UA77978C2 - N-adamantylmethyl derivatives and intermediates, pharmaceutical composition and method for production thereof - Google Patents
N-adamantylmethyl derivatives and intermediates, pharmaceutical composition and method for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA77978C2 UA77978C2 UA20040503316A UA20040503316A UA77978C2 UA 77978 C2 UA77978 C2 UA 77978C2 UA 20040503316 A UA20040503316 A UA 20040503316A UA 20040503316 A UA20040503316 A UA 20040503316A UA 77978 C2 UA77978 C2 UA 77978C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- adamantylmethyl
- amino
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 260
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 112
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 100
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 nitro, amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 3
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019997 soju Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 6
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QVCOXWYMPCBIMH-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC#C QVCOXWYMPCBIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DSPYCWLYGXGJNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-prop-2-ynylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC#C DSPYCWLYGXGJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CN)C3 XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WFGBYEKUXXAETP-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CN=C=O)C3 WFGBYEKUXXAETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUOLMMJBAYMNEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NC=C1Cl DUOLMMJBAYMNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDWDPUULTDNNBY-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCO IDWDPUULTDNNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZRRQZMNSOFBORF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCN)CCO ZRRQZMNSOFBORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCS GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXDJVQDREJHDMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-ethyl-n-prop-2-ynylcarbamate Chemical compound C#CCN(CC)C(=O)OC(C)(C)C FXDJVQDREJHDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWARHXCROCWEAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=C AWARHXCROCWEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MWHUIKJDZLKFNN-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4,4-dimethylpentyl) carbamate Chemical compound CC(C)(C)C(N)CCOC(N)=O MWHUIKJDZLKFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GFOVTTQVBDEYPP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NC=C1Cl GFOVTTQVBDEYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDMUIQZTHZWGH-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CN=CC=C1C(N)=O QMDMUIQZTHZWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIUHBFOGCTVLEH-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CN=C1O WIUHBFOGCTVLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 101150079855 MAK5 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N [[(2r,3r,4r,5s)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4,5-dibenzoyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C([C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@]1(N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012372 hydroboration reagent Substances 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- RJLCIACWXJHILW-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=NC=C1 RJLCIACWXJHILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005679 sclerosing keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QUFBSMRRKUFHOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-ethyl-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound C=CCN(CC)C(=O)OC(C)(C)C QUFBSMRRKUFHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCPQPQIOJNZIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound C=CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C SCCPQPQIOJNZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних адамантану, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, 2 що їх містять, способів отримання фармацевтичних композицій та їх застосування у терапії.
Рецептор Р2Х»7 (перед тим відомий як рецептор Р27), який є вентильним іонним каналом ліганду, присутній на різних типах клітин, які, як широко відомо, залучені у імуно/запальний процес, особливо, макрофаги, тучні клітини та лімфоцити (Т та В). Активація рецептору Р2Х 7 екстрацелюлярними нуклеотидами, зокрема аденозин-трифосфатом, призводить до вивільнення інтерлейкіну-1В (1-18) та утворення гігантських клітин 70 (макрофаги/мікрогліальні клітини), дегранулювання (тучні клітини) та проліферації (Т клітини), апоптозу та втрати І-селектину (лімфоцити). Рецептори Р2Х7 також локалізовані на клітинах, що представляють антиген (АРС), кератиноцитах, ацинарних клітинах слинних залоз (клітини привушної залози), гепатоцитах та мезангіальних клітинах.
Бажано створити сполуки, ефективні як антагоністи рецептору Р2Х 7 для застосування при лікуванні 72 запальних, імунних або серцево-судинних захворювань, в етіології яких рецептор Р2Х7 може грати роль.
Згідно з представленим винаходом, запропоновано сполуку формули сну в В ї о см 29 де т дорівнює 1, 2 або, переважно 1 або 2; о кожний В! незалежно представляє атом гідрогену або галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), переважно атом гідрогену;
А представляє С(О)МН або, переважно, МНС(О);
Аг представляє групу со 30 є М - до т п З (о) й й чи їч- 35 пе і -х і -
Фу алу один з 2 та КЗ представляє галоген, нітро, аміно, гідроксил, або групу, вибрану з (ї) Сі-Свалкілу, заміщеного, ч 40 як варіант, щонайменше одним атомом галогену, (ії) С з3-Свциклоалкілу, (ії) С--Свалкокси, заміщеного, як но с варіант, щонайменше одним атомом галогену та (їм) Сз-Свциклоалкілокси, а другий з В? та КЗ представляє атом у» гідрогену або галогену;
В" представляє групу 45 т -І
Арк -І (їх о Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу М-К; -і 20 п дорівнює 0 чи 1; со о представляє С.-Свалкіл, який може бути, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси; та В", кожний незалежно, репрезентують атом гідрогену, С.-Свалкіл (як варіант, заміщений щонайменше ов ОДНИМ замісником, вибраним з гідроксилу, галогену, С--Свалкокси, та (ди)-С--С;лалкіламіно (що сам заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою)) або Сз-Свциклоалкіл (заміщений, як варіант, щонайменше гФ) одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси); а ка Геде представляє атом гідрогену або С.-Свалкіл, який може бути, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси; во за умови, що: (а) коли п дорівнює 0, то А представляє МНС(О), (Б) коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, а А представляє С(О)МН, то Б 9 та В" не представляють одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С 41-Свалкіл, або коли один з еЗ та в' представляє атом гідрогену, то другий з З та В" не представляє незаміщений С.1-Свалкіл; та бо (с), коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, сульфур або »МН, а А представляє МНС(О), то ВУ та В! не представляють одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С 1-Свалкіл, або коли один з КЗ та ВЕ" представляє атом гідрогену, то другий з ВЗ та ВЕ" не представляє незаміщений С.-Свалкіл або -снНьЬсноон; або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
Згідно з одним втіленням винаходу запропоновано сполуку формули де т дорівнює 1, 2 або , переважно 1 або 2; їз кожний КЕ! незалежно представляє атом гідрогену або галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), переважно атом гідрогену;
А представляє С(О)МН або, переважно, МНС(О); Аг представляє групу щі І нк ї Же се В
К й з ди Й тах 4 Щ «й се 2 ШО р се: ау) н о один з 2 та КЗ представляє галоген, нітро, аміно, гідроксил, або групу, вибрану з (ї) Сі-Свалкілу, заміщеного, як варіант, щонайменше одним атомом галогену, (ії) С з-Свциклоалкілу, (ії) С--Свалкокси, заміщеного, як варіант, щонайменше одним атомом галогену та (ім) Сз-Свциклоалкілокси, а другий з 22 та ЕЗ представляє атом со гідрогену або галогену; їч-
В" представляє групу в? (о) в їм (Ук
Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу М-К; п дорівнює Очи 1; « о представляє С.-Свалкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним З з гідроксилу, галогену та С.-Свалкокси; а с 25, в" та 28, кожний незалежно, репрезентують атом гідрогену або Сі-Свалкіл, який може бути заміщений, у» як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси; за умови, що: (4) коли п дорівнює 0, то А представляє МНС(О), - 15 (є) коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, а А представляє С(О)МН, то В ЗУ та Б/ не представляють одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С .-Свалкіл, або коли один з 25 та В" - представляє атом гідрогену, то другий з З та В" не представляє незаміщений С.1-Свалкіл, та (Се) (У) коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, сульфур або "МН, а А представляє МНС(О), то БУ та В/ не - 50 представляють одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С /-Свалкіл, або, коли один з КЗ та КЕ" представляє атом гідрогену, то другий з КЗ та В" не представляє незаміщений С4-Свалкіл або (Че) -снНьЬсноон; або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У контексті представленого опису, якщо не показано інше, алкіл-замісник або алкіл у" заміснику може бути лінійним або розгалуженим. Приклади алкілів, що містять до 6 атомів карбону, включають метил, етил, н-пропіл, о ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил та комбінації будь-яких двох або більше з них.
Алкіли у ди-С--Слалкіламінозаміснику можуть бути однаковими або відмінними. Крім того, слід розуміти, що у о визначенні В?, якщо щонайменше одним необов'язковим замісником є гідроксил або алкоксигрупа, він не повинен бути приєднаним до атому карбону сусідній до -Х- або до -МЕ. В. Подібно, у визначенні 29, В та БУ гідроксил 60 або алкоксигрупа не повинні бути приєднаними до атому карбону, сусіднього до атому нітрогену.
Згідно з втіленням винаходу, Аг представляє групу формули (ІЇ) або (ППП).
Згідно з іншим втіленням винаходу, Аг представляє групу формули (ІЇ).
Один з В? та ЕВ представляє галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), нітро, аміно (-МН»), гідроксил, або вибраний з групи: () С.--Свалкіл, переважно Сі-С;алкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одним бо (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма) атомом галогену, як визначено вище, (ії) С 3-Свциклоалкіл
(наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), (іїї) С--Свалкокси, переважно Сі-С,;алкокси, заміщений, як варіант, щонайменше одним (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма) атомом галогену, як визначено вище та (ім) Сз-Свциклоалкілокси (наприклад, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси або циклогексилокси), а другий з В2 та ВЗ представляє атом гідрогену або галогену, як визначено вище.
Згідно з одним втіленням винаходу, один з 22 та ВЗ представляє галоген (як-то хлор або бром) атом, а другий з ВЕ? та КЗ представляє атом гідрогену.
Згідно з втіленням винаходу, п дорівнює 0.
ВЕ? представляє С1-С5 (наприклад, С4-Сз)алкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним 70 замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно) вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод) та С--Сб5, переважно С.і-С;,алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси та комбінації будь-яких двох або більше з них).
Згідно з втіленням винаходу, Е? представляє -Сньо-, -««СНа)», ««СНо)з або -«СНСН(ОНІСН»-. 25 та В", кожний незалежно, репрезентують: т (І) атом гідрогену, (ї) СгСе, переважно С.-Св, алкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно) вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), С4і-Св, переважно Сі-Свалкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гтексокси та комбінації будь-яких двох або більше з них) та (ди)-С 1-Са, переважно С.--Соалкіламіно (що сам заміщений, як варіант, щонайменше одною, наприклад, одною або двома гідроксильними групами), або (ії) Сз--Свциклоалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно) вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод) та
С.і-Св, переважно С.і-Слалкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси та комбінації будь-яких двох або більше з них). с
Згідно з втіленням винаходу, 25 та Б", кожний незалежно, репрезентують: (о, (І) атом гідрогену, (і) С--Свалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно) вибраним з гідроксилу та (ди)-Сі--С., переважно С.-Соалкіламіно (сам, со заміщений, як варіант, щонайменше одною, наприклад, одною або двома, гідроксильними групами), або (ії) Сье-Свциклоалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одною, наприклад, одною або двома гідроксильними і - групами. Фу
Ге; представляє атом гідрогену або С.1-Св5, переважно С.--Сз, алкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним С.4-Сз замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно) в. вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод) та переважно представляє С.і-С;алкокси ча (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси та комбінації будь-яких двох або більше з них).
Згідно з втіленням винаходу 8 представляє атом гідрогену або С .-Сзалкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одною, наприклад, одною або двома гідроксильними групами. «
Згідно з іншим втіленням винаходу, 25 в та 28, кожний незалежно, репрезентують атом гідрогену або С.4-Св - с (наприклад, Сі-Сзалкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно) вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, флуор, хлор, і» бром або йод) та С--Свалкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси та комбінації будь-яких двох або більше з них).
