HU225716B1 - Novel n,n'-bridged bis-indolyl-maleimides - Google Patents
Novel n,n'-bridged bis-indolyl-maleimides Download PDFInfo
- Publication number
- HU225716B1 HU225716B1 HU9901975A HUP9901975A HU225716B1 HU 225716 B1 HU225716 B1 HU 225716B1 HU 9901975 A HU9901975 A HU 9901975A HU P9901975 A HUP9901975 A HU P9901975A HU 225716 B1 HU225716 B1 HU 225716B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction mixture
- compound
- reaction
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- -1 amino substituted bisindolyl maleimides Chemical class 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 10
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical group C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N (3s)-3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- 0 *CC(CC[n]1c2ccccc2c(C(C(N2)=O)=C3C2=O)c1)OCC*1c2ccccc2C3=C1 Chemical compound *CC(CC[n]1c2ccccc2c(C(C(N2)=O)=C3C2=O)c1)OCC*1c2ccccc2C3=C1 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEIIPJGHIJEDMT-SANMLTNESA-N [(3s)-3-(2-methylsulfonyloxyethoxy)-4-trityloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCOS(C)(=O)=O)OCCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 BEIIPJGHIJEDMT-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDYRNYXQEPYCTD-UHFFFAOYSA-N 1-trityloxypent-4-en-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC=C)C1=CC=CC=C1 KDYRNYXQEPYCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PTLTWIBBPWVLLB-UHFFFAOYSA-N Br.Br.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 PTLTWIBBPWVLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUBUVRKHCRVBI-UHFFFAOYSA-N OCC(CC[n]1c(cccc2)c2c(C(C(N2)=O)=C3C2O)c1)OCC[n]1c2ccccc2c3c1 Chemical compound OCC(CC[n]1c(cccc2)c2c(C(C(N2)=O)=C3C2O)c1)OCC[n]1c2ccccc2c3c1 DCUBUVRKHCRVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- SWAWYMIKGOHZMR-UHFFFAOYSA-N Ro 31-6045 Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)C)=CNC2=C1 SWAWYMIKGOHZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N acetamide;hydrate Chemical compound O.CC(N)=O UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 102000043927 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 108700038308 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(54) Ν,Ν’-Híddal rendelkező új biszindolil-maleimidek (57) Kivonat
A találmány tárgya a ll általános képletű vegyületek. A vegyületek Ν,Ν'-hfddal rendelkező biszindolil-maleimidek előállítására alkalmazhatók, amelyek a protelnkináz C gátlására alkalmasak.
HU 225 716 Β1
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 225 716 Β1
A szervezetben mindenütt megtalálható proteinkináz C izoenzimek és azok fontos élettani szerepe indokolja az egyre nagyobb szelektivitású PKC-inhibitorok előállítását. Miután bizonyítást nyert a betegségek bizonyos izoenzimekkel való kapcsolata, jogos azt feltételezni, hogy azok az inhibiálóvegyületek, amelyek egyéb PKC izoenzimekhez és más proteinkinázokhoz viszonyítva egy vagy két proteinkináz C izoenzimre szelektívek, kiváló gyógyhatású szerek. Ezek a vegyületek nagyobb hatékonyságúak, és specifikusságuk következtében kevésbé mérgezőek.
A PKC izoenzim szelektív Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimidek egyik osztálya Heath et al. által az 1995. június 14-én közzétett EP 0 657 458 számú európai szabadalmi bejelentésben kerül Ismertetésre. Ebben az Ν,Ν’-híddal rendelkező sorozatban előnyös vegyületek közé tartozik az az I általános képletű vegyület, amely képletben R jelentése aminocsoport, alkil-amino-csoport vagy dialkil-amino-csoport. Heath et al. ezeknek az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimideknek az előállítására példaként az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárást írja le.
Sajnos az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimideknek az előállítására szolgáló O-mezilát funkciós csoportról kiderült, hogy mérgező hatású és az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimideknek az előállításakor nemkívánatos szennyező anyag. Költséges tisztítási módszereket kell alkalmazni annak biztosítására, hogy az O-mezilát-intermediert a végtermékből eltávolítsuk.
A jelen találmány szerinti megoldás az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimideknek a szintézisében kulcsfontosságú intermediert nyújt. Ez az új intermedier rövid úton a kívánt aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maieimiddé alakítható anélkül, hogy az O-mezilát-intermedieren át vezető reakciólépésre szükség lenne. Az új intermedier emellett rendkívüli mértékben reaktív is. Az intermedieren keresztül előnyösen az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimidekhez alacsonyabb hőmérsékleteken, rövidebb reakcióidő alatt, magasabb kitermeléssel és kevesebb melléktermék-képződéssel juthatunk el. Ily módon az intermedier alkalmazásával magasabb kitermeléssel és a nemkívánatos melléktermékek nélkül lehetséges az Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimidek előállítása.
Emellett a szabadalmi igénypontokban körülhatárolt vegyületek alkalmas izoenzim szelektív PKC-lnhibitorok. Mint ilyenek, a vegyületek alkalmasak a diabetes mellitus és annak komplikációi, az ischaemia, a gyulladás, a központi idegrendszeri megbetegedések, a szívás érrendszeri megbetegedések, a bőrbetegségek és a daganatos megbetegedések kezelésére.
A jelen találmány tárgyát azok a II általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében az R3 jelentése Br, I vagy O-tozil-csoport.
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá a II általános képletű vegyületet egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal, oldószerekkel vagy kötőanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
A jelen találmány egy további aspektusa a II általános képletű vegyület alkalmazása az I általános képletű, aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimideknek az előállítására, amely eljárás a II általános képletű vegyület aminnal történő reagáltatásából áll valamely nem reaktív, poláros oldószerben.
A jelen találmány szerinti megoldás ismertetésekor a jelen leírásban és a szabadalmi igénypontokban egyaránt az alábbiakban ismertetésre kerülő fogalmakat és rövidítéseket alkalmazzuk.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” elnevezés 1-4 szénatomos gyűrűs, egyenes vagy elágazó láncú olyan alkilcsoportot jelent, mint a metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, η-butil, izobutil, szek-butil, terc-butil és ehhez hasonlók.
Az „arilcsoport elnevezés helyettesített vagy helyettes ítetlen benzil-, fenil- vagy naftilcsoportot jelent.
Az „aminocsoport fogalom, ahogyan azt a jelen leírásban alkalmazzuk, az -N(CF3)(CH3), -NH(CF3) vagy -NR3R4 csoportokat jelenti, amelyekben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez azok kapcsolódnak, telített vagy telítetlen 5-6 tagú gyűrűt képeznek.
Ahogyan azt a fentiekben megfogalmaztuk, a találmány tárgyát a II általános képletű vegyület képezi, amely képletben R·, jelentése Br, I vagy O-tozil-csoport.
Megjegyezzük, hogy a II általános képletű vegyületek számos különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek a lla és a llb általános képletű vegyületek. Mindamellett a racemátok és egyedi enantiomerek és azok elegyei is a jelen találmány részét képezik.
A jelen találmány tárgyát képező vegyületek legegyszerűbben a lll általános képletű vegyületből állíthatók elő. Ez a lll általános képletű hidroxicsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolll-maleimid a technika állásából ismert módon, Heath et al. által az 1995. június 14-én közzétett EP 0 657 458 számú európai szabadalmi bejelentés szerint kerül előállításra, mely utóbbi a jelen bejelentéshez tartozó technika állásának részét képezi.
A szabadalmi igénypontokban szereplő vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A reakcióvázlatban szereplő vegyületekben az R3 csoport jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal. Rí csoport jelentése előnyösen Br vagy I, legelőnyösebben R3 jelentése Br. A szabadalmi igénypontokban szereplő tozilát(p-toluolszulfonii-) vegyületeket az alkohol p-toluolszulfonsavanhidriddel történő reagáltatásával állítjuk elő olyan bázis jelenlétében, mint a THF-ben, oldott piridin, éter, metilén-klorid vagy más nem reaktív szerves oldószer. A reakciót általánosságban nitrogéngáz-atmoszférában a szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre.
