wynalazku należą: (S)-13 -((dimetyloamino)metylo)-10,11,14,15-tetrahy dro-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion, zwłaszcza w postaci mesylanu; (S)- 13-[(monometyloamino)metylo]-10,11,14-,15-tetrahy dro-4,9:16,21 -dimeteno1 H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][ 1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion; chlorowodorek (S)-13-[(pirolidyno)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo-[E,K]pirolo-[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu; oraz (S)-13[benzyloaminometylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H] [ 1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion.
Korzystne mono-podstawione aminy o wzorze IV można wytwarzać bezpośrednio ze związków według wynalazku. Bezpośredni sposób wytwarzania takich związków, zapewniający dużą wydajność, nie jest możliwy przy użyciu pośredniego mesylanu.
Związki o wzorze IV wytwarza się w postaci wolnej zasady i korzystnie przeprowadza się znanymi sposobami w farmaceutycznie dopuszczalne sole. Do korzystnych soli należą chlorowodorek i mesylan.
Związki według wynalazku są aktywne jako selektywne inhibitory kinazy białkowej C. Aktywność związków zbadano w teście z kinazą białkową zależną od kalmoduliny wapniowej, w teście kazeinowej kinazy białkowej II, w teście zależnej od cAMP katalitycznej podjednostki kinazy białkowej oraz w teście tyrozynowej kinazy białkowej, co opisano w opisie EP 0657458. W testach tych związki według wynalazku są aktywne i selektywne względem izoenzymu, przy wartości IC50 poniżej 10 μΜ.
Związki wykazujące taką aktywność farmakologiczną są użyteczne w leczeniu stanów, w których patologii, jak to wykazano, odgrywa rolę kinaza białkowa C. Do ustalonych stanów należą: cukrzyca ijej powikłania (zwłaszcza mikronaczy^owe powikłania cukrzycy, retynopatia, neuropatia i nefropatia), niedokrwienie, stany zapalne, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, choroby układu sercowo-naczyniowego, choroba Alzheimera, choroby skóry i nowotwory.
Związki o wzorze II przed podawaniem korzystnie formułuje się w środki farmaceutyczne. Środki te wytwarza się znanymi sposobami stosując dobrze znane i łatwo dostępne składniki. Przy wytwarzaniu środków według wynalazku substancję czynną będzie zazwyczaj mieszać się z nośnikiem lub rozcieńczać nośnikiem, albo zamykać w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półstała lub ciekła, działającajako nośnik, zaróbka lub ośrodek dla substancji czynnej. Tak więc środki farmaceutyczne mogą mieć postać tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (stałych lub w ciekłym ośrodku), miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych, czopków, sterylnych roztworów do iniekcji oraz sterylnie pakowanych proszków;
Do pewnych przykładowych odpowiednich nośników, zarobek i rozcieńczalników należą laktoza, glukoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, tragakant, żelatyna, krzemian wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, syrop oparty na wodzie, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Preparaty mogą dodatkowo zawierać środki smarujące, środki zwilżające, środki emulgujące i suspendujące, środki konserwujące, środki słodzące lub śro184 728 dki smakowo-zapachowe. Środki według wynalazku można formułować tak, aby zapewnić szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.
Farmaceutycznie skuteczną ilość związku stanowi ilość, którą może hamować PKC u ssaków. Typowa dzienna dawka będzie zawierać około 0,01 - 20 mg/kg substancji czynnej, korzystnie około 0,01 - 10 mg/kg. Środki farmaceutyczne korzystnie formułuje się z wytworzeniem jednostkowych postaci dawkowanych, przy czym każda taka postać dawkowana zawiera około 1 - 500, a jeszcze częściej około 5 - 300 mg substancji czynnej. Jednakże należy wziąć pod uwagę, że podawana dawka terapeutyczna będzie ustalana przez lekarza z uwzględnieniem odpowiednich czynników, w tym leczonego stanu, doboru podawanego związku i wybranego sposobu podawania, tak że powyższe zakresy dawek nie stanowią w żadnym stopniu ograniczenia dawkowania. Określenie „jednostkowa postać dawkowana” odnosi się do fizycznie odrębnychjednostek zawierających dawki jednostkowe do podawania ludziom i innym ssakom, przy czym każda jednostka zawiera ustaloną ilość substancji czynnej, obliczonątak, aby zapewnić pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym nośnikiem.
Poniższe przepisy 1-4 ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich przydatnych do wytwarzania związków według wynalazku, przykłady 1-7 ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku i ich użyteczność, a przykłady 8-11 ilustrują środek farmaceutyczny według wynalazku.
W poniższych przykładach i przepisach temperaturę topnienia, widma rezonansu magnetycznego jądrowego, widma masowe, wysokociśnieniową chromatografię cieczową na żelu krzemionkowym, N,N-dimetyloformamid, pallad na węglu, tetrahydrofuran i octan etylu określono odpowiednio skrótami t.t., NMR, MS, HPLC, DmF, Pd/C, THF i EtOAc. Określenia „NMR” i „MS” oznaczają, że widma odpowiadały pożądanej strukturze.
Przepis 1
Metanosulfonian 3 - [2- [metylosulfonyl)oksy] etoksy] -4-(trifenylo metoksy)-1 -butanolu
Chlorek tritylu (175,2 g, 0,616 mola) rozpuszczono w 500 ml CH2Cl2 w atmosferze azotu. Dodano trietyloaminę (71,9 g, 100 ml, 0,710 mola), a następnie R,S-glicyd (50,0 g, 0,648 mola) i roztwór reakcyjny ogrzewano do łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin (42°C) przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano dwukrotnie 250 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, a następnie 250 ml solanki. Warstwy wodne wyekstrahowano 100 ml CH2Cl2 i warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany tritylo-glicyd w postaci oleju poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 104,4 g (54%) tritylo-glicydu w postaci substancji stałej.
