ES2274110T3 - Derivados de n-adamantilmetilo e intermedios como composiciones farmaceuticas y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
Derivados de n-adamantilmetilo e intermedios como composiciones farmaceuticas y procedimientos para su preparacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2274110T3 ES2274110T3 ES02783941T ES02783941T ES2274110T3 ES 2274110 T3 ES2274110 T3 ES 2274110T3 ES 02783941 T ES02783941 T ES 02783941T ES 02783941 T ES02783941 T ES 02783941T ES 2274110 T3 ES2274110 T3 ES 2274110T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- group
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Un compuesto de fórmula en la que m representa 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno; A representa C(O)NH o NHC(O); Ar representa un grupo uno de R2 y R3 representa halógeno, nitro, amino, hidroxilo, o un grupo seleccionado de (i) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con al menos un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo C3-C8, (iii) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con al menos un átomo de halógeno, y (iv) cicloalquiloxi C3-C8, y el otro de R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; R4 representa un grupo X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo >N-R8; n es 0 ó 1; R5 representa un grupo alquilo C1-C5, grupo el cual puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-C6; R6 y R7 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-C6, y (di)-alquil C1-C4-amino (él mismo opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo)), o cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-C6); y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, grupo el cual puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-C6; con las condiciones de que: (a) cuando n sea 0, entonces A sea NHC(O), y (b) cuando n sea 1, X represente oxígeno y A sea C(O)NH, entonces R6 y R7 no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C1-C6 no sustituido, o, cuando uno de R6 y R7 represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R6 y R7 no represente un alquilo C1-C6 no sustituido; y (c) cuando n es 1, X sea oxígeno, azufre o >NH, y A sea NHC(O), entonces R6 y R7 no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C1-C6 no sustituido, o, cuando uno de R6 y R7 represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R6 y R no represente un alquilo C1-C6 no sustituido o -CH2CH2OH; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Description
Derivados de N-adamantilmetilo e
intermedios como composiciones farmacéuticas y procedimientos para
su preparación.
La presente invención se refiere a derivados de
adamantano, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, a un procedimiento para preparar
las composiciones farmacéuticas, y a su uso en terapia.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como
receptor P2Z), que es un canal iónico con compuertas de ligandos,
está presente en una diversidad de tipos de células, en gran parte
en aquellas que se saben que están involucradas en el proceso
inflamatorio/inmune, específicamente, macrófagos, mastocitos y
linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por
nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina,
conduce a la liberación de interleuquina-1\beta
(IL-1\beta) y a la formación de células gigantes
(macrófagos/microgliocitos), a la desgranulación (mastocitos) y
proliferación (células T), a la apoptosis y al desprendimiento de
L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7}
están localizados también en las células presentadoras de antígeno
(APC), en queratinocitos, en células acinares de la saliva (células
de las parótidas), en hepatocitos y en células mesangiales de los
riñones.
Sería deseable producir compuestos eficaces como
antagonistas del receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en cuyas
etiologías el receptor P2X_{7} puede jugar un papel.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona por esta razón un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m representa 1, 2 ó 3,
preferentemente 1 ó
2;
cada R^{1} representa independientemente un
átomo de hidrógeno o de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo
o yodo), preferentemente un átomo de hidrógeno;
A representa C(O)NH, o,
preferentemente, NHC(O);
Ar representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
uno de R^{2} y R^{3} representa
halógeno, nitro, amino, hidrOxilo, o un grupo seleccionado de (i)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido
con al menos un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (iii) alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al
menos un átomo de halógeno, y (iv) cicloalquiloxi
C_{3}-C_{8}, y el otro de R^{2} y R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno;
\newpage
R^{4} representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, y (di)-alquil
C_{1}-C_{4}-amino (él mismo
opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo)), o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} (opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo,
halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}); y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede
estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6};
con las condiciones de que:
- (a)
- cuando n sea 0, entonces A sea NHC(O), y
- (b)
- cuando n sea 1, X represente oxígeno y A sea C(O)NH, entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido, o, cuando uno de R^{6} y R^{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R^{6} y R^{7} no represente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido; y
- (c)
- cuando n es 1, X sea oxígeno, azufre o >NH, y A sea NHC(O), entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido, o, cuando uno de R^{6} y R^{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R^{6} y R no represente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o -CH_{2}CH_{2}OH;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
En una realización de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m representa 1, 2 ó 3,
preferentemente 1 ó 2; cada R^{1} representa independientemente
un átomo de hidrógeno o halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo
o yodo), preferentemente un átomo de
hidrógeno;
A representa C(O)NH o,
preferentemente, NHC(O);
\newpage
Ar representa un grupo
uno de R^{2} y R^{3} representa
halógeno, nitro, amino, hidroxilo, o un grupo seleccionado de (i)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido
con al menos un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (iii) alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al
menos un átomo de halógeno, y (iv) cicloalquiloxi
C_{3}-C_{8}, y el otro de R^{2} y R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno;
R^{4} representa un grupo
X representa un átomo de oxígeno o de azufre o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
y
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de hidroxilo, halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6};
con las condiciones de que:
- (d)
- cuando n sea 0, entonces A sea NHC(O), y
- (e)
- cuando n sea 1, X represente oxígeno y A sea C(O)NH, entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o ambos no representen simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido, o, cuando uno de R^{6} y R^{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R^{6} y R^{7} no represente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido, y
- (f)
- cuando n sea 1, X sea oxígeno, azufre o >NH, y A sea NHC(O), entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido, o, cuando uno de R^{6} y R^{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R^{6} y R^{7} no represente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o -CH_{2}CH_{2}OH;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, excepto que se indique de otro modo, un sustituyente
alquílico, o un resto alquílico en un grupo sustituyente, puede
ser linea o ramificado. Los ejemplos de grupos/restos alquílicos
que contienen hasta 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, y combinaciones de cualquiera de dos o
más de los mismos. Los grupos alquílicos en un grupo sustituyente
di-alquil
C_{1}-C_{4}-amino pueden ser
iguales o diferentes. Además, se debería apreciar que, en la
definición de R^{5}, si el al menos un sustituyente opcional es
un grupo hidroxilo o alcoxi, no estará unido a un átomo de carbono
adyacente a -X- o a -NR^{6}R^{7}. De forma similar, en las
definiciones de R^{6}, R^{7} y R^{8}, un resto hidroxilo o
alcoxi no debería de estar unido a un átomo carbono que esté
adyacente a un átomo de nitrógeno.
En una realización de la invención, Ar
representa un grupo de la fórmula (II) o (III).
En otra realización de la invención, Ar
representa un grupo de la fórmula (II).
Uno de R^{2} y R^{3} representa un halógeno
(por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), nitro, amino
(-NH_{2}), hidroxilo, o un grupo seleccionado de (i) alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con al
menos un (por ejemplo, uno, dos tres o cuatro) átomo(s) de
halógeno tal como se define anteriormente, (ii) cicloalquilo
C_{3}-C_{8} (por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), (iii) alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con al
menos un (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) átomo(s) de
halógeno tal como se define anteriormente, y (iv) cicloalquiloxi
C_{3}-C_{8} (por ejemplo ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi); y el otro de R^{2}
y R^{3} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno tal como
se define anteriormente.
En una realización de la invención, uno de
R^{2} y R^{3} representa un átomo de halógeno (tal como cloro o
bromo), y el otro de R^{2} y R^{3} representa un átomo de
hidrógeno.
En una realización de la invención, n es 0.
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} (por ejemplo,
C_{1}-C_{3}), grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo,
uno, dos, tres o cuatro sustituyentes) seleccionado
independientemente de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor,
cloro, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6},
preferentemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi y combinaciones
de cualquiera de dos o más de los mismos).
En una realización de la invención, R^{5}
representa -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}-.
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente:
- (i)
- un átomo de hidrógeno,
- (ii)
- alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente C_{1}-C_{5}, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes) seleccionado independientemente de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), C_{1}-C_{6}, preferentemente C_{1}-C_{4}, alcoxi (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y combinaciones de uno o más de cualquiera de los mismos), y (di) -alquilamino C_{1}-C_{4}, preferentemente C_{1}-C_{2}, (él mismo opcionalmente sustituido con al menos, por ejemplo, uno o dos grupo(s) hidroxilo), o (iii) cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes) seleccionado independientemente de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos).
En una realización de la invención, R^{6} y
R^{7} representan cada uno independientemente:
- (i)
- un átomo de hidrógeno,
- (ii)
- alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes) seleccionado independientemente de hidroxilo y (di)-alquilamino C_{1}-C_{4}, preferentemente C_{1}-C_{2} (él mismo opcionalmente sustituido con al menos un, por ejemplo uno o dos, grupo(s) hidroxilo), o (iii) cicloalquilo C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un, por ejemplo uno o dos, grupo(s) hidroxilo.
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{5}, preferentemente
C_{1}-C_{3}, el cual puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos,
tres o cuatro sustituyentes) seleccionado independientemente de
hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) y
alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, n-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi, y combinaciones
de cualquiera de dos o más de los mismos).
En una realización de la invención, R^{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un, por ejemplo uno o dos,
grupo(s) hidroxilo.
En otra realización de la invención, R^{6},
R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}
(por ejemplo, C_{1}-C_{3}), grupo el cual puede
estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por
ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes) seleccionado
independientemente de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor,
cloro, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6} (por
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
n-butoxi, n-pentoxi,
n-hexoxi, y combinaciones de cualquiera de dos o
más de los mismos).
En otra realización de la invención, R^{6},
R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}
(por ejemplo, C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con al menos un, por ejemplo uno, dos o tres,
grupo(s) hidroxilo, tal como -CH_{3}, -C_{2}H_{5},
-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{3}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH,
-CH_{2}CH(CH_{3})OH,
-CH_{2}CH(OH)CH_{3},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}OH,
-CH(isopropilo)CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2}, o
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH.
En una realización de la invención, se
proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), y sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en los
que:
m representa 1;
cada R^{1} representa un átomo de
hidrógeno;
A representa NHC(O);
Ar representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
uno de R^{2} y R^{3} representa
un átomo de halógeno, y el otro de R^{2} y R^{3} representa un
átomo de
hidrógeno;
R^{4} representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con al
menos un grupo hidroxilo;
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} (opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo y
(di)-alquil
C_{1}-C_{2}-amino (él mismo
opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo)), o
cicloalquilo C_{6} (sustituido con al menos un grupo
hidroxilo);
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{2} sustituido con al menos un grupo hidroxilo; y
sometidos a las condiciones (a), (b) y (c)
mencionadas anteriormente.
En otra realización de la invención, se
proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (I),
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en
los que:
m representa 1;
cada R^{1} representa un átomo de
hidrógeno;
A representa NHC(O);
\newpage
Ar representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
uno de R^{2} y R^{3} representa
un átomo de halógeno, y el otro de R^{2} y R^{3} representa un
átomo de
hidrógeno;
R^{4} representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo
C_{2}-C_{3} opcionalmente sustituido con al
menos un grupo hidroxilo;
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos hidroxilo;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{2} sustituido con al menos un grupo hidroxilo;
y
sometidos a las condiciones (d), (e) y (f)
mencionadas anteriormente.
Ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-isonicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}nicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)nicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)nicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-2-(3-aminopropil)-5-cioroisonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(etilamino)
propil] isonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(3-hidroxipropil)amino]-etil}tio)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)-isonicotina-
mida,
mida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)amino]propil}-isonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}-amino)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(isopropilamino)propil]isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(4-metilciclohexil)amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(metilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida,
Bis(trifluoroacetato) de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[3-(metilamino)propil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}amino)propil]-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(dietilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propil}-isonicotina-
mida,
mida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[3-(metilamino)propil]amino}metil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}amino)metil]isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[2-(metilamino)etil]amino}metil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)amino]etil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]etil}isonicotinamida,
hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(metilamino)propil]isonicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]oxi}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3-hidroxipropil)amino]propil}amino)-3-cloroisonicotinamida,
y todas las sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
(I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, que comprende:
\newpage
- (i)
- cuando n es 0 y R^{5} representa CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- en la que R^{10} representa -C(O)H o -CH_{2}L^{1}, L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratoluenosulfonato o metanosulfonato), y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{11} representa -C(O)H o -CH_{2}L^{2}, L^{2} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratoluenosulfonato o metanosulfonato), y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{12} representa -C(O)H o -CH_{2}L^{3}, L^{3} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratoluenosulfonato o metanosulfonato), y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de la fórmula (XIII), HNR^{6}R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), en condiciones de aminación reductora cuando R^{10}, R^{11} o R^{1}2 representan -C(O)H, o en presencia de una base adecuada cuando R^{10}, R^{11} o R^{12} representan -CH_{2}L^{1}, -CH_{2}L^{2} o -CH_{2}L^{3}; o
- (ii)
- cuando n es 0, R^{5} es (CH_{2})_{2}, y R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X), tal como se define en (i) aquí arriba, en la que R^{10} representa -CH_{2}L^{1}, o un compuesto de la fórmula (XI), tal como se define en (i) aquí arriba, en la que R^{11} representa -CH_{2}L^{2}, o un compuesto de la fórmula (XII), tal como se define en (i) aquí arriba, en la que R^{12} representa -CH_{2}L^{3}, con un cianuro de metal alcalino, seguido de una reacción de hidrogenación; o
- (iii)
- cuando n es 0, R^{5} es (CH_{2})_{2}, y al menos uno de R^{6} y R^{7} es distinto de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto como se preparó en (ii) aquí arriba, con al menos un compuesto de la fórmula (XIV), R^{13}C(O)H, en la que R^{13} representa un alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} tal como se define para R^{6} y R^{7} en la fórmula (I), en condiciones de aminación reductora; o
- (iv)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- en la que R^{14} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o trifluorometanosulfonato), y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{15} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o trifluorometanosulfonato), y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{16} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o trifluorometanosulfonato), y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{5'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido tal como se define para R^{5} en la fórmula (I), y R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), seguido de una reacción de hidrogenación; o
- (v)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se define en (iv) aquí arriba, con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{5'}, es como se define en la fórmula (XVIII) en (iv) aquí arriba, seguido de una reacción de hidrogenación y después una reacción de oxidación, y después seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula (XIII) como se define en (i) aquí arriba, en condiciones de aminación reductora; o
- (vi)
- cuando n es 1 y X es oxígeno o >N-R^{8}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{17} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o trifluorometanosulfonato), y m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
\newpage
- un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{18} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o trifluorometanosulfonato), y m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{19} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o trifluorometanosulfonato), y m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X' representa oxígeno o >N-R^{8}, y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la fórmula (I); o
\newpage
- (vii)
- cuando A es NHC(O), n es 1 y X es azufre, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- en las que, en cada una de las fórmulas (XXIV), (XXV) y (XXVI), L^{4} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o hidroxilo), y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
- en la que m y R^{1} son como se definen en la fórmula (I); o
(viii) cuando A es C(O)NH, n es 1
y X es azufre, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- en las que, en cada una de las fórmulas (XXVIII), (XXIX) y (XXX), R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
- en la que L^{5} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o hidroxilo), y m y R^{1} son como se definen en la fórmula (I); o
- (ix)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5} sustituido tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- o un compuesto de la fórmula
- o un compuesto de la fórmula
- en la que, en cada una de las fórmulas (XXXII), (XXXIII) y (XXXIV), Y representa un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}, y m, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) aquí arriba, y opcionalmente después hacer reaccionar con un agente alquilante C_{1}-C_{6} o con un agente halogenante; o
- (x)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido, tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se define en (iv) aquí arriba, con compuesto pretratado de la fórmula
- en la que L^{6} representa un átomo de hidrógeno y R^{5'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido tal como se define para R^{5} en la fórmula (I), y R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), en la que el compuesto de la fórmula (XXXV) se trata previamente con un agente hidroborante; o
- (xi)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido, tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se definen en (iv) aquí arriba, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, con un compuesto tratado previamente de la fórmula
- en la que L^{7} representa un átomo de hidrógeno y R^{5'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido tal como se define para R5 en la fórmula (I), y P es un grupo protector adecuado, tal como terc-butildimetilsililo, en la que el compuesto de la fórmula (XXXVIII) se trata previamente con un agente hidroborante, seguido de la eliminación del grupo protector, P, en una reacción de desprotección, seguido después de una reacción de oxidación y después de una reacción con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) más arriba, en condiciones de aminación reductora; o
- (xii)
- cuando n es 0 y R^{5} es (CH_{2})_{2}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se definen en (iv) aquí arriba, con un compuesto de la fórmula
- en la que R^{20} representa un grupo saliente apropiado, tal como trialquilestaho, dialquilboro o zinc, en presencia de un catalizador adecuado, tal como diclorobis (trifenilfosfina)paladio, seguido de una reacción con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) aquí arriba; o
- (xiii)
- cuando n es 0 y R^{5} es CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se define en (iv) aquí arriba, con un compuesto de la fórmula (XXXIX), tal como se define en (xii) aquí arriba, seguido de una reacción de oxidación y seguido después de reacción con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) aquí arriba, en condiciones de aminación reductora;
y opcionalmente, después de (i),
(ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii)
o (xiii), llevar a cabo uno o más de los
siguientes:
\bullet convertir el compuesto obtenido en un
compuesto adicional de fórmula (I),
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del compuesto.