HU 225 716 Β1
A szabadalmi igénypontokban szereplő halogenideket az alkoholnak bromid- vagy jodidforrással történő reagáltatásával állítjuk elő. A bromid- vagy jodidforrás számos, a technika állása szerint elfogadott reagens lehet, ideértve a következőket: Hl, HBr, LiBr, CaBr2, PBr3, R5PBr2, N-bróm-szukcinimid, CBr4, allil-bromid, benzil-bromid, SOBr2, ahol R5 jelentése fenilcsoport, fenil-oxi-csoport, alkilcsoport vagy arilcsoport. A technika állásában jártas szakember számára érthető, hogy számos olyan aktiválószer, mint az 1,1-karbonil-diimidazol, adható a reakcióelegyhez. A III általános képletű hidroxivegyületek II általános képletű halogenidekké történő átalakítását a technika állásából ismert és a Richard C. Larock, A GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIQNS, VCH Publishers, p. 356-63 (1989) irodalmi helyen ismertetett módon hajthatjuk végre. Az előnyös reakciókörülmények közé tartozik, mikor a bróm vagy a jód mellett olyan foszfor-halogenid-reagens is jelen van, mint a PX3, (fenil)3PX2 vagy (fenoxi)3PX2, amely képletekben X jelentése brómatom vagy jódatom. A reakciót megfelelő módon THF-ben, acetonitrilben, metilén-kloridban vagy más nem reaktív, a technika állásában szereplő oldószerben hajtjuk végre. A DMF vagy egyéb oldószerek is megfelelőek a Vilsmeier-típusú reagens képzéséhez, amint az a Barluenga J., Synthesis p. 426 (1985), valamint a Hodosi G., Carbohydrate Research 230:327-42 (1992) irodalmi helyeken ismertetésre kerül.
A II általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerint alakítjuk a IV általános képletű, az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-malelmid-vegyületekké, az általános képletekben, R-ι jelentése Br, I vagy O-tozil-csoport; R2 jelentése pedig -N(CF3)(CH3), -NH(CF3) vagy -NR3R4 csoport, amelyekben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez azok kapcsolódnak, telített vagy telítetlen 5-6 tagú gyűrűt képeznek. Előnyösen R2 jelentése -N(CH3)2.
Az az eljárás, ahol a II általános képletű vegyületet használjuk fel a IV általános képletű vegyület előállítására, tartalmazza a II általános képletű vegyület HN(CF3)(CH3), HNH(CF3) vagy HNR3R4 általános képletű aminokkal történő reagáltatását valamely nem reaktív aprotikus oldószerben, amely képletekben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez azok kapcsolódnak, telített vagy telítetlen 5-6 tagú gyűrűt képeznek. A reakciót előnyösen DMF, THF:víz vagy dimetil-acetamid oldószerben, 0 ’C és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre. A reakció általában körülbelül 1 és 20 óra közötti időtartam alatt megy végbe teljes egészében. Előnyösen a reakciót szobahőmérséklet és 50 °C-os hőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre. A IV általános képletű vegyület a reakcióelegyből a standardmódszerek alkalmazásával különíthető el és tisztítható, de előnyösen közvetlenül a reakcióelegyből kristályosítjuk ki.
A legmeglepőbb módon az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimid-vegyületek előállításakor a találmány szerinti intermedierek alkalmazásával a terméket magasabb kitermeléssel és a mérgező hatású szennyezések elkerülésével kaptuk. A találmány szerinti intermedier meglepő módon sokkal reaktívabb, mint az ismert mezilátintermedierek. A különböző védőcsoportok HN(CH3)2 csoporttal való reaktivitását az I. táblázatban mutatjuk meg. A technika állásában szereplő viszonylagos reaktivitási adatokat a CAREY AND SUNDBERG, Advanced Organic Chemistry Part A, 3rd Edition, page 291, New York: Plenum Press (1990) irodalmi helyen tették közzé.
/. táblázat
Reakciósebességek HN(CH3)2-val
| Csoport | Krel [A védőcsoportok HN(CH3)2 csoporttal zajló reakciójának sebessége] |
| p-Toluolszulfonát | 2,2*10-2 |
| MsO- | 5,5*10-3 |
| ci- | 9,8*10-4 |
| I- | 2,0*10-1 |
| Br | 2,2*10-2 |
Az I. táblázat adatai szemléltetik, hogy a tozil-, bromid- és jodidvegyületek nem várt módon reaktívak különösen a bromid- és a jodidvegyületek, amelyek 8-szor, illetve 36-szor reaktívabbak, mint az ismert mezilátintermedier. Ez a MsO-hoz viszonyított fokozott reaktivitás megfigyelhető volt a H2N(CH3) és a H2N(benzil) vegyületek esetében is. A megnövekedett reaktivitás az alacsonyabb hőmérsékleten vezetett reakció esetében azt eredményezi, hogy a reakció rövidebb idő alatt megy végbe. A találmány szerinti intermedier alkalmazása a termék kisebb mértékű szennyezettségét is eredményezi. Az eddig ismert O-mezilát-intermediert alkalmazva az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimid-vegyületek előállítására szolgáló reakció során a reakcióelegyben képződött melléktermékek következtében a szennyezettség mértéke 15-30% közötti. A találmány szerinti intermediereket alkalmazva a szennyezettségi szint kevesebb, mint 5%, amely jelentős fejlődést jelent.
Ahogyan azt már az előzőekben kifejtettük, az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimid-vegyületek előállításához eddig felhasznált O-mezilát funkciós csoportot mérgezőnek találták, és az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimid-készítmények nem kívánt módon szennyezettek. Költséges tisztítási módszereket kell alkalmazni annak érdekében, hogy az O-mezilát-intermediert a végtermékből eltávolítsuk. Ezért a jelen találmány szerinti intermedierek és az aminocsoporttal helyettesített Ν,Ν’-híddal rendelkező biszindolil-maleimid-vegyületek előállítási eljárásának egy további előnye, hogy a szabadalmi igénypontokban szereplő intermedierek alkalmazásával elkerülhe3
HU 225 716 Β1 tővé válnak a mérgező szennyeződések eltávolítását célzó bonyolult tisztítási lépések.
A találmány szerinti intermedierek felhasználásával előállított előnyös vegyületek a következők: (S)-13-[(dimetil-amino)-metil]-10,11,14,15-tetrahidro4,9:16,21-dimeteno-1 H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)dion, különösen annak mezilátsója; (S)-13-[(monometil-amino)-metil]-10,11,14,15-tetrahidro4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4H][ 1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion; (S)-13-[(pirrolidino)-metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)dion; és (S)-13-[benzil-amino-metíl]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimeteno-1 H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)dion.
A IV általános képletű monoszubsztituált aminok a találmány szerinti vegyületekből közvetlenül előállíthatók. Azok előállítása a mezilátintermedierek alkalmazásával nagy kitermelést adó közvetlen eljárással nem lehetséges.
A IV általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában állítjuk elő, és előnyösen a technika állásából ismert módszerek alkalmazásával alakítjuk gyógyszerészetileg elfogadható sóvá. A sók közül a hidrokloridés a mezilátsók előnyösek.
A leírásban bemutatott kiviteli példák és készítmény-előállítási eljárások csupán a találmány további szemléltetésére szolgálnak. A találmány oltalmi körét nem csupán a megadott kiviteli példákra építve fogalmaztuk meg. Az alábbi kiviteli példákban és készítmény-előállítási eljárásokban az olvadáspontot Op., a mágneses mag rezonancia spektrumokat NMR, a tömegspektrumokat MS, a szilikagéles nagynyomású folyadékkromatográfiát HPLC, az Ν,Ν-dimetil-formamidot DMF, a tetrahidrofuránt THF, az etil-acetátot pedig EtOAc rövidítésekkel adjuk meg. A feltüntetett „NMR” és „MS” rövidítés minden esetben azt jelenti, hogy a kapott termék a kívánt kémiai szerkezettel rendelkezik.