1M roztwór w THF bromku winylomagnezu (50 ml, 50 mmoli, 2,0 równoważniki) ochłodzono do -20°C w atmosferze azotu i dodano katalityczną ilość jodku miedzi (0,24 g, 1,26 mmola, 0,05 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę mieszano w -20°C przez 5 minut, a następnie w ciągu 15 minut wkroplono roztwór tritylo-glicydu (7,91 g, 25,0 mmoli) w 40 ml bezwodnego THF w -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w -20°C, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. Reakcję przerwano chłodząc mieszaninę reakcyjną do -30°C i powoli dodano 125 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną następnie wyekstrahowano wodnym roztworem 0,93 g (2,50 mmola, 0,1 równoważnika) dihydratu soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA) w 125 ml dejonizowanej wody w celu usunięcia śladów metali. Warstwy wodne wyekstrahowano 50 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany olej przesączono przez krzemionkę (76 g) z użyciem 1,2 litra 3/1 mieszaniny heksany/octan etylu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 9,07 g 1-0-(trifenylometylo)-2-hydroksypentanolu w postaci oleju o barwie jasnożółtej (100%).
W 175 ml bezwodnego THF zdyspergowano 60% zawiesinę wodorku sodu w oleju mineralnym (6,13 g, 0,153 mol, 1,5 równoważnika) i dodano jąw temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie dodano za pomocą strzykawki 17,7 ml (0,204 mmola, 2,0 równoważniki) świeżo przedestylowanego brom10
184 728 ku allilu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C przez 1 godzinę. Przebieg reakcji można śledzić metodą TLC lub HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i powoli dodano 400 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w celu rozłożenia nadmiaru zasady. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 800 ml octanu etylu i warstwę organiczną przemyto 500 ml wody. Warstwy wodne wyekstrahowano 100 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnizntzm, w wyniku czego otrzymano 41,5 g (> 100%) 1,T,1Λ'-[[(2-(2-propenyloksy)-4-pentznylz]zksy]metylidyμΙ^^μζ^] w postaci żółtego oleju.
1,1',1-[[[2-(2-Puopznyloksy)-4-pentenylo]oksy]metylidzno]tris[beneen] (39,3 g, 0,102 mola) rozpuszczono w roztworzy 390 ml bezwodnego alkoholu metylowego i 60 ml CH2Cl2 i roztwór ochłodzono do temperatury od -50 do -40°C przepuszczając pęcherzykami N2 przez lepki roztwór reakcyjny. Następnie przepuszczano pęcherzykami ozon przez mieszaninę reakcyjną w temperaturze od -50 do -40°C przez 80 minut aż do zmiany barwy mieszaniny reakcyjnej na bladonizbizską. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 0°C w atmosferze azotu, a następnie w celu przerwania reakcji powoli dodano roztwór borowodorku sodu (23,15 g, 0,612 mola, 6 równoważników) w 85 ml etanolu/'^ ml wody, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano na łaźni z lodem przez 30 minut, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. W wyniku ogrzania temperatura wzrosła do 31°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano 800 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 400 ml wody i warstwy wodne wyekstrahowano 150 ml octanu etylu. Połączony warstwy organiczny przemyto 200 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod emniyjseznym ciśnieniem. Uzyskany mętny olej poddano rekrystalizacji z 2/1 mieszaniny heksany/octan etylu w 3 rzutach i otrzymano 28,9 g 3-(2-hydroksyetoksy)-4-(luifenylo-metoksy)-1-butanolu (72%).
3-(2-Hydroksyztoksy)-4-(trifenylometoksy)-1-butanol (14,0 g, 35,7 mmola) rozpuszczono w 140 ml CH2Cl2, roztwór ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i dodano lutetyloaminę (10,8 g, 14,9 ml, 0,107 mola, 3,0 równoważnika). Następnie wkroplono chlorek mztenosulfonylu (11,0 g, 7,46 ml, 96,4 mmola, 2,7 równoważnika) w temperaturze < 5°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodatkową ilością CH2G2 (300 ml) i przemyto 200 ml wody i 200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwy wodne wyekstrahowano 50 ml CH2Cl2 i połączone warstwy organiczny przemyto 100 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 18,4 g (94%) metnnosulfontanu 3-(2-[(mztylosulfonyl)oksy]etoksy]-4-(trifenylometoksy)-1-butanolu w postaci białej substancji stałej.
Przypis 2 (S)-Trityloglicyd
Chlorek tritylu (2866 g, 10,3 mola) rozpuszczono w 7 litrach CH2G2 w atmosferze azotu. Dodano lrtetyloαmtnę (1189 g, 1638 ml, 11,8 mola), a następnie (R)-(+)-glicyd (795,0 g, 10,6 mola), stosując 1 litr CH2Cl2 do przemywania. Roztwór reakcyjny ogrzewano do łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin (42°C) przez 3-4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 3 litry solanki. Warstwę organiczną wysuszono (600 g Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany związek tytułowy w postaci oleju poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 2354 g (70%) związku tytułowego w postaci substancji stałej.
