CN104163795B - 盐酸烟酰美金刚胺溶剂合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（<b>I</b>），还公开了该化合物的制备方法和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、或神经性疼痛等神经退行性疾病。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及盐酸烟酰美金刚胺溶剂合物、其制备方法和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛等神经退行性疾病。
背景技术
盐酸烟酰美金刚胺（NicotinoylmemantineHydrochloride），化学名为N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)烟酰胺盐酸盐（N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)nicotinamidehydrochloride），为新发现的用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病的候选药物，其制备方法和在制备用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途已在文献（1）CN200710130249.4、（2）WO2013037207A1和（3）华西药学杂志2014,29(1):9-10中进行了描述。临床前药效学试验结果表明，盐酸烟酰美金刚胺治疗早脑性痴呆和血管性痴呆效果明确，药效强于盐酸美金刚胺；药代动力学试验结果表明，给予相同剂量的盐酸烟酰美金刚胺与盐酸美金刚胺，盐酸烟酰美金刚胺通过血脑屏障的能力明显强于盐酸美金刚胺，其达峰（Tmax）速度快，最大脑药浓度（Cmax）显著大于盐酸美金刚胺，且维持较高脑药浓度的时间也较长，因此盐酸烟酰美金刚胺具有开发为新型抗神经退行性相关疾病药物的潜力。
发明内容
本发明的目的在于公开结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）；
本发明的另一目的在于公开结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）的制备方法；
本发明的又一目的在于公开结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）可用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛等神经退行性疾病。
本发明所公开的结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）的化学结构式为：
。
本发明所公开的结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）可通过下述方法制备得到：将盐酸烟酰美金刚胺溶于甲醇中，然后静置或持续搅拌或于55℃以下蒸发溶剂即可得到结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）；也可将盐酸烟酰美金刚胺的甲醇溶液与另一溶剂混合，然后静置或持续搅拌或于55℃以下蒸发溶剂，得结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）；所述另一溶剂选自水、甲苯、石油醚、丙酮、C5-10烷烃、C5-10环烷烃，优选为：水、甲苯、石油醚、丙酮、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷；所用甲醇与另一溶剂的体积比为1.0：0.5~50.0，优选体积比为1.0：1.0~10.0。
采用上述方法所得之结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）的单晶结构如图1所示；其晶胞堆积如图2所示；其晶体学参数如下表所示：
。
本发明所用方法反应条件温和、操作简便，所得结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）纯度高。
附图说明
图1是结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）的单晶结构图。
图2是结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）的晶胞堆积图。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入1.0mL甲醇加热溶解，静置析晶，过滤，干燥，得0.7g白色结晶，收率63.7%。
实施例2
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入10.0mL甲醇加热溶解，静置析晶，过滤，干燥，得0.5g白色结晶，收率45.5%。
实施例3
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入2.0mL甲醇加热溶解，持续搅拌析晶，过滤，干燥，得0.68g白色结晶，收率61.8%。
实施例4
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入20.0mL甲醇溶解，然后在40℃蒸发甲醇，过滤析出的结晶，干燥，得0.75g白色结晶，收率68.2%。
实施例5
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入3.0mL丙酮，静置析晶，过滤，干燥，得0.6g白色结晶，收率54.5%。
实施例6
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入12.0mL丙酮，静置析晶，过滤，干燥，得1.0g白色结晶，收率90.9%。
实施例7
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入6.0mL甲苯，静置析晶，过滤，干燥，得0.78g白色结晶，收率70.9%。
实施例8
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入3.0mL石油醚，静置析晶，过滤，干燥，得0.8g白色结晶，收率72.7%。
实施例9
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入6.0mL正己烷，静置析晶，过滤，干燥，得0.72g白色结晶，收率65.5%。
实施例10
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入6.0mL正庚烷，静置析晶，过滤，干燥，得0.8g白色结晶，收率72.7%。
实施例11
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入6.0mL正辛烷，静置析晶，过滤，干燥，得0.83g白色结晶，收率75.5%。
实施例12
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入6.0mL环己烷，静置析晶，过滤，干燥，得0.76g白色结晶，收率69.1%。
实施例13
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入9.0mL丙酮，持续搅拌析晶，过滤，干燥，得0.88g白色结晶，收率80.0%。
实施例14
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入9.0mL丙酮，持续搅拌析晶，过滤，干燥，得0.88g白色结晶，收率80.0%。
实施例15
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入12.0mL甲苯，持续搅拌析晶，过滤，干燥，得0.85g白色结晶，收率77.3%。
实施例16
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入6.0mL石油醚，在30℃蒸发溶剂，过滤析出的结晶，干燥，得0.70g白色结晶，收率63.6%。
实施例17
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入3.0mL去离子水，静置析晶，过滤，干燥，得0.46g白色结晶，收率41.8%。
实施例18
取1.0g盐酸烟酰美金刚胺置于反应瓶中，加入3.0mL甲醇溶解，然后加入6.0mL丙酮，在25℃蒸发溶剂，过滤析出的结晶，干燥，得0.9g白色结晶，收率81.8%。
Claims (2)
1.一种结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）的制备方法，其特征在于将盐酸烟酰美金刚胺的甲醇溶液与另一溶剂混合，然后静置或持续搅拌或于55℃以下蒸发溶剂，得结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）；所述另一溶剂选自：水、甲苯、石油醚、丙酮、C5-10烷烃、环己烷；
。
2.如权利要求1所述的结晶型盐酸烟酰美金刚胺甲醇溶剂合物（I）的制备方法，其特征在于所用甲醇与另一溶剂的体积比为1.0：0.5~50.0。
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