Készítmény-előállítási eljárások
1. készítmény
3-(2-[[(Metil-szulfonil)-oxi]-etoxi]-4trifenil-metoxi)-1-butanol-metánszulfonát
175,2 gramm (0,616 mól) tritil-kloridot 500 ml metilén-kloridban oldottunk fel nitrogéngáz-atmoszféra alatt. 71,9 gramm, 8100 ml, 0,710 mól trietil-amint, majd 50 gramm (0,648 mól) R.S-glicidolt adtunk az oldathoz, ezt követően a reakcióoldatot gyenge reflux alatt 42 °C-os hőmérsékleten 4 órán keresztül melegítettük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 2*250 ml ammónium-klorid vizes telített oldatával, majd 250 ml sóoldattal extraháltuk. A vizes fázisokat ezután 100 ml metilén-kloriddal visszaextraháltuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, majd vákuumban betöményítettük, ily módon tritil-glicidol-olajat kaptunk, amelyet etanolból átkristályosítottunk. Az eljárás eredményeként 104,4 gramm tritil-glicídol szilárd anyagot kaptunk (54%-os kitermelés).
ml (50 mmol, 2,0 mólekvivalens) vinil-magnézium-bromid 1 mólos THF-es oldatát nitrogéngáz-atmoszféra alatt -20 °C-ra hűtöttük le, majd katalitikus mennyiségű 0,24 gramm (1,26 mmol, 0,05 mólekvivalens) réz-jodidot adtunk hozzá. Az eljárás eredményeként kapott elegyet -20 °C-os hőmérsékleten 5 percig kevertettük, majd 7,91 gramm (25,0 mmol) tritil-glicidolból és 40 ml száraz tetrahidrofuránból álló oldatot csepegtettünk hozzá több mint 15 percen keresztül -20 °C-os hőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán keresztül -20 °C-os hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni és 15 percen keresztül kevertettük. A reakciót a reakcióelegy -30 °C-osra hűtésével és 125 ml ammónium-klorid telített vizes oldatának lassú hozzáadásával elfojtottuk. A kapott elegyet 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az elkülönített szerves fázist ezután 125 ml ionmentesített vízben oldott 0,93 gramm (2,50 mmol, 0,1 mólekvivalens) etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó-dihidrát (EDTA) vizes oldatával extraháltuk a fémek eltávolítása céljából. A vizes rétegeket ezután 50 ml etil-acetáttal visszaextraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat 100 ml sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuum segítségével betöményítettük. Az ily módon kapott olajat pedig 76 gramm szil ícium-dioxidon keresztül szűrtük 1,2 liter össztérfogatú, 3:1 térfogatarányú hexánok.etil-acetát elegy alkalmazásával. A szűrletet vákuum segítségével bepároltuk, ily módon 9,07 gramm 1-(trifenil-metoxi)-4-pentén-2-ol világossárga színű olajat kaptunk (100%-os kitermelés).
6,13 gramm (0,153 mól, 1,5 mólekvivalens) nátrium-hidrid 60 tömeg%-os ásványi olajos szuszpenzióját 175 ml száraz THF-ben szuszpendáltattuk, majd ezt a szuszpenziót adtuk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 45 °C-os hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük, majd 17,7 ml (0,204 mmol, 2,0 mólekvivalens) frissen desztillált allil-bromidot adtunk hozzá fecskendőn keresztül. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 45 °C-os hőmérsékleten melegítettük. A reakció előrehaladásának mértékét vékonyréteg-kromatográfia vagy HPLC módszerével követtük nyomon. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtöttük le, majd a bázisfelesleg semlegesítése céljából 400 ml ammónium-klorid telített vizes oldatát adtuk hozzá lassan, a kapott elegyet 800 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az elkülönített szerves fázist 500 ml vízzel mostuk. Az elkülönített vizes fázisokat 100 ml etil-acetáttal visszaextraháltuk, és az egyesített szerves rétegeket 200 ml sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, majd vákuum segítségével bepároltuk, ily módon az eljárás eredményeként 41,5 gramm 1,1’,1-[[[2-(2-propenil-oxi)-4-pentenil]-oxi]-metilidin]-trisz[benzol] sárga színű olajat kaptunk (>100%-os kitermelés).
39,3 gramm (0,102 mól) 1,1’,1”-[[[2-(2-propeniloxi)-4-pentenil]-oxi]-metilidin]-trisz[benzol]-t 390 ml vízmentes metil-alkohol és 60 ml metilén-klorid oldószerelegyben oldottuk fel, és az oldatot -50 °C és -40 °C
HU 225 716 Β1 közötti hőmérsékletre hűtöttük le, miközben a viszkózus reakcióoldaton nitrogéngázt buborékoltattunk keresztül. A reakcióelegyen -50 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten 80 percen át ózont buborékoltattunk keresztül mindaddig, amíg a reakcióelegy színe világoskékre nem váltott. Az eljárás eredményeként kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszféra alatt 0 °C-osra hagytuk felmelegedni, majd 23,15 gramm (0,612 mól, 6 mólekvivalens) nátrium-borohidridből és 85 etanol/85 ml víz oldószerelegyből álló oldatot adagoltunk hozzá lassan a reakció elfojtása céljából, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -10 °C alatt tartottuk. A reakcióelegyet jeges fürdőben 30 percen keresztül kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán keresztül kevertettük. A hőmérsékletet melegítéssel 31 °C-ra emeltük. A reakcióelegyet 400 ml ammónium-klorid telített vizes oldatával hígítottuk, majd az oldatot 800 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget 400 ml vízzel mostuk, majd az elkülönített és egyesített vizes fázisokat 150 ml etilacetáttal visszaextraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, ily módon homályos, nem áttetsző olajat kaptunk. Ezt az olajat azután 2:1 térfogatarányú hexánok:etil-acetát elegyből átkristályosítottuk három részletben, ily módon 28,9 gramm 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(trifenil-metoxi)-1-butanolt kaptunk (72%-os kitermelés).
14,0 (35,7 mmol) 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(trifenil-metoxi)-1-butonolt 140 ml metilén-kloridban oldottunk fel, az oldatot nitrogéngáz-atmoszféra alatt 0 ’C-osra hűtöttük le, majd 10,8 gramm (14,9 ml, 0,107 mól, 3,0 mólekvivalens) trietil-amint adtunk hozzá. 11,0 gramm (7,46 ml, 96,4 mmol, 2,7 mólekvivalens) metánszulfonil-kloridot csepegtettünk hozzá 5 °C alatti hőmérsékleten. Az Ily módon kapott reakcióelegyet további 300 ml metilén-kloriddal hígítottuk, majd 200 ml vízzel és 200 ml ammónium-klorid telített vizes oldatával mostuk. A vizes fázisokat 50 ml metilén-kloriddal visszaextraháltuk, és az egyesített szerves fázist 100 ml sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuum segítségével bepároltuk. Ily módon 18,4 gramm 3-[(2-metil-szulfonil)-oxi]-etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol-metánszulfonátot kaptunk fehér szilárd anyag formájában (94%-os kitermelés).
2. készítmény (S)-Tritil-glicidol
2866 gramm (10,3 mól) tritil-kloridot nitrogéngáz-atmoszféra alatt 7 liter metilén-kloridban oldottunk fel. 1189 gramm (1638 ml, 11,8 mól) trietil-amint adtunk az oldathoz, majd 1 liter metilén-klorid öblítőszert felhasználva 795,0 gramm (10,6 mól) (R)-(+)-glicidolt adtunk hozzá. A reakcióoldatot ezután alacsony hőmérsékleten (42 ’C) visszafolyó hűtő alatt enyhén melegítettük 3-4 órán keresztül. A reakcióelegyet szoba-hőmérsékletűre hűtöttük le, majd 3 liter sóoldatot adtunk hozzá. Az elkülönített szerves fázist 600 gramm nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, majd vákuumban betöményítettük, ily módon a cím szerinti vegyületet olajos formában nyertük ki, amelyet etanolból átkristályosítottunk, és 2354 gramm cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyag formájában (70%-os kitermelés).
3. készítmény (S)-3-(2-[(Metil-szulfonil)-oxi)-etoxi]-4trífenil-metoxi)-1-butanol-metánszulfonát
5,76 liter (5,76 mól, 1,96 mólekvivalens) vinil-magnézium-bromid 1 mólos tetrahidrofurános oldatát nitrogéngáz-atmoszféra alatt -20 °C -os hőmérsékletre hűtöttük le, majd katalitikus mennyiségű 28,2 gramm (0,148 mmol, 0,05 mólekvivalens) réz-jodidot adtunk hozzá. Az eljárás eredményeként kapott elegyet -20 °C-os hőmérsékleten 5 percig kevertettük, majd 3,2 liter száraz tetrahidrofuránból és 929,0 gramm (2,98 mól) (S)-tritil-glicidolból álló oldatot csepegtettünk hozzá 1,5 órán keresztül -20 ’C-os hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -20 °C-os hőmérsékleten kevertettük. A reakciót a reakcióelegy -30 ’C-osra hűtésével és 5 liter ammónium-klorid telített vizes oldatának lassú hozzáadásával elfojtottuk. A kapott szerves fázist ezután kétszer 1 liter 10 tömeg%/térfogat% etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó-dihidrát (EDTA) oldattal extraháltuk a fémek eltávolítása céljából. A szerves fázist 2 liter sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Ily módon 1061 gramm (S)-1-O-trifenil-metil-4-hidroxi-pentanol-olajat kaptunk (96%-os kitermelés).