En (i) más arriba, la aminación reductora se
llevó a cabo convenientemente en presencia de un agente reductor,
tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio
o borohidruro de sodio, y en un disolvente polar, tal como metanol,
etanol o diclorometano, ya sea sólo o en combinación con ácido
acético.
La base mencionada en (i) es convenientemente
carbonato de potasio, y la reacción que la emplea se puede llevar
a cabo en un disolvente polar tal como etanol o
dimetiformamida.
En el procedimiento (ii), el cianuro de metal
alcalino usado puede ser cianuro de sodio o de potasio. La
reacción de hidrogenación se lleva a cabo convenientemente usando
gas hidrógeno y un catalizador de la hidrogenación, tal como níquel
Raney.
En el procedimiento (iii), las condiciones de
aminación reductora pueden ser las mismas como las descritas para
(i) anterior.
En el procedimiento (iv), la reacción con el
compuesto acetilénico de fórmula (XVIII), se puede llevar a cabo
en presencia de dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (0)
catalítico, yoduro de cobre (I) y una base (por ejemplo,
trietilamina), y en un disolvente tal como acetonitrilo a
temperatura ambiente (20°C). La reacción de hidrogenación
subsiguiente puede usar gas hidrógeno con un catalizador tal como
rodio al 5% sobre carbón, en un disolvente, por ejemplo acetato de
etilo o etanol, y a una presión de 3 bares.
En el procedimiento (v), la reacción con el
compuesto acetilénico de fórmula (XIX), y después la reacción de
hidrogenación, se pueden llevar a cabo mediante procedimientos
análogos a los descritos en el párrafo previo para el procedimiento
(iv). La reacción de oxidación se puede llevar a cabo usando
agentes oxidantes estándares (por ejemplo, peryodinano de
Dess-Martin, o dicromato de piridinio), en un
disolvente tal como diclorometano. La reacción con el compuesto de
fórmula (XIII) se lleva a cabo en condiciones de aminación
reductora, por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como
cianoborohidruro, triacetoxiborohidruro o borohidruro de sodio, y
en un disolvente polar tal como metanol, etanol o diclorometano, ya
sea solo o en combinación con ácido acético.
El procedimiento (vi) se puede realizar en un
disolvente tal como dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidinona,
usando una base tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio o
hidruro de sodio, y a temperatura elevada, por ejemplo \geq 30°C,
más particularmente a una temperatura en el intervalo de 30 hasta
150°C, especialmente 100 hasta 150°C. Se encontró que era muy
eficaz una temperatura de alrededor de 120°C.
Los procedimientos (vii) y (viii) se llevan a
cabo convenientemente en un disolvente tal como diclorometano o
dimetilformamida, y en presencia de carbonildiimidazol o de un
agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida.
En el procedimiento (ix), la reacción con el
compuesto de fórmula (XIII) se puede llevar a cabo convenientemente
en un disolvente tal como
N-metil-2-pirrolidinona,
usando una base tal como carbonato de potasio a una temperatura en
el intervalo de, por ejemplo, 0°C o 20°C hasta 100°C.
La reacción subsiguiente del alcohol formado con
un agente alquilante C_{1}-C_{6} (por ejemplo,
un haluro de alquilo C_{1}-C_{6}) se puede
llevar a cabo en el mismo disolvente y en presencia de una base tal
como hidruro de sodio. Como alternativa, la reacción subsiguiente
del alcohol formado con un agente halogenante (por ejemplo,
N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida con
trifenilfosfina) se puede llevar a cabo en un disolvente tal como
tetrahidrofurano.
En el procedimiento (x), el compuesto de fórmula
(XXXV) se pretrató mediante reacción con un reactivo hidroborante
(tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano o
catecolborano), en un disolvente (tal como éter dietílico o
tetrahidrofurano), a una temperatura en el intervalo desde 0°C
hasta 80°C (en particular, desde 60°C hasta 70°C) durante alrededor
de 2 hasta 3 horas, enfriando entonces la mezcla de reacción hasta
la temperatura ambiente y añadiendo una disolución de una base (tal
como hidróxido de sodio en agua, u ortofosfato tripotásico en agua)
seguido de una disolución del compuesto de fórmula (XV), (XVI) o
(XVII) en un disolvente (tal como dimetilformamida) y un
catalizador de paladio (tal como el aducto de dicloro
[1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio
(II)-diclorometano). La mezcla de reacción
resultante se agitó a una temperatura en el intervalo de 25°C hasta
90°C (particularmente, desde 60°C hasta 70°C), durante alrededor
de 2 hasta 24 horas, para producir los compuestos deseados de
fórmula (I).
En el procedimiento (xi), la reacción con el
compuesto vinílico de fórmula (XXXVIII) se puede llevar a cabo
mediante procedimientos análogos a los esquematizados en el párrafo
para el procedimiento (x). Con un grupo protector adecuado, tal
como terc-butildimetilsililo, la desprotección se puede
llevar a cabo usando condiciones estándares (por ejemplo, fluoruro
de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico), en un disolvente tal como
tetrahidrofurano o agua. Las reacciones subsiguientes de oxidación
y de aminación reductora se pueden llevar a cabo en procedimientos
análogos a los esquematizados en el párrafo para el procedimiento
(v).
En el procedimiento (xii), la reacción con el
compuesto vinílico de fórmula (XXXIX) se puede llevar a cabo en
presencia de diclorobis(trifenilfosfina)paladio
catalítico, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
a una temperatura elevada tal como 70°C. La reacción de adición
subsiguiente se puede llevar a cabo en condiciones ácidas o
básicas, por ejemplo en ácido acético, en un disolvente tal como
metanol o isopropanol, a una temperatura elevada tal como
100°C.
En el procedimiento (xiii), la reacción con el
compuesto vinílico de fórmula (XXXIX) se puede realizar mediante
procedimientos análogos a los esquematizados en el párrafo para el
procedimiento (xii). La oxidación subsiguiente se puede realizar en
condiciones estándares, tal como mediante la reacción con ozono,
seguido del tratamiento con sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina
en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o mediante
tratamiento con tetróxido de osmio y peryodato de sodio en un
disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano y agua.
El aldehído resultante se puede derivatizar mediante una reacción
de aminación reductora, la cual se puede llevar a cabo en un
procedimiento análogo al esquematizado en el párrafo para el
procedimiento (v).
Los compuestos de fórmula (X), en la que
R^{10} representa -C(O)H, se pueden preparar según
los siguientes esquemas de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(A) se hace reaccionar entonces adicionalmente
según lo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas (XI) y (XII), en
las que R^{11} y R^{12} representan -C(O)H, se
pueden preparar de manera similar a los compuestos de la fórmula
(X).
\newpage
Los compuestos de la fórmula (X), en la que
R^{10} representa -CH_{2}L^{1}, y L^{1} representa, por
ejemplo, un átomo de cloro, se pueden preparar como se muestra más
abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que los compuestos de las fórmulas
(XI) y (XII), en las que R^{11} representa -CH_{2}L^{2}, y
R^{12} representa -CH_{2}L^{3}, se pueden preparar de manera
análoga.
Los compuestos de las fórmulas (XV), (XVI) y
(XVII) se pueden preparar tal como se describe para el compuesto
(A) aquí arriba. De modo parecido, los compuestos de las fórmulas
(XX), (XXI) y (XXII), en las que A es NHC(O), se pueden
preparar tal como se describe para el compuesto (A) aquí arriba.
Los compuestos de la fórmula (XX), en la que A es
C(O)NH, se pueden preparar de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas (XXI) y (XXII),
en las que A es C(O)NH, se pueden preparar mediante
procedimientos análogo.
Los compuestos de la formula (XXIV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{7} representa un
grupo saliente apropiado, tal como un átomo de halógeno, y R^{2},
R^{3} y L^{4} son como se definen en la fórmula (XXIV), con un
tiol de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6} y
R^{7} son como se definen en la fórmula (I), en un disolvente tal
como dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidinona o
etanol, en presencia de una base tal como carbonato de cesio,
carbonato de potasio o hidruro de sodio, y a una temperatura
elevada (por ejemplo,
120°C).
Los compuestos de las fórmulas (XXV), (XXVI),
(XXVIII), (XXIX) y (XXX) se pueden preparar de manera similar a los
compuestos de la fórmula (XXIV).
Los compuestos de la formula (XXXII) (y, por
analogía, los compuestos de las fórmulas (XXXIII) y (XXXIV)) se
pueden preparar mediante la siguiente ruta:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas (XIII), (XIV),
(XVIII), (XIX), (XXIII), (XXVII), (XXXI), (XXXV), (XXXVI),
(XXXVII), (XXXVIII) y (XXXIX) están comercialmente disponibles, son
bien conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar fácilmente
usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en otros compuestos de fórmula (I) usando procedimientos
estándares. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en los que
uno de R^{2} y R^{3} representa un átomo de halógeno, se pueden
convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que
uno de R^{2} y R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haciendo reaccionar un reactivo de
Grignard alquílico (por ejemplo, bromuro de metilmagnesio) en
presencia de un catalizador tal como
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]-dicloroníquel
(II), en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procedimientos de la presente invención, puede ser
necesario proteger, mediante grupos protectores, ciertos grupos
funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino en los
reactivos de partida o en los compuestos intermedios. De este modo,
la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en
diversas etapas, la adición y eliminación de uno o más grupos
protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y
"Protective Groups in Organic Síntesis", 2ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience
(1991).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos, tal
como una sal de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato,
fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como una
sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son
susceptibles de existir en formas estereoisómeras. Se comprenderá
que la invención abarca la totalidad de los isómeros geométricos y
ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, incluyendo
los racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos forman
también un aspecto de la presente invención.
La presente invención también proporciona nuevos
intermedios, en particular intermedios de la fórmula
en la que T representa -C\equivC-
o
-CH_{2}CH_{2}-;
R^{30} representa -CHO, -CH_{2}OP^{1}, o
un grupo de fórmula
P^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector adecuado (por ejemplo
t-butildimetilsililo);
P^{2} representa un grupo protector adecuado
(por ejemplo, carbamato de t-butilo);
P^{3} representa un grupo protector adecuado
(por ejemplo, t-butildimetilsililo o
tetrahidro-2H-piran-2-ilo);
R^{31} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; y m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen en la fórmula (I).
En una realización de la invención, en la
fórmula (IA),
m representa 1;
A representa NHC(O);
cada R^{1} representa un átomo de
hidrógeno;
R^{2} representa un átomo de halógeno; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención son
ventajosos en el sentido de que poseen actividad farmacológica.
Por lo tanto, están indicados como productos farmacéuticos para uso
en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis,
dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), hipersensibilidad de las vías aéreas, choque séptico,
glomerulonefritis, enfermedad de colon irritable, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis, crecimiento y metástasis
de células tumorales, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de
Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesiones causadas por
quemaduras, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, venas
varicosas, sarcoidosis, rinitis, dolor agudo y crónico, esclerosis
múltiple, mieloma, pérdida ósea asociada con cáncer y enfermedades
inflamatorias y degenerativas del ojo, tales como escleritis,
epiescleritis, uveitis, síndrome de Sjögren, queratoconjuntivitis,
escleroqueratitis, neuritis óptica, retinopatía diabética,
retinitis pigmentosa, retinopatía inducida por antimaláricos.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define
anteriormente, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, como se define anteriormente, en la
fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" incluye también
"profilaxis", a no ser que se hagan indicaciones específicas
de lo contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" deben interpretarse de conformidad con
ello.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en la fabricación de un medicamento para efectuar la
inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de artritis
reumatoide, osteoartritis, enfermedad de colon irritable,
ateroesclerosis, o psoriasis), que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se
define anteriormente, a un paciente.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también en la fabricación de un medicamento para tratar una
obstructiva de las vías respiratorias (por ejemplo, asma o COPD),
que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato del mismo, como se define anteriormente, a un
paciente.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la
enfermedad o afección de que se trate. La dosis diaria del
compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede
estar comprendida en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos se pueden utilizar en sí
mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la cual el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% en peso (por ciento en
peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente
activo, y, de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a
99,90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes
en peso en la composición total.