Przepis 3
Mylnnosulfzniαn (S)-3-(2-[(me^;ylosulfo^τyl)oks;y]etoks;y]^^^(t^l^i1^f^In^l<^l^,ł^^l^l^ί^2y)^ 1 -butanolu
M Roztwór w THF bromku winylomagnezu (5,76 litra, 5,76 mola, 1,96 równoważnika) ochłodzono do -20°C w atmosferze azotu i dodano katalityczną ilość jodku miedzi (28,2 g, 0,148 mola, 0,05 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę mieszano w -20°C przez 5 minut, a następnie w ciągu 1,5 godziny wkroplono roztwór (S)-trityloglicydu (929,0 g, 2,94 mola) w 3,2 litra bezwodnego THF w -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano pueze 1 godzinę w -20°C. Reakcję
184 728 przerwano chłodząc mieszaninę reakcyjną do -30°C i powoli dodając 5 litrów nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę organiczną następnie wyekstrahowano dwukrotnie 1 litrem 10% (wag./obj.) roztworu dihydratu soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA) w celu usunięcia śladów metali. Warstwę organiczną przemyto 2 litrami solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1061 g (96%) (S)-1-0-trifenylometylo-4-hydroksypentanolu w postaci oleju.
W 2,8 litra bezwodnego THF zdyspergowano 60% zawiesinę wodorku sodu w oleju mineralnym (268,9 g, 6,72 mole, 1,5 równoważnika) w atmosferze azotu i dodano roztwór (S)-1-0-trifenylomety lo-4-hydroksypentanolu (1543 g, 4,48 mola) w 5,6 litra bezwodnego THF w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie w ciągu 20 minut dodano 770 ml (8,89 mole, 2,0 równoważnika) świeżo przedestylowanego bromku allilu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C przez 1-2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15-20°C i powoli dodano 2 litry nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w celu rozłożenia nadmiaru zasady. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono 1 litrem octanu etylu i 1 litrem wody, po czym warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 500 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSOJ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1867 g (98%) (S)- 1,1',1-[[[2-(2-propenyloksy)l4-pentenyl]oksy]metylideno]tris[benzenu] w postaci żółtego oleju.
(S)-1,1', 1-[[[2-(2-Propenyloksy)-4-pentenyl]oksy]metylideno]tris[benzen] (1281 g, 3,33 mola) rozpuszczono w roztworze 4 litrów bezwodnego alkoholu metylowego i 3,6 litra CH2Cl2 i roztwór ochłodzono do temperatury od -50 do -40°C przepuszczając pęcherzykami N2 przez lepki roztwór reakcyjny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wskaźnik, Sudan III i ozon przepuszczano pęcherzykami przez mieszaninę reakcyjnąw temperaturze od -50 do -35°C przez 13 godzin aż do zmiany barwy mieszaniny z brzoskwiniowej na jasnozielonożółtą. Uzyskaną mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ogrzania się do 0°C w atmosferze azotu, po czym powoli dodano ją w ciągu 40 minut do roztworu borowodorku sodu (754 g, 19,9 mola, 6 równoważników) w 2,5 litra etanolu/2,5 litra wody, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Przebieg reakcji można śledzić metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10-15°C i powoli dodano do 4 litrów nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w < 20°C w celu przerwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i osad przemyto 3 litrami C^Cty Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 3 litrami nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, po czym warstwy wodne wyekstrahowano 1 litrem CH2Cty Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1361 g (> 100%) (S)-3-(2-hydroksyetoksy)-4-(trifenylometoksy)-1-butanolu w postaci oleju.
(SF3-(2-Hydroksyetoksy)-4-(trifenylometoksy)-1-butanol (500 g, 1,27 mola) rozpuszczono w 4,8 litra CH2Cty roztwór ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i dodano trietyloaminę (386,4 g, 532 ml, 3,81 mola, 3,0 równoważniki). Następnie w ciągu 30 minut wkroplono chlorek metanosulfonylu (396,3 g, 268 ml, 3,46 mola, 2,7 równoważnika) w<5°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0 do 5°C przez 1-2 godziny i śledzono przebieg reakcji metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodatkową ilością CH2G2 i przemyto dwukrotnie 2 litrami wody i 2 litrami nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwy wodne wyekstrahowano 1 litrem CTLCty a połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową substancję stałąpoddano rekrystalizacji z mieszaniny 1/1 heptan/octan etylu i otrzymano 615 g (88%) metanosulfonianu (S)-3-[2-[(metylosulfonyl)oksyJetoksy]-4-((rifenylometoksy)-.1-butanolu w trzech rzutach w postaci substancji stałej. NMR. MS.
Przepis 4 (S)-1o, 11,14,15-Tetrahydro-13-(hydroksymetylo)-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo [E,K]pirolo[3,4-H][ 1.4.13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3 (2H)-dion
2,3-Bis-(1H-indol-3-ilo)-N-metylomaleimid (114,7 g, 0,336 mola) i metanosulfonian (S)-3-[2-[(metylosulfonyl)-oksy]etoksy]-4-(trifenylometoksy)-1-butanolu (220,0 g, 0,401 mola,
184 728
1,2 równoważnika) rozpuszczono w 4,3 litra DMF. Otrzymany roztwór reagentów następnie dodano powoli, w ciągu 70 godzin (z szybkościąokoło 1 ml/minutę) do ogrzanej do 50°C zawiesiny węglanu cezu (437,8 g, 1,34 mola, 4,0 równoważniki) w 7 litrach DMF. Po 70-72 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, po czym DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 4,6 litra CH2Cl2. Warstwę organiczną wyekstrahowano 1,15 litra 1NHCl w wodzie, a następnie 4,6 litra solanki. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 1,1 litra CH2CĘ. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i przesączono. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany roztwór przesączono przez 2 kg żelu krzemionkowego stosując dodatkowo 15,14 - 18,92 litra CH2C0 w celu usunięcia materiału stanowiącego tło. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną substancję stałą o barwie purpurowej utartow7 objętościach acetonitrylu (w przeliczeniu na masę surowego (S)-10,11,14,15-tetrahydro- 2-metylo -13[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo [3,4-H]-[1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu) i po wysuszeniu otrzymano 150,2 g (57%) (S)-10,1ł, 14,15 -tetrahydro-2-metylo-13-[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo[E,K]-pirolo[3,4-H][ 1,4,i3]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu (o czystości 89% na podstawie HPLC, w porównaniu z wzorcem).