268,9 gramm (6,72 mól, 1,5 mólekvivalens) nátrium-hidrid 60 tömeg%-os ásványi olajos szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszféra alatt 2,8 liter száraz THFben szuszpendáltattuk, majd a szuszpenzíóhoz 1543 gramm (4,48 mól) (S)-1-O-trifenil-metil-4-hidroxi-pentanolból és 5,6 liter száraz tetrahidrofuránból álló oldatot csepegtettünk szobahőmérsékleten. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük, majd 8,89 mól (2,0 mólekvivalens) frissen desztillált allil-bromidot adtunk hozzá több mint 20 percen keresztül. A reakcióelegyet 45 °C-os hőmérsékleten melegítettük, és 1-2 órán keresztül ezen a hőfokon tartottuk. A reakcióelegyet ezután 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, 2 liter ammónium-klorid telített vizes oldatát adtuk hozzá lassan a fölös mennyiségű bázis semlegesítése céljából. Az így kapott elegyet 1 liter etil-acetáttal és 1 liter vízzel hígítottuk, majd a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist 500 ml etil-acetáttal visszaextraháltuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, majd vákuum segítségével bepároltuk, ily módon az eljárás eredményeként 1867 gramm (S)-1,1 ’, 1 ”-[[[2-(2-propenil-oxi)-4-pentenil]-oxi]-metilidin]-trisz[benzol] sárga színű olajat kaptunk (98%-os kitermelés).
1281 gramm (3,33 mól) (S)-1,1’,1-[[[2-(2-propeniloxí)-4-pentenil]-oxi]-metilidin]-trisz[benzol]-t 4 liter vízmentes metil-alkoholból és 3,6 liter metilén-kloridból álló oldószerelegyben oldottuk fel, a kapott oldatot -50 °C és -40 ’C közötti hőmérsékletre hűtöttük le, miközben a viszkózus reakcióoldaton nitrogéngázt buborékoltattunk keresztül. A reakcióelegyhez Sudan III in5
HU 225 716 Β1 dikátort adtunk, és -50 °C és -35 ’C közötti hőmérsékleten 13 órán át ózont buborékoltattunk rajta keresztül mindaddig, amíg a reakcióelegy barackvirágszíne világoszöld/sárga színűre nem váltott. Az eljárás eredményeként kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszféra alatt 0 °C-osra hagytuk felmelegedni, majd lassan több mint 40 percen keresztül 2,5 liter, 2,5 liter vízből és 7,54 gramm (14,19 mól, 6 mólekvivalens) nátrium-borohidridből álló oldathoz adtuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartottuk, a reakcióelegyet ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakció előrehaladásának mértékét HPLC módszerrel követtük nyomon. A reakcióelegyet 10 °C és 15 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük le, majd lassan 4 liter ammónium-klorid telített vizes oldatához adtuk 20 ’C alatti hőmérsékleten. Az elfojtott reakcióelegyet ezután leszűrtük, és a szilárd alkotórészeket 3 liter metilén-kloriddal mostuk. A szerves fázist elválasztottuk és 3 liter ammónium-klorid telített vizes oldatával mostuk, majd a vizes fázisokat 1 liter metilén-kloriddal visszaextraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuum segítségével betöményítettük, ily módon 1361 gramm (S)-3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(trifenil-metoxi)-1-butanol-olajat kaptunk (> 100%-os kitermelés).
500 gramm (1,27 mól) (S)-3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(trifenil-metoxi)-1-butanolt 4,8 liter metilén-kloridban oldottunk fel, az oldatot nitrogéngáz-atmoszféra alatt 0 ’C-os hőmérsékletre hűtöttük le, majd 386,4 gramm (532 ml, 3,81 mól, 3,0 mólekvivalens) trietil-amint adtunk hozzá. Ezt követően több mint 30 percen keresztül 5 ’C alatti hőmérsékleten 396,3 gramm (268 ml, 3,46 mól,
2,7 mólekvivalens) metánszulfonil-kloridot csepegtettünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 ’C és 5’ C közötti hőmérsékleten 1-2 órán keresztül kevertettük, majd a reakcióelegyet HPLC-vel elemeztük. A reakcióelegyet további metilén-kloriddal hígítottuk, majd 2*2 liter vízzel és 2 liter ammónium-klorid telített vizes oldatával mostuk. A vizes fázisokat 1 liter metilén-kloriddal visszaextraháltuk, és az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuum segítségével betöményítettük, az ily módon kapott nyers szilárd anyagot 1:1 térfogatarányú heptán-etil-acetát elegyből átkristályosítottuk, és így három részletben 615 gramm (S)-3-[2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etoxi]-4-(trifenil-metoxi)-1-butanol-metánszulfonát szilárd terméket kaptunk (88%-os kitermelés). NMR. MS.
4. készítmény (S)-10,11,14,15-Tetrahidro-13-(hidroxi-metil)4,9:16,21 -dimeteno- 1H,13H-dibenzo[E, Kjpirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion
114,7 gramm (0,336 mól) 2,3-bisz(1 H-indol-3-il)-Nmetil-maleimidet és 220,0 gramm (0,401 mól, 1,2 mólekvivalens) (S)-3-[2-[(metil-szulfonil)-oxi]-etoxi]-4-(trifenil-metoxi)-1-butanol-metánszulfonátot 4,3 liter DMFben oldottunk fel. Ezt a reagens oldatot azután lassan, több mint 70 órán keresztül (körülbelül 1 ml/perc sebességgel) 7 liter DMF-ből és 437,8 gramm (1,34 mól,
4,0 mólekvivalens) cézium-karbonátból készült zagyhoz adtuk 50 ’C-os hőmérsékleten. 70-72 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtöttük, majd leszűrtük, és a DMF-et vákuum segítségével eltávolítottuk, az ily módon kapott maradékot pedig 4,6 liter metilén-kloridban oldottuk fel. A szerves fázist 1,15 liter 1 N-os vizes sósavoldattal, majd 4,6 liter sóoldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 1,1 liter metilén-kloriddal visszaextraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát fölött megszárítottuk és leszűrtük. Az oldószer nagy részét vákuum segítségével eltávolítottuk, majd a kapott oldatot 2 kg szilikagélen keresztül 15,143-18,927 liter további metilén-klorid felhasználásával leszűrtük az alapvegyület eltávolítása céljából. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk, és a kapott lila színű szilárd csapadékot 7 térfogatrész acetonitrilben {a nyers (S)-10,11,14,15-tetrahidro-2-metil13-[(trifenil-metoxi-metil]-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13Hdibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion tömegére számítva} porítottuk, ily módon a szárítást követően 150,2 gramm (S)10,11,14,15-tetrahidro-2-metil-13-[(trifenil-metoxi-metil]-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][ 1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2 H )-diont kaptunk (57%-os kitermelés). (A standardhoz viszonyítva 89%-os HPLC-tisztaság.)
32,7 gramm (46,9 mmol) (S)-10,11,14,15-tetrahidro-2-metil-13-[(trifenil-metoxi-metil]-4,9:16,21 -dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-diont 1,6 liter etanolból és 1,6 liter 10 N-os vizes kálium-hidroxid-oldatból álló oldószerelegyben szuszpendáltattunk. A kapott elegyet enyhe körülmények között (78 ’C-os hőmérséklet) visszafolyó hűtő alatt 19 órán keresztül melegítettük. A szilárd anyagok nagy részét legfeljebb refluxhőmérsékleten feloldottuk. A reakcióoldatot 10 ’C és 15 ’C közötti hőmérsékletűre hűtöttük, majd legfeljebb 15 ’C-os hőmérsékleten lassan 1,2 liter vizes 10 N-os sósavoldatot adtunk hozzá, ily módon az oldat pH-ját 1-re állítottuk be. A savanyítás hatására vörös zagy képződött. A reakcióelegyet 500 ml metilén-klorid felhasználásával hígítottuk, majd 20 percen keresztül kevertettük, és a keletkezett sók többségének eltávolítása céljából leszűrtük. A sórészecskéket további (1,5 liter) metilén-kloriddal mostuk, majd a szűrletet kétszer 1 liter vízzel extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 1 liter metilén-kloriddal visszaextraháltuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk, ily módon 36,0 gramm lila színű szilárd (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13H-[(trifenil-metoxi-metil]-4,9:16,21-dimeteno13H-dibenzo[E,K]furo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3-diont kaptunk (>100%-os kitermelés) (HPLC-vel mérve 80%-os tisztaságú).