Згідно з подальшим втіленням винаходу, 25 в та В8, кожний незалежно, репрезентують атом гідрогену - або С.-С5 (наприклад, С.--Сзалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одною, наприклад, одною, двома або -І трьома гідроксильними групами, як-то -СН»з, -СоНв, -«СН(СН»з)», -«СНЬОН, «СНО» ОН, «СНо)зОон, -СН(СНУ)СнНьОонН, -бсн-сн(СснзюнН, -СНАСН(ОнНсСНнНУІ -СНОСН(ОНІСНЬОН, -СНЬС(СНУІ)»ОН, -СН(ізопропіл)СНЬОН, -СН(ІСНЬООН)», або ре) -СНос(СНУ СНО. -І 20 Згідно з втіленням винаходу запропоновано підгрупу сполук формули (1), та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, в яких: со т дорівнює 1; кожний В! представляє атом гідрогену;
А представляє групу МНОИс(О); 25 Аг представляє групу о ді їй з вх в бо К ни ВО
ФО де ФО в один з В2 та З представляє атом галогену, а другий з В2 та КЗ представляє атом гідрогену; бо В" представляє групу рю сх
Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу »М-В8; п дорівнює Оабо 1;
В? представляє С.-Сзалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою; 70 25 та В", кожний незалежно, репрезентують атом гідрогену, С4-Свалкіл (як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу та (ди)-С--Соалкіламіно (сам, заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою)), або Сециклоалкіл (заміщеного щонайменше одною гідроксильною групою);
ВЗ представляє атом гідрогену або Соалкіл заміщений щонайменше одною гідроксильною групою; а об'єкти умов (а), (Б) та (с) зазначено вище.
Згідно з іншим втіленням винаходу запропоновано наступну підгрупу сполук формули (І) та її рармацевтично прийнятні солі або сольвати, в яких: т дорівнює 1; кожний К представляє атом гідрогену;
А представляє групу МНОИс(О);
Аг представляє групу . Е ро з іо) й ої ча чі ; о аю) св) ча один з В2 та З представляє атом галогену, а другий з В2 та КЗ представляє атом гідрогену;
В" представляє групу Ф де - 7 А ху. т т и: я (Ух
Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу 2-8; « п дорівнює 0 чи 1; -ш с во представляє Со-Сзалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою; )» 25 та В", кожний незалежно, репрезентують атом гідрогену або С.-Свалкіл, заміщений, як варіант, одною або двома гідроксильними групами;
ВЗ представляє атом гідрогену або Соалкіл, заміщений щонайменше одною - гідроксильною групою; та -І об'єкти умов (4), (е) та (Ї) зазначено вище.
Приклади сполук винаходу включають: ік М-(1-Адамантилметил)-5-хпор-2-13-((З-гідроксипропіл)-аміно|пропіл)-ізонікотинамід, -І 20 М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-31-(З-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-13-(З-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-нікотинамід, со М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-1(15)-2-гідрокси-1-метилетил|аміно)пропіл)нікотинамід,
М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-1(1 К)-2-гідрокси-1-метилетилі|-аміно)-пропіл)нікотинамід,
М-Адамантилметил)-2-(3-амінопропіл)-5-хлорізонікотинаміду дигідрохлорид, 59 М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-І(3-(етиламіно)пропіліізонікотинаміду дигідрохлорид,
ГФ) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-((З-гідроксипропіл)аміно|-етил)тіо)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид, де М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(15)-2-гідрокси-1-метилетил|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, 6о М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-12-(З-гідроксипропил)аміно|етокси)-ізонікотинаміду гідрохлорид
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-(2-гідроксіетил)аміно|етил)-аміно)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-(ізопропіламіно)пропілізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(25)-2-гідроксипропіл|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-3(-(2К)-2,3-дигідроксипропіл|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид, бо М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(-:((25)-2,3-дигідроксипропіл|-аміно)-пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(4-метилциклогексил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(1К)-1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-12-(метиламіно)етил|-аміно)-пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-Ї3-(метиламіно)пропіліаміно)-пропіл)ізонікотинаміду біс(трифлуорацетат),
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-(32-(2-гідроксіетил)аміно|-етил)аміно)пропіліізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-3(-12-(дієтиламіно)етил|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид, 70 М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-12-гідрокси-1-(гідроксиметил)етил|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)(метил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-((2К)-2-гідроксипропіл|аміно)-пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(1І3-(метиламіно)пропіл|-аміно)метил)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-((2-(2-гідроксіетил)аміно|)етил)аміно)метиліізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-(метиламіно)етилі|аміно)метил)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)аміно|етил)ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(З-гідроксипропіл)аміно|етил)-ізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-(метиламіно)пропіліізонікотинаміду дигідрохлорид,
М-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-((25))-2-гідрокси-(метиламіно)пропіл|окси)ізонікотинамід,
М-(1-Адамантилметил)-2-(13-(Ібіс(3-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-аміно)-хлорізонікотинаміду дигідрохлорид та усі фармацевтично прийнятні солі та сольвати будь-якого одного з них.
Згідно з представленим винаходом крім того запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), яку сч об ВИЗНачеНно вище, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, який полягає: (ї) коли п дорівнює 0, а Е? представляє СН», у реакції сполуки формули і9) де
В с с че
ЕЕ (22) 1 к -
М і - ; Ген. де КО представляє -С(О)Н або -СН 21, 11 представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген, пара-толуолсульфонат або метансульфонат), а т, В", В2 та В визначено у формулі (І), або « сполуки формули | -ш с ді )» їх й і лен В ад: нім -і М ві: е ЕЙ -1 50 щі С)
ІЧ е) де К'!! представляє -С(О)Н або -СН 212, 12 представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген, пара-толуолсульфонат або метансульфонат), а т В, В2 та ЕЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули 557 сн ви о і
ГІ 5 60 в е і ою 65 де ВК? представляє -С(О)Н або -СН 212, 12 представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген, пара-толуолсульфонат або метансульфонат), а т, В, В? та ВЗ визначено у формулі (І),
зі сполукою формули (ХІІ), НМЕУВ", де КЗ та ЕВ" визначено у формулі (І), в умовах відновного амінування, коли 2!9, в"! або В! представляють -С(О)Н, або у присутності придатної основи, коли В 19, в!! або В? представляють -СН»Ї ", -СН»Ї 2 або -СН»Ї; або (ії), коли п дорівнює 0, КЕ? представляє (СН»)», а обидва БЕЗ та ВЕ" представляють гідроген, у реакції сполуки формули (Х), яку визначено у (ї) вище, в якій К 19 представляє -СНоЇ ", або сполуки формули (ХІ), як визначено у () вище, в якій Б! представляє -СН»12, або сполуки формули (ХІЇ), яку визначено у (ї) вище, в якій В 72 представляє -СН»Ї У, з ціанідом лужного металу, а потім у реакції гідрування; або 70 (її), коли п дорівнює 0, КЕ? представляє (СН 2)», а щонайменше один з 29 та В не є гідрогеном, у реакції сполуки, яку отримано у (ії) вище з щонайменше одною сполукою формули (ХІМ), В ЗС(ОН, де ВЗ представляє заміщений, як варіант, С 1-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, як визначено для БК ЗУ та Б" у формулі (І), в умовах відновного амінування; або (ім), коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє Сз-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (І), У реакції сполуки формули па її -- ї Ген й жиди і х їх, й ій сч
МЕ т й шо. ій му о де В"? представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або трифлуорметансульфонат), а т, В "7,
К2 та в визначено у формулі (І), або сполуки формули со щі в | їч- гей (22) (снуд І м і -
В т і « ю С) шо с де КВ! представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або трифлуорметансульфонат), а т, В 7, у» К2 та ВЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули я сш - но 00 йди нн м - . Ше: ї
Ге в Кк 1 . -і КЕ уп со де КУ представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або трифлуорметансульфонат), а т, В 7,
К2 та ВЗ визначено у формулі (І), зі сполукою формули зв з о й ій ще сс) де К"" представляє С .-Сзалкіл, заміщений, як варіант, так, як визначено для В ? у формулі (І), а КЗ та В" бо визначено у формулі (І), а потім у реакції гідрування; або (М), коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє Сз-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (І), У реакції сполук формул (ХУ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище, зі сполукою формули 65 й он йо де В" визначено у формулі (ХМ) у (їм) вище, а потім у реакції гідрування, далі реакції окиснення, а далі реакції зі сполукою формули (ХІЇЇ), як визначено у (ії) вище в умовах відновного амінування; або (мі), коли п дорівнює 1, а Х представляє оксиген або »М-Е8, у реакції сполуки формули - в са
Ж я
КЕ в й у де В!" представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або трифлуорметансульфонат), а т, А, В", 2 та ВЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули я .
Е сч й іо) к -
А ко) со де КЗ представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або трифлуорметансульфонат), а т, А, В", 2 їч- та ВЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули о (22) ви ях : і - я й щі « шю ВИ з с од щи )» мо ; го 1 вр2 де К'" представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або трифлуорметансульфонат), ат, А, Кк, Кк та ВЗ визначено у формулі (І), зі сполукою формули - и ст
Зони со - ХП, -0.720 де Х представляє оксиген або »М-РЗ, а В, В5, в" та ВЗ визначено у формулі (і); або (мії), коли А представляє МНСс(О), п дорівнює 1, а Х представляє сульфур, у реакції сполуки формули с в 2М-КУ, де у кожній з формул (ХХІМ), (ХХМ) та (ХХМІ), І" представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або вв гідроксил), а В2, В, В, 9 та В" визначено у формулі (І), зі сполукою формули
Ф.; (сниМН, ко т 60 в я " сс де т та ВЕ! визначено у формулі (І); або 65 (мії), коли А представляє С(О)МН, п дорівнює 1, а Х представляє сульфур, у реакції сполуки формули я в ЇЇ яв -Н діля ' Б 7 Ма вель Де пе т Н й т то ГК би и Шев де у кожній з формул (ХХМІЇ), (ХХІХ) та (ХХХ) 22, 23, В, 29 та В" визначено у формулі (І), зі сполукою формули - в і й 1 і " сов де І? представляє відщеплювану групу (наприклад, галоген або гідроксил), а т та В! визначено у формулі сч (І); або (їх), коли Н дорівнює 0, а КЕ? представляє С 5-Свалкіл заміщений, як визначено у формулі (І), У реакції (Фо) сполуки формули . с 30 . | М . Й Ф сну ня ча м.