Así pues, la presente invención proporciona
también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, como se define anteriormente, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica
de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se
define anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las
vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones,
suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de
polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral
en la forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o
por administración parenteral en forma de disoluciones o
suspensiones, o por administración subcutánea o por administración
rectal en forma de supositorios, o por vía transdérmica.
La presente invención se explicará a
continuación adicionalmente haciendo referencia a los ejemplos
ilustrativos siguientes. En los ejemplos, los espectros de masas
se midieron en un espectrómetro Varian Unity, a una frecuencia
protónica de 300 ó 400 MHz. Los espectros de MS se midieron en un
espectrómetro Agilent 1100 MSD G1946D, o en un espectrómetro
Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Las separaciones mediante HPLC
preparativa se realizaron usando una columna Waters Symmetry® o
Xterra®, usando como eluyente ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%: acetonitrilo, o amoniaco acuoso al 0,1%: acetonitrilo.
A una disolución agitada de diisopropilamina (16
ml) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml), a -5°C se añadió, gota a
gota, una disolución de
n-butil-litio en hexano (2,5 molar,
44 ml), y la disolución resultante se agitó durante 30 minutos, y
después se enfrió hasta -70°C. A la disolución enfriada se añadió
una disolución de
2-bromo-5-cloropiridina
(19,2 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), manteniendo la
temperatura interna de la reacción por debajo de -65°C. La reacción
se mantuvo a -70°C durante 15 minutos, y después se hizo pasar una
corriente estacionaria de dióxido de carbono seco a través de la
mezcla de reacción, durante 30 minutos. La reacción se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente, y se vertió en una mezcla
de agua (300 ml) y disolución de hidróxido sódico acuoso (2 M, 30
ml). La mezcla se extrajo con éter (2 x 100 ml), y los extractos
etéreos combinados se volvieron a extraer con disolución de
hidróxido sódico (1 M, 2 x 100 ml). Los extractos acuosos
combinados se acidificaron hasta pH 1 con ácido clorhídrico
concentrado, y el sólido resultante se filtró y se secó a vacío, a
50°C, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco
(14,1 g).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (1H, s); 7,98 (1H,
s)
P.f.: 246-247°C (desc.)
A una suspensión agitada de ácido
2-bromo-5-cloroisonicotínico
(5,0 g) en diclorometano anhidro (30 ml) se añadió
dimetilformamida (1 gota) seguido de cloruro de oxalilo (3,7 ml).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y
después se evaporó hasta sequedad, destilando azeotrópicamente con
tolueno. El residuo se suspendió en acetato de etilo (100 ml), y se
enfrió hasta 5°C, momento en el cual se añadió gota a gota una
disolución de 1-adamantilmetilamina (3,47 g) y
trietilamina (7,0 ml) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla se
agitó durante 2 horas, y después se vertió en agua, y el sólido
resultante se filtró y se secó a vacío a 40°C para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (8,05 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42
(1H, s); 7,77 (1H, s); 6,24 (1H, t); 3,16 (2H, dd);
2,05-2,02 (3H, m); 1,76-1,73 (3H,
m); 1,66-1,63 (3H, m); 1,57-1,55
(6H, m).
P.f.: 153-155°C (desc.)
MS: APCI(+ve) 383/385 (M+1)
Una mezcla de
N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida
(Ejemplo 1(ii)) (0,96 g), alcohol propargílico (0,16 g),
yoduro de cobre (I), dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio
(0,035 g) y dietilamina (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y disolución acuosa 1 M de ácido clorhídrico
(2 x 25 ml), y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 25
ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo:iso-hexano (1:4 hasta 1:1) y después con acetato de
etilo, para dar el compuesto del subtítulo (0,48 g) como un
aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59
(1H, s); 7,69 (1H, s); 6,30 (1H, t); 4,52 (2H, d); 3,18 (2H, d);
2,05-2,02 (3H, m); 1,87 (1H, t);
1,76-1,73 (3H, m); 1,66-1,63 (3H,
m); 1,57-1,55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 359/361 (M+1)
Una suspensión agitada de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxi-1-propinil)isonicotinamida
(Ejemplo 1 (iii)) (0,48 g) y 5% de rodio sobre carbón (0,020 g) se
agitó en una presión positiva (3 bar) de hidrógeno hasta que no se
observó captación adicional. La mezcla se filtró y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto del subtítulo
(0,305 g) como un aceite.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54
(1H, s); 7,50 (1H, s); 6,34 (1H, t); 3,69 (2H, dd); 3,18 (2H, d);
2,96 (2H, t); 2,62 (1H, t); 2,05-2,02 (5H, m);
1,76-1,73 (3H, m); 1,66-1,63 (3H,
m); 1,57-1,55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 363/365 (M+1)
A una disolución agitada de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxipropil)isonicotinamida
(Ejemplo 1 (iv)) (0,30 g) en diclorometano seco (20 ml) se añadió
peryodinano de Dess-Martin (0,42 g), y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La reacción se vertió en una mezcla de disolución saturada
bicarbonato sódico que contiene tiosulfato de sodio (10% p/v, 20
ml), y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se concentraron. El aldehído bruto se disolvió en
metanol (2 ml), y se añadió
3-aminopropan-1-ol
(0,15 g) junto con ácido acético (0,1 ml). La mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, y después se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,424 g), y la reacción se agitó
durante 20 horas, se concentró y el residuo se repartió entre
disolución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (10 ml) y acetato de
etilo (10 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se volvió
a extraer con ácido clorhídrico 2 N (2 x 10 ml). Los extractos
acuosos combinados se basificaron con disolución acuosa 5 M de
hidróxido amónico, se extrajeron en acetato de etilo (2 x 25 ml), y
los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
amoniaco
anhidro 0,7 N en metanol:diclorometano (1:4), para dar el compuesto del título (0,116 g) como un sólido blanco.
anhidro 0,7 N en metanol:diclorometano (1:4), para dar el compuesto del título (0,116 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54
(1H, s); 7,34 (1H, s); 6,97 (1H, t); 3,74 (2H, t); 3,15 (2H, d);
2,87-2,81 (4H, m); 2,66 (2H, t);
2,05-1,96 (5H, m); 1,76-1,73 (3H,
m); 1,66-1,63 (5H, m); 1,57-1,55
(6H, m).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
P.f.: 84-85°C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta Preparativa
1
A una disolución agitada de diisopropilamina
(2,1 ml), en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a -5°C, se añadió,
gota a gota, una disolución de
n-butil-litio en hexano (2,5 molar,
4,8 ml), y la disolución resultante se agitó durante 30 minutos, y
después se dejó enfriar hasta -70°C. A la disolución enfriada se
añadió una disolución de
2-bromo-5-cloropiridina
(2,39 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), manteniendo la
temperatura interna de la reacción por debajo de -65°C. La reacción
se mantuvo a -70°C durante 15 minutos, y después se añadió gota a
gota (precaución: exotermia) una disolución de isocianato de
1-adamantilmetilo (1,91 g) en tetrahidrofurano
anhidro (5 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se
vertió en una disolución de ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml),
y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo:iso-hexano (1:9 a 1:4 hasta 1:1), para dar el
compuesto del subtítulo (2,70 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,41
(1H, s); 7,98 (1H, s); 6,21 (1H, t); 3,16 (2H, d);
2,05-2,02 (3H, m); 1,76-1,73 (3H,
m); 1,66-1,63 (3H, m); 1,57-1,55
(6H, m).
P.f.: 193-194°C
Una disolución de
prop-2-inilcarbamato de
terc-butilo (1,2 g) en N,N-dimetilformamida anhidra
(5 ml) se trató con hidruro de sodio al 60% (0,245 g) de una sola
vez. Después de que cesó la evolución de hidrógeno, se añadió
2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano
(1,36 g). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 48
horas, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo en acetato
de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar
el compuesto del subtítulo (1,61 g) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,60
(2H, m); 4,05 (2H, ancho); 3,90-3,70 (4H, m);
3,60-3,41 (7H, m); 2,22-2,09 (3H,
m); 1,91-1,82 (4H, m); 1,47 (9H, s).
Una suspensión de
N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida
(Ejemplo 2(i)) (0,43 g) y
prop-2-inil[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 2(ii)) (0,60 g), en
acetonitrilo anhidro (6 ml) y trietilamina (6 ml), se purgó con
nitrógeno durante 5 minutos, y después se añadieron yoduro de cobre
(I) (0,004 g) y dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio
(0,014 g). La mezcla se agitó en nitrógeno durante 2 horas. La
mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
iso-hexano:acetato de etilo (19:1 hasta 7:3), para dar el
compuesto del subtítulo (0,39 g) como una goma amarilla.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58
(1H, s); 7,67 (1H, s); 6,25 (1H, ancho); 4,57 (1H, t); 4,33 (2H,
ancho); 3,9-3,77 (2H, m); 3,5-3,41
(4H, m); 3,18 (2H, d); 2,02 (3H, ancho); 1,92-1,85
(2H, t); 1,80-1,60 (7H, m); 1,58 (12H, s); 1,48
(9H, s). MS: APCI(+ve) 516/518
Una suspensión agitada de
3-(4-{[(1-adamantil-metil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inil[3-(tetrahi-
dro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo (Ejemplo 2(iii)) (0,35 g) y 5% de rodio sobre carbón (0,020 g) se agitó en una presión positiva (2 bar) de hidrógeno hasta que no se observó ninguna captación adicional. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetona (19:1 hasta 9:1), para dar el compuesto del subtítulo (0,24 g) como una goma incolora.
dro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo (Ejemplo 2(iii)) (0,35 g) y 5% de rodio sobre carbón (0,020 g) se agitó en una presión positiva (2 bar) de hidrógeno hasta que no se observó ninguna captación adicional. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetona (19:1 hasta 9:1), para dar el compuesto del subtítulo (0,24 g) como una goma incolora.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDC_{3}) \delta 8,54
(1H, s); 7,44 (1H, s); 6,42 (1H, ancho); 4,54 (1H, t); 3,83 (1H, t
de d); 3,73 (1H, m); 3,50 (1H, m); 3,38 (1H, m); 3,25 (4H, t); 3,19
(2H, d); 2,78 (2H, t); 2,01-1,9 (5H, m); 1,80 (2H,
t); 1,78-1,62 (4H, d de d); 1,60 (10H, d); 1,44
(9H, s).
MS: APCI(+ve) 604/606 (M+1)
Se disolvió
3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-propil]carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 2(iv)) (0,24 g) en una mezcla
de metanol (10 ml) y disolución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (10
ml); la disolución se dejó reposar durante 0,5 horas. La mezcla se
concentró, y el residuo se diluyó con disolución acuosa 2 M de
hidróxido sódico (25 ml). La mezcla se extrajo en diclorometano (3
x 25 ml), y los extractos combinados se concentraron. El residuo
se disolvió en una disolución de cloruro de hidrógeno en
1,4-dioxano (10 ml de una disolución 4 M), y se
dejó reposar durante 0,5 horas. La disolución se concentró, y el
residuo se suspendió en disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico
(25 ml), se extrajo en diclorometano (3 x 25 ml), y los extractos
combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,88 (89:10:1). El material
aislado se disolvió en una disolución de cloruro de hidrógeno en
1,4-dioxano (10 ml de una disolución 4 M), y se
concentró; el sólido resultante se recristalizó en acetato de
etilo/metanol para dar el compuesto del título (0,115 g) como un
sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (2H, ancho); 8,60 (1H,
s); 8,54 (1H, t); 7,36 (1H, s); 3,46 (2H, t);
2,95-2,83 (8H, m); 2,08-1,99 (2H,
q); 1,95 (3H, s); 1,81-1,74 (2H, t);
1,69-1,58 (6H, q); 1,52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
P.f.: descompuesto a 210°C
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta Preparativa
2
Una disolución de
alil(3-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}propil)carbamato
de terc-butilo (0,50 g) en
9-borabiciclo[3.3.1]nonano (6,0 ml de
una disolución en tetrahidrofurano 0,5 M) se calentó a reflujo en
nitrógeno durante 4 horas. La disolución se enfrió hasta 0°C, y se
añadió fosfato de potasio (2 ml de una disolución 3 M en agua). La
mezcla se agitó durante 15 minutos, y se añadió una disolución de
N-(1-adamantilmetil)-2,5-dicloro-isonicotinamida
(0,50g) (preparada como se describe en el documento WO 01/94338) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,045 g) en
N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml). La mezcla se calentó a
70°C en nitrógeno durante 4 horas, se diluyó con salmuera saturada
(25 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron
y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con
iso-hexano:acetato de etilo (9:1 hasta 4:1), para
dar el compuesto del subtítulo (0,46 g).
MS: APCI(+ve) 636/634 (M+1)
Se disolvió
[3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]-carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil](3-{[terc-butil-(dimetil)silil]
oxi}propil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 2(vi)) (0,46 g) en una disolución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml de una disolución 4 M), y se concentró; el sólido resultante se recristalizó en 1,4-dioxano/metanol, y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,24 g) como un polvo incoloro.
oxi}propil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 2(vi)) (0,46 g) en una disolución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml de una disolución 4 M), y se concentró; el sólido resultante se recristalizó en 1,4-dioxano/metanol, y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,24 g) como un polvo incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (2H, ancho); 8,60 (1H,
s); 8,54 (1H, t); 7,36 (1H, s); 3,46 (2H, t);
2,95-2,83 (8H, m); 2,08-1,99 (2H,
q); 1,95 (3H, s); 1,81-1,74 (2H, t);
1,69-1,58 (6H, q); 1,52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
P.f.: descompuesto a 210°C
Se añadió ácido
2-hidroxi-5-yodo-nicotínico
(2,65 g) a cloruro de tionilo (10 ml), seguido de
N,N-dimetilformamida anhidra (1 gota), y la suspensión
resultante se calentó hasta 100°C durante 3 horas. La mezcla se
enfrió y se concentró, destilando azeotrópicamente con tolueno.
El residuo se disolvió en diclorometano seco (70
ml), se enfrió hasta 0°C, y se añadió gota a gota una mezcla de
1-adamantilmetilamina (1,65 g) y trietilamina (2,81
ml) en diclorometano seco (30 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:diclorometano (1:9), para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65
(1H, d); 8,42 (1H, d); 6,50 (1H, t); 3,19 (2H, dd);
2,05-2,02 (3H, m); 1,76-1,73 (3H,
m); 1,66-1,63 (3H, m); 1,57-1,55
(6H, m). MS: APCI(+ve) 430/432 (M+1)
P.f.: 163-164°C
Una mezcla de
N-(1-adamantilmetil)-5-yodo-2-cloronicotinamida
(Ejemplo 3(i)) (2,15 g), alcohol alílico (0,58 g), acetato
de paladio (II) (0,015 g), bicarbonato sódico (1,05 g) y cloruro de
tetrabutilamonio (1,39 g) se agitó todo junto en
N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) durante 20 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), y se extrajo en
acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:iso-hexano (1:1),
para dar el compuesto del subtítulo (0,65 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82
(1H, s); 8,33 (1H, d); 8,01 (1H, d); 6,50 (1H, t); 3,19 (2H, d);
2,98 (2H, dd); 2,86 (2H, dd); 2,05-2,02 (3H, m);
1,76-1,73 (3H, m); 1,66-1,63 (3H,
m); 1,57-1,55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 361, 363 (M+1)
A una disolución agitada de
N-(1-adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-oxopropil)nicotinamida
(Ejemplo 3(ii)) (0,10 g) en metanol (3 ml) y ácido acético
(0,1 ml) se añadió 3-aminopropanol (0,042 g), y la
disolución resultante se 1 agitó durante 2 horas, y después se
añadió cianoborohidruro de sodio (0,020 g), y la mezcla de reacción
se agitó durante 20 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se
repartió entre disolución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y acetato
de etilo (2 x 10 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se
volvió a extraer con disolución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (2
x 10 ml). Los extractos acuosos combinados se basificaron con
disolución acuosa 5 M de hidróxido amónico, se extrajeron en
acetato de etilo (2 x 25 ml), y los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron
para dar el compuesto del título (0,075 g) como un sólido
blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,28
(1H, s); 7,93 (1H, s); 6,79 (1H, t); 3,79 (2H, t); 3,17 (2H, d);
2,86 (2H, t); 2,71 (2H, t); 2,65 (2H, t); 2,66 (2H, t);
2,05-1,96 (5H, m); 1,87-1,80 (2H,
m); 1,76-1,73 (3H, m); 1,66-1,63
(3H, m); 1,57-1,55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
P.f.: 105-107°C
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(1-adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-oxopropil)nicotinamida
(Ejemplo 3 (ii)) (0,10 g),
(S)-2-aminopropanol (0,046 g)
y cianoborohidruro de sodio (0,020 g) en metanol (3 ml) y ácido
acético (0,1 ml), mediante el método del Ejemplo 3(iii). El
producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con amoniaco anhidro 0,7 N en metanol:acetato de
etilo (1:5), para dar el compuesto del título como un aceite (0,082
g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,28
(1H, s); 7,99 (1H, s); 6,64 (1H, t); 3, 56 (2H, dd); 3,23 (2H, dd);
3,19 (2H, d); 2,80-2,70 (3H, m);
2,58-2,50 (1H, m); 2,05-1,96 (3H,
m); 1,87-1,80 (2H, m); 1,76-1,73
(3H, m); 1,66-1,63 (3H, m);
1,57-1,55 (6H, m); 1,04 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(1-adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-oxopropil)nicotinamida
(Ejemplo 3(ii)) (0,10 g),
(R)-2-aminopropanol (0,046 g)
y cianoborohidruro de sodio (0,020 g) en metanol (3 ml) y ácido
acético (0,1 ml) mediante el método del Ejemplo 3(iii). El
producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con amoniaco anhidro 0,7 M en metanol:acetato de etilo
(1:5), para dar el compuesto del título como un aceite (0,085
g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,28
(1H, s); 7,99 (1H, s); 6,64 (1H, t); 3,56 (2H, dd); 3,23 (2H, dd);
3,19 (2H, d); 2,80-2,70 (3H, m);
2,58-2,50 (1H, m); 2,05-1,96 (3H,
m); 1,87-1,80 (2H, m); 1,76-1,73
(3H, in); 1,66-1,63 (3H, m);
1,57-1,55 (6H, m); 1,04 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
Una suspensión de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-yodoisonicotinamida
(Ejemplo 2(i)) (0,43 g) y
prop-2-inilcarbamato de
terc-butilo (0,31 g), en acetonitrilo anhidro (5 ml) y
trietilamina (5 ml), se purgó con nitrógeno durante 5 minutos, y
después se añadieron yoduro de cobre (I) (0,004 g) y dicloruro de
bistrifenilfosfinapaladio (0,014 g). La mezcla se agitó en
nitrógeno durante 0,75 horas. La mezcla se concentró, y el residuo
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con acetona:diclorometano (1:19), para dar el compuesto del
subtítulo (0,34 g) como una espuma amarilla.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58
(1H, s); 7,67 (1H, s); 6,25 (1H, t); 4,82 (1H, ancho); 4,18 (2H,
d); 3,18 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,76-1,64 (4H, d de
d); 1,60-1,57 (10H, d); 1,46 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 458/460 (M+1)
Una suspensión agitada de
3-(4-{[(1-adamantil-metil)-amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inilcarbamato
de terc-butilo (Ejemplo 6(i)) (0,34 g) y 5% de rodio
sobre carbón se agitó en una presión positiva (2 bar) de hidrógeno,
hasta que no se observó captación adicional. La mezcla se filtró y
se concentró. El residuo se disolvió en una disolución de cloruro
de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml de una
disolución 4 M), y se dejó reposar durante 0,5 horas. La disolución
se concentró, y el residuo se trituró con acetato de etilo para dar
el compuesto del título (0,174 g) como un polvo beige.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (1H, s); 8,54 (1H, t);
8,02 (3H, ancho); 7,34 (1H, s); 2,94 (2H, d); 2,85 (4H, m); 1,97
(5H, m); 1,7-1,58 (6H, q); 1,52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 362/364 (M+1)
P.f.: 150°C (desc.)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ruta Preparativa
1
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de prop-2-inilcarbamato de
terc-butilo (0,6 g), hidruro de sodio al 60% (0,186 g),
yoduro de etilo (1,55 ml) y
N-metil-2-pirrolidinona
anhidra (4 ml), mediante el método del Ejemplo 2(ii). El
producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con iso-hexano:acetato de etilo
(19:1), para dar (0,34 g) de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,04
(2H, ancho); 3,36 (2H, q); 2,18 (1H, t); 1,14 (3H, t); 1,47 (9H,
s).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-yodoisonicotinamida
(Ejemplo 2(i)) (0,40 g),
etil(prop-2-inil)carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 7(i)) (0,34 g), yoduro de
cobre (I) (0,004 g), dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio
(0,014 g), trietilamina (5 ml) y acetonitrilo anhidro (5 ml)
mediante el método del Ejemplo 2(iii). El producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
iso-hexano:acetato de etilo (9:1 hasta 7:3), para
dar el compuesto del subtítulo (0,30 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58
(1H, s); 7,67 (1H, s); 6,22 (1H, ancho); 4,31 (2H, ancho); 3,42
(2H, q); 3,18 (2H, d); 2,02 (3H, ancho); 1,80-1,60
(6H, d de d); 1,57 (6H, s); 1,48 (9H, s); 1,18 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 486/488 (M+1)
El compuesto del título se preparó a partir de
3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]-carbonil}-5-cloropiridin-2-il)-prop-2-inil(etil)carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 7 (ii)) (0, 30 g) mediante el método
del Ejemplo 6(ii). La sal de hidrocloruro bruta se suspendió
en disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico (25 ml), se extrajo en
acetato de etilo (3 x 25 ml), y los extractos combinados se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso
0,88 (89:10:1). El material aislado se disolvió en una disolución
de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml de
una disolución 4 M), y se concentró; el sólido resultante se
trituró con acetato de etilo, y el sólido se recogió por
filtración. La purificación final se realizó mediante HPLC de fase
inversa preparativa, para dar el compuesto del título (0,025 g)
como un polvo incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,84 (2H, ancho); 8,61 (1H,
s); 8,54 (1H, t); 7,36 (1H, s); 3,0-2,80 (8H, m);
2,04 (2H, q); 1,95 (3H, s); 1,7-1,58 (6H, q); 1,52
(6H, s); 1,19 (3H, t). MS: APCI(+ve) 390/392 (M+1)
P.f.: 206-208°C (desc.)
Ruta Preparativa
2
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de alilcarbamato de terc-butilo (1,0 g), hidruro de sodio al
60% (0,254 g), yoduro de etilo (1,55 ml) y
N-metil-2-pirrolidinona
anhidra (4 ml), mediante el método del Ejemplo 2(ii). El
producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con iso-hexano:acetato de etilo (19:1),
para dar (0,53 g) de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) 8 5,78 (1H,
m); 5,12 (2H, m); 3,80 (2H, s); 3,22 (2H, d); 1,46 (9H, s); 1,08
(3H, t).
Una disolución de alilcarbamato de
terc-butilo (Ejemplo 7(iv)) (0,23 g) en
9-boroazabiciclo[3.3.1]nonano (5 ml
de una disolución 0,5 M en tetrahidrofurano), se calentó a reflujo
en nitrógeno durante 6 horas. La disolución se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se añadió fosfato de potasio (1 ml de una
disolución 3 M en agua). La mezcla se agitó durante 15 minutos, y
se añadió una disolución de
N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida
(Ejemplo 1(ii)) (0,383 g), y dicloro
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenil]paladio
(II) (0,045 g), en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla se agitó durante 6 horas, se diluyó con salmuera saturada
(25 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
iso-hexano:acetato de etilo (4:1 hasta 2:1). El
material aislado (0,30 g) se disolvió en una disolución de cloruro
de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml de una
disolución 4 M), y se concentró; el sólido resultante se trituró
con acetato de etilo, y el sólido se recogió por filtración para
dar el compuesto del título (0,245 g) como un polvo incoloro.
A una disolución de ácido
2,5-dicloroisonicotínico (1,82 g) en
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se añadió hidruro de
sodio al 60% (0,455 g), en pequeñas porciones. Después de que se
terminó el desprendimiento de gas, se añadió
2-mercaptoetilcarbamato de terc-butilo (1,60
ml). La mezcla de reacción se calentó entonces a 60°C en nitrógeno,
durante 10 horas. Después se añadieron cantidades adicionales de
hidruro de sodio al 60% (0,225 g) y
2-mercaptoetilcarbamato de terc-butilo (1,60
ml), y el calentamiento se continuó durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró, y el residuo se suspendió en ácido
clorhídrico acuoso 2 M (25 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3
x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
iso-hexano:acetato de etilo:ácido acético (6:4:0,1), para
dar el compuesto del subtítulo (1,0 g) como un polvo incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (1H, s); 7,60(1H,
s); 7,02 (1H, s); 3,20 (4H, s); 1,37 (9H, s).
A una disolución de ácido
2-({2-[(terc-butoxi-carbonil)amino]etil}tio)-5-cloroisonicotínico
(Ejemplo 8(i)) (0,332 g) en
N-metil-2-pirrolidinona
anhidra (5 ml), se añadió hidruro de sodio al 60% (0,084 g).
Después de 0,5 horas, se añadió
2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano
(0,244 g), y la mezcla se agitó durante 16 horas en nitrógeno. La
mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y con acetato de
etilo (50 ml) seguido de una disolución acuosa 2 M de ácido
clorhídrico (50 ml). La mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x
25 ml), y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml), y
se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,162 g).
Después de 3 horas, la mezcla se trató con
1-adamantilmetilamina (0,163 g), de una sola vez, y
el conjunto se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua (50 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25
ml); los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo (9:1), para dar el compuesto del
subtítulo (0,15 g) como un aceite incoloro.
MS: APCI(+ve) 622/624 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir de
2-
[(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)tio]etil[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 8(ii)) (0,15 g), mediante el
método del Ejemplo 2 (v). La sal de hidrocloruro bruta se trituró
con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,084 g)
como una espuma incolora.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,81 (1H, ancho); 8,57 (1H,
s); 8,54 (1H, t); 7,44 (1H, s); 3,50-3,42 (4H, m);
3,19 (2H, t); 3,01 (2H, t); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,76 (2H,
quintete); 1,69-1,57 (6H, q); 1,51 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 438/440 (M+1).
El compuesto
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)isonicotinamida
se
obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 1(v), y usando (R)-2-amino-1-propanol.
obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 1(v), y usando (R)-2-amino-1-propanol.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55
(1H, s); 7,45 (1H, s); 6,47 (1H, t); 3,53 (1H, dd);
3,21-3,16 (3H, m); 2,88 (2H, t);
2,81-2,69 (2H, m); 2,56-2,48 (1H,
m); 2,05-1,96 (3H, m); 1,96-1,88
(2H, m); 1,76-1,63 (6H, m);
1,57-1,55 (6H, m); 1,03 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
El compuesto procedente de lo anterior (0,100 g)
se disolvió en cloruro de hidrógeno seco en
1,4-dioxano (4 N, 2 ml), y se concentró. El residuo
se recristalizó en metanol:acetato de etilo para dar el compuesto
del título (0,095 g) como un sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (2H, br); 8,60 (1H, s);
8,53 (1H, t); 7,35 (1H, s); 3,65 (1H, dd); 3,47 (1H, dd); 3,22 (1H,
br); 2,94 (2H, d); 2,85 (2H, t); 2,04 (2H, p)
1,98-1,96 (3H, m); 1,76-1,63 (6H,
m); 1,57-1,55 (6H, m); 1,18 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
P.f.: 205-208°C
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)isonicotinamida
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
ejemplo 1(v) y usando
(S)-2-amino-1-propanol.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55
(1H, s); 7,45 (1H, s); 6,47 (1H, t); 3,53 (1H, dd);
3,21-3,16 (3H, m); 2,88 (2H, t)
2,81-2,69 (2H, m); 2,56-2,48 (1H,
m); 2,05-1,96 (3H, m) 1,96-1,88
(2H, m); 1,76-1,63 (6H, m);
1,57-1,55 (6H, m); 1,03 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
El compuesto procedente de lo anterior (0,060 g)
se disolvió en cloruro de hidrógeno seco en
1,4-dioxano (4 N, 2 ml), y se concentró. El residuo
se recristalizó en metanol:acetato de etilo para dar el compuesto
del título (0,045 g) como un sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (2H, br); 8,60 (1H, s);
8,53 (1H, t); 7,35 (1H, s); 3,65 (1H, dd); 3,47 (1H, dd); 3,22 (1H,
br); 2,94 (2H, d); 2,85 (2H, t); 2,04 (2H, p);
1,98-1,96 (3H, m); 1,76-1,63 (6H,
m); 1,57-1,55 (6H, m); 1,18 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1)
P.f.: 205-208°C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de
prop-2-in-1-ilcarbamato
de terc-butilo (0,8 g), hidruro de sodio al 60%
(0,227 g),
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetil-silano
(1 ml) y
N-metil-2-pirrolidinona
anhidra (4 ml) mediante el método de Ejemplo 2(ii). El
producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con iso-hexano:acetato de etilo
(25:1), para dar (0,8 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,13
(2H, ancho); 3,75 (2H, t ancho); 3,42 (2H, t); 2,18 (1H, t); 1,47
(9H, s); 0,89 (9H, s); 0,04 (6H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de
N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida
(Ejemplo 2(i)) (0,37 g),
(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-prop-2-in-1-ilcarbamato
de terc-butilo (Ejemplo 11(i)) (0,54 g), yoduro de
cobre (I) (0,004 g), dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio
(0,014 g), trietilamina (6 ml) y acetonitrilo anhidro (6 ml)
mediante el método de Ejemplo 2(iii). El producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
iso-hexano:acetato de etilo (8:1 hasta 4:1), para dar el
compuesto del subtítulo (0,28 g) como una goma amarilla.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58
(1H, s); 7,67 (1H, s); 6,23 (1H, ancho); 4,40 (2H, m); 3,77 (2H,
ancho); 3,47 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,03 (3H, ancho);
1,80-1,55 (12H, m); 1,48 (9H, s); 0,88 (9H, s);
0,05 (6H, s).
El compuesto del título se preparó a partir de
3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)-prop-2-inil(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 11 (ii)) (0,28 g),
mediante el método de Ejemplo 6 (ii). La sal de hidrocloruro bruta
se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título
(0,176 g) como un polvo beige.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (2H, ancho); 8,60 (1H,
s); 8,53 (1H, t); 7,35 (1H, s); 3,65 (2H, t);
3,05-2,90 (6H, m); 2,84 (2H, t); 2,04 (2H,
quintete); 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 406/408 (M+1).
P.f.: 204-205°C (desc.)
Se añadió hidruro de sodio (60%, 0,080 g) a
etilenglicol (3 ml), y la suspensión resultante se agitó en una
atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A esta mezcla se añadió
una disolución de
N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida
(Ejemplo 1(ii)) (0,192 g) en
N-metil-2-pirrolidinona
anhidra (1 ml). Se retiró la barra de agitación, y la disolución
resultante se calentó en un microondas MARS durante 15 minutos (300
Vatios, 150°C). La mezcla se enfrió y se vertió en agua (50 ml), y
se extrajo en acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:isohexano (1:1), para dar el
compuesto del subtítulo (0,092 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16
(1H, s); 7,09 (1H, s); 6,20 (1H, br); 4,45 (2H, dd); 3,96 (2H,
ddd); 3,17 (2H, d); 2,54 (1H, t); 2,05-1,96 (3H,
m); 1,76-1,73 (3H, m); 1,66-1,63
(3H, m); 1,57-1,55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 364/366 (M+1)
P.f.: 154-155°C
A una disolución agitada de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(2-hidroxietoxi)isonicotinamida
(Ejemplo 12(i)) (0,10 g), en diclorometano seco (5 ml), se
añadió peryodinano de Dess-Martin (0,212 g), y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La reacción se vertió en una mezcla de disolución de
bicarbonato sódico saturada, que contiene tiosulfato de sodio (10%
p/v, 20 ml), y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 25
ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se concentraron. El aldehído bruto se
disolvió en metanol (2 ml), y se añadió
3-aminopropan-1-ol
(0,075 g) junto con ácido acético (0,1 ml). La mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, y después se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,159 g), y la reacción se agitó
durante 20 horas, se concentró y el residuo se repartió entre
disolución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo (2 x
10 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se volvió a
extraer con ácido clorhídrico 2 N (2 x 10 ml). Los extractos
acuosos combinados se basificaron con disolución acuoso 5 M de
hidróxido amónico, se extrajeron en acetato de etilo (2 x 25 ml), y
los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida
(0,05 g), como una espuma.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15
(1H, s); 7,01 (1H, s); 6,31 (1H, br); 4,41 (2H, t); 3,80 (2H, d);
3,16 (2H, d); 3,00 (2H, t); 2,94 (3H, t); 2,05-1,96
(3H, m); 1,76-1,73 (5H, m);
1,66-1,63 (3H, m); 1,57-1,55 (6H,
m), MS: APCI(+ve) 421/423 (M+1)
El compuesto procedente de lo anterior (0,050 g)
se disolvió en cloruro de hidrógeno seco en
1,4-dioxano (4 N, 2 ml), y se concentró. El residuo
se trituró con éter seco, y se filtró para dar hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida
(0,024 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,85 (2H, ancho); 8,57 (1H,
s); 8,54 (1H, t); 8,34 (1H, s); 6,86 (1H, s); 4,53 (2H, t); 3,54
(2H, t); 3,38-3,32 (2H, m);
3,06-3,02 (2H, m); 2,94 (2H, d); 1,94 (3H, s);
1,88-1,82 (2H, m); 1,76-1,73 (3H,
m); 1,66-1,63 (3H, m); 1,57-1,55
(6H, m).
MS: APCI(+ve) 421/423 (M+1)
Se añadió
N-(2-hidroxietil)-etilendiamina
(0,208 g) a una mezcla de
N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloro-isonicotinamida
(0,192 g, Ejemplo 1 (ii)) y carbonato potásico (0,14 g) en
N-metil-2-pirrolidinona
anhidra (3 ml). La disolución resultante se calentó en un
microondas MARS durante 10 minutos (300 Vatios, 150°C). La mezcla
se enfrió y se vertió en agua (50 ml), y se extrajo en acetato de
etilo (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato
de etilo (30 ml), y se añadió carbonato de
di-terc-butilo (0,218 g). La mezcla
resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas,
y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo, para dar
2-[(4-{[(1-adamantilmetil)-amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)(2-hidroxietil)amino]-etilcarbamato
de terc-butilo (0,013 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08
(1H, s); 6,96 (1H, s); 6,43 (1H, br); 4,95 (1H, br); 3,83 (2H, t);
3,70-3,62 (4H, m); 3,67 (2H, q); 3,17 (2H, d);
2,05-1,96 (3H, m); 1,76-1,73 (3H,
m); 1,66-1,63 (3H, m); 1,57-1,55
(6H, m); 1,37 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 507, 509 (M+1)
Se disolvió
2-[(4-{[(1-adamantilmetil)amino]-carbonil}-5-cloropiridin-2-il)(2-hidroxietil)amino]etil-carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 13(i)) (0,013 g) en cloruro
de hidrógeno anhidro en 1,4-dioxano (4 M, 2 ml), y
la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante
30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el
producto del título (0,020 g).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (1H, t); 8,11 (1H, s);
7,85 (2H, br); 6,69 (1H, s); 3,74 (2H, t); 3,07-3,96
(4H, br); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,76-1,73
(3H, m); 1,66- 1,63 (3H, m); 1,57-1,55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 407, 409 (M+1)
Una disolución de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano, a 0,5 M
en tetrahidrofurano (2,78 ml, 1,39 mmol) se añadió a
(aliloxi)(terc-butil)dimetilsilano puro (0,15 ml, 0,69
mmoles). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 2 horas en
nitrógeno. La reacción se enfrió subsiguientemente hasta la
temperatura ambiente, y se añadió lentamente una disolución de
fosfato potásico (0,37 g) en agua (1 ml). Se añadió una disolución
de
N-(1-adamantilmetil)-2,5-dicloroisonicotinamida
(0,20 g, 0,59 mmoles; preparada como se describe en el documento
WO 01/94338) en dimetilformamida (3 ml), seguido de
tetra-quis(trifenilfosfina)paladio (0)
(7 mg). La disolución se calentó hasta 70°C durante 2 horas, se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se repartió
entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (10 ml). La fase acuosa
se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 ml), y los
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron a vacío para
dar el producto bruto (0,70 g) como un aceite amarillo, que se usó,
como tal, sin ninguna purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El residuo de lo anterior se disolvió en
tetrahidrofurano (10 ml), y se enfrió hasta 0°C. A esto, se añadió
una disolución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio (0,75 ml de una
disolución 1 M), y la mezcla se calentó hasta la temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la disolución se
enfrió hasta 0°C, y se trató con 0,6 ml de fluoruro de
tetra-n-butilamonio, y la agitación
se continuó durante una hora adicional a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó subsiguientemente con éter dietílico
(30 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (20 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:acetato de etilo:metanol (15:4:1), para
dar el compuesto del subtítulo (0,21 g) como un aceite claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55
(1H, s); 7,51 (1H, s); 6,32 (1H, bs); 3,69 (2H, t); 3,19 (2H, d);
2,96 (2H, t); 1,96-2,05 (5H, m); 1,70 (6H, q); 1,58
(6H, s).
MS: APCI(+ve) 363, 365 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxipropil)isonicotinamida
(0,12 g, 0,33 mmoles) (Ejemplo 14 (ii)), en diclorometano seco, (10
ml), se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,14 g,
0,33 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La reacción se trató con éter dietílico (20 ml) y
con una disolución saturada de bicarbonato sódico que contiene
tiosulfato de sodio (0,37 g, en 4 ml). La mezcla se agitó durante
10 minutos, y los orgánicos se separaron; se lavaron con salmuera
(10 ml); se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; se
filtraron; se trataron con ácido acético (0,30 ml) y se
concentraron.
MS: APCI(+ve) 361, 363 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído bruto procedente de lo anterior se
disolvió en metanol (2 ml), y se trató con isopropilamina (0,084
ml, 0,99 mmoles) junto con ácido acético (0,10 ml). La mezcla se
agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y después se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,14 g, 0,66 mmoles). La
reacción se agitó durante 20 horas, se concentró y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (20 ml). Los orgánicos se lavaron con
una disolución saturada de bicarbonato sódico (10 ml), con salmuera
(10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se concentraron para dar un aceite (0,118 g). El
compuesto bruto se disolvió en diclorometano (5 ml), se trató con
cloruro de hidrógeno seco en 1,4-dioxano (4 N, 0,4
ml), y se concentró después de 10 minutos. El residuo se filtró en
diclorometano (20 ml) para dar el compuesto del título (0,098 g)
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,61-8,51
(3H, m); 3,32-3,26 (1H, m);
2,95-2,84 (6H, m); 2,05-2,00 (2H,
m); 1,98 (3H, s); 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,22 (6H, d). MS:
APCI(+ve) 404,406 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14(iv), y usando
(2S)-1-aminopropan-2-ol.
La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa
preparativa. El material aislado (0,081 g) se disolvió en una
disolución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1
ml de una disolución 4 M), y se concentró para dar el compuesto
del título como un polvo incoloro (0,091 g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,91 (1H, bs);
8,71(1H, bs); 8,60 (1H, s); 8,56 (1H, t);
3,99-3,94 (1H, m); 2,95-2,94 (5H,
m); 2,85 (2H, t); 2,76-2,70 (1H, m);
2,10-2,02 (2H, m); 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52
(6H, s); 1,10 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420, 422 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2,3-dihidroxipropillamino}propil)isonicotinamida
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14 (iv), y usando
(2R)-3-aminopropan-1,2-diol.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (10:1:1). El material
aislado se disolvió en diclorometano, se trató con una disolución
de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 ml de una
disolución 4 M), y se concentró, para dar el compuesto del título
como un polvo incoloro
(0,098 g).
(0,098 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,65-8,62 (2H, m); 7,44 (1H, s);
3,90-3,87 (1H, m); 3,55 (2H, dq);
3,20-2,97 (8H, m); 2,18-2,11 (2H,
m); 1,99 (3H, s); 1,73 (6H, q); 1,62 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 436, 438 (M+1).
P.f.: 217-219°C.
El compuesto
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14 (iv), y usando
(2S)-3-aminopropan-1,2-diol.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (10:1:1). El material
aislado se disolvió en diclorometano, se trató con una disolución
de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 ml de una
disolución 4 M), y se concentró, para dar el compuesto del título
como un polvo incoloro (0,057 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,64
(2H, s); 7,45 (1H, s); 3,92-3,89 (1H, m); 3,55 (2H,
dq); 3,20-2,97 (8H, m); 2,18-2,11
(2H, m); 1,99 (3H, s); 1,73 (6H, q); 1,62 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 436, 438 (M+1).
El compuesto del título,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(4-metilciclohexil)amino]propil}-isonicotinamida
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14(iv), y usando 4-aminociclohexanol.
La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa
preparativa. El material aislado (0,022 g) se disolvió en
diclorometano, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno
en 1,4-dioxano (1 ml de una disolución 4 M), y se
concentró, para dar el compuesto del título como un polvo incoloro
(0,025 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,63
(1H, s); 7,39 (1H, s); 3,61-3,58 (1H, m);
3,10-3,01 (5H, m); 2,96 (2H, t);
2,19-2,00 (5H, m); 1,70 (6H, q); 1,64 (6H, s);
1,47-1,30 (8H, m).
MS: APCI(+ve) 460, 462 (M+1).
P.f.: 242-244°C.
El compuesto del título,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil}-isonicotina-
mida, se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 14(iv), y usando 1-amino-2-metilpropan-2-ol. La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa preparativa. El material aislado (0,015 g) se disolvió en diclorometano, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 ml de una disolución 4 M), y se concentró, para dar el compuesto del título como un polvo incoloro (0,019 g).
mida, se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 14(iv), y usando 1-amino-2-metilpropan-2-ol. La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa preparativa. El material aislado (0,015 g) se disolvió en diclorometano, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 ml de una disolución 4 M), y se concentró, para dar el compuesto del título como un polvo incoloro (0,019 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,65
(1H, s); 7,44 (1H, s); 3,16-3,09 (4H, m); 3,01 (4H,
t); 2,21-2,16 (2H, m); 2,00 (3H, s); 1,75 (6H, q);
1,64 (6H, d); 1,33 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 434, 436 (M+1).
P.F.: 236-238°C.
El compuesto,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propil)-isonicotinamida,
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14(iv), y usando
(2R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol.
La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa
preparativa. El material aislado (0,065 g) se disolvió en
diclorometano, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno
en 1,4-dioxano (1 ml de una disolución 4 M), y se
concentró, para dar el compuesto del título como un polvo incoloro
(0,071 g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (1H, s); 8,54 (1H, bt);
8,36 (1H, bs); 7,36 (1H, s); 3,72-3,68 (1H, m);
3,63-3,57 (2H, m); 3,16-3,04 (2H,
bm); 2,94 (2H, d); 2,87 (2H, t); 2,11-2,02 (4H, m);
1,95 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 0,98 (3H, d); 0,94 (3H,
d).
MS: APCI(+ve) 448, 450 (M+1).
El
2-{[3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil]amino}etil(metil)carbamato
de terc-butilo se obtuvo como un aceite mediante el método
esquematizado para el Ejemplo 14(iv), y usando
2-aminoetil(metil)carbamato de
terc-butilo.
Aquél (0,118 g) se disolvió en diclorometano y
se trató con cloruro de hidrógeno seco en
1,4-dioxano (4 N, 1 ml), y se concentró después de
2 horas para dar el material desprotegido. El residuo se
recristalizó en diclorometano (3 ml) para dar el compuesto del
título (0,035 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,71
(1H, s); 7,54 (1H, s); 3,43 (4H, s); 3,22-3,17 (4H,
m); 3,09-3,02 (4H, m); 2,81 (3H, s);
2,24-2,19 (2H, m); 2,01 (3H, s); 1,75 (6H, q); 1,64
(6H, s).
MS: APCI (+ve) 419, 421 (M+1).
P.f.: 216-219°C.
El
3-{[3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil]amino}propil(metil)carbamato
de terc-butilo se obtuvo como un aceite mediante el método
esquematizado para el Ejemplo 14(iv), y usando
3-aminopropil(metil)carbamato de
terc-butilo.
Aquél (0,121 g) se disolvió en diclorometano y
se trató con cloruro de hidrógeno seco en
1,4-dioxano (4 N, 1 ml), y se concentró después de
2 horas para dar el material desprotegido. El residuo se purificó
mediante HPLC de fase inversa preparativa, para dar el compuesto
del título (0,028 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,57
(1H, s); 7,33 (1H, s); 3,13-3,06 (8H, m); 2,93 (2H,
t); 2,72 (3H, s); 2,16-2,05 (4H, m); 1,98 (3H, s);
1,75 (6H, q); 1,62 (6H, s).
MS: APCT(+ve) 433, 435 (M+1).
P.f.: 210-212°C.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-{[3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil]amino}etil(2-hidroxietil)carbamato
de terc-butilo se obtuvo como un aceite mediante el método
esquematizado para el Ejemplo 14(iv), y usando
2-aminoetil(2-hidroxietil)carbamato
de terc-butilo. Aquél (0,062 g) se disolvió en diclorometano
y se trató con cloruro de hidrógeno seco en
1,4-dioxano (4N, 1 ml), y se concentró después de 2
horas para dar el material desprotegido. El residuo se recristalizó
en diclorometano (3 ml), para dar el compuesto del título (0,006
g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,61
(1H, s); 7,39 (1H, s); 3,86 (2H, t); 3,47 (4H, t);
3,27-3,16 (4H, m); 3,10-3,08 (2H,
m); 2,99 (2H, t); 2,22-2,17 (2H, m); 2,01 (3H, s);
1,75 (6H, q); 1,64 (6H, d).
MS: APCI(+ve) 449, 451 (M+1).
P.f.: 231-233°C.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(dietilamino)etil]amino}propil)-isonitcotinamida,
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14(iv), y usando
N,N-dietiletan-1,2-diamina.
La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa
preparativa. El material aislado (0,057 g) se disolvió en
diclorometano, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno
en 1,4-dioxano (1 ml de una disolución 4 M), y se
concentró, para dar el compuesto del título como un polvo incoloro
(0,062 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,62
(1H, s); 7,43 (1H, s); 3,51 (4H, s); 3,35-3,31 (2H,
m); 3,18 (2H, t); 3,08 (2H, s); 2,99 (2H, t);
2,21-2,17 (2H, m); 1,99 (3H, s); 1,74 (6H, q); 1,63
(6H, s).
MS: APCI(+ve) 461, 463 (M+1).
El compuesto del título,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}propil)-isonicotinamida,
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14(iv), y usando
2-aminopropan-1,3-diol.
La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa
preparativa. El material aislado (0,072 g) se disolvió en
diclorometano, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno
en 1,4-dioxano (1 ml de una disolución 4 M), y se
concentró, para dar el compuesto del título como un polvo incoloro
(0,080 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,61
(1H, s); 7,40 (1H, s); 3,80 (2H, dd); 3, 73 (2H, dd); 3,19 (2H, t);
3,07 (2H, s); 2,99 (2H, t); 2,19-2,11 (2H, m); 1,98
(3H, s); 1,73 (6H, q); 1,61 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 436, 438 (M+1).
P.f.: 201-203°C.
El compuesto del título,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propil}-isonicotinamida,
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14(iv), y usando 2-(metilamino)etanol. La
purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa preparativa.
El material aislado (0,061 g) se disolvió en diclorometano, se
trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en
1,4-dioxano (1 ml de una disolución 4 M), y se
concentró, para dar el compuesto del título como un polvo blanco
(0,069 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,64
(2H, bs); 7,46 (1H, s); 3,87-3,84 (2H, m);
3,39-3,16 (4H, m); 3,07 (2H, s); 2,99 (2H, t); 2,91
(3H, s); 2,24-2,16 (2H, m); 1,98 (3H, s); 1,73 (6H,
q); 1,61 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 420, 422 (M+1).
P.f.: 206-208°C.
El compuesto del título,
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propil}-isonico-
tinamida, se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 14(iv), y usando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol.
tinamida, se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 14(iv), y usando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol.
El compuesto procedente de lo anterior (0,122 g)
se disolvió en diclorometano y se trató con cloruro de hidrógeno
seco en 1,4-dioxano (4 N, 0,4 ml), y se concentró
después de 10 minutos. El residuo se filtró en diclorometano (20
ml) para dar el compuesto del título (0,091 g) como un sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,66
(1H, s); 7,44 (1H, s); 3,49 (2H, s); 3,13-3,08 (4H,
m); 3,01-2,96 (4H, m); 2,23-2,12
(2H, m); 2,00 (3H, s); 1,75 (6H, q); 1,64 (6H, d); 1,05 (6H,
s).
MS: APCI(+ve) 448, 450 (M+1).
El compuesto
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida
se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el
Ejemplo 14(iv), y usando
(2R)-1-aminopropan-2-ol.
El compuesto procedente de lo anterior (0,062 g)
se disolvió en diclorometano y se trató con cloruro de hidrógeno
seco en 1,4-dioxano (4N, 0,4 ml), y se concentró
después de 10 minutos. El residuo se filtró en diclorometano (10
ml) para dar el compuesto del título (0,033 g) como un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,57
(2H, bs); 7,35 (1H, s); 4,04-3,96 (1H, m);
3,10-3,06 (4H, m); 2,95 (2H, t); 2,85 (2H, t);
2,16-2,10 (2H, m); 1,98 (3H, s); 1,73 (6H, q); 1,62
(6H, s); 1,21 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420, 422 (M+1).
P.f.: 224-226°C.
Se agitaron juntos
N-(1-adamantilmetil)-2,5-dicloroisonicotinamida
(2,32 g) y tributil(vinil)estannano (2,61 g) en
N,N-dimetilformamida seca (50 ml), a temperatura
ambiente en nitrógeno. Esto último se trató con unos pocos
cristales de
2,6-diterc-butil-4-metilfenol
y dicloro[bis(trifenilfosfina)]paladio (II) (0,24
g). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 4 horas, y
se enfrió subsiguientemente hasta la temperatura ambiente. La
mezcla se vertió en acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (2
x 25 ml) y después con salmuera (30 ml). Los orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:diclorometano (1:20), para dar el
compuesto del subtítulo (2,21 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58
(1H, s); 7,62 (1H, s); 6,79 (1H, dd); 6,36 (1H, bs); 6,25 (1H, dd);
5,56 (1H, dd); 3,19 (2H, d); 1,98 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H,
s).
MS: APCI(+ve) 331, 333 (M+1).
Se disolvió
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-vinil-isonicotinamida
(Ejemplo 29(i)) (1,70 g) en diclorometano (50 ml), se trató
con ácido acético (1 ml), y se enfrió hasta -78°C en nitrógeno. Se
burbujeó ozono a través de la disolución resultante, durante 2
horas, mientras se mantenía la temperatura. Se burbujeó nitrógeno
subsiguientemente a través de la disolución, durante 10 minutos, y
se añadió sulfuro de dimetilo (2 ml). La disolución se calentó
hasta la temperatura ambiente, se lavó con bicarbonato sódico (2 x
10 ml) y con salmuera (30 ml); los orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:diclorometano (1:20), para dar el
compuesto del subtítulo (1,13 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,06
(1H, s); 8,81 (1H, s); 8,15 (1H, s); 6,20 (1H, bs); 3,17 (2H, d);
2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 333, 335 (M+1).
Se disolvió
N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-formilisonicotinamida
(Ejemplo 29(ii)) (0,2 g) en metanol (10 ml), y se añadió
3-aminopropil(metil)carbamato de
terc-butilo (0,39 g) junto con ácido acético (0,2 ml). La
mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y después
se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,25 g), y la reacción se
agitó durante 20 horas, se concentró y el residuo se repartió entre
disolución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (10 ml) y acetato de
etilo (10 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se volvió
a extraer con ácido clorhídrico 2 N (2 x 10 ml). Los extractos
acuosos combinados se basificaron con disolución acuosa 5 M de
hidróxido amónico, se extrajeron en acetato de etilo (2 x 25 ml), y
los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en
diclorometano y se trató con cloruro de hidrógeno seco en
1,4-dioxano (4N, 1 ml), y se concentró después de 2
horas, para dar el material desprotegido. El residuo se
recristalizó en diclorometano (10 ml) para dar el compuesto del
título (0,110 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,75
(1H, s); 8,67 (1H, bt); 7,56 (1H, s); 4,48 (2H, s); 3,27 (2H, t);
3,18-3,09 (4H, m); 2,75 (3H, s);
2,25-2,15 (2H, m); 2,01 (3H, s); 1,76 (6H, q); 1,65
(6H, s).
MS: APCI(+ve) 405, 407 (M+1).
P.f.: 285-287°C
El
2-{[(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)metil]amino}etil(2-hidroxietil)carbamato
de
terc-butilo se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 29 (iii), y usando 2-aminoetil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo. Aquél se disolvió en diclorometano, y se trató con cloruro de hidrógeno seco en 1,4-dioxano (4 N, 1 ml), y se concentró después de 2 horas, para dar el material desprotegido. El residuo se recristalizó en diclorometano (5 ml), para dar el compuesto del título (0,118 g) como un sólido blanco.
terc-butilo se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 29 (iii), y usando 2-aminoetil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo. Aquél se disolvió en diclorometano, y se trató con cloruro de hidrógeno seco en 1,4-dioxano (4 N, 1 ml), y se concentró después de 2 horas, para dar el material desprotegido. El residuo se recristalizó en diclorometano (5 ml), para dar el compuesto del título (0,118 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,76
(1H, s); 8,64 (1H, t); 7,55 (1H, s); 4,51 (2H, s);
3,85-3,83 (2H, m); 3,57-3,32 (4H,
m); 3,23-3,21 (2H, m); 3,08 (2H, d); 1,99 (3H, s);
1,74 (6H, q); 1,62 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 421, 423 (M+1).
P.f.: 289-292°C.
El
2-{[(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)metil]amino}etil(metil)carbamato
de terc-buti-
lo se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 29 (iii), y usando 2-aminoetil(metil)carbamato de terc-butilo.
lo se obtuvo como un aceite mediante el método esquematizado para el Ejemplo 29 (iii), y usando 2-aminoetil(metil)carbamato de terc-butilo.
Aquél se disolvió en diclorometano, y se trató
con cloruro de hidrógeno seco en 1,4-dioxano (4N, 1
ml), y se concentró después de 3 horas, para dar el material
desprotegido. La purificación se realizó mediante HPLC de fase
inversa preparativa. El compuesto (0,058 g) se disolvió
subsiguientemente en diclorometano, y se trató con cloruro de
hidrógeno seco en 1,4-dioxano (4 N, 0,4 ml), y se
concentró después de 10 minutos, para dar el compuesto deseado como
un sólido blanco (0,062 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,73
(1H, s); 8,66 (1H, t); 7,55 (1H, s); 4,54 (2H, s);
3,58-3,55 (2H, m); 3,50-3,47 (2H,
m); 3,08 (2H, d); 2,81 (3H, s); 1,99 (3H, s); 1,74 (6H, q); 1,63
(6H, s).
MS: APCI(+ve) 391, 393 (M+1).
P.f.: 259-262°C.
Se disolvió
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-vinilisonicotinamida
(0,37 mmolar, 125 mg) (Ejemplo 29(i)) en una mezcla de
metanol (1 ml), isopropanol (1 ml) y ácido acético (1 ml). La
disolución resultante se trató con 2-aminoetanol (1
ml), y se calentó hasta 100°C durante 18 h. La disolución se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió en disolución
saturada de bicarbonato sódico (20 ml), y se extrajo con
diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano:amoníaco
(10:30:0,1). El material aislado se disolvió en una disolución de
cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 ml de una
disolución 4 M), y se concentró para dar el compuesto del título
como un polvo incoloro (0,027 g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (2H, m); 8,62 (1H, s);
8,55 (1H, t); 7,41 (1H, s); 3,68 (2H, t); 3,32 (2H, m); 3,20 (2H,
m); 3,04 (2H, m); 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, m);
1,71-1,57 (6H, m); 1,53 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 392, 394 (M+1).
P.f.: 242-244°C.
Se disolvió
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-vinil-isonicotinamida
(0,37 mmolar, 125 mg) (Ejemplo 29(i)) en una mezcla de
metanol (1 ml), isopropanol (1 ml) y ácido acético (1 ml). La
disolución resultante se trató con 3-aminopropanol
(1 ml), y se calentó hasta 100°C durante 18 h. La disolución se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió en disolución
saturada de bicarbonato sódico (20 ml), y se extrajo con
diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano:amoníaco
(10:30:0,1). El material aislado se disolvió en una disolución de
cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 ml de una
disolución 4 M), y se concentró para dar el compuesto del título
como un polvo incoloro (0,025 g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,82 (2H, m); 8,62 (1H, s);
8,54 (1H, t); 7,43 (1H, s); 3,50 (2H, t); 3,30 (2H, m); 3,17 (2H,
m); 3,02 (2H, m); 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, m); 1,78 (2H, quintete);
1,71-1,57 (6H, m); 1,53 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 406, 408 (M+1).
P.f.: 240-242°C.
Una disolución de
alil(metil)carbamato de terc-butilo (0,27 g)
en 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (6,24 ml
de una disolución 0,5 M en tetrahidrofurano) se calentó a reflujo
en nitrógeno durante 4 horas. La disolución se enfrió hasta 0°C, y
se añadió fosfato potásico (1,5 ml de una disolución 3 M en agua).
La mezcla se agitó durante 15 minutos, y se añadió una disolución
de
N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida
(Ejemplo 1(ii)) (0,50 g) y
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil]paladio
(II) (0,045 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml). La
mezcla se calentó a 60°C en nitrógeno durante 3 horas, se diluyó
con salmuera saturada (25 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3
x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
iso-hexano:acetato de etilo (6:1 hasta 1,5:1). El material
aislado (0,50 g) se disolvió en una disolución de cloruro de
hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml de una disolución 4
M), y se concentró; el sólido resultante se recristalizó en
1,4-dioxano/metanol, y el sólido se recogió por
filtración para dar el compuesto del título (0,19 g) como un polvo
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,84 (2H, ancho); 8,60 (1H,
s); 8,53 (1H, t); 7,35 (1H, s); 2,95-2,82 (6H, m);
2,02 (2H, q); 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 378/376 (M+1).
P.f.: 210-212°C.
Se añadió
n-butil-litio (2,51 ml de una
disolución 2,5 M en hexanos) a diisopropilamina (0,88 ml) en
tetrahidrofurano seco (15 ml) a -65°C. A esta disolución se añadió
gota a gota una disolución de
5-bromo-2-metoxipiridina
(0,82 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml), durante 30 minutos a
-65°C. Después se añadió, en pequeñas porciones, una disolución de
isocianato de 1-adamantilmetilo (1 g) en
tetrahidrofurano seco (10 ml), durante 30 minutos at -65°C. La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C, se diluyó con
salmuera saturada (20 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 20
ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:acetona (19:1 hasta 2,5:1), para dar el compuesto del
subtítulo (1,1 g) como un polvo incoloro.
MS: APCI(+ve) 381/379 (M+1)
Se añadió yoduro de sodio (0,48 g) a una
disolución de cloruro de trimetilsililo (0,41 ml) en acetonitrilo
(30 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadió
N-(1-adamantilmetil)-5-bromo-2-metoxiisonicotinamida
(0,94 g) (Ejemplo 35(i)), y la mezcla de reacción se
calentó a 60°C en nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con agua (150 ml), y el sólido resultante se recogió por
filtración y se secó por medio de un azeótropo de etanol/tolueno.
El sólido se trituró con éter dietílico y se recogió por filtración
para dar el compuesto del subtítulo (0,70 g).
Una suspensión de nosilato de
(S)-glicidilo (0,29 g), carbonato de cesio
(1,82 g) y
N-(1-adamantilmetil)-5-bromo-2-hidroxiisonicotinamida
(0,41 g) (Ejemplo 35(ii)), en N,N-dimetilformamida
anhidra (6 ml), se calentó a 60°C en nitrógeno durante 2 horas. La
mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente,
se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x
20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo (4:1 hasta 0:1), para dar el
compuesto del subtítulo (0,12 g).
MS: APCI(+ve) 423/421 (M+1)
Una mezcla de
N-(1-adamantilmetil)-5-bromo-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]isonicotinamida
(0,12 g) (Ejemplo 35 (iii)), metilamina acuosa al 40% (4 ml) y
1,4-dioxano (4 ml) se agitó durante 4 horas. La
mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una disolución de
acetato de etilo:etanol:amoniaco 0,880 (4:1:0,1 hasta 1,5:1:0,1).
El material aislado se disolvió en una disolución de cloruro de
hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml de una disolución 4
M), y se concentró para dar el compuesto del título (0,039 g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (1H, ancho); 8,60 (1H,
ancho); 8,49 (1H, t); 8,36 (1H, s); 6,83 (1H, s); 5,87 (1H, d);
4,3-4,1 (3H, m); 2,92 (2H, d); 2,57 (3H, triplete
ancho); 1,94 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 454/452 (M+1).
Se calentaron en un tubo cerrado herméticamente,
a 160°C,
N-(1-adamantilmetil)-2,3-dicloroisonicotinamida
(0,4 g) y 3-aminopropilcarbamato de
terc-butilo (0,4 g) en DMSO (4 ml), durante 5 h. Se añadió
acetato de etilo, y la disolución se lavó con disolución de
NaHCO_{3}, con agua, con disolución de KHSO_{4} y con agua. La
disolución se secó, y el disolvente se evaporó. El aceite
resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida, usando acetato
de etilo/hexano como eluyente, para dar el compuesto del título
como un aceite incoloro (0,41 g).
MS (ES+) 477, 479.
Se trató
3-[(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-3-cloropiridin-2-il)amino]propilcarbamato
de terc-butilo (0,41 g) (Ejemplo 36(i)) en metanol
(15 ml) con una disolución de HCl en 1,4-dioxano (4
ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La
disolución se evaporó. Se añadió metanol, y la disolución se
evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo
pálido.
MS (ES+) 377, 379.
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,18
g) a
N-(1-adamantilmetil)-2-[(3-aminopropil)amino]-3-cloro-isonicotinamida
(0,32 g) (Ejemplo 36(ii)) y
3-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}propanal
(0,16 g) en diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó durante 18 h
a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de NaHCO_{3}, y
el producto se extrajo en diclorometano. La disolución se secó, y
el disolvente se evaporó. La cromatografía ultrarrápida, usando
NH_{3}/MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, dio el compuesto del
título como un aceite incoloro.
Se trató
N-(1-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)amino]-propil}amino)3-cloro-isonicotinamida
(Ejemplo 36(iii)) en metanol (5 ml) con HCl en
1,4-dioxano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó. El producto se
purificó mediante HPLC de fase inversa, usando
NH_{3}/H_{2}O/CH_{3}CN como eluyente. El aceite resultante en
metanol se trató con HCl etéreo, y se evaporó el disolvente para
producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,14
g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (1H, t), 8,10 (1H, d),
6,86 (1H, d), 3,65-3,74 (6H, m),
3,30-3,36 (6H, m), 3,075 (2H, d),
2,12-2,22 (2H, m), 1,93-2,02 (7H,
m), 1,77 (3H, d), 1,69 (3H, d), 1,62 (6H, s).
MS (APCI+) 493, 495 [M+H]^{+}.
Se sabe que ciertos compuestos tales como el
trifosfato de benzoilbenzoil-adenosina (bbATP) son
agonistas del receptor P2X_{7}, dando lugar a la formación de
poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996),
37(3), p. 126). Por consiguiente, cuando el receptor
se activa utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una
sonda fluorescente de DNA), se observa un aumento en la
fluorescencia del bromuro de etidio fijado al DNA intracelular. El
aumento de fluorescencia se puede utilizar como medida de la
activación del receptor P2X_{7} y, por consiguiente, para
cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor de
P2X_{7}.
De esta manera, se ensayaron todos y cada uno de
los compuestos del título de los Ejemplos para determinar la
actividad antagonista en el receptor de P2X_{7}. Así, el ensayo se
realizó en cápsulas de microtitulación de 96 pocillos con fondo
plano, llenándose los pocillos con 250 \mul de disolución de
ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células
THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml), que contenía
bromuro de etidio 10^{-4}M, 25 \mul de una disolución tampón
rica en potasio que contenía bbATP 10^{-5}M, y 25 \mul de la
disolución tampón rica en potasio que contenía 3 x 10^{-5}M del
compuesto de ensayo. La placa se cubrió con una lámina de plástico,
y se incubó a 37°C durante 1 hora. La placa se leyó luego en un
lector de placas fluorescente Perkin-Elmer,
excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchuras de rendija: Ex 15
nm, Em 20 nm. Para fines de comparación, se utilizaron por separado
en el ensayo bbATP (un agonista del receptor de P2X_{7}) y
5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor
de P2X_{7}), como controles. A partir de las lecturas obtenidas,
se calculó una cifra de pCI_{50} para cada compuesto de ensayo,
siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración de
compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad del
agonista bbATP en un 50%. Todos los compuestos de los Ejemplos
demostraron actividad antagonista, teniendo una cifra pCI_{50}
> 4,50. Por ejemplo, los compuestos del Ejemplo 12 y del Ejemplo
26 tuvieron valores de pCI_{50} de 7,1 y 7,8,
respectivamente.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula
en la que m representa 1, 2 ó
3;
cada R^{1} representa independientemente un
átomo de hidrógeno o de halógeno;
A representa C(O)NH o
NHC(O);
Ar representa un grupo
uno de R^{2} y R^{3} representa
halógeno, nitro, amino, hidroxilo, o un grupo seleccionado de (i)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido
con al menos un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (iii) alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al
menos un átomo de halógeno, y (iv) cicloalquiloxi
C_{3}-C_{8}, y el otro de R^{2} y R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno;
R^{4} representa un grupo
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de hidroxilo, halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, y (di) -alquil
C_{1}-C_{4}-amino (él mismo
opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo)), o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} (opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo,
halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}); y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede
estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6};
con las condiciones de que:
- (a)
- cuando n sea O, entonces A sea NHC(O), y
- (b)
- cuando n sea 1, X represente oxígeno y A sea C(O)NH, entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido, o, cuando uno de R_{6} y R_{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R_{6} y R_{7} no represente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido; y
- (c)
- cuando n es 1, X sea oxígeno, azufre o >NH, y A sea NHC(O), entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido, o, cuando uno de R^{6} y R^{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R^{6} y R no represente un alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o -CH_{2}CH_{2}OH;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que
m representa 1, 2 ó 3;
cada R^{1} representa independientemente un
átomo de hidrógeno o halógeno;
A representa C(O)NH o
NHC(O);
Ar representa un grupo
uno de R^{2} y R^{3} representa
halógeno, nitro, amino, hidroxilo, o un grupo seleccionado de (i)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido
con al menos un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (iii) alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al
menos un átomo de halógeno, y (iv) cicloalquiloxi
C_{3}-C_{8}, y el otro de R^{2} y R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno;
R^{4} representa un grupo
X representa un átomo de oxígeno o de azufre o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
y
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, grupo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de hidroxilo, halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6};
con las condiciones de que:
- (d)
- cuando n sea 0, entonces A sea NHC(O), y
- (e)
- cuando n sea 1, X represente oxígeno y A sea C(O)NH, entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o ambos no representen simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido, o, cuando uno de R^{6} y R^{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R^{6} y R^{7} no represente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido, y (f) cuando n sea 1, X sea oxígeno, azufre o >NH, y A sea NHC(O), entonces R^{6} y R^{7} no representen ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o no representen ambos simultáneamente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido, o, cuando uno de R^{6} y R^{7} represente un átomo de hidrógeno, entonces el otro de R^{6} y R^{7} no represente un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o -CH_{2}CH_{2}OH;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que m es 1.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa NHC(O).
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar representa un grupo de
fórmula (II) o (III).
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que Ar representa un grupo de fórmula (II).
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R^{2} y R^{3}
representa un átomo de halógeno, y el otro de R^{2} y R^{3}
representa un átomo de hidrógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que n es 0.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
m representa 1;
cada R^{1} representa un átomo de
hidrógeno;
A representa NHC(O);
Ar representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
uno de R^{2} y R^{3} representa
un átomo de halógeno, y el otro de R^{2} y R^{3} representa un
átomo de hidrógeno; R^{4} representa un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con al
menos un grupo hidroxilo;
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} (opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo y
(di)-alquil
C_{1}-C_{2}-amino (él mismo
opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo)), o
cicloalquilo C_{6} (sustituido con al menos un grupo
hidroxilo);
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{2} sustituido con al menos un grupo hidroxilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que
m representa 1;
cada R^{1} representa un átomo de
hidrógeno;
A representa NHC(O);
Ar representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
uno de R^{2} y R^{3} representa
un átomo de halógeno, y el otro de R^{2} y R^{3} representa un
átomo de
hidrógeno;
R^{4} representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo >N-R^{8};
n es 0 ó 1;
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{2}-C_{3} opcionalmente sustituido con al
menos un grupo hidroxilo;
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos hidroxilo;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{2} sustituido con al menos un grupo
hidroxilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 que
se selecciona de uno cualquiera de:
N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-isonicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-{3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil}nicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]
amino}propil)nicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)nicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-2-(3-aminopropil)-5-cloroisonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(etilamino)propil]isonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(3-hidroxipropil)amino]-etil}tio)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propil)-isonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)amino]propil}-isonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}-amino)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(isopropilamino)propil]isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(4-metilciclohexil)amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(metilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida,
Bis(trifluoroacetato) de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[3-(metilamino)propil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}amino)propil]-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(dietilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}propil)-isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propil}-isonicotina-
mida,
mida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[3-(metilamino)propil]amino}metil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}amino)metil]isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[2-(metilamino)etil]amino}metil)isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)amino]etil}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]etil}isonicotinamida,
Hidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(metilamino)propil]isonicotinamida,
N-(1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]oxi}isonicotinamida,
Dihidrocloruro de
N-(1-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3-hidroxipropil)amino]propil}amino)-3-cloroisonicotinamida,
y todas las sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de los
mismos.
\newpage
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
- (i)
- cuando n es 0 y R^{5} representa CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- en la que R^{10} representa -C(O)H o -CH_{2}L^{1}, L^{1} representa un grupo saliente, y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{11} representa -C(O)H o -CH_{2}L^{2}, L^{2} representa un grupo saliente, y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{12} representa -C(O)H o -CH_{2}L^{3}, L^{3} representa un grupo saliente, y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de la fórmula (XIII), HNR^{6}R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), en condiciones de aminación reductora cuando R^{10}, R^{11} o R^{12} representan -C(O)H, o en presencia de una base adecuada cuando R^{10}, R^{11} o R^{12} representan -CH_{2}L^{1}, -CH_{2}L^{2} o -CH_{2}L^{3}; o
- (ii)
- cuando n es O, R^{5} es (CH_{2})_{2}, y R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X), tal como se define en (i) aquí arriba, en la que R^{10} representa -CH_{2}L^{1}, o un compuesto de la fórmula (XI), tal como se define en (i) aquí arriba, en la que R^{11} representa -CH_{2}L^{2}, o un compuesto de la fórmula (XII), tal como se define en (i) aquí arriba, en la que R^{12} representa -CH_{2}L^{3}, con un cianuro de metal alcalino, seguido de una reacción de hidrogenación; o
- (iii)
- cuando n es 0, R^{5} es (CH_{2})_{2}, y al menos uno de R^{6} y R^{7} es distinto de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto como se preparó en (ii) aquí arriba, con al menos un compuesto de la fórmula (XIV), R^{13}C(O)H, en la que R^{13} representa un alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} tal como se define para R^{6} y R^{7} en la fórmula (I), en condiciones de aminación reductora; o
- (iv)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- en la que R^{14} representa un grupo saliente, y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{15} representa un grupo saliente, y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
- en la que R^{16} representa un grupo saliente, y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de la fórmula
- en la que R^{5'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido tal como se define para R^{5} en la fórmula (I), y R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), seguido de una reacción de hidrogenación; o
- (v)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se define en (iv) aquí arriba, con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{5'} es como se define en la fórmula (XVIII) en (iv) aquí arriba, seguido de una reacción de hidrogenación y después una reacción de oxidación, y después seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula (XIII) como se define en (i) aquí arriba, en condiciones de aminación reductora; o
- (vi)
- cuando n es 1 y X es oxígeno o >N-R^{8}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{17} representa un grupo saliente, y m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{18} representa un grupo saliente, y m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o
- un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en la que R^{19} representa un grupo saliente, y m, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X' representa oxígeno o >N-R^{8}, y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la fórmula (I); o
- (vii)
- cuando A es NHC(O), n es 1 y X es azufre, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que, en cada una de las fórmulas (XXIV), (XXV) y (XXVI), L^{4} representa un grupo saliente, y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que m y R^{1} son como se definen en la fórmula (); o
- (viii)
- cuando A es C(O)NH, n es 1 y X es azufre, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en las que, en cada una de las fórmulas (XXVIII), (XXIX) y (XXX), R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
- en la que L^{5} representa un grupo saliente, y m y R^{1} son como se definen en la fórmula (I); o
- (ix)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5} sustituido tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- o un compuesto de la fórmula
- o un compuesto de la fórmula
- en la que, en cada una de las fórmulas (XXXII), (XXXIII) y (XXXIV), Y representa un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}, y m, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
\newpage
- con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) aquí arriba, y opcionalmente después hacer reaccionar con un agente alquilante C_{1}-C_{6} o con un agente halogenante; o
- (x)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido, tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se define en (iv) aquí arriba, con compuesto pretratado de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L^{6} representa un átomo de hidrógeno y R^{5'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido tal como se define para R^{5} en la fórmula (I), y R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), en la que el compuesto de la fórmula (XXXV) se trata previamente con un agente hidroborante; o
- (xi)
- cuando n es 0 y R^{5} representa un grupo alquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente sustituido, tal como se define en la fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se definen en (iv) aquí arriba, en presencia de un catalizador adecuado, con un compuesto tratado previamente de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L^{7} representa un átomo de hidrógeno y R^{5'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido tal como se define para R5 en la fórmula (I), y P es un grupo protector adecuado, en la que el compuesto de la fórmula (XXXVIII) se trata previamente con un agente hidroborante, seguido de la eliminación del grupo protector, P, en una reacción de desprotección, seguido después de una reacción de oxidación y después de una reacción con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) más arriba, en condiciones de aminación reductora; o
- (xii)
- cuando n es 0 y R^{5} es (CH_{2})_{2}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se definen en (iv) aquí arriba, con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{20} representa un grupo saliente apropiado, en presencia de un catalizador adecuado, seguido de una reacción con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) aquí arriba; o
- (xiii)
- cuando n es 0 y R^{5} es CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV), (XVI) o (XVII), tal como se define en (iv) aquí arriba, con un compuesto de la fórmula (XXXIX), tal como se define en (xii) aquí arriba, seguido de una reacción de oxidación y seguido después de una reacción con un compuesto de la fórmula (XIII), tal como se define en (i) aquí arriba, en condiciones de aminación reductora;
y opcionalmente, después de (i),
(ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii)
o (xiii), llevar a cabo uno o más de los
siguientes:
\bullet convertir el compuesto obtenido en un
compuesto adicional según la reivindicación 1,
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del compuesto.
\newpage
13. Un compuesto intermedio de fórmula
en la que T representa -C\equivC-
o
-CH_{2}CH_{2}-:
R^{30} representa -CHO, -CH_{2}OP^{1} o un
grupo de fórmula
P^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector adecuado;
P^{2} representa un grupo protector
adecuado;
P^{3} representa un grupo protector
adecuado;
R^{31} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; y
M, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Un compuesto intermedio según la
reivindicación 13, en el que:
m representa 1;
A representa NHC(O);
cada R^{1} representa un átomo de
hidrógeno;
R^{2} representa un átomo de halógeno; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo según una de las reivindicaciones 1 a 11, en
asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
16. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 15,
que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I) o sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I) o sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad obstructiva
de las vías respiratorias.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que la
enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
21. Uso de un compuesto de fórmula (I) o sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de osteoartritis.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0103836A SE0103836D0 (sv) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Novel compounds |
SE0103836 | 2001-11-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2274110T3 true ES2274110T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=20286020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02783941T Expired - Lifetime ES2274110T3 (es) | 2001-11-16 | 2002-11-12 | Derivados de n-adamantilmetilo e intermedios como composiciones farmaceuticas y procedimientos para su preparacion. |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7129246B2 (es) |
EP (1) | EP1448195B1 (es) |
JP (1) | JP4559077B2 (es) |
KR (1) | KR20040058290A (es) |
CN (1) | CN1585640B (es) |
AR (1) | AR037534A1 (es) |
AT (1) | ATE344034T1 (es) |
AU (1) | AU2002347741B2 (es) |
BR (1) | BR0214142A (es) |
CA (1) | CA2464863A1 (es) |
CO (1) | CO5580747A2 (es) |
DE (1) | DE60215851T2 (es) |
DK (1) | DK1448195T3 (es) |
ES (1) | ES2274110T3 (es) |
HK (1) | HK1067048A1 (es) |
HU (1) | HUP0402560A3 (es) |
IL (1) | IL161693A0 (es) |
IS (1) | IS7261A (es) |
MX (1) | MXPA04004498A (es) |
MY (1) | MY136430A (es) |
NO (1) | NO20042155L (es) |
NZ (1) | NZ532755A (es) |
PL (1) | PL370855A1 (es) |
PT (1) | PT1448195E (es) |
RU (1) | RU2300525C2 (es) |
SE (1) | SE0103836D0 (es) |
TW (1) | TW200407297A (es) |
UA (1) | UA77978C2 (es) |
WO (1) | WO2003041707A1 (es) |
ZA (1) | ZA200403682B (es) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI258462B (en) * | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0300480D0 (sv) * | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1644042A1 (en) * | 2003-05-29 | 2006-04-12 | AstraZeneca AB | A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate |
RU2350354C2 (ru) * | 2003-05-29 | 2009-03-27 | Астразенека Аб | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТАГОНИСТ Р2Х7 РЕЦЕПТОРА И ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ α |
WO2004105797A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Astrazeneca Ab | A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine |
GB0312609D0 (en) * | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
KR100554155B1 (ko) * | 2003-06-09 | 2006-02-22 | 학교법인 포항공과대학교 | 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법 |
SE0302139D0 (sv) * | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302192D0 (sv) * | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302488D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | New combination |
SA05260265A (ar) * | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
SE0402925D0 (sv) * | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
JP2010510987A (ja) | 2006-11-27 | 2010-04-08 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ヘテロアリールアミド誘導体 |
WO2008114002A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases |
BRPI0809567A2 (pt) | 2007-04-10 | 2014-09-23 | Lundbeck & Co As H | Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto |
PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
ATE494926T1 (de) | 2008-03-25 | 2011-01-15 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung |
MX2011010810A (es) | 2009-04-14 | 2012-01-12 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso. |
EP2386541A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-16 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists |
WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
ES2574840T3 (es) | 2011-07-22 | 2016-06-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7 |
PL2804865T3 (pl) | 2012-01-20 | 2016-06-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Heterocykliczne pochodne amidowe jako antagoniści receptora p2x7 |
KR101576235B1 (ko) * | 2012-11-30 | 2015-12-11 | 한국생명공학연구원 | 신규한 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물 |
CN104812749B (zh) | 2012-12-12 | 2016-12-14 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物 |
JP6295270B2 (ja) | 2012-12-18 | 2018-03-14 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 |
JP6282016B2 (ja) | 2013-01-22 | 2018-02-21 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 |
CA2897459C (en) | 2013-01-22 | 2021-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
CN104163795B (zh) * | 2014-08-19 | 2016-02-03 | 四川大学 | 盐酸烟酰美金刚胺溶剂合物、其制备方法和用途 |
CN104693084B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-03-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
CN104628615B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-04-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含卤代苯的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及其用途 |
CN104628617B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-04-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | N-金刚烷酰胺类葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途 |
CN104628616B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含对硝基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3352912A (en) | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
US3471491A (en) * | 1967-08-28 | 1969-10-07 | Squibb & Sons Inc | Adamantyl-s-triazines |
US3464998A (en) | 1968-03-04 | 1969-09-02 | Searle & Co | Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids |
GB1274652A (en) | 1968-08-27 | 1972-05-17 | Lilly Industries Ltd | Adamantanyl-alkylamine derivatives and their preparation |
US4027035A (en) * | 1968-08-27 | 1977-05-31 | Eli Lilly And Company | Therapeutic uses of adamantanealkylamine compounds |
IL53441A0 (en) | 1977-11-22 | 1978-01-31 | Teva Pharma | Methyladamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4751292A (en) * | 1985-07-02 | 1988-06-14 | The Plant Cell Research Institute, Inc. | Adamantyl purines |
WO1990010622A1 (en) * | 1989-03-10 | 1990-09-20 | Idemitsu Kosan Co. Ltd. | Pyridine derivatives and their salts, and insecticidal/acaricidal agent containing the same as active ingredient |
HU222178B1 (hu) | 1993-08-10 | 2003-04-28 | James Black Foundation Ltd. | Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
FR2761358B1 (fr) * | 1997-03-27 | 1999-05-07 | Adir | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
SE9704545D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
RU2254333C2 (ru) | 1999-04-09 | 2005-06-20 | Астразенека Аб | Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения |
GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0200920D0 (sv) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2001
- 2001-11-16 SE SE0103836A patent/SE0103836D0/xx unknown
-
2002
- 2002-11-07 TW TW091132764A patent/TW200407297A/zh unknown
- 2002-11-12 AU AU2002347741A patent/AU2002347741B2/en not_active Ceased
- 2002-11-12 IL IL16169302A patent/IL161693A0/xx unknown
- 2002-11-12 PL PL02370855A patent/PL370855A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 ES ES02783941T patent/ES2274110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-12 WO PCT/SE2002/002057 patent/WO2003041707A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-12 AT AT02783941T patent/ATE344034T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 DE DE60215851T patent/DE60215851T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-12 EP EP02783941A patent/EP1448195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-12 NZ NZ532755A patent/NZ532755A/en unknown
- 2002-11-12 JP JP2003543594A patent/JP4559077B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 MX MXPA04004498A patent/MXPA04004498A/es active IP Right Grant
- 2002-11-12 BR BR0214142-6A patent/BR0214142A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 US US10/495,711 patent/US7129246B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 CN CN028225171A patent/CN1585640B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 KR KR10-2004-7007397A patent/KR20040058290A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 PT PT02783941T patent/PT1448195E/pt unknown
- 2002-11-12 DK DK02783941T patent/DK1448195T3/da active
- 2002-11-12 CA CA002464863A patent/CA2464863A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-12 HU HU0402560A patent/HUP0402560A3/hu unknown
- 2002-11-12 RU RU2004112780/04A patent/RU2300525C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-14 MY MYPI20024270A patent/MY136430A/en unknown
- 2002-11-15 AR ARP020104406A patent/AR037534A1/es unknown
- 2002-12-11 UA UA20040503316A patent/UA77978C2/uk unknown
-
2004
- 2004-05-11 CO CO04043373A patent/CO5580747A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-13 IS IS7261A patent/IS7261A/is unknown
- 2004-05-13 ZA ZA200403682A patent/ZA200403682B/xx unknown
- 2004-05-25 NO NO20042155A patent/NO20042155L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-12-20 HK HK04110069A patent/HK1067048A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2274110T3 (es) | Derivados de n-adamantilmetilo e intermedios como composiciones farmaceuticas y procedimientos para su preparacion. | |
AU2002347741A1 (en) | N-adamantylmethyl derivates and intermediates as pharmaceutical compositions and processes for their preparation | |
CA2861150C (en) | Morphinan derivative | |
EP2307393B1 (en) | A process for the preparation of the apoptosis promoter abt-263 | |
JP2005519028A5 (es) | ||
AU744313B2 (en) | 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines | |
CA2768881A1 (en) | Fused aminodihydropyrimidone derivatives | |
EP0303697A1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
Sato et al. | Efficient synthesis and biological properties of new benzopentathiepins | |
US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
KR102629923B1 (ko) | 피롤리딘 화합물 | |
CN114539304B (zh) | 一类1,3-氮杂硅烷化合物的合成方法及其应用 | |
US5212173A (en) | Alkylaminoalkylamine and ether compounds, processes and intermediates for their preparation, and medicaments containing them | |
WO2009072062A2 (en) | Novel derivatives of dihydroxypyrrolidine as anti-cancer compounds | |
HU225716B1 (en) | Novel n,n'-bridged bis-indolyl-maleimides | |
EP3773577A1 (en) | Tricyclic ask1 inhibitors | |
US20040029967A1 (en) | Phenylethylamine derivatives and their use in the treatment of melanoma | |
JPS61225153A (ja) | アミン誘導体 | |
NZ625614A (en) | Hepatitis b antiviral agents | |
CZ2000459A3 (cs) | Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy | |
WO2001068638A1 (fr) | Sulfures d'aniline cycliques et leur procedes de preparation |