36,0 gramm (körülbelül (46,9 mmol) (S)-10,11,14,15tetrahidro-13H-[(trifenil-metoxi-metil]-4,9:16,21-dÍmeteno-13H-dibenzo[E,K]furo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3-diont 320 ml száraz tetrahidrofuránban oldottunk fel nitrogéngáz-atmoszféra alatt, majd az elegyet 99 ml (75,7 gramm, 0,469 mól, 10 mólekvivalens)
HU 225 716 Β1
1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán és 9,5 ml (7,51 gramm, 0,235 mól, 5 mólekvivalens) metanolból előre összeállított eleggyel kezeltük. Az így kapott oldatot 7 órán keresztül 45 °C-os hőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet HPLC módszerrel folyamatosan elemeztük. A DMF oldószer legnagyobb részét vákuum segítségével eltávolítottuk, az így kapott maradékot pedig 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd 200 ml vízzel és kétszer 100 ml 5 tömeg%-os vizes lítium-klorid-oldattal mostuk. Az elkülönített vizes fázisokat 100 ml etil-acetáttal visszaextraháltuk. Az egyesített szerves réteget 200 ml ammónium-klorid telített vizes oldatával mostuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuum segítségével bepároltuk, ily módon az eljárás eredményeként 35,9 gramm nyers (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-[(trifenil-metoxi-metil]-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-diont kaptunk lila színű szilárd anyag formájában (> 100%-os kitermelés).
34,0 gramm (46,8 mmol) (S)-10,11,14,15-tetrahidro-l 3-[(trifenil-metoxi-metil]-4,9:16,21 -dimeteno1H, 13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-diont 350 ml metilén-kloridban oldottunk fel, és az oldatot nitrogéngáz-atmoszféra alatt -25 °C-osra hűtöttük le. A reakcióoldaton körülbelül 1-2 percen keresztül 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vízmentes HCI-gázt buborékoltattunk keresztül. Az eljárás eredményeként kapott zagyot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán keresztül kevertettük. A reakció előrehaladásának mértékét HPLC módszerrel követtük nyomon. A zagyot leszűrtük, és a szilárd anyagokat 200 ml metilén-kloriddal mostuk. A szilárd anyagot vákuumkemencében 50 °C-os hőmérsékleten megszárítottuk, ily módon az eljárás eredményeként 18,6 gramm (S)-10,11,14,15tetrahidro-13-(hidroxi-metil)-4,9:16,21-dimeteno1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diazaciklohexadecin-1,3(2H)-diont kaptunk lila színű szilárd anyag formájában (90%-os kitermelés) (HPLC-vel mért tisztaság 93%-os).
Kiviteli példák
1. példa (S)-10,11,14,15-Tetrahidro-13-[bróm-(metil)]4,9:16,21 -dimeteno- 1H,13H-dibenzo[E, Kjpirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohaxadecin-1,3(2H)-dion
2,0 mólekvivalens brómot és 0,1 mólekvivalens piridint 10-szeres térfogategység metilén-kloridba töltöttünk, majd az oldatot -5 °C-os hőmérsékletre hűtöttük le. A brómot 2,0 mólekvivalens trifenil-foszfittal titráltuk. A sárga színű oldat színe kitisztult, mikor az összes bróm reakcióba lépett. Egy másik reakcióedénybe 1,0 mólekvivalens (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-[hidroxi-(metil)]-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)diont töltöttünk 10-szeres térfogatú metilén-kloriddal együtt. A zagyot -5 °C-os hőmérsékletre hűtöttük le. A trifenil-foszfit-dibromid-oldatot ezután a pirrolodionzagyhoz adtuk, majd a kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni és 12-16 órán keresztül kevertettük mindaddig, amíg a kívánt reakció végbement (HPLC módszerrel követve <4% III általános képletű vegyület). A zagyot ezt követően vákuum segítségével szobahőmérsékleten betöményítettük, majd 1 térfogatrész ionmentesített vízzel lehűtöttük és 15 percen keresztül kevertettük. 40 térfogategység toluolt töltöttünk a reakciózagyba a termék kicsapatása céljából. Miután az elegyet 10 °C-os hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, a terméket szűréssel elválasztottuk és kétszer 5 térfogategység toluollal, 5 térfogategység ionmentesített vízzel mostuk, és végül 5 térfogategység toluollal öblítettük. A cím szerinti bromidot vákuumszárítóban 50 °C-os hőmérsékleten megszárítottuk. 85-90%-os kitermelés (1-2%-os szennyeződés).
A szennyező anyagok szintjének további csökkentése érdekében a termékkel és az alábbi oldószerrendszerrel ismételten zagyot képeztünk: víz, metanohvíz, izopropanohvíz vagy etil-acetát. Előnyösen a terméket 1:1 és 5:1 közötti térfogatarányú THF:víz oldószerelegyben ismételten zagyítottuk.
2. példa (S)-13-[(Dimetil-amino)-metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H,13H-dibenzo[E, Kjpirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion
1,0 mólekvivalens (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13[bróm-(metil)]-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dionból és 17 térfogatrész N,N-dimetilformamidból álló oldathoz 10,73 gramm (12 mólekvivalens) dimetil-amint adtunk. A reakcióedényt lezártuk és 9 órán keresztül 45 °C-os hőmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük le, majd 12-16 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez 1,1 mólekvivalens nátrium-hidroxidot adtunk (12 N-os oldat) a szabad bázis képzése céljából. Az oldatot további 2 órán keresztül kevertettük. Az Ν,Ν-dimetil-formamid 5-7 térfogatrészig vákuumban történő eltávolítását követően az ugyancsak 60 °C hőmérsékletű reakcióelegyhez 30 térfogatrész metil-alkoholt adtunk 60 °C-os hőmérsékleten több mint 1 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük le, és egy éjszakán át kevertettük, majd még tovább, 0-10 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük le. A keletkezett terméket szűréssel elválasztottuk és 3 térfogatrész metil-alkohollal mostuk. Az anyagot vákuumszárítóban 50 °C-os hőmérsékleten állandó tömegig megszárítottuk. 85-92%-os kitermelés. A reakció során felhasznált egyéb oldószerek a THF/víz elegy és a dimetil-acetamid, a kiindulási anyagok és a termékek alacsony stabilitása következtében a reakciót poláros aprotikus oldószerben kell végrehajtani. A HBr-só in situ bontását célzó egyéb bázisokat is megvizsgáltunk, a leghatásosabbnak azonban a 6 N-os nátrium-hidroxidoldat, a 12 N-os nátrium-hidroxid-oldat és a K2CO3 bizonyultak.
HU 225 716 Β1
3. példa (S)-10,11,14,15-Tetrahidro-13-[iód-(metil)]4,9:16,21-dimatano-1H, 13H-dibenzo[E, K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion
1,0 gramm (1,94 mmol) (S)-10,11,14,15-tetrahidro13-[metánszulfonil-oxi]-4,9:16,21 -dimeteno-1 H, 13 H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-diont 20 ml száraz N,N-dimetil-formamidban (20 térfogatrész) oldottunk fel. A kapott oldathoz 3,0 gramm (19,4 mmol, 10,0 mólekvivalens) nátrium-jodidot adtunk, majd a reakcióelegyet kevertettük és 36 órán keresztül 50 °C-os hőmérsékleten melegítettük. Az elegyet környezeti hőmérsékletre hűtöttük le, a terméket 50 ml víz hozzáadásával (50 térfogatrész) elválasztottuk. A termék lila színű szilárd csapadék alakjában vált ki, amelyet azután THF:víz 5:1 térfogat arányú elegyéből átkristályosítottunk, ily módon az eljárás eredményeként 0,87 gramm cím szerinti terméket állítva elő (81 %-os kitermelés).