Кк те в «
СИХХИ) або сполуки формули но с в
І» не
Плинтк Й - кв й М; т, о трек і пи ШИ у чо : жи І . со Ссих) або сполуки формули й гФ) . с ч іме) 60 в «кт ї та ев де у кожній з формул (ХХХІЇ), (ХХХІЇ) та (ХХХІМ), У представляє зв'язок або С /-Сзалкіл, ат, В", 2 та КЗ 65 визначено у формулі (І), зі сполукою формули (ХІІІ), яку визначено у (ї) вище, та, як варіант, після цього у реакції з С--Свалкілувальним засобом або з галогенувальним засобом; або
(х), коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє С 3-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (І), У реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище, з попередньо обробленою сполукою формули
Й Ду як,
А сою 70 в якій І 5 представляє атом гідрогену, а ве представляє С .1-Сзалкіл, заміщений, як варіант, як визначено для К 5 у формулі (І), а К5 та Б" визначено у формулі (І), причому сполуку формули (ХХХМ) попередньо обробляли засобом гідроборування; або (хі), коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє Сз-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (І), У реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище у присутності придатного 75 каталізатору, як-то тетракіс(трифенілфосфін)паладій, з попередньо обробленою сполукою формули сивдиР 20 в якій І 7 представляє атом гідрогену, а ве представляє С .1-Сзалкіл, як варіант, заміщений, як визначено для К 5 у формулі (І), а Р представляє придатну захисну групу, як-то трет-бутилдиметилсиліл, причому сполуку формули (ХХХМІЇ) попередньо обробляли засобом гідроборування, а потім у видаленні захисної групи Р у реакції зняття захисту, далі у реакції окиснення, а далі реакції зі сполукою формули (ХІЇЇ), яку визначено у (ї) вище в умовах відновного амінування; або с 25 (хі), коли п дорівнює 0, а КУ? представляє (СН 2)», У реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які ге, визначено у (ім) вище зі сполукою формули (ХХХІХ) г
ХК со 30 де 229 представляє придатну відщеплювану групу, як-то триалкілстанум, діалкілбор або цинк, у присутності ча придатного каталізатору, як-то дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій, а потім у реакції зі сполукою формули (ХІІ), яку визначено у (ї) вище; або о (хії), коли п дорівнює 0, а БУ представляє СН о у реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які ї- визначено у (ім) вище зі сполукою формули (ХХХІХ), яку визначено у (хії) вище, а потім у реакції окиснення та 35 далі у реакції зі сполукою формули (ХІЇЇ), яку визначено у (ї) вище в умовах відновного амінування; - та, як варіант, опісля (1), (і), (ій), (М), (М), (мі), (мії), (мії), (іх), (009, (хі), (хі) або (хії) проведення одного або більше з наступного: перетворення отриманої сполуки у наступну сполуку формули (І) « дю утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. З
У (Її) вище, відновне амінування звичайно проводять у присутності відновнику, як-то натрій с ціаноборогідриду, триацетоксиборогідриду або натрій борогідриду та у полярному розчиннику, як-то метанол, 1» етанол або дихлорметан, поодинці або у комбінації з оцтовою кислотою.
Основою, згаданою у (ії), є звичайно калій карбонат та реакцію із його застосуванням можна проводити у полярному розчиннику, як-то етанол або диметилформамід. -1 395 У способі (ії, використаним ціанідом лужного металу може бути натрій або калій ціанід. Реакцію гідрування звичайно проводять, використовуючи газуватий водень та каталізатор гідрування, як-то нікель Ренея. - І У способі (іїї), умови відновного амінування можуть бути такими, як описано для (Її) вище. с У способі (ім), реакцію з ацетиленовою сполукою формули (ХМ) можна проводити у присутності каталітичного бістрифенілфосфіндихлорпаладію(0), купрум(І) йодиду та основи (наприклад, триетиламіну) та у - І 50 розчиннику, як-то ацетонітрил при температурі довкілля (20 2). У наступній реакції гідрування можна со застосовувати газуватий водень з каталізатором, як-то 595 родій на вугіллі у розчиннику, наприклад, етилацетат або етанол та при тиску бар.
У способі (М), реакцію з адетиленовою сполукою формули (ХІХ), а далі реакцію гідрування можна проводити способами, аналогічними описаним у попередньому розділі для процесу (ім). Реакцію окиснення можна проводити, використовуючи стандартні окисники (наприклад, перйодинан Десса-Мартина або піридинію дихромат), у (Ф) розчиннику, як-то дихлорметан. Реакцію зі сполукою формули (ХІН) проводять в умовах відновного амінування,
Ге наприклад, у присутності відновнику, як-то натрій ціаноборогідрид, триацетоксиборогідрид або натрій борогідрид та у полярному розчиннику, як-то метанол, етанол або дихлорметан поодинці або у комбінації з бо Зцтовою кислотою.
Процес (мі) можна проводити у розчиннику, як-то диметилформамід або М-метил-2-піролідинон, використовуючи основу, як-то цезій карбонат, калій карбонат або натрій гідрид, при підвищеній температурі, наприклад, більше 09С, більш особливо при температурі у межах від 30 до 1509С, особливо 100-15020.
Температура приблизно 1202С була виявлена як дуже ефективна. 65 Процеси (мії) та (мії) звичайно проводять у розчиннику, як--о дихлорметан або диметилформамід, присутності карбонілдіімідазолу або засобу сполучення, як-то дициклогексилкарбодіїміду.
У способі (їх), реакцію зі сполукою формули (ХіїЇ) можна звичайно проводити у розчиннику, як-то
М-метил-2-піролідинон, використовуючи основу, як-то калій карбонат, при температурі у межах, наприклад, від 02С або 202С до 10026.
Наступну реакцію спирту, утвореного з С.--Свалкілувальним засобом (наприклад, С.-Свалкілгалогенід) можна проводити у такому ж розчиннику та у присутності основи, як-то натрій гідрид. Альтернативно, наступну реакцію спирту, утвореного з галогенувальним засобом (наприклад, М-бромсукцинімід або М-хлорсукцинімід. з трифенілфосфіном) можна проводити у розчиннику, як-то тетрагідрофуран.
У способі (х), сполуку формули (ХХХМ) попередньо обробляють реагентом гідроборування (як-то 70 9-борадицикло|Ї3,3,ї|нонан або катехолборан) у розчиннику (як-то діетиловий етер або тетрагідрофуран) при температурі у межах від 02С до 802С (зокрема від 602С до 702С) протягом приблизно 2 до годин, далі реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають розчин основи (як-то натрій гідроксид у воді або три-калій ортофосфат у воді), а потім розчин сполуки формули (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ) у розчиннику (як-то диметилформамід) та паладієвий каталізатор (як-то дихлор(1,1-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|Іпаладіюці!) 75 дихлорметановий адукт). Утворену реакційну суміш перемішують при температурі у межах від 2593 до 902С (особливо від 602 до 702С) протягом приблизно 2 до 24 годин, отримуючи потрібну сполуку формули (І).
У способі (хі), реакцію з вініл-сполукою формули (ХХХМІІ) можна проводити способами, аналогічними описаним у розділі (х). З придатною захисною групою, як-то трет-бутилдиметилсиліл, зняття захисту можна проводити в стандартних умовах (наприклад, тетра-бутиламонію флуорид, гідрофлуоридна кислота) у розчиннику, як-то тетрагідрофуран або вода. Наступні реакції окиснення та відновного амінування можна проводити способами, аналогічними описаним у розділі (М).
У способі (хії), реакцію з вініл-сполукою формули (ХХХІХ) можна проводити у присутності каталітичного дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію, у розчиннику, як-то М, М-диметилформамід, при підвищеній температурі, як-то 7020. Наступну реакцію сполучення можна проводити у кислотних або основних умовах, наприклад в оцтовій с кислоті у розчиннику, як-то метанол або ізопропанол при підвищеній температурі, як-то 10026. Ге)
У способі (хії), реакцію з вініл-сполукою формули (ХХХІХ) можна проводити способами, аналогічними описаним у розділі (хії). Наступне окиснення можна проводити у стандартних умовах, як-то реакцією з озоном, а потім обробкою диметилсульфідом або трифенілфосфіном у придатному розчиннику, як-то дихлорметан або обробкою осмій тетроксидом та натрій перйодатом у придатному розчиннику, як-то 1,4-діоксан та вода. Утворений 09 альдегід можна дериватизувати реакцією відновного амінування, яку можна . проводити аналогічно способу (М). їч-
Сполуки формули (Х), в яких В 9 представляє -С(О)Н, можна отримувати відповідно наступним схемам ФУ реакцій. ча 7 г а и . . й я -- « -Е і д я о - - к 1, й с к )» (А), далі реагує як нижченаведено. с | с, - те кс | с
Я зонд к -0.76 ГІ щі не ; с ви в | «ла їй - ТВ Акско . 60 ; ДеНДдте НЯ - 2 Х Соня і ї й й
С ок чита ей І кзаичй ее зви а
ЕЕ | "з ». бо Сполуки формул (ХІ) та (ХІЇ), в яких В! та КЕ! репрезентують -С(О)Н, можна отримати подібно сполуці формули (Х).
Сполуки формули (Х), в яких В 79 представляє -СН 21, а 1 представляє, наприклад, атом хлору, можна отримувати, як показано нижче: он ще ги Г в ; ва: Зм
Що.
У мкеплілллирац чаліекілшврнх (сб ЩО то "Ден якхлюрнетак я. р «м й Є
Кк й
Слід розуміти, що сполуки формул (ХІ) та (ХІЇ), в яких КБ"! представляє -СН»Ї 2 -СНоЇ, а В? представляє -СН.| З, можна отримувати аналогічно. Сполуки формул (ХМ), (ХМІ) та (ХМІЇ) можна отримувати, як описано для сполуки (А) вище. Подібно, сполуки формул (ХХ), (ХХІ) та (ХХІ), в яких А представляє МНС(О), можна отримувати, як описано для сполук (А) вище. Сполуки формули (ХХ), в яких А представляє С(О)МН, можна отримувати таким чином: уча | в ва с ж з сзоЮнн
Кк в в ! є у со 1 е ї-
Сполуки формул (ХХІ) та (ХХІЇ), в яких А представляє С(О)МН, можна отримувати аналогічними способами. б
Сполуки формули (ХХІМ) можна отримувати реакцією сполуки формули ча 7 т І. м.
ФІ. 4
В й « т но с б) )» де І" представляє придатну відщеплювану групу, як-то атом галогену, а В 2, ВЗ та 17 визначено у формулі (ХХІМ), з тіолом формули в 7
В
(ге ря
З
- о СОосслі) со в якій 22, 29 та ВЕ" визначено у формулі (І), у розчиннику, як-то диметилформамід, М-метил-2-піролідинон або етанол, у присутності основи, як-то цезій карбонат, калій карбонат або натрій гідрид, при підвищеній температурі (наприклад, 1202).
Сполуки формул (ХХУМ), (ХХМІ), (ХХМІЇ), (ХХІХ) та (ХХХ) можна отримувати подібно до сполуки формули
ГФ) (ХХІМ). з Сполуки формули (ХХХІЇ) (та аналогічно сполуки формул (ХХХІЇ) та (ХХХІМ)) можна отримувати таким чином: 60 б5 рі -А в Е Й Й В. У ня й же Брі НВ Ме - Не нй й "й з тя ро БА. ніннітійнинйнік рий Іс, ї щі 7170 о дк З г. тт : ший кл ши. не 7 Ні
Кк 2 в
Сполуки формул (ХІІ), (ХІМ), (ХМІІ), (ХІХ), (ХХІЇ), (ХХМІ!), (ХХХІ), (ХХХМ), (ХХХМІ), (ХХУХМІЇ), (ХХХМІЇ) та (ХХХІХ) є комерційно доступними і добре відомими у літературі, або їх можна легко отримувати, використовуючи відомі способи.
Сполуки формули (І) можна перетворити у наступні сполуки формули (І), використовуючи стандартні способи.