(S)-10,11,14,15-Tetrahydro-2-metylo- 13-[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H] [ 1 ,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion (32,7 g, 46,9 mmola) zdyspergowano w 1,6 litra etanolu i 1,6 litr wodnego 10 N roztworu KOH. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin (78°C) przez 19 godzin. Większość substancji stałej rozpuściła się po osiągnięciu stanu wrzenia. Roztwór reakcyjny ochłodzono do 10-15°C i powoli dodano 10 N HCl w wodzie (1,2 litra) w < 15°C w celu doprowadzenia kwasowości do pH= 1. Podczas zakwaszania powstała czerwona zawiesina. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml CH2C0, mieszano przez 20 minut i przesączono w celu usunięcia większości soli. Sole przemyto dodatkową ilością CH2Cl2 (1,5 litra) i przesącz dwukrotnie wyekstrahowano 1 litrem wody. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 1 litrem CH2Cl2 i warstwę organic/nąwysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 36,0 g (> 100%) (S)-10,11,14,15-tetrOiydro-13-[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21 13H-dibenzo[E,K]furo[3,4-H][1,4,13]-oksadiazacyk.loheksadecyno-1,3-di onu w postaci purpurowej substancji stałej (o czystości 80%o na podstawie powierzchni w HPLC).
(S)-10,11,14,15-Tetrahydro- 13-((tri fenylometok sy)me tyło]-4.9:16,21 -dimeteno- 13Hdibenzo[E,KJfuro[3,4-H][l,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3-dion (36,0 g, przyjęto 46,9 mmola) rozpuszczono w 320 ml bezwodnego DMF w atmosferze azotu i zadano wstępnie zmieszanym roztworem 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu (99 ml, 75,7 g, 0,469 mola, 10 równoważników) i metanolu (9,5 ml, 7,51 g, 0,235 mola, 5 równoważników). Uzyskany roztwór ogrzewano w 45°C przez 7 godzin. Przebieg reakcji można śledzić metodą HPLC. Większość DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość wyekstrahowano 200 ml octanu etyl, po czym przemyto 200 ml wody i dwukrotnie 100 ml wodnego 5% roztworu LiCl. Warstwy wodne wyekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 35,9 g (> 100%) surowego (S)-10,11,14,15-tetrahydro-13-[(trifenyłometoksy)metylo]-4,9:16,21-dimeteno- 1H: 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H] [ 1,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu w postaci purpurowej substancji stałej.
(S)-10,11,14,15-Tetrahydro- 13-[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H]-[ 1,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion (34,0, przyjęto 46,8 mmola) rozpuszczono w 350 ml CH2Cl2 i roztwór ochłodzono do -25°C w atmosferze azotu. Bezwodny gazowy HCl przepuszczano pęcherzykami przez roztwór reakcyjny przez około 1 -2 minuty w temperaturze < 0°C. Uzyskanązawiesinę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Przebieg reakcji można śledzić metodą HPLC. Zawiesinę przesączono i osad przemyto 200 ml CH2Cl2. Osad wysuszono w suszarce pró184 728 żniowej w 50°C i otrzymano 18,6 g (90%) (S)-10,11,14,15-tetrahydro-13-(hydroksymetylo)-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H] [1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu w postaci purpurowej substancji stałej (o czystości 93% na podstawie powierzchni w Hplc).
Przykład 1 (S)-10,11,14,15-Tetrahy dro- 13-[bromo(metylo)]-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo [E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion
Brom (2,0 równoważniki) i pirydynę (0,1 równoważnika) dodano do chlorku metylenu (10 objętości) i roztwór ochłodzono do -5°C. Brom zobojętniono fosforynem trifenylu (2,0 równoważniki). Roztwór zmienił się z żółtego na przejrzysty po przereagowaniu całości bromu. Do drugiego reaktora wprowadzono (S)-10,11,14,15-tetrahydro-13-[hydroksy(metylo)]-4,9: 16,21-dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4H][ 1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion (1,0 równoważnik) w chlorku metylenu (10 objętości). Zawiesinę ochłodzono do -5°C. Następnie do zawiesiny pirolodionu dodano roztwór dibromku fosforynu trifenylu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 12-16 godzin aż do zakończenia reakcji (< 0,4% związku III na podstawie HPLC). Zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym reakcję przerwano dodając 1 objętość dejonizowanej wody i mieszano przez 15 minut. Do zawiesiny reakcyjnej dodano toluen (40 objętości) w celu wytrącenia produktu. Po mieszaniu w 10°C przez 1 godzinę produkt odsączono i przemyto dwukrotnie toluenem (5 objętości) wodądejonizowaną(5 objętości) i na koniec przemyto 5 objętościami toluenu. Tytułowy bromek wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C. Wydajność 85-90% (zanieczyszczenia 1-2%).