4. példa (S)-10,11,14,15-Tetrahidro-13-[p-toluolszulfonil-oxi-(metll) ]-4,9:16,21-dimeteno-114,13H-dibenzo[E, K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion
1,0 gramm (2,27 mmol) (S)-10,11,14,15-tetrahidro13-[hidroxi-metil]-4,9:16,21-dimeteno-1 H,13H-dibenzo[E,K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-diont 20 ml diklór-metánban (20 térfogatrész) oldottunk fel. A kapott oldathoz 2,22 gramm (6,80 mmol, 3,0 mólekvivalens) toluolszulfonsavanhidridet és 0,72 gramm (9,08 mmol, 4,0 mólekvivalens) piridint adtunk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertettük és visszafolyó hűtő alatt 42 °C-os hőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hűtöttük le és 40 ml diklór-metánnal hígítottuk. Az elkülönített szerves fázist 50 ml 1 N-os sósavoldattal és 50 ml sóoldattal mostuk. A vizes fázisokat 30 ml diklór-metánnal visszaextraháltuk, és az egyesített szerves fázisok oldószerét metilén-kloridról etanolra cseréltük ki. A termék lila színű szilárd csapadék alakjában vált ki, amelyet azután leszűrtünk, ily módon az eljárás eredményeként 1,25 gramm cím szerinti terméket állítva elő (93%-os kitermelés).
5. példa (S)-13-[(Monometil-amino)-metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimeteno- 1H,13H-dibenzo[E, K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion
37,1 gramm (1,19 mól, 20 mólekvivalens) metil-amint 600 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldottunk fel a hőmérsékletet 23 °C alatt tartva. Az oldathoz 30 gramm (0,0595 mól), az 1. kiviteli példa szerinti módon előállított vegyületet adtunk. A reakcióelegyet zárt edényben 24 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyben képződött HBr elbontása céljából az elegyhez 8,3 ml (0,0595 mól, 1 mólekvivalens) trietil-amint adtunk, majd az elegyet további harminc percen keresztül kevertettük és 4 °C-os hőmérsékletre hűtöttük le, az elegyhez ezt követően 450 ml vizet adagoltunk lassan, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25 °C alatt tartottuk. A víz hozzáadását követően keletkezett zagyot, amelyet egy órán keresztül kevertettünk, leszűrtük, a leszűrt szilárd anyag mosásához pedig további 200 ml vizet használtunk fel. A kapott szilárd anyagot vákuumkemencében 50 °C-os hőmérsékleten megszárítottuk, ily módon az eljárás eredményeként 25,03 gramm cím szerinti vegyületet kaptunk (93%-os kitermelés).
6. példa (S)-13-[(Pirrolidino)-metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H,13H-dibenzo[E, KJpirrolo[3,4-H][1,4,13)oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion monohidroklorid
1,0 gramm (1,0 mólekvivalens) 1. kiviteli példában ismertetett módon előállított vegyületet 5 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldottunk fel, és az oldathoz 1,6 ml (10 mólekvivalens) pirrolidint adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 45 °C-os hőmérsékleten 9 órán keresztül melegítettük, majd szoba-hőmérsékletűre hűtöttük le. A kapott vörös színű zagyhoz 0,17 ml (1,0 mólekvivalens) 12 N-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük vörös színű oldatot nyerve. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk, majd a kapott olajat 100 ml metilén-kloriddal felhígítottuk, 100 ml telített ammónium-klorid-oldattal és 2*100 ml 5%-os lítium-klorid-oldattal mostuk. A metilén-klorid vákuum segítségével történő eltávolítását követően olajos anyagot kaptunk, amelyből a cím szerinti vegyület metil-terc-butil-éter hozzáadásával vörös színű szilárd csapadék formájában vált ki. A szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk és vákuumkemencében 50 °C-os hőmérsékleten egy éjszakán keresztül szárítottuk, ily módon 0,8 gramm terméket kaptunk (81 %-os kitermelés).
7. példa (S)-13-[Benzil-amino-metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H,13H-dibenzo[E, K]pirrolo[3,4-H][1,4,13]oxa-diaza-ciklohexadecin-1,3(2H)-dion
Az 1. kiviteli példában ismertetett eljárással előállított vegyületet hússzoros térfogatnyi Ν,Ν-dimetilacetamidban oldottuk fel, ezután az oldathoz 6,0 mólekvivalens benzil-amint adtunk egy részletben. A reakcióelegyet 80 °C-os hőmérsékletre melegítettük és 24 órán keresztül zárt edényben kevertettük. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hűtöttük le, és a HBr elbontása céljából 1 mólekvivalens trietil-amint adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 30 percen keresztül kevertettük. Etil-acetátot adtunk hozzá, majd az elkülönített szerves réteget nátrium-klorid telített oldatával mostuk. Az oldat oldószerkomponensét etil-acetátról etil-alkoholra cseréltük, az ezáltal keletkezett vörös zagyot leszűrtük, ily módon a cím szerinti vegyületet vörös színű szilárd anyag formájában, 79%-os kitermeléssel nyertük ki.
HU 225 716 Β1
8. példa
Kinetikai vizsgálat
4. reakcióvázlat
A képletekben X és R jelentése az alábbi lehet:
X=l („A” vegyület) R=NHCH3 („F” vegyület)
X=Br („B vegyület) R=N(CH3)2 („G” vegyület) X=CI („C vegyület)
X=OMs („D” vegyület) R=NHBn („H” vegyület)
X=OTs („E” vegyület) mólos Ν,Ν-dimetil-acetamidos (DMA-s) dimetil-amin-oldatot készítettünk a kinetikai vizsgálatok céljára. 0,25 gramm (0,45 mmol) „A” vegyületet, 0,229 gramm (0,45 mmol) „B” vegyületet, 0,209 gramm (0,45 mmol) „C vegyületet, 0,236 gramm (0,45 mmol) „D” vegyületet és 0,271 gramm (0,45 mmol) „E vegyületet DMA-ban (=20 ml/gramm, 4-6 ml oldat) oldottunk fel, és minden egyes reakcióelegyhez 2 mólos DMA-s dimetil-amin-oldatot (4,5 ml, 9,0 mmol, 20 mólekvivalens) adtunk. A reakcióoldatokat tartalmazó edényeket lezártuk, 23 °C-os hőmérsékleten kevertettük, és időszakosan a HPLC elemzésekhez mintát vettünk. A folyadékkromatográfiás elemzéshez 4,6 mm*25 cm-es Zorbax SB-CN-kolonnát és izokratikus, 50/50 térfogatarányú THF/0,1%-os trifluor-ecetsavval pufferezett vizes oldat eluálószert alkalmaztunk, a mozgófázis sebessége 1 ml/perc volt, az UV-detektort pedig 233 nm-es hullámhosszra állítottuk be. (A retenciós idők: „A vegyület Rt=10,4 perc, „B vegyület R,=9,3 perc, „C vegyület Rt=9,0 perc, „D vegyület Rt=6,2 perc, „E” vegyület Rt=10,6 perc.) A reakcióelegyben a koncentrációértékeket a választényezőkből határoztuk meg, amelyet minden egyes vegyület esetében egy három pontból álló kalibrációs görbe lineáris, elsőfokú egyenletéből kaptunk (0,1 mg/ml, 0,05 mg/ml és 0,25 mg/ml koncentrációértékek versus megfelelő válasz görbe alatti területek). A HPLC-s elemzést megelőzően a 0,1 ml mennyiségű reakcióelegy-mintákat térfogatos osztású lombikban 25 ml-re hígítottunk fel, és a mg/ml-ben megadott koncentrációértékeket moláris koncentrációértékekké (mmol/ml) konvertáltuk. A dimetil-amin-koncentráció és az „A, „B, „C”, „D” és „E vegyületek koncentrációértékei hányadosainak természetes alapú logaritmusértékeit az idő függvényében grafikusan ábrázoltuk. Az egyenes meredekségét úgy kaptuk meg, hogy a koncentrációhányadosok logaritmusértékeit elosztottuk a kezdeti aminkoncentrációk és a kezdeti vegyületkoncentrációk különbségével, ezáltal pedig megkaptuk a másodlagos reakció sebességi állandót (L M_1 Hr1 egységei). Az eredményeket az