Наприклад, сполуки формули (І), в яких один з К2 та КЗ представляє атом галогену, можна перетворити у відповідну сполуку формули (І), в якій один з В? та ВЕ? представляє С.4-Свалкіл, реакцією з алкільним реагентом
Гриньяра (наприклад, метилмагнійбромідом у присутності каталізатору, як-то (1,3-бісідифенілфосфіно)пропанідихлорнікель (Ії), у розчиннику, як-то тетрагідрофуран.
Фахівці зрозуміють, що способами представленого винаходу деякі функціональні групи, як-то гідроксил або аміно групи у вихідних реагентах, або проміжні сполуки можуть потребувати захисту захисними групами. Таким. ЄМ чином, отримання сполук формули (І) може включати на різних етапах додавання та видалення одної або більше о захисних груп.
Захист чи зняття захисту з функціональних груп (описано у "Ргоїесіїме Сгоцирзв іп Огдапіс Спетівігу", вид.
УМ. МесОтіе, Ріепит Ргеззв (197) та "Рго(есіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", І вид., Т.М/У. Сгеепе та Р.О.М.
МУців, УМПеу-Іпіегзсіепсе(1991)). со
Сполуки формули (І) вище можна перетворити у їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, переважно М кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат, або сіль лужного металу, як-то сіль натрію або калію. ме)
Деякі сполуки формули (І) можуть існувати у стереоіїзомерних формах. Слід розуміти, що винахідохоплює усі М. геометричні та оптичні ізомери сполук формули (І) та їх суміші, включаючи рацемати. Таутомери та їх суміші
Зо також утворюють аспект представленого винаходу. -
Згідно з представленим винаходом запропоновано також нові інтермедіати, зокрема, інтермедіати формули 5 « 0 "ще З я щі
Ще ї )» ев р (ї - ся М -В х ч- ЖАТИ й: ї-о " пл) - 2 де Т представляє -С--С- або -СНоСН»-; со ВО представляє -СНО, -СНоОР' або групу формули нео
ГУ ; (Ф) Р" представляє атом гідрогену або придатну захисну групу (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл); ка Р? представляє придатну захисну групу (наприклад, трет-бутилкарбамат);
РЗ представляє придатну захисну групу (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл або тетрагідро-2Н-піран-2-іл); 60 в! представляє С.-Свалкіл; а т, А, В", В2 та ВЗ визначено у формулі (І).
Згідно з втіленням винаходу, у формулі (ІА), т дорівнює 1;
А представляє МНОС(О); бо кожний В! представляє атом гідрогену;
В? представляє атом галогену; та
ВЗ представляє атом гідрогену.
Сполуки представленого винаходу мають перевагу у тому, що вони мають фармакологічну активність. Відтак вони показані як фармацевтичні для застосування при лікуванні ревматоїдного артриту, остеоартриту, псоріазу, алергічного дерматиту, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів (СОРО), гіперчутливості дихальних шляхів, септичного шоку, гломрулонефриту, запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту, атеросклерозу, росту та метастазів злоякісних клітин, міобластної лейкемії, діабету, хвороби Альцгеймера, менінгіту, остеопорозу, опіків, ішемічної хвороби серця, нападу, варикозних вен, саркоїдозу, риніту, гострого 70 та хронічного болю, розсіяного склерозу, мієломи, втрати кісткової тканини, асоційованої зі злоякісним, запальним та нейродегенеративним захворюванням очей, як-то склерит, епісклерит, ювеїт, синдром кератокон'юнктивіту Сьоргенса, склерокератиту, очного невриту, діабетичної ретинопатії, пігментозного ретиніту, антималярійно індукованої ретинопатії.
Відповідно, згідно з представленим винаходом запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично 75 прийнятну сіль або сольват, які визначено вище, для застосування у терапії.
В іншому аспекті згідно з винаходом запропоновано застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії.
У контексті представленого опису, термін "терапія" також включає "профілактикуу якщо не зазначено протилежне. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно.
Згідно з винаходом крім того запропоновано спосіб імуносупресії (наприклад, при лікуванні ревматоїдного артриту, остеоартриту, запальної хвороби кишечнику, атеросклерозу чи псоріазу), який включає застосування пацієнтом терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище.
Згідно з винаходом також запропоновано спосіб лікування обструктивної хвороби легенів (наприклад, астми с або СОРБ)), який включає застосування пацієнтом терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її о фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище.
Для вищезазначених терапевтичних застосувань дозування обов'язково варіюватиме залежно від застосованої сполуки, способу застосування, потрібного лікування та показаного розладу. Добове дозування сполуки формули ()/солі/сольвату (активний інгредієнт) може бути у межах від 0,001мг/кг до Зомг/кг. (ее)
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати можуть бути використаними як такі, але їх звичайно вживають у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль/сольват формули (І) (активний - інгредієнт) поєднана з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм. Залежно від шляху (о) застосування фармацевтична композиція переважно міститиме від 0,05 до 9З9масоб, більш переважно від 0,10 до 7Омасоб, активного інгредієнту, та від 1 до 99,95масоб, більш переважно від ЗО до 99,90масоо, фармацевтично - прийнятного ад'юванту, розріджувачу чи носія, усі мас-проценти дані відносно маси всієї композиції. ї-
Таким чином, згідно з представленим винаходом запропоновано також фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які визначено вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм. «
Згідно з винаходом крім того запропоновано спосіб отримання фармацевтичної композиції винаходу, яка містить суміш сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, з - с фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм.
Фармацевтичну композицію винаходу можна вживати місцево (наприклад, до легенів та/або дихальних шляхів )» або до шкіри) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів та композицій сухого порошку; або системно, наприклад, пероральним застосуванням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним застосуванням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним застосуванням або ректальним -і застосуванням у формі супозиторіїв або трансдермально. -1 Представлений винахід не обмежений посиланням на наступні ілюстративні приклади. У прикладах спектри
ЯМР вимірювали на спектрометрі Магіап Опійу при протонній частоті 00 або 400МГц. МО-спектри вимірювали на (Се) спектрометрі Адіепі 1100 МеВ 019460 або спектрометрі Немей РасКага НР 1100 М5О 01946А. Розділення - 50 препаративною ВЕРХ проводили, використовуючи колонку У/а(еге Зуттеїйуф або Хіегтаф, використовуючи суміш 0,195 водна трифлуороцтова кислота: ацетонітрил або 0,195 водний аміак: ацетонітрил, як елюент со Приклад 1
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(З-гідроксипропіл)-аміно|пропіл)ізонікотинамід
Й. мч. лок
Ф) - ко н їй 60 () 2-бром-5-хлор ізонікотинова кислота бо До перемішуваного розчину діїзопропіламіну (1бмл) у безводному тетрагідрофурані (00 мл) при -52С додавали краплями розчин н-бутиллітію у гексані (2,5М, 44мл) та утворений розчин перемішували протягом 30 хвилин та далі охолоджували до -709С. До охолодженого розчину додавали розчин 2-бром-5-хлорпіридину (19,2г) У безводному тетрагідрофурані (5Омл), тримаючи внутрішню температуру реакції нижче -6592С. Реакційну суміш тримали при -702С протягом 15 хвилин та далі рівномірний струм висушеного діоксиду карбону пропускали через реакційну суміш протягом 30 хвилин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та виливали у суміш води (ООмл) та водного розчину натрій гідроксиду (2М, ЗОмл). Суміш екстрагували ефіром (2х10Омл) та комбіновані етерні екстракти знов екстрагували водним розчином натрій гідроксиду (1М, 2х10Омл). Комбіновані водні екстракти підкислювали до рНІ1 концентрованою гідрохлоридною кислотою та утворений твердий продукт 70 фільтрували та сушили під вакуумом при 502С, отримуючи зазначену сполуку, як білий твердий продукт (14, 1г). 7Н-ЯМР (З00МГуц, ДМСО-46) 5 8,63 (1Н, в); 7,98 (1Н, в) темп.пл.: 246-2472С (розкл.) (ї) М-(1-Адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинамід
До перемішуваної суспензії 2-бром-5-хлорізонікотинової кислоти (5,0г) у безводному дихлорметані (ЗОмл) додавали диметилформамід (1 краплю), а потім оксалілхлорид (3,7мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та далі випарювали досуха, азеотропно переганяючи з толуолом. Залишок суспендували в етилацетаті (М0Омл) та охолоджували до 59С, куди розчин 1-адамантилметиламіну (3,47г) та триетиламіну (7,Омл) в етилацетаті (1Омл) додавали краплями. Суміш перемішували протягом 2 годин та далі виливали у воду і утворений твердий продукт фільтрували та сушили під вакуумом при 402С, отримуючи 2о зазначену сполуку, як білий твердий продукт (8,05 г).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,42 (1Н, 5); 7,77 (1Н, 8); 6,24 (ІН, 0; 3,16 (2Н, ач); 2,05-2,02 (ЗН, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (ВН, т). темп.пл.: 153-1552С (розкл.) МС: ХІАТ(тме) 8/85 (М--1) (ії) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(-гідрокси-1-пропініл)ізонікотинамід
Суміш М-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинаміду (Приклад (ії) (0,96бг), пропаргіловий спирт Є (0,16г), купрум(І) йодид, біс-трифенілфосфін паладійдихлориду (0,05г) та діетиламіну (1Омл) перемішували о разом при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували та залишок розподіляли між етилацетатом та 1М водним розчином гідрохлоридної кислоти (2х25мл) та суміш екстрагували в етилацетат (Зх25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі елюючи етилацетатом : іво-гексаном (1:4 - 1:1) та далі етилацетатом, со отримуючи зазначену сполуку (0,48Гг), як масло. че "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,59 (1Н, 8); 7,69 (1Н, 8); 6,0 (ІН, 0; 4,52 (2Н, а); 3,18 (2Н, 4); 2,05-2,02 (ЗН, т); 1,87 (1Н, 9; 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС: ХІАТ(ме) 59/61 (М--1) Ф (їм) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гідроксипропіл)ізонікотинамід -