Aby jeszcze zmniejszyć poziom zanieczyszczeń, produkt dysperguje się w układzie rozpuszczalników, takim jak aceton:woda, metanol:woda, izopropanol: woda lub w octanie etylu. Korzystnie produkt dysperguje się w mieszaninie THF:woda w stosunku od 1:1 do 5:1.
Przykład 2 (S)- 13-[(Dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1 H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][ 1,4, 13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion
Do roztworu (S)-10,11,14,15-tetrahydro- 13-[bromo(metylo)]-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo[E,K)pirolo[3,4-H]-[ 1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu (1,0 równoważnik) w N,N-dimetyloformamidzie (17 objętości) dodano dimetyloaminę (10,73 kg, 12 równoważników). Reaktor szczelnie zamknięto i ogrzewano w 45°C przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 12-16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano NaOH (12N, 1,1 równoważnika) i uzyskano wolną zasadę. Roztwór mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Po usunięciu N,N-dimetyloformamidu pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 5-7 objętości, do mieszaniny reakcyjnej dodano w 60°C w ciągu 1 godziny MeOH (30 objętości) o temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez noc, po czym ochłodzono do 0-10°C. Produkt odsączono i przemyto MeOH (3 objętości). Produkt wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C do stałej wagi. Wydajność 85-92%. Do innych rozpuszczalników, które zastosowano w tej reakcji, należy mieszanina THF/woda i dimetyloacetamid. Z uwagi na małą rozpuszczalność substancji wyjściowej i produktów reakcję należy prowadzić w nieprotonowym polarnym rozpuszczalniku. Przebadano inne zasady (patrz poniżej) uwalniające sól HBr i stwierdzono, że do najskuteczniejszych zasad należy 6N NaOH, 12N NaOH i K2CO3.
Przykład 3 (S)-10,11,14,15-Te trahy dro -13-[jodo(metylo)]-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo [E,K]pirolo[3,4-H] [1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion (S)-10,11,14,15-tetrahydro-13-[metansulfonyloksy]-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion (1,0 g, 1,94 mmola) zdyspergowano w 20 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (20 objętości). Do roztworu dodano jodek sodu (3,0 g, 19,4 mmola, 10,0 równoważników) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 50°C przez 36 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury oto14
184 728 czenia produkt wyodrębniono dodawszy wodę (50 ml, 50 objętości). Produkt wytrącił się w postaci purpurowej substancji stałej, którą poddano rekrystalizacji z mieszaniny 5:1 THF:łI2O i otrzymano 0,87g (81 %) związku tytułowego.
Przykład 4 (S)-10,11,14,15-Tetrahydro-13 -[p-toluenosulfonyloksy-(metylo)]-4,9:16,21 -dimeteno1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion (S)-10,11,14,15-Tetrahydro- 13-(hydroksymetylo)-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo [E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dion (1,0 g, 2,27 mmola) zdyspergowano w 20 ml dichlorometanu (20 objętości). Do roztworu dodano bezwodnik toluenesulfonowy (2,22 g, 6,80 mmola, 3,0 równoważniki) oraz pirydynę (0,72 g, 9,08 mmola, 4,0 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w 42°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono 40 ml dichlorometanu. Fazę organicznąprzemyto 50 ml 1N kwasu solnego i 50 ml solanki. Warstwy wodne wyekstrahowano 30 ml dichlorometanu i w połączonych fazach organicznych wymieniono rozpuszczalnik z chlorku metylenu na etanol. Produkt wytrącił się w postaci purpurowej substancji stałej, którą odsączono i otrzymano 1,25 g (93% wydajności) tytułowego związku.
Przykład 5 (S)- 13-[(Monometyloamino)metylo]-10,11, 14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H] [ 1.4,13]-oksadiazacyklo^^^ł^i^in^(^<^c^q^(^-1,3 (2H)-dion
Metyloaminę (37,1 g, 1,19 mola, 20 równoważników) rozpuszczono w 600 ml N,N-dimetyloacetamidu, utrzymując temperaturę poniżej 23°C. Do roztworu dodano związek z przykładu 1 (30 g, 0,0595 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny w zamkniętym reaktorze. Trietyloaminę (8,3 ml, 0,0595 mola, 1 równoważnik) dodano związania HBr powstałego w reakcji i mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 30 minut, a następnie ochłodzono do 4°C i powoli dodano wodę (450 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 25°C. Po dodaniu wody powstała zawiesina, którąmieszano 1 godzinę i przesączono stosując dodatkowo 200 ml wody w celu przemycia odsączonej substancji stałej. Substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C i otrzymano 25,03 g (93%) związku tytułowego.
Prz ykład 6
Monochlorowodorek (S)-13-[(pir<^>li<^ayn(^))met;yl(^)]^1^^11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]-pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu
Związek z przykładu 1(1,0 g, 1,0 równoważnik) zdyspergowano w 5 ml N,N-dimetyloacetamidu i dodano pirolidynę (1,6 ml, 10 równoważników). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 45°C przez 9 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Do czerwonej zawiesiny dodano 12N NaOH (0,17 ml, 1,0 równoważnik) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, w wyniku czego powstał czerwony roztwór. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a olej rozcieńczono chlorkiem metylenu (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu (100 ml) i 5% roztworem LiCl (2 x 100 ml). Po usunięciu chlorku metylenu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano olej, z którego wytrącił się tytułowy związek w postaci czerwonej substancji stałej, po dodaniu eteru metylo-t-butylowego. Osad odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C przez noc, w wyniku czego otrzymano 0,8 g (81%) produktu.
Przykład 7 (S)-13 - [Benzyloaminometylo] -10,11,14,15 -tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H] [ 1,4,13]-oksadia:zacykloheksadec^no-1,3(2H)-dion
Związek z przykładu 1 zdyspergowano w 20 objętościach Ń,Ń-dimetyloacetamiau i do powstałej zawiesiny dodano w jednej porcji benzyloaminę (6,0 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 80°C przez 24 godziny w zamkniętym reaktorze. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano trietyloaminę (1 równoważnik) dodano
184 728 w celu związania HBr, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 30 minut. Dodano octan etylu i warstwę organicznąprzemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. W roztworze zmieniono rozpuszczalnik z octanu etylu na etanol, a uzyskaną czerwoną zawiesinę przesączono i otrzymano związek tytułowy w postaci czerwonej substancji stałej z wydajnością 79%.
Przykład 8 Badania kinetyczne
X = I (związek A) R = NHCH3 (zwitek F)
X = Br (związek B) R = N(CH3)2 (związek G)
X = Cl (związek c) R = NHBn (związek H)
X = OMs (związek D)
X = OTs (związek E)
Do stosowania w badaniach kinetycznych przygotowano 2-molowy roztwór dimetyloaminy w N,N-dimetyloacetamidzie (DMA). Każdy ze związków A (0,25 g, 0,45 mmola), B (0,229 g, 0,45 mmola), C (0,209 g, 0,45 mmola), D (0,236 g, 0,45 mmola) i E (0,271 g, 0,45 mmola) rozpuszczono w DMA (~20 ml/g, 4-6 ml) i 2 molowy roztwór dimetyloaminy w DMA (4,5 ml, 9,0 mmola, 20 równoważników) zastosowano w każdej reakcji. Roztwory reakcyjne zatkano korkami, mieszano w 23°C i okresowo pobierano próbki do analizy metodąHPLC. Zastosowano kolumnę Zorbax SB-CN o wymiarach 4,6 mm x 25 cm z izokratyczną fazą ruchomą 50/50 THF/woda buforowana 0,1 % kwasu triflurooctowego, przepuszczaną z szybkością 1 ml/minutę, oraz detektor UV nastawiony na 23 3 nm (Rt związku A = 10,4 minuty, Rt związku B = 9,3 minuty, Rt związku C = 9,0 minuty, Rt związku D = 6,2 minuty, Rt związku E = 10,6 minuty). Stężenie w mieszaninie reakcyjnej wyznaczano na podstawie czynnika odpowiedzi, który uzyskiwano dla każdego związku z liniowego równania 3-punktowej krzywej kalibracji (stężenia 0,1 mg/ml, 0,05 mg/ml i 0,025 mg/ml w funkcji odpowiedniej powierzchni dla odpowiedzi). Próbki mieszanin reakcyjnych (0,1 ml) rozcieńczano do 25 ml w kolbach miarowych przed wykonaniem analizy metodą HPLC, a stężenia (mg/ml) przeliczano na stężenia molowe (mmole/ml). Wielkość logarytmu naturalnego stężenia dietyloaminy podzielonego przez stężenia związków A, B, C, D lub E wykreślano w funkcji czasu. Nachylenie linii uzyskane dla każdego wykresu dzielono przez różnicę pomiędzy wyjściowym stężeniem aminy i wyjściowym stężeniem związku w celu wyliczenia stałych szybkości drugiego rzędu (w jednostkach litr.MŻh1). Reaktywność różnych grup ulegających odszczepieniu z HN(CH3)2 przedstawiono w tabeli I. Względne wartości reaktywności określono na podstawie publikacji Carey i Sundberg, część A, 3 wydanie, str. 291(1990).
184 728
Tabela I.
Szybkość reakcji z HN(CH3)2
| Grupa | Krzl (Szybkość rzakcji grup ulegających odszczepizniu z HN(CH3)2 |
| p-tzluenzsulfoninn | 2,2 x 10’2 |
| MsO' | 5,5 x Η)-3 |
| Cl' | 9,8 x 10-4 |
| I' | 2,0 x 10- |
| Br | 2,2 x Ki- |
Danz w tabeli I wykazują, że tosylan, bromek i jodek są nieoczekiwanie bardzo reaktywne, a zwłaszcza bromzk i jodek, które są 8-36-krotniz bardziej reaktywny niż znany pośredni mzsylan. Taką zwiększoną reaktywność w porównaniu z MsO stwierdzono również w przypadku H2NCH3 i H2N(bznzyl). Efektem takiego wzrostu rzaktywnościjest obniżenie temperatury reakcji, która przebiega do końca w krótszym czasie. Ponadto dzięki zastosowaniu związku pośredniego o wzorze II otrzymuje się produkt o mniejszej zawartości zanieczyszczeń. W przypadku stosowania znanego pośredniego O-mzsylanu w reakcji otrzymuje się amino-podstawione bisindzlilomaleimidy z mostkiem N,N', o zawartości zanieczyszczeń 15 - 30%, z uwagi na produkty uboczne powstałe w reakcji z udziałem grupy karbonylowej malzimidu. Natomiast w przypadku stosowania związku pośredniego o wzorze II poziom zanieczyszczeń wynosi poniżej 5%, co stanowi znaczącą poprawę.