I. táblázatban foglaltuk össze.
9. példa
Mezilát versus bromid összehasonlító reakciósebesség-vizsgálatok dimetil-aminnal, metil-aminnal és benzil-aminnal
A kinetikai vizsgálatokhoz metil-aminnak és dimetil-aminnak egyaránt 2 mólos Ν,Ν-dimetil-acetamidos (DMA-s) oldatát készítettük el. 1,03 gramm (1,98 mmol) „D” vegyületet és 1,00 gramm (1,98 mmol) „B” vegyületet elegyítettünk az Ν,Ν-dimetil-acetamidos oldatokkal (20 ml/gramm metil-aminos és dimetil-aminos reakcióelegy, valamint 36 ml/gramm benzil-aminos reakcióelegy), és a metil-aminnak egy 2 mólos DMA-s oldatát (19,8 ml, 39,7 mmol, 20 mólekvivalens) vagy a dimetil-aminnak egy 2 mólos DMA-s oldatát (19,8 ml,
39,7 mmol, 20 mólekvivalens) vagy a benzil-aminnak egy 2 mólos DMA-s oldatát (19,8 ml, 39,7 mmol, 20 mólekvivalens) adtunk hozzá. A reakcióoldatokat lezártuk, 23 °C-os hőmérsékleten kevertettük, és bizonyos időközönként a HPLC elemzéshez mintákat vettünk. A folyadékkromatográfiás elemzéshez 4,6 mm *25 cm-es Zorbax SB-CN-kolonnát és izokratikus, 45/55 térfogatarányú THF/0,1%-os trifluor-ecetsavval pufferezett vizes oldat eluálószert alkalmaztunk, a mozgófázis sebessége 1 ml/perc volt, az UV-detektort pedig 233 nm-es hullámhosszra állítottuk be. (A retenciós idők: „D” vegyület Rt=11,4 perc, „B vegyület Rt=19,9 perc.) A reakcióelegyben a koncentrációértékeket a választényezőkből határoztuk meg, amelyet a „B” és a „D” vegyület esetében egy három pontból álló kalibrációs görbe elsőfokú egyenletéből kaptunk (0,1 mg/ml, 0,05 mg/ml és 0,25 mg/ml koncentrációértékek versus a megfelelő válasz görbe alatti területek). A HPLC-s elemzést megelőzően a 0,1 ml mennyiségű reakcióelegy-mintákat térfogatos osztású lombikban 25 ml-re hígítottunk fel, és a mg/ml-ben megadott koncentrációértékeket moláris koncentrációértékekké (mmol/ml) konvertáltuk. A dimetil-amin-koncentráció és a vegyületek koncentrációértékei hányadosainak természetes alapú logaritmusértékeit az idő függvényében grafikusan ábrázoltuk. Az egyenes meredekségét úgy kaptuk meg, hogy a koncentrációhányadosok logaritmusértékeit elosztottuk a kezdeti aminkoncentrációk és a kezdeti vegyületkoncentrációk különbségével, ezáltal pedig megkaptuk a másodlagos reakció sebességi állandót (L M_1 Hr1 egységei). A metil-amino- és a benzil-amino-származékokat közvetlenül a találmány szerinti bromidintermedierekből állítottuk elő magas kitermeléssel. A mezilátintermediereken keresztül a metil-amino- és a benzil-amino-származékokat közvetlenül ilyen magas kitermeléssel nem tudtuk előállítani.
Ahogyan azt már az előzőekben is kifejtettük, a jelen találmány szerinti vegyületek mindezek mellett szelektív proteinkináz C (PKC)-inhibitorokként is hatásosak. A vegyületek aktivitását Heath et al. által az 1995. június 14-én közzétett EP 0 657 458 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett kalcium-kalmodulin-függő proteinkináz-vizsgálattal, kazein-protein kináz II vizsgálattal, cAMP-függő proteinkináz katalitikus alegység vizsgálattal és protein-tirozin kináz vizsgálattal határoztuk meg. A találmány tárgyát képező vegyületek ezek szerint a vizsgálatok szerint hatásosak és izoenzim szelektívek, és kevesebb mint 10 pmol IC50-értékkel rendelkeznek.
Ezekkel az igazolt gyógyszertani hatásokkal rendelkező vegyületek alkalmasak az olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a proteinkináz C bizonyítottan kórélettani szerepet játszik. A technika jelen állása szerint ilyenek a diabetes mellitus és annak komplikációi
HU 225 716 Β1 (különösen a mikrovaszkuláris diabetikus komplikációk, a retinopátia, a nefropátia és a neuropátia), az ischaemia, a gyulladás, a központi idegrendszeri megbetegedések, a szív- és érrendszeri megbetegedések, az Alzheimer-kór, a bőrbetegségek és a daganatos megbetegedések.
AII általános képletű vegyületek a beadagolás előtt előnyösen formázásra kerülnek. Ezért a jelen találmány egy másik megvalósítási módja a II általános képletű vegyületet, valamint egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, oldószert vagy kötőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen ismert eljárásokkal jól ismert és könnyen hozzáférhető összetevők felhasználásával állítjuk elő. A jelen találmány szerinti készítmények elkészítése során az aktív hatóanyagot általában a hordozóanyaggal elkeverjük, vagy a hordozóanyagban feloldjuk vagy a hordozóanyagba zárjuk, mely utóbbi esetben a hordozó lehet kapszula, zacskó, papír vagy egyéb tartó. Abban az esetben, amikor a hordozóanyag oldószerként szolgál, az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely vivőanyagként, kötőanyagként vagy az aktív hatóanyag közegeként működik közre. Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények kiszerelhetők tabletták, pirulák, porok, cukorkák, ostyák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd vagy folyékony közegűek egyaránt) lágy- vagy keményzselatin-kapszulák, kúpok, steril injekciós oldatok és sterilen csomagolt porok alakjában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények céljára alkalmas hordozók, kötőanyagok és oldószerek sorába tartozik a laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítők, gumiakácia, kalcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, víz szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A készítmények tartalmazhatnak továbbá síkosítószereket, nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, tartósítószereket, édesítőszereket vagy aromaanyagokat. A találmány szerinti készítmények, ha azok betegnek történő beadást követő viselkedését tekintjük, elkészíthetők gyors, hosszan tartó vagy késleltetett aktív hatóanyag-kibocsátású kiszerelési formákban.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg hatásos mennyisége alatt az emlősökben a PKC-aktivitást gátolni képes mennyiséget értjük. A hatóanyag napi dózisa jellegzetes módon körülbelül 0,01 mg/testsúly-kg és körülbelül 20 mg/testsúly-kg közötti hatóanyagot tartalmaz. Az előnyös dózis körülbelül 0,01 mg/testsúly-kg és körülbelül 10 mg/testsúly-kg közötti. A készítmények előnyösen egységnyi dózis formában kerülnek kiszerelésre, minden egyes dózis körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti, még gyakrabban körülbelül 5 mg és körülbelül 300 mg közötti aktív hatóanyagot tartalmaz. Mindamellett magától értetődő, hogy a beadott terápiás dózis mennyiségét a releváns körülmények, így a beadagolásra kerülő vegyületnek és az adagolás módjának kiválasztása, figyelembevételével a kezelőorvos dönti el, és ezért a fentiekben megadott dózistartományok semmi esetre sem tekinthetők az oltalmi kör korlátozásaként. Az „egységnyi dózisforma” kifejezés olyan fizikailag diszkrét egységeket jelent, melyek emberek és egyéb emlősök gyógykezelésére szánt egységnyi dózisok céljára alkalmasak, minden egység a gyógyszerészetileg megfelelő hordozóval együtt egy előre meghatározott aktív hatóanyagot tartalmaz, amelynek mennyisége a kívánt terápiás hatás elérése érdekében pontosan ki van számítva.
A következő formázási példák csupán szemléltető jellegűek, és semmi esetre sem tekinthetők a szabadalmi igénypontokban megfogalmazott oltalmi kör korlátozásaként.
1. készítmény
Keményzselatin-kapszulákat állítottunk elő a következő összetevők felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag 5
Szárított keményítő 185
Magnézium-sztearát 10
Összesen 200 mg
A fenti összetevőket elegyítettük és 200 mg-os mennyiségekben keményzselatin-kapszulákba töltöttük.
2. készítmény
Tablettákat állítottunk elő a következő összetevők felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag 20
Mikrokristályos cellulóz 400
Szilícium-dioxid, füst 10
Sztearinsav 5
Összesen 435
A komponenseket homogénen elkevertük, majd egyenként 435 mg tömegű tablettákká préseltük.
3. készítmény
Egyenként 10 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következő összetevők felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
| Aktív hatóanyag | 10 mg |
| Keményítő | 45 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 35 mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | |
| (10 tömeg%-os vizes oldatban) | 4 mg |
| Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 4,5 mg |
| Magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| Talkum | 1 mg |
| Összesen | 100 mg |
| Az aktív hatóanyagot, a keményítőt | és a cellulózt |
egy 0,35 mm lyukátmérőjű szitán juttattuk keresztül, és alaposan elkevertük. A poli(vinil-pirrolidon)-oldatot a kapott porral elegyítettük, majd az elegyet egy 1,41 mm
HU 225 716 Β1 átmérőjű szitán juttattuk keresztül. Az ily módon kapott szemcséket 50 °C-os hőmérsékleten megszárítottuk, és egy 1,00 mm átmérőjű szitán juttattuk keresztül. Az előzőleg egy 0,250 mm átmérőjű szitán átvitt nátriumkarboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot ezt követően adtuk a szemcsés anyaghoz, amelyet azután elkevertünk, és tablettázógépen tablettákká préseltük egyenként 100 mg tömegű tablettákat állítva elő.