Перемішувану суспензію М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гідрокси-1-пропініл)ізонікотинаміду (Приклад м 1(і)) (0,48г) та 595 родію на вугіллі (0,020г) перемішували під позитивним тиском (бар) водню, поки спостерігали поглинання водню. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі елюючи етилацетатом, отримуючи зазначену сполуку (0,05г), як масло.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 8,54 (1Н, 8); 7,50 (1Н, 8); 6,34 (ІН, 9; 3,69 (2Н, ад); 3,18 (2Н, а); 2,96 « 420 (2Н, 8; 2,62 (ІН, 0; 2,05-2,02 (ЗН, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-155 (бН, т). МСС: ТУ с ХІАТ(тме) 6/65 (М.-1) (М) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-((3-гідроксипропіл)-аміно|пропіл)ізонікотинамід )» До перемішуваного розчину М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гідроксипропіл)ізонікотинаміду (Приклад 1 (їм)) (0,30г) у сухому дихлорметані (20мл) додавали перйодинан Бесса-Мартина (0,42г) та утворену суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш виливали у суміш насиченого -І розчину натрій" гідрокарбонату, що містить натрій тіосульфат (1095 за масою/об'ємом, 20мл), та суміш екстрагували в етилацетат (3Х25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та їв. концентрували. Сирий альдегід розчиняли у метанолі (2мл) та -амінопропан-1-ол (0,15г) додавали разом з (Се) оцтовою кислотою (0,1мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при температурі довкілля та далі натрій -1 50 триацетоксиборогідрид (0,424г) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 20 годин, концентрували та залишок розподіляли між 2М водним розчином гідрохлоридної кислоти (1Омл) та етилацетатом (1Омл). Шари
ІЧ е) відокремлювали та органічну фазу знов екстрагували 2Н гідрохлоридною кислотою (2х1Омл). Комбінований водний екстракт підлужували 5М водним розчином амоній гідроксиду, екстрагували в етилацетат (2х25мМл) та комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали Ххроматографією на силікагелі елюючи 0,7Н безводним аміаком у метанолі:дихлорметані (1:4), отримуючи
ГФ! зазначену сполуку (0,116г), як білий твердий продукт.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,54 (1Н, 8); 7,34 (1Н, 8); 6,97 (ІН, 0; 3,74 (2Н, 0; 15 (2Н, а); 2,87-2,81 о (4Н, т); 2,66 (2Н, 9; 2,05-1,96 (Б5Н, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (5Н, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС:
ХІАТ(Ууе) 420/422 (М-41) темп.пл.: 84-859С бо Приклад 2
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(З-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинамід дигідрохлорид б5 пи ОН ' й а 6
Препаративний Шлях 1. () М-(1-Адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинамід
До перемішуваного розчину діїзопропіламіну (2,1мл) у безводному тетрагідрофурані (15 мл) при -59С додавали 12 краплями розчин н-бутиллітію у гексані (2,5М, 4,вмл) та утворений розчин перемішували протягом 30 хвилин та далі охолоджували до -709С. До охолодженого розчину додавали розчин 2-бром-5-хлорпіридину (2,39г) у безводному тетрагідрофурані (1Омл), тримаючи внутрішню температуру реакції нижче -6592С. Реакційну суміш тримали при -7092С протягом 15 хвилин та далі розчин 1-адамантилметилізоціанату (1,91г) у безводному тетрагідрофурані (мл) додавали краплями (обережно, екзотермія). Суміш перемішували протягом 10 хвилин та далі виливали у розчині 1М водного розчину гідрохлоридної кислоти (50мл) та суміш екстрагували в етилацетат (Зх25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом : ізо-гексаном (1:9 до 1:4 до 1:1), отримуючи зазначену сполуку (2,70г), як білий твердий продукт. сч
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,41 (1Н, 8); 7,98 (1ІН, в); 6,21 (ІН, 0; 3,16 (2Н, 4); 2,05-2,02 (ЗН, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). темп.пл.: 193-1942С о (і)трет-бутилпроп-2-інілІ-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)пропіл|карбамат
Розчин трет-бутил проп-2-інілкарбамату (1,2г) у безводному М,М-диметилформаміді (мл) обробляли 6090 натрій гідридом (0,245г) одною порцією. Після припинення виділення водню додавали (ге) 2-(3-бромпропокси)тетрагідро-2Н-піран (1,36г). Реакційну суміш перемішували під азотом протягом 48 годин, їм далі розбавляли водою (5Омл) та екстрагували в етилацетат (3х25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи зазначену сполуку (1,61г), як безбарвне масло. (2)
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 4,60 (2Н, т); 4,05 (2Н, широкий); 3,90-3,70 (4Н, т); 3,60-3,41 (7Н, т); ч- 2,22-2,09 (ЗН, т); 1,91-1,82 (4Н, т); 1,47 (9Н, в). (ії) трет-бутил - 3-(4-(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-інілІ3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)пропіл карбамат
Суспензію / М-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинаміду (Приклад 2(ї)) (0,43г) та трет-бутил «Щ проп-2-інілІ-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)пропіл|карбамату (Приклад (ії) (0,60г) у безводному ацетонітрилі З т0 (бмл) та триетиламіні (бмл) продували азотом протягом 5 хвилин та далі додавали купрумі(І) йодид (0,004г) та с біс-трифенілфосфінпаладію дихлорид (0,014г). Суміш перемішували під азотом протягом 2 годин. Суміш у» концентрували та залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізо-гексан : етилацетат (19:1 до 7:), отримуючи зазначену сполуку (0,9г) як жовту смолу.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 85 8,58 (1Н, 85); 7,67 (1Н, 85); 6,25 (1Н, широкий); 4,57 (1ІН, 0; 4,33 (2Н, - що широкий); 3,9-3,77 (2Н, т); 3,5-3,41 (4 Н, т); 3,18 (2Н, а); 2,02(Н, широкий); 1,92-1,85 (2Н, У; 1,80-1,60 (7Н, т); 1,58 (12Н, в); 1,48 (9Н, 5). МС:ХІАТ(ме) 516/518 - (ім) трет-бутил о 3-(4-(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)пропілІ-тетрагідро-1Н-піран-2-ілокси|пропіл)карбамат
Перемішувану суспензію трет-бутил - 3-(4-(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-інілІ3-(тетрагідро-1Н-піран-2-ілокси)пропіл «со |карбамату (Приклад З(іїї)) (0,5г) та 595 родію на вугіллі (0,020г) перемішували під позитивним тиском (2 бар) водню, поки спостерігали поглинання водню. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи дихлорметаном : ацетоном (19:1 до 9:1), отримуючи зазначену сполуку (0,24г), як безбарвну смолу. "ІН ЯМР. (З00МГЦц, СОСІз) 5 8,54 (1Н, 8); 7,44 (1Н, 5); 6,42 (1Н, широкий); 4,54 (1Н, 9; 3,83 (1Н, ава); о 3,7 (ІН, т); ,50 (ІН, т); 3,8 (ІН, т);3,25 (4Н, 9; 3,19 (2Н, 4); 2,78 (2Н, 9; 2,01-1,9 (5Н, т); 1,80 (2Н, ко 9; 1,78-1,62 (4Н, ав); 1,60 (ТОН, а); 1,44 (ОН, в). МС: ХІАТ(ме) 604/606 (М'-1) (М) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(З-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид во трет-бутил 3-(4-(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)пропілІЗ-тетрагідро-1Н-піран-2-ілокси|пропіл)карба мат (Приклад 2(ім)) (0,24г) розчиняли у суміш метанолу (1Омл) та 2М водного розчину гідрохлоридної кислоти (10мл); розчин залишали на 0,5 години. Суміш концентрували та залишок розбавляли 2М водним розчином натрій гідроксиду (25мл). Суміш екстрагували у дихлорметан (Зх25мл) та комбіновані екстракти концентрували. Залишок 65 розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (МОмл 4М розчин) та залишали на 0,5 години. Розчин концентрували та залишок суспендували у 2М водному розчині натрій гідроксиду (25мл), екстрагували. у дихлорметан (Зх25мл) та комбіновані екстракти концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи дихлорметаном : метанолом: 0,88 водним аміаком (89:10:1). Виділений матеріал розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1їОмл 4М розчин) та концентрували; утворений твердий продукт перекристалізовували з суміші етилацетат/метанол, отримуючи зазначену сполуку (0,115г), як безбарвний твердий продукт.
Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 8,78 (2Н, широкий); 8,60 (1Н, 5); 8,54 (ІН, 9; 7,36 (1Н, в); 3,46 (2Н, 9; 2,95-2,83 (8Н, т); 2,08-199 (2Н, а); 1,95 (ЗН, 5); 1,81-1,74 (2Н, 9; 1,69-1,58 (6Н, а4);1,52(6Н, в). МО:
ХІАТ(ме) 420/422 (М--1) темп.пл.: розкладався при 2102С
Препаративний Шлях 2 (мі) трет-бутил
ІЗ-«4-((1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)пропілІ(3-Ттрет-бутилідиметил)силіл|окси)пропіл) карбамат
Розчин трет-бутил аліл(З3-Чтрет-бутилідиметил)силіл|іокси)пропіл)карбамату (0,50Гг) у 75 9З-бороадицикло|3,3,ї|нонані (б,0мл 0,5М розчину у тетрагідрофурані) гріли при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 4 годин. Розчин охолоджували до 02С та додавали калій фосфат (2мл ЗМ розчину у воді). Суміш перемішували протягом 15 хвилин та додавали розчин
М-(1-адамантилметил)-2,5-дихлорізонікотинаміду (0,50г) (Отримано, як описано у МО 01/948)| та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,045г) у безводному М,М-диметилформаміді (Змл). Суміш гріли при 702С під азотом протягом 4 годин, розбавляли насиченим розсолом (25мл) та екстрагували в етилацетат (З х25мл).
Комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізо-гексан : етилацетат (9:1 - 4-1), отримуючи зазначену сполуку (0,46г).
МС: ХІАТ(тме) 636/634 (М.-1) с (мії) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-((3-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид Ге) трет-бутил
ІЗ-«4-((1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)пропілІ(3-Ттрет-бутилідиметил)силіл|окси)пропіл) карбамат (Приклад 2(мі)) (0,46бг) розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (ЛОмл 4М розчину) та концентрували; отримуючи твердий продукт, що перекристалізовували з суміші 1,4-діоксан/метанол та твердий со продукт збирали фільтруванням, отримуючи зазначену сполуку (0,24г), як безбарвний порошок. -
ТН ЯМР (400МГгЦц, ОМСО-йв) 5 8,78 (2Н, широкий); 8,60 (1Н, 8); 8,54 (1Н, 9; 7,6 (1Н, в); 3,46 (2Н, 9; Ф 2,95-2,83 (8Н, т); 2,08-1,99 (2Н, а); 1,95 (ЗН, 85); 1,81-1,74 (2Н, 9; 1,69-1,52(6Н, а);1,52(6Н, в). МС:
ХІАТ(ме) 420/422 (М--1) темп.пл.: розкладався при 2102С -
Приклад З їм
М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-13-(З-гідроксипропіл)аміно|пропіл)інікотинамід
М. чнлон «
З с
І» та - . -І () М-(1-Адамантилметил)-5-йод-2-хлорнікотинамід се) 2-Гідрокси-5-йод-нікотинову кислоту (2,65г) додавали до тіонілхлориду (1Омл), а потім безводний -020. М,М-диметилформамід (1 краплю) та утворену суспензію гріли до 1002С протягом З годин. Суміш охолоджували та концентрували, азеотропно переганяючи з толуолом. со Залишок розчиняли у сухому дихлорметані (/Омл), охолоджували до 09С та додавали краплями суміш 1-адамантилметиламін (1,65г) та триетиламін (2,8імл) у сухому дихлорметані (ЗОмл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, промивали 0,5М водною гідрохлоридною кислотою, сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі сумішшю
ГФ) етилацетат:дихлорметан (1:9), отримуючи зазначену сполуку, як твердий продукт. 7 ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 8,65 (1Н, 4); 8,42 (1Н, а); 6,50 (ІН, 9; 319 (2Н, аа); 2,05-2,02-(ЗН, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС: ХІАТ(тме) 430/432 (М--1) темп.пл.: 163-1642С во (і) М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-оксопропіл)нікотинамід
Суміш М-(1-дадамантилметил)-5-йод-2-хлорнікотинаміду (Приклад З(ї)) (2,15г), алілового спирту (0,58Г), паладій(Ії) ацетату (0,015г), натрій гідрокарбонату (1,05г) та тетра-бутиламонію хлориду (1,39г) перемішували разом у безводному М,М-диметилформаміді (20мл) протягом 20 годин. Реакційну суміш виливали у воду (10Омл) та екстрагували в етилацетат (З3х25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували б5 та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом : ізо-гексаном (1:1), отримуючи зазначену сполуку (0,65 г).
"Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 9,82 (1Н, 8); 8,33 (ІН, а); 8,01 (1Н, 4); 6,50 (1Н, 0; 3,19 (2Н, а); 2,98 (2Н, ад); 2,86 (2Н, ач); 2,05-2,02 (ЗН, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС: ХІАТ(тме) 361, 363 (М'-1) (ії) М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-13-((3-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-нікотинамід
До перемішуваного розчину М-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-(3-оксопропіл)нікотинаміду (Приклад З(ї)) (0,10г) у метанолі (Змл) та оцтовій кислоті (О0,1мл) додавали З-амінопропанол (0,042г) та утворений розчин перемішували протягом 2 годин, а далі додавали натрій ціаноборогідрид (0,020г) та реакційну суміш перемішували протягом 20 годин. Суміш концентрували та залишок розподіляли між 2М водним розчином 70 гідрохлоридної кислоти та етилацетатом (2х1Омл). Шари відокремлювали та органічну фазу знов екстрагували 2М водним розчином гідрохлоридної кислоти (2х1Омл). Комбінований водний екстракт підлужували 5М водним розчином амоній гідроксиду, екстрагували в етилацетат (2х25мл) та комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи зазначену сполуку (0,075г), як білий твердий продукт.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,28 (1Н, 8); 7,9 (1Н, в); 6,79 (ІН, 0; 3,79 (2Н, 9; 3,17 (2Н, 4); 2,86 (2Н, 9; 2,71 (2Н, 5; 2,65 (2Н, 09; 2,66 (2Н, 9; 2,05-196 (5Н, т); 1,87-1,80 (2Н, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС: ХІАТ(ме) 420/422 (М-41) темп.пл.:105-10726.
Приклад 4 р- М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-((15)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|пропіл)-ізонікотинамід
Шк; . с іо) о а. с
Зазначену сполуку отримували з М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3З-оксопропіл)нікотинаміду (Приклад З(ї) ї- (0,10г), (5)-2-амінопропанолу (0,046г) та натрій ціаноборогідриду 0,020г) у метанолі (Змл) та оцтовій кислоті Фу (0,1Тмл) способом з Прикладу Зііїї). Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, елюючи 0,7 Н безводним аміаком у метанолі:етилацетаті (1:5), отримуючи зазначену сполуку, як масло (0,082г). -
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 8,28 (1Н, 8); 7,99 (1Н, в); 6,64 (1ІН, 0; 3,56 (2Н, ач); 3,23 (2Н, аа); 3,19 їм- (2Н, 4); 2,80-2,70 (ЗН, т); 2,58-2,50 (ІН, т); 2,05-1,96 (ЗН, т); 1,87-1,80 (2Н, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т); 1,04 (ЗН, 4). МС: ХІАТ(яме) 420/422 (МН)
Приклад 5 «
М-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-1(1 К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|пропіл)-ізонікотинамід но с і» '
Е
-І і .
Те) Зазначену сполуку було отримано з М-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-(3-оксопропіл)нікотинамід (Приклад З(Н)) (010г), (1К)-2-амінопропанол (0,046г) та натрій ціаноборогідриду 0,020г) у метанолі (Змл) та оцтовій кислоті
Ше (О,1мл) способом з Прикладу З(ії). Продукт очищали хроматографією на силікагелі, елюючи 0,7Н безводним со аміаком у метанолі:етилацетаті (1:5), отримуючи зазначену сполуку, як масло (0,085Г).
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 8,28 (1Н, 8); 7,99 (1Н, в); 6,64 (1ІН, 0; 3,56 (2Н, ач); 3,23 (2Н, аа); 3,19 (2Н, 4); 2,80-2,70 (ЗН, т); 2,58-2,50 (ІН, т); 2,05-1,96 (ЗН, т); 1,87-1,80 (2Н, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т); 1,04 (ЗН, а). о МС: ХІАТ(тме) 420/422 (М--1)
Приклад 6 їмо) М-(1-Адамантилметил)-2-(3-амінопропіл)-5-хлорізонікотинамідудигідрохлорид 60 б5 й х .Н с тю т Ї :, і; г5 (Ї) трет-бутил 3-(4--(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-інілкарбамат; т Суспензію /М-(адамантилметил)-5-хлор-2-йодізонікотинаміду (Приклад 2(ї)) (043г) та трет-бутил проп-2-інілкарбамату (0,31г) у безводному ацетонітрилі (мл) та триетиламіні (мл) продували азотом протягом хвилин та далі додавали купрум(!І) йодид (0,004г) та біс-трифенілфосфінпаладію дихлорид (0,014г). Суміш перемішували під азотом протягом 0,75 години. Суміш концентрували та залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ацетон : дихлорметан (1:19), отримуючи зазначену сполуку (0,34г) як жовту піну. 2 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,58 (1Н, 8); 7,67 (1ІН, в); 6,25 (1ІН, 09; 4,82 (ІН, широкий); 4,18 (2Н, ад); 3,18 (2Н, 4); 2,02 (ЗН, в); 1,76-1,64 (4Н, аа); 1,60-1,57 (ТОН, а); 1,46 (ОН, в). МС: ХІАТ(ме) 458/460 (М'-1) (і) М-(1-Адамантилметил)-2-(3-амінопропіл)-5-хлорізонікотинаміду дигідрохлорид
Перемішувану суспензію трет-бутил с 3-(4-(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-інілкарбамату (Приклад 6(ї)) (0,34г) та 595 родію на вугіллі перемішували під позитивним тиском (2 бар) водню, поки спостерігали поглинання водню. Суміш о фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1Омл 4М розчину) та залишали на 0,5 годин. Розчин концентрували та залишок розтирали з етилацетатом, отримуючи зазначену сполуку (0,174г), як бежевий порошок. со
ТН ЯМР (З00МГц, ОМСО-йв) 5 8,60 (1Н, в); 8,54 (ІН, 09; 8,02 (ЗН, широкий); 7,4 (1Н, в); 2,94 (2Н, 4); 2,85 (АН, т); 1,97 (5Н, т); 1,7-1,58 (6Н, а); 1-52 (6Н, в). МС: ХІАТ(зме) 362/364 (М-Н) темп. пл.:1502С(розкл.) -
Приклад 7 Ге)
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-ІЗ-«етиламіно)пропіліізонікотинаміду гідрохлорид м аа й - і « 40 . ! - )» ГаВІ Ось
КІ
-і ї і й
Препаративний Шлях 1 -і (Ї) трет-бутил етил(проп-2-ініл)укарбамат
Зазначену сполуку отримували з трет-бутил проп-2-інілкарбамату (0,бг), 6095 натрій гідриду (0,186Гг), се) - с. . - етилиодиду (1,55мл) та безводного М-метил-2-піролідинону (А4Амл) способом з Прикладу 2(ії). Сирий продукт -і 50 очищали хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю ізогексан: етилацетат (19:11), отримуючи (0,34г) со безбарвного масла.
ТН ЯМР (400МГу, СОС») 5 4,04 (2Н, широкий); 3,36 (2Н, а); 2,18 (1Н, 9; 1,14 (ЗН, 9; 1,47(9Н, в). (ії) трет-бутил 3-(4-((1-адамантилметил)аміно)карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ініл(етил)карбамат
Зазначену сполуку отримували з М-(1адамантилметил)-5-хлор-2-йодізонікотинаміду (Приклад 2(ї)) (0,40Гг), трет-бутил етил(проп-2-ініл)ікарбамату (Приклад 70) (0,34), купрум) йодиду (0,004г),
Ф; біс-трифенілфосфінпаладію дихлориду (0,014г), триетиламіну (5мл) та безводного ацетонітрилу (5мл) способом з ка Прикладу ії). Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізо-гексан: етилацетат (9:11 - 7:3), отримуючи зазначену сполуку (0,30Гг). во "ІН ЯМе (400МГу, СОСІз) 85 8,58 (1Н, 8); 7,67 (1Н, 8); 6,22 (1Н, широкий); 4,31 (2Н, широкий); 3,42 (2Н, 4); 3,18 (2Н, 4); 2,02 (ЗН, широкий); 1,80-1,60 (6Н, ач); 1,57 (6Н, в); 1,48(9Н, 85)50О-5(ІЗН, 9. МС:ХІАТ(тме) 486/488 (М'-1) (ії) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-ІЗ-«етиламіно)пропілі||зонікотинаміду дигідрохлорид
Зазначену сполуку отримували Кк! трет-бутил 65 3-(А-4(1-адамантилметил)аміно|-карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ініл(етил)карбамату (Приклад 7( (0,3г) способом з Прикладу 6б(ії Сирий гідрохлорид суспендували у 2М водному розчині натрій гідроксиду
(25мл), екстрагували в етилацетат (З3х25мл) та комбіновані екстракти концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи дихлорметаном : метанолом: 0,88 водним аміаком (89:10:1). Виділений матеріал розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (ЛОмл 4М розчину) та концентрували; отримуючи твердий продукт розтирали з етилацетатом та твердий продукт збирали фільтруванням. Кінцева очистка була препаративною обернено-фазовою ВЕРХ, отримуючи зазначену сполуку (0,025г), як безбарвний порошок. "НН ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 8,84 (2Н, широкий); 8,61 (1Н, 8); 8,54 (1Н, 0; 7,36 (1Н, в); 3,0-2,80 (8Н, т); 2,04 (2Н, а); 1,95 (ЗН, 8); 1,7-1,58 (6Н, 4); 1,52 (6Н, 5); 1,19 (ЗН, 9. МС: ХІАТ(нме) 390/392 (М'-1) темп.пл.: 206-2082С (розкл.)
Препаративний Шлях 2 (ім) трет-бутил аліл(етил)карбамат.
Зазначену сполуку отримували з трет-бутил алілкарбамату (1,0г), 6095 натрій гідриду (0,254г), етилиодиду (1,55мл) та безводного М-метил-2-піролідинону (4мл) способом з Прикладу 4(іїї). Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, елюючи суміш ізо-гексан: етил ацетат (19:1), отримуючи (0,53г) безбарвного масла. "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 5,78 (1Н, т); 5,12 (2Н, т); 3,80 (2Н, в); 3,22 (2Н, а); 1,46 (ОН, 8);1,08(ЗН, 9. (М) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-ІЗ-(етиламіно)пропілізонікотинаміду дигідрохлорид
Розчин трет-бутил алілкарбамату (Приклад 7(ім)) (0,23г) у 9-бороадицикло!|3,3,нонані (мл 0,5М розчину у тетрагідрофурані) гріли при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом б годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали калій фосфат (мл ЗМ розчину у воді). Суміш перемішували протягом 15 хвилин та додавали розчин М-(1-адамантилметил)-2-бром-5- хлорізонікотинаміду (Приклад |(ії)) (0,383г) та дихлор(1,1-бісідифенілфосфіно)Геггосеніл|паладію(!!) (0,045г) у безводному М,М-диметилформаміді (вдмл). Суміш перемішували протягом б годин, розбавляли насиченим розсолом (25 мл) та екстрагували в етилацетат (3Х25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізо-гексан : етилацетат (471 до 2:1). Виділений сч матеріал (0,3г) розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (МОмл 4М розчину) та концентрували; ге, отримуючи твердий продукт, що розтирали з етилацетатом та твердий продукт збирали фільтруванням, отримуючи зазначену сполуку (0,245Гг), як безбарвний порошок.
Приклад 8
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-І((3-гідроксипропіл)аміно|-етилутіо)ізонікотинаміду дигідрохлорид со вв м ? ! Ф ' й - дея. -
І СІ ; « п що 2 с ЕТ 1» сіє ап й () 2-342-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно)-етил)тіо)-5-хлорізонікотинова кислота
До розчину 2,5-дихлорізонікотинової кислоти (1,82г) у безводному М,М-диметилформаміді (10мл) додавали -і 6090 натрій гідрид (0,455г) невеликими порціями. Після припинення виділення газу додавали трет-бутил - 2-меркаптоетилкарбамат (1,6Омл). Реакційну суміш далі гріли при 602С під азотом протягом 10 годин. Наступну кількість бОбо натрій гідриду (0,225г) та трет-бутил 2-меркаптоетилкарбамату (1,60мл) далі додавали та се) нагрівання продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували та залишок суспендували у 2М водній -1 50 гідрохлоридній кислоті (25мл) та екстрагували в етилацетат (Зх25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи со сумішшю ізо-гексан"етилацетат:оцтова кислота (6:4:0,1), отримуючи зазначену сполуку (1,0г), як безбарвний порошок.
ТН ЯМР (З00МГуц, ДМСО-дв) 5 8,59 (1Н, зв); 7,60(1Н, 8); 7,02 (1Н, в); 3,20 (АН, з); 1,37 (ОН, в). 99 (і) трет-бутил гФ) 2-К4-К(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)тіо|етил(3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)пропіл/)к юю арбамат
У розчин /2-(2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)тіо)-б-хлорізонікотинової кислоти (Приклад (8(ї)) (0,332г) у безводному М-метил-2-піролідиноні (бмл) додавали 6095 натрій гідрид (0,084г). Через 0,5 години 60 2-(3-бромпропокси)тетрагідро-2Н-піран (0,244г) додавали та суміш перемішували протягом 16 годин під азотом.
Реакційну суміш розбавляли водою (50мл) та етилацетатом (5Омл), а потім 2М водним розчином гідрохлоридної кислоти (50 мл). Суміш екстрагували в етилацетат (3х25мл) та комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у безводному М,М-диметилформаміді (бмл) та додавали 1,1'-карбонілдіімідазол (0,162г). Через З години суміш обробляли 1-адамантилметиламіном (0,163г) 65 одною порцією та перемішували протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (5Омл) та екстрагували в етилацетат (З3х25мл); комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан:етилацетат (9:11), отримуючи зазначену сполуку (0,15г), як безбарвне масло. МС: ХІАТ(яме) 622/624 (М-н1). (ії) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-((З-гідроксипропіл)аміно|етил)-тіо)ізонікотинаміду дигідрохлорид
Зазначену сполуку отримували Кк! трет-бутил 2-К4-К(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)тіо|етил(3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)пропіл/)к арбамат (Приклад 8(ії)) (0,15г) способом з Прикладу 2(м). Сирий гідрохлорид розтирали з етилацетатом, отримуючи зазначену сполуку (0,084г), як безбарвну піну. 70 "ІН ЯМР (З300МГц, ДМСО-йв) 5 8,81 (1Н, широкий); 8,57 (1Н, 5); 8,54 (1Н, 9; 7,44 (1Н, 5); 3,50-3,42 (4Н, т); 3,19 (2Н, 5; 3,01 (2Н, 9; 2,9 (2Н, а); 1,94 (ЗН, 8); 1,76 (2Н, квінтет); 1,69-1,57(6Н, 4);1,51(6Н, 5).
МС: ХІАТ(зме) 438/440 (М-н1).
Приклад 9
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид тен с . - , /е ; | | о
Способом, описаним у прикладі Ім), використовуючи (К)-2-аміно-1-пропанол, сполуку
М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)пропіл)-ізонікотинамід отримували як масло. "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІя) 5 8,55 (1Н, 5); 7,45 (1Н, 8); 6,47 (1Н, 9; 3,5 (1Н, ач); 3,21-3,16 (ЗН, т); 2,88... (2Н, 9; 2,81-2,69 (2Н, т); 2,56-2,48 (1Н, т); 2,05-196 (ЗН, т); 1,96-1,88 (2Н, т); 1,76-1,63 (6Н, т); м 1,57-1,55 (6Н, т); 1,0 (ЗН, 4). МС: ХІАТ(тме) 420/422 (Мт)
Вищезазначену сполуку (0,100г) розчиняли у розчині сухого гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (4Н, 2мл) та (о) концентрували. Залишок перекристалізовували з суміші метанол: етилацетат, отримуючи зазначену сполуку м (0,095 г), як твердий продукт.
Зо ТН ЯМР (З00МГц, ОМСО-йдв) 5 8,62 (2Н, рг); 8,60 (ІН, 8); 8,53 (ІН, 0; 7,35 (1Н, 8); 3,65 (1Н, ад); її 3,47 (1Н, ад); 3,22 (1Н, Б); 2,94 (2Н, а); 2,85 (2Н, 9; 2,04 (2Н, Р); 1,98-1,96 (ЗН, т); 1,76-1,63 (6Н, т); 1,57-1,55 (6Н, т); 1,18 (ЗН, 4). МС: ХІАТ(зме) 420/422 (М-н1) темп.пл.: 205-20892С
Приклад 10 « ю М-(-Адамантилметил)-о-хлор-2-(3-((1)-2-гідрокси-1-метилетил)-аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид З і жи і» ї
Я
-і . о -І й й - Способом, описаним у прикладі Ім), використовуючи (5)-2-аміно-1-пропанол, сполуку «со М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(15)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)пропіл)ізонікотинамід отримували як масло.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 8,55 (1Н, 8); 7,45 (1Н, 8); 6,47 (ІН, 09; 3,53 (1Н, ач); 3,21-3,16 (ЗН, т); 2,88 (2Н, 9; 2,81-2,69 (2Н, т); 2,56-2,48 (1Н, т); 2,05-1,96 (ЗН, т); 1,96-1.58 (2Н, т); 1,76-1,63 (6Н, т); 1,51-1,55 (БН, т); 1,0 (ЗН, 4). МС: ХІАТ(яме) 420/422 (Ма1)
Вищезазначену сполуку (0,060г) розчиняли у розчині сухого гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (4Н, 2мл) та
Ф, концентрували. Залишок перекристалізовували з метанолу: етилацетату, отримуючи зазначену сполуку (0,045Гг), ко як твердий продукт.
ТН ЯМР (З00МГц, ОМСО-йдв) 5 8,62 (2Н, г); 8,60 (ІН, 8); 8,53 (ІН, 0; 7,35 (ІН, 8); 3,65 (1Н, ад); 60 347 (1Н, ад); 3,22 (1Н, г); 2,94 (2Н, а); 2,85 (2Н, 9; 2,04 (2Н, р); 1,98-1,96 (ЗН, т); 1,76-1,63 (6Н, т); 1,57-1,55 (6Н, т); 1,18 (ЗН, 4). МС: ХІАТ(зме) 420/422 (М-н1) темп.пл.: 205-2082С
Приклади 11
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду гідрохлорид б5 иа (Ї) трет-бутил (2-Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил)проп-2-ін-1-ілкарбамат 19 Зазначену сполуку отримували з трет-бутил проп-2-ін-1-ілкарбамату (0,8г), б09о натрій гідриду (0,227г), (2-брометокси)-трет-бутилдиметилсилану (1мл) та безводного М-метил-2-піролідинону (4мл) способом з Прикладу 2(ії). Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізо-гексан: етилацетат (25:1), отримуючи (0,8Г).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 4,13 (2Н, широкий); 3,75 (2Н, широкий У; 3,42 (2Н, 9; 2,18 (1Н, 9; 1,47 (9Н, 70 8);0.89 (ОН, в); 0,04 (ВН, в). (ї) трет-бутил 3-(4-(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ініл(2-Ттрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил )карбамат
Зазначену сполуку отримували з М-(Т1адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинаміду (Приклад 2(і)) (0,37), с 29 трет-бутил. (2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)етил)проп-2-ін-1-ілкарбамату (Приклад 11(ї)) (0,54г), купрум!) (У йодиду (0,004г), бістрифенілфосфінпаладію дихлориду (0,014г), триетиламіну (бмл) та безводного ацетонітрилу (бмл) способом з Прикладу (ії). Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізо-гексан: етилацетат (8:11 до 41), отримуючи зазначену сполуку (0,28г) як жовту смолу. со
ТН яЯМР (ЗО0МГц, СОСІї) 5 8,58 (1Н, 8); 7,67 (1Н, 8); 6,23 (ІН, широкий); 4,40 (2Н, т); 3,77 (2Н, широкий); 3,47 (2Н, 9; 3,18 (2Н, а); 2,03 (ЗН, широкий); 1,80-1,55 (12Н, т); 1,48 (9Н, в); 0,88 (9Н, в); 0,05 (БН, 5). о (ії) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид Ф
Зазначену сполуку отримували Кк! трет-бутил 3-(4-(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)проп-2-ініл(2-Ттрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил в. )карбамату (Приклад 11(ії)) (0,28г) способом з Прикладу б(ії). Сирий гідрохлорид розтирали з етилацетатом, їм- отримуючи зазначену сполуку (0,176г), як бежевий порошок. "ЯН яЯМР (З00МГц, ОМСО-4в) 5 8,75 (2Н, широкий); 8,60 (1Н, 5); 8,53 (ІН, 0; 7,35 (1Н, в); 3,65 (2Н, 9; 3,05-2,90 (ВН, т); 2,84 (2Н, 9; 2,04 (2Н, квінтет); 1,95 (ЗН, 5); 1,64 (6Н, 4); 1,52(6Н, в). «
МС: ХІАТ(чме) 406/408 (М'1). темп.пл.: 204-2052С (розкл.)
Приклад. 12 - с М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-12-(З-гідроксипропіл)аміно|етокси)ізонікотинамід, гідрохлорид щ А оон о -І с і - --
Щі 50 о а -І ч
ІЧ е) () М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(2-гідроксіетокси)ізонікотинамід
Натрій гідрид (6095, 0,080г) додавали до етиленгліколю (Змл) та утворену суспензію перемішували в атмосфері азоту протягом Зо хвилин. До цієї суміші додавали розчин
Ф; М-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинаміду (Приклад Ії) (0,192г) у безводному ка М-метил-2-піролідиноні (1мл). Перемішування припиняли та утворений розчин гріли у мікрохвильовці МАК5 протягом 15 хвилин (ЗО0Вт, 150 22). Суміш охолоджували та виливали у воду (50 мл) та екстрагували в бо етилацетат (Зх1Омл). Комбіновані органічні екстракти промивали розсолом (2х1Омл), сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетат:гексан (1:1), отримуючи зазначену сполуку (0,092г), як білий твердий продукт.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 8,16 (1Н, 8); 7,09 (ІН, 8); 6,20 (1Н, Бг); 4,45 (2Н, ад); 3,96 (2Н, авда); 3,17 (2Н, а); 2,54 (1Н, 9; 2,05-1,96 (ЗН, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС: бо ХІАТ(зме) 364/366 (М-н1) темп.пл.: 154-1559С
(і) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-2-((3-гідроксипропіл)аміно|етокси)-ізонікотинаміду гідрохлорид
До перемішуваного розчину М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(2-гідроксіетокси)ізонікотинаміду (Приклад 12(ї)) (0,10г) у сухому дихлорметані (бмл) додавали перйодинан Десса-Мартина (0,212г) та утворену суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали у суміш насиченого розчину натрій гідрокарбонату, що містить натрій тіосульфат (1095 за масою/об'ємом, 20О0мл) та суміш екстрагували в етилацетат (3Х25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Сирий альдегід розчиняли у метанолі (2мл) та З-амінопропан-1-олі (0,075г) додавали разом з оцтовою кислотою (0,1мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при температурі довкілля та далі натрій 70 триацетоксиборогідрид (0,159 г) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 20 годин, концентрували та залишок розподіляли між 2 М водним розчином гідрохлоридної кислоти та етилацетатом (2 х1іОмл). Шари відокремлювали та органічну фазу знов екстрагували 2Н гідрохлоридною кислотою (2х1Омл). Комбінований водний екстракт підлужували 5М водним розчином амоній гідроксиду, екстрагували в етилацетат (2х25мМл) та комбіновані екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи сполуку, 15. М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(2-(3-гідроксипропіл)аміно|етокси)ізонікотинамід (0,05г), як піну.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,15 (ІН, 8); 7,01 (1Н, в); 6,31 (1Н, Б); 4,41 (2Н, 0; 3,80 (2Н, а); 3,16 (2Н, а); 3,00 (2Н, 9; 2,94 (ЗН, 9; 2,05-1,96 (ЗН, т); 1,76-1,73 (5Н, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС: ХІАТ(зме) 421/42 (М--1)
Вищезазначену сполуку (0,050г) розчиняли у розчині сухого гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (4Н, 2мл) та концентрували. Залишок розтирали з сухим ефіром та фільтрували, отримуючи дигідрохлорид
М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(2-((3-гідроксипропіл)аміно|етокси)ізонікотинаміду (0,024г), як білий твердий продукт. "ЯН яЯМР (З00МГц, ОМСО-4в) 5 8,85 (2Н, широкий); 8,57 (1Н, в); 8,54 (ІН, 9; 8,4 (1Н, в); 6,86 (1Н, 5); ре 4,53 (2Н, 9; 3,54 (2Н, 9; 3,38-3,32 (2Н, т); 3,06-3,02 (2Н, т); 2,94 (2Н, а); 1,94 (ЗН, в); 1,88-1,82 (2Н, см т); 1,76-1,7 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС: ХІАТ(ме) 421/42 (М--1) (Фо)
Приклад 13
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-(2-гідроксіетил)аміно|етил)-аміно)ізонікотинаміду дигідрохлорид он со лу й
М Ф
. н-а ї-
І с І і - а . . , « ' З с (Ї) трет-бутил 2-К(4-((1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)(2-гідроксіетил)аміно|)етилкарбамат ) » М-(2-гідроксіетил)-етилендіамін (0,208г) додавали до суміші
М-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинаміду (0,192г, Приклад 1(ії)) та калій карбонат (0,14г) у безводному М-метил-2-піролідиноні (Змл). Утворений розчин гріли у мікрохвильовці МАКЗ протягом 10 хвилин (З00Вт, 150223. Суміш охолоджували та виливали у воду (50 мл) та екстрагували в етилацетат (З3Х1Омл). ї Комбіновані органічні екстракти промивали розсолом (2х10мл), сушили безводним магній сульфатом, фільтрували -і та концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті ЗО мл та додавали ди-трет-бутилкарбонат (0,21г). Утворену с суміш залишали при кімнатній температурі на 2 години та далі концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом, отримуючи трет-бутил -і 50 2-К4-К1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)(2-гідроксіетил)аміно|етилкарбамат (0,013Г). со ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 8,08 (1Н, 8); 6,96 (1Н, в); 643 (1Н, г); 4,95 (ІН, Бо); 3,83 (2Н, 9; 3,70-3,62 (4Н, т); 3,67 (2Н, 4); 3,17 (2Н, 4); 2,05-1,96 (ЗН, т); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т); 1,37 (9Н, в). МС: ХІАТ(тме) 507,509 (М--1) (і) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-(2-гідроксіетил)аміно|етил)-аміно)ізонікотинамідудигідрохлорид трет-бутил іФ) 2-К4-((1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)(2-гідроксіетил)іаміно|етилкарбамат (Приклад ка 13()) (0,013г) розчиняли у безводному розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (А4АМ, 2мл) та утворену суміш тримали при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Суміш концентрували під зниженим тиском, отримуючи бр Зазначений продукт (0,020Гг).
ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, ОМСО-йв) 5 8,39 (ІН, 0; 8,11 (ІН, 8); 7,85 (2Н, Ьг); 6,69 (1Н, в); 3,74 (2Н, 9; 3,07-3,96 (4 Н, р); 2,92 (2Н, а); 1,94 (ЗН, 8); 1,76-1,73 (ЗН, т); 1,66-1,63 (ЗН, т); 1,57-1,55 (6Н, т). МС:
ХІАТ(зме) 407,409 (М--1)
Приклад 14 65 М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-І(-(ізопропіламіно)пропіліізонікотинаміду дигідрохлорид и стей а () М-(1-Адамантилметил)-2-(3-Їтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропіл)-5-хлорізонікотинамід
Розчин 9-борадицикло!|3,3,1|нонану при 0,5М у тетрагідрофурані (2,7в8мл, 1,39ммоль) додавали до чистого (алілокси)Хтрет-бутил)диметилсилану (0,15мл, 0,б9ммоль). Суміш гріли до 602 протягом 2 годин під азотом. то Реакційну суміш далі охолоджували до кімнатної температури та розчин калій фосфату (0,37г) у воді (Тмл.) додавали повільно. Розчин М-(1-адамантилметил)-2,5-дихлорізонікотинаміду (0,20г, О,59ммоль); отриманий як (описано у УУО 01/948) у диметилформаміді (Змл) додавали, а потім тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (7мг).
Розчин гріли до 7092 протягом 2 годин; давали охолонути до кімнатної температури, далі розподіляли між го етилацетатом (20мл) та розсолом (1Омл). Водну фазу далі екстрагували етилацетатом (2х20мл) та комбіновані органічні порції промивали розсолом (20мл); сушили сульфатом магнію; фільтрували та випарювали під вакуумом, отримуючи сирий продукт (0,70г) як жовте масло, яке було використано як таке без будь-якої наступної очистки. ()М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-гідроксипропіл)ізонікотинамід
Залишок від вищезробленого розчиняли у тетрагідрофурані (ЛОмл) та охолоджували до 020. До цього с додавали розчин тетра-н-бутиламонію флуориду (0,75мл 1М розчин) та суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин. Після цього розчин охолоджували до 02С та обробляли 0,бмл тетра-н-бутиламонію флуориду та і9) перемішування продовжували ще годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш далі розбавляли діетиловим етером (ЗОмл); промивали водою (2х1Омл); розсолом (20мл); сушили сульфатом магнію; фільтрували та випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан: 00 етилацетат: метанол (15:4:1), отримуючи зазначену сполуку (0,21г), як прозоре масло. їч-
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,55 (1Н, 5); 7,51 (1Н, 8); 6,32 (1ІН, рев); 3,69 (2Н, 9; 3,19 (2Н, 4); 2,96 (2Н, 9; 1,96-2,05 (5Н, т); 1,70 (6Н, а); 1,58 (БН, 5) МС: ХІАТ(тме) 363, 365 (М'-1). іа (ії) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-оксопропіл)ізонікотинамід ї-
До перемішуваного розчину /М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(З-гідроксипропіл)ізонікотинаміду (0,12г,
О,ЗЗммоль) (Приклад 14 (ії) у сухому дихлорметані (10 мл) додавали перйодинан Бесса-Мартина (0,14г, - 0О,ЗЗммоль). Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш обробляли діетиловим етером (20мл) та насиченим розчином натрій гідрокарбонату, що містить натрій тіосульфат (0,37г, у 4мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин та органічну фазу відокремлювали; промивали розсолом /-«Ф (1Омл); сушили безводним магній сульфатом; фільтрували; обробляли оцтовою кислотою (0,3Омл) та концентрували. З с МС: ХІАТ(тме) 361, 363 (М--1).
І» (м) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-І3-(ізопропіламіно)пропіліізонікотинаміду дигідрохлорид
Вищезазначений сирий альдегід розчиняли у метанолі (2мл) та обробляли ізопропіламіном (0,084мл, 0, 99ммоль) разом з оцтовою кислотою (0,1О0мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі довкілля та далі додавали натрій триацетоксиборогідрид (0,14г, О0,ббммоль). Реакційну суміш перемішували
Ше протягом 20 годин, концентрували та залишок розчиняли в етилацетаті (2О0мл). Органічну фазу промивали -І насиченим розчином натрій гідрокарбонату (1Омл); розсолом (1Омл); сушили безводним магній сульфатом; фільтрували та концентрували, отримуючи масло (0,118г). Сиру сполуку розчиняли у дихлорметані (5мл); о обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (АН, О04мл) та концентрували через 10 хвилин. Залишок -І 20 відфільтровували від дихлорметану (20мл), отримуючи зазначену сполуку (0,098Гг), як білий твердий продукт. со "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 8,61-8,51 (ЗН, т); 3,32-3,26 (1Н, т); 2,95-2,84 (СН, т); 2,05-2,00 (2Н, т); 1,98 (ЗН, 5); 1,68 (БН, 4); 1,59 (БН, 5); 1,22 (6Н, 4). МС: ХІАТ(чтме) 404, 406 (М.-1).
Приклад 15
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1((25)-2-гідроксипропіліаміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид нн
Ф) з Ь бо Її - б5
Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи (25)-1-амінопропан-2-ол, сполуку,
М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(2)-2-гідроксипропіл|іаміно)пропіл)-ізонікотинамід отримували як масло.
Очистка була препаративною обернено фазовою ВЕРХ. Виділений матеріал (0,081г) розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1мл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,091г).
ТН яЯМР (400МГгц, ОМСО-йв) 5 8,91 (1Н, ре); 8,71(1 Н, рев); 8,60 (ІН, 5); 8,56 (1ІН, 0; 3,99-3,94 (1Н, т); 2,95-2,94 (5Н, т); 2,85 (2Н, 9; 2,76-2,70 (1Н, т); 2,10-2,02 (2Н, т); 1,95 (ЗН, в); 1,64 (6Н, а); 1,52 (6Н, 5); 1,10 (ЗН, 4). МС: ХІАТ(зме) 420, 422 (М--1).
Приклад 16
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-(2К)-2,3-дигідроксипропіл|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид о БЖ он
КЕ
Ки. «Ка де Гл ди ун ги : й
Сай пар -
Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи /(2/)7)-З-амінопропан-1,2-діол, сполуку, с
М-(1-адамантилметил)-5-хпор-2-(3-((2К)-2,3-дигідроксипропіл|аміно)пропіл)ізонікотинамід, отримували як масло.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан: метанол: аміак (10:1:1). о
Виділений матеріал розчиняли у дихлорметані, обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (Імл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,098Г).
ТН ЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 8,65-8,62 (2Н, т); 