Przykład 9
Porównawcze badanie szybkości reakcji mzsylanu i bromku z dimetyloaminą, metyloaminą i binzyloaminą
Do stosowania w badaniach kinetycznych przygotowano 2-molowe roztwory metyloaminy i dimetyloaminy w N,N-dimztyloaczlαmideie (DMA). Związki D (1,03 g, 1,98 mmola) i B (1,00 g, 1,98 mmola) połączono w N,N-dimzlyloαcelαmidzie (20 ml/g w przypadku rzakcji z metyloaminą i dimetyloaminą oraz 36 ml/g w przypadku reakcji z beneylonmtną) i dodano 2 molowy roztwór metyloaminy w DMA (19,8 ml, 39,7 mmola, 20 równoważników), 2 molowy roztwór dimetyloaminy w DMA (19,8 ml, 39,7 mmola, 20 równoważników) lub benzyloaminy (4,25 g, 39,7 mmola, 20 równoważników). Roztwory reakcyjne zatkano korkiem, mieszano w 23°C i okresowo pobierano próbki do analizy metodą HPLC. Zastosowano kolumnę Zorbax SB-CN o wymiarach 4,6 mm x 25 cm z ieokratγcznąίaząruchomą45/55 THF/woda buforowana 0,1 % kwasu triilurooctowygo, przepuszczaną z szybkością 1 ml/minutę, oraz detektor UV nastawiony na 233 nm (R związku D = 11,4 minuty, Ri związku B = 19,9 minuty). Stężenie w mieszaninie reakcyjnej wyznaczano na podstawie czynnika odpowiedzi, który uzyskiwano dla związków B i D z liniowzgo równania 3-punktowej krzywej kalibracji (stężenia 0,1 mg/ml, 0,05 mg/ml i 0,025 mg/ml w funkcji odpowiedniej powierzchni dla odpowiedzi). Próbki mieszanin reakcyjnych (0,1 ml) rozcieńczano do 25 ml w kolbach miarowych przed wykonaniem analizy metodą HPLC, a stężenia (mg/ml) przeliczano na stężenia molowy (mmolz/ml). Wielkość logarytmu naturalnego stężenia aminy podzielonego przez stężenia związków wykreślano w funkcji czasu. Nachylenie linii uzyskane dla każdego wykresu dzielono przez różnicę pomiędzy wyjściowym stężeniem aminy i wyjściowymi stężeniami związków w celu wyliczenia stałych szybkości drugiego rzędu (w jednostkach litr.M-.h'1). Pochodne metyloaminowe i benzyloaminowe wytwarzano bezpośrednio zz związku o wzorze I, w którym R1 oznacza atom bromu, z dużą wydajnością. Z pośredniego związku mesy^nowego niz udało się otrzymać pochodnej mytyloaminowyj i beneylonminowej z dużąwydajnością.
184 728
| Przykład 8 Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z użyciem następujących składników. | |
| Ilość (mg/kapsułkę) | |
| Substancja czynna | 5 |
| Skrobia wysuszona | 185 |
| Stearynian magnezu | 10 |
| Ogółem | 200 mg |
| Powyższe składniki zmieszano i otrzymaną mieszaninąw ilości 200 mg napełniono twarde | |
| kapsułki żelatynowe. | |
| Przykład 9 | |
| Tabletki wytworzono z użyciem następujących składników. | |
| Ilość (mg/kapsułkę) | |
| Substancja czynna | 20 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 400 |
| Ditlenek krzemu koloidalny | 10 |
| Kwas stearynowy | 5 |
| Ogółem | 435 mg |
| Składniki zmieszano i sprasowano z wytworzeniem tabletek o masie 435 mg każda. | |
| Przykład 10 | |
| Tabletki, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej, wytworzono w sposób | |
| następujący. | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Substancja czynna | 10 mg |
| Skrobia | 415 mg |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 35 mg |
| Poliwinylopirolidon (10% roztwór w wodzie) | 4 mg |
| Sól sodowa karboksymetyloskrobi | 4,5 mig |
| Stearynian magnezu | 0,5 m^g |
| Talk | 1 mg |
| Ogółem | HO mg |
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito o oczkach 0,35 mm i dokładnie zmieszano. Z otrzymanym proszkiem zmieszano roztwór poliwinylopirolidonu i mieszaninę następnie przepuszczono przez sito o oczkach 1,41 mm. Otrzymany granulat wysuszono w 50°C i przesiano przez sito o oczkach 1,00 mm. Do granulatu dodano sól sodową karboksymetyloskrobi, stearynian magnezu i talk, przesiane uprzednio przez sito o oczkach 0,250 mm, i całość po wymieszaniu sprasowano w tabletkarce z wytworzeniem tabletek o masie 100 mg każda.
Przykład 11
Kapsułki, z których każda zawierała 40 mg leku, wytworzono w sposób następujący.
Ilość (mg/kapsułkę)
| Substancja czynna | 44 mg |
| Skrobia | 59 nm |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 59 nm |
| Stearynian magnezu | 2 mg |
| Ogółem | 220 mm |
| Substancję czynną, celulozę, skrobię i stearynian magnezu zmieszano, przesiano przez sito |
o oczkach 0,35 mm i mieszaniną napełniono twarde kapsułki żelatynowe w ilości po 200 mg.
184 728
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N' o ogólnym wzorze II w którym R1 oznacza atom bromu, atom jodu lub O-tosyl.
- 2. Związek według zastrz. 1, o ogólnym wzorze IIa w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza atom bromu lub jodu.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N'o ogólnym wzorze II184 728II w którym R1 oznacza atom bromu, atom jodu lub O-tosyl.
- 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze IIa w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 4.
- 6. Środek wedłkg zasfrg . zł albo 4 , zbo mienny tym, że zawiera wviąaek o wzk rze II lule IIa, w których to wzorach Ri oznacza atom bromu lub jodu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US734595P | 1995-11-20 | 1995-11-20 | |
| PCT/US1996/018518 WO1997019080A1 (en) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Novel intermediates and their use to prepare n,n'-bridged bisindolylmaleimides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326753A1 PL326753A1 (en) | 1998-10-26 |
| PL184728B1 true PL184728B1 (pl) | 2002-12-31 |
Family
ID=21725638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326753A PL184728B1 (pl) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N'i środek farmaceutyczny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0776899B1 (pl) |
| JP (2) | JP4100708B2 (pl) |
| KR (1) | KR100342142B1 (pl) |
| CN (1) | CN1066734C (pl) |
| AR (2) | AR004718A1 (pl) |
| AT (1) | ATE191219T1 (pl) |
| AU (1) | AU701659B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611709A (pl) |
| CA (1) | CA2237401C (pl) |
| CO (1) | CO4750824A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ150398A3 (pl) |
| DE (1) | DE69607443T2 (pl) |
| DK (1) | DK0776899T3 (pl) |
| EA (1) | EA000639B1 (pl) |
| ES (1) | ES2145978T3 (pl) |
| GR (1) | GR3033729T3 (pl) |
| HU (1) | HU225716B1 (pl) |
| IL (1) | IL124415A (pl) |
| MX (1) | MX9803791A (pl) |
| MY (1) | MY118946A (pl) |
| NO (1) | NO310195B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ323282A (pl) |
| PE (1) | PE17998A1 (pl) |
| PL (1) | PL184728B1 (pl) |
| PT (1) | PT776899E (pl) |
| TR (1) | TR199800876T2 (pl) |
| TW (1) | TW371661B (pl) |
| UA (1) | UA56145C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997019080A1 (pl) |
| YU (1) | YU49316B (pl) |
| ZA (1) | ZA969645B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2245029A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| ATE251624T1 (de) * | 1998-03-13 | 2003-10-15 | Univ British Columbia | Granulatimide-derivate zur behandlung von krebs |
| US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| US6300106B1 (en) | 2000-11-22 | 2001-10-09 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of preparing 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}-ethoxy ]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol, methane sulfonate |
| EP2181999A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-05 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing ruboxistarin |
| WO2023192984A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | 4M Therapeutics Inc. | N-desmethyl ruboxistaurin as kinase inhibitor |
| JP2026505008A (ja) * | 2023-01-27 | 2026-02-10 | メリセル，インコーポレイテッド | 肥満および脂肪細胞肥大化に関連する疾患の治療のための方法および組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2015996C (en) * | 1989-05-05 | 2001-08-28 | Hartmut Osswald | Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals |
| PT657458E (pt) * | 1993-12-07 | 2002-02-28 | Lilly Co Eli | Inibidores de proteina cinase c |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5559228A (en) * | 1995-03-30 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
-
1996
- 1996-11-18 PL PL96326753A patent/PL184728B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 CA CA002237401A patent/CA2237401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 EA EA199800368A patent/EA000639B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 NZ NZ323282A patent/NZ323282A/xx unknown
- 1996-11-18 CN CN96199575A patent/CN1066734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 EP EP96308317A patent/EP0776899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 UA UA98052516A patent/UA56145C2/uk unknown
- 1996-11-18 AT AT96308317T patent/ATE191219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 BR BR9611709A patent/BR9611709A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 AU AU77388/96A patent/AU701659B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 KR KR1019980703626A patent/KR100342142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 CZ CZ981503A patent/CZ150398A3/cs unknown
- 1996-11-18 DK DK96308317T patent/DK0776899T3/da active
- 1996-11-18 TW TW085114104A patent/TW371661B/zh active
- 1996-11-18 ES ES96308317T patent/ES2145978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 TR TR1998/00876T patent/TR199800876T2/xx unknown
- 1996-11-18 PT PT96308317T patent/PT776899E/pt unknown
- 1996-11-18 DE DE69607443T patent/DE69607443T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 YU YU61096A patent/YU49316B/sh unknown
- 1996-11-18 JP JP51983897A patent/JP4100708B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 ZA ZA9609645A patent/ZA969645B/xx unknown
- 1996-11-18 PE PE1996000828A patent/PE17998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 IL IL12441596A patent/IL124415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 WO PCT/US1996/018518 patent/WO1997019080A1/en not_active Ceased
- 1996-11-18 HU HU9901975A patent/HU225716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-19 MY MYPI96004798A patent/MY118946A/en unknown
- 1996-11-19 CO CO96060836A patent/CO4750824A1/es unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105256A patent/AR004718A1/es unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105257A patent/AR004719A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-08 NO NO19982105A patent/NO310195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 MX MX9803791A patent/MX9803791A/es unknown
-
2000
- 2000-06-20 GR GR20000401423T patent/GR3033729T3/el not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-28 JP JP2007338808A patent/JP2008138006A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2237221C (en) | Protein kinase c inhibitor | |
| AU2021351093A9 (en) | Compound as akt kinase inhibitor | |
| JP2008138006A (ja) | Ｎ，ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドの製造における新規中間体およびその用途 | |
| US5721272A (en) | Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides | |
| US5541347A (en) | Synthesis of bisindolylmaleimides | |
| JP2025537520A (ja) | 縮合二環化合物 | |
| JPS61158961A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CZ288897B6 (cs) | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
| Čudić et al. | Synthesis of cyclo-bis-intercaland receptor molecules with phenanthridinium units | |
| EP0381098A2 (en) | New 4-substituted 2-alkoxytetrahydrofuran derivatives | |
| JPH0672985A (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| Žinić et al. | Synthesis of Cyclo-bis-intercaland Receptor Molecules |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081118 |