4. készítmény
Egyenként 40 mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat állítottunk elő a következő összetevők felhasználásával:
| Aktív hatóanyag | Mennyiség (mg/kapszula) 40 mg |
| Keményítő | 59 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 59 mg |
| Magnézium-sztearát | 2 mg |
| Összesen | 200 mg |
| Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a |
magnézium-sztearátot elkevertük, egy 0,35 mm átmérőjű szitán juttattuk keresztül, és egyenként 200 mg-os mennyiségben keményzselatin-kapszulákba töltöttük.
A jelen találmány szerinti megoldás alapvető jellemzőit, előnyös megvalósítási módjait és alkalmazási módozatait a fentiekben ismertettük. Mindamellett a jelen találmány, melyre eme bejelentés útján kívánunk szabadalmi oltalmat szerezni, nem korlátozódik csupán az egyes ismertetett kiviteli formákra, mivel azokat elsősorban szemléltetési, és nem oltalmikör-szűkítési célzattal fogalmaztuk meg. Elképzelhetők egyéb változatok, és szakember által végrehajthatók változtatások anélkül, hogy azok a találmány oltalmi körétől eltérnének.
Claims (3)
1. II általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése Br, I vagy O-tozil-csoport.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely a Ha általános képletű Izomer.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek általános képletében R-ι jelentése Br vagy I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US734595P | 1995-11-20 | 1995-11-20 | |
| PCT/US1996/018518 WO1997019080A1 (en) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Novel intermediates and their use to prepare n,n'-bridged bisindolylmaleimides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901975A2 HUP9901975A2 (hu) | 1999-11-29 |
| HUP9901975A3 HUP9901975A3 (en) | 2000-01-28 |
| HU225716B1 true HU225716B1 (en) | 2007-07-30 |
Family
ID=21725638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901975A HU225716B1 (en) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Novel n,n'-bridged bis-indolyl-maleimides |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0776899B1 (hu) |
| JP (2) | JP4100708B2 (hu) |
| KR (1) | KR100342142B1 (hu) |
| CN (1) | CN1066734C (hu) |
| AR (2) | AR004718A1 (hu) |
| AT (1) | ATE191219T1 (hu) |
| AU (1) | AU701659B2 (hu) |
| BR (1) | BR9611709A (hu) |
| CA (1) | CA2237401C (hu) |
| CO (1) | CO4750824A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ150398A3 (hu) |
| DE (1) | DE69607443T2 (hu) |
| DK (1) | DK0776899T3 (hu) |
| EA (1) | EA000639B1 (hu) |
| ES (1) | ES2145978T3 (hu) |
| GR (1) | GR3033729T3 (hu) |
| HU (1) | HU225716B1 (hu) |
| IL (1) | IL124415A (hu) |
| MX (1) | MX9803791A (hu) |
| MY (1) | MY118946A (hu) |
| NO (1) | NO310195B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ323282A (hu) |
| PE (1) | PE17998A1 (hu) |
| PL (1) | PL184728B1 (hu) |
| PT (1) | PT776899E (hu) |
| TR (1) | TR199800876T2 (hu) |
| TW (1) | TW371661B (hu) |
| UA (1) | UA56145C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997019080A1 (hu) |
| YU (1) | YU49316B (hu) |
| ZA (1) | ZA969645B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2245029A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| DE69911935T3 (de) * | 1998-03-13 | 2008-02-07 | The University Of British Columbia, Vancouver | Granulatimide-derivate zur behandlung von krebs |
| US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| US6300106B1 (en) | 2000-11-22 | 2001-10-09 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of preparing 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}-ethoxy ]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol, methane sulfonate |
| EP2181999A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-05 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing ruboxistarin |
| WO2023192984A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | 4M Therapeutics Inc. | N-desmethyl ruboxistaurin as kinase inhibitor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| PT93947B (pt) * | 1989-05-05 | 1996-11-29 | Goedecke Ag | Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| YU49200B (sh) | 1993-12-07 | 2004-09-03 | Eli Lilly And Company | Inhibitori proteinske kinaze c |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5559228A (en) * | 1995-03-30 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
-
1996
- 1996-11-18 CZ CZ981503A patent/CZ150398A3/cs unknown
- 1996-11-18 JP JP51983897A patent/JP4100708B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 EA EA199800368A patent/EA000639B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 YU YU61096A patent/YU49316B/sh unknown
- 1996-11-18 IL IL12441596A patent/IL124415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 CA CA002237401A patent/CA2237401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 KR KR1019980703626A patent/KR100342142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 EP EP96308317A patent/EP0776899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 WO PCT/US1996/018518 patent/WO1997019080A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 TR TR1998/00876T patent/TR199800876T2/xx unknown
- 1996-11-18 ZA ZA9609645A patent/ZA969645B/xx unknown
- 1996-11-18 BR BR9611709A patent/BR9611709A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 HU HU9901975A patent/HU225716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 NZ NZ323282A patent/NZ323282A/xx unknown
- 1996-11-18 UA UA98052516A patent/UA56145C2/uk unknown
- 1996-11-18 TW TW085114104A patent/TW371661B/zh active
- 1996-11-18 AU AU77388/96A patent/AU701659B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 PE PE1996000828A patent/PE17998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 PL PL96326753A patent/PL184728B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 AT AT96308317T patent/ATE191219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 DE DE69607443T patent/DE69607443T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 DK DK96308317T patent/DK0776899T3/da active
- 1996-11-18 ES ES96308317T patent/ES2145978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 CN CN96199575A patent/CN1066734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 PT PT96308317T patent/PT776899E/pt unknown
- 1996-11-19 CO CO96060836A patent/CO4750824A1/es unknown
- 1996-11-19 MY MYPI96004798A patent/MY118946A/en unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105256A patent/AR004718A1/es unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105257A patent/AR004719A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-08 NO NO19982105A patent/NO310195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 MX MX9803791A patent/MX9803791A/es unknown
-
2000
- 2000-06-20 GR GR20000401423T patent/GR3033729T3/el not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-28 JP JP2007338808A patent/JP2008138006A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0417584B1 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4923986A (en) | Derivatives of physiologically active substance K-252 | |
| ES2274110T3 (es) | Derivados de n-adamantilmetilo e intermedios como composiciones farmaceuticas y procedimientos para su preparacion. | |
| KR910002583B1 (ko) | 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CZ150298A3 (cs) | Inhibitor protein kinázy C, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| PL171693B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL | |
| KR930004648B1 (ko) | 칼슘 효능 활성 및 α₁-길항 활성이 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체 | |
| HU211961A9 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP0233762B1 (en) | Use of aromatic diamines for the treatment of angina pectoris, and diamines therefor | |
| JP2008138006A (ja) | Ｎ，ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドの製造における新規中間体およびその用途 | |
| JP2000505096A (ja) | 抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体 | |
| US4900752A (en) | Pyranobenzoxadiazole derivatives | |
| EP0825190A1 (en) | Synthesis of bisindolymaleimides | |
| CZ217495A3 (en) | 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use | |
| NZ260383A (en) | 4-quinolinyl-5-oxo-1,4-dihydrocyclopentano and -1,4,5,7-tetrahydrothienopyridin-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP2003507453A (ja) | ライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター及び鍵中間体の調製の為の合成経路 | |
| US5721272A (en) | Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides | |
| JP4701185B2 (ja) | カンプトテシン誘導体の製造方法 | |
| EP1145713A1 (en) | Telomerase inhibitors | |
| FR3025200A1 (fr) | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques | |
| JPH08176151A (ja) | ３−〔４−（１−置換された−４−ピペラジニル）ブチル〕−４−チアゾリジノンおよび関連した化合物 | |
| JPH08208653A (ja) | アクリルアミド誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0676409B2 (ja) | ピラゾロアクリドン誘導体 | |
| JPH04356485A (ja) | Ｄｃ−８９誘導体 | |
| EP0112067A2 (en) | Phthalidylammonium compounds and their production, and their use in the production of 1-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives and formulations containing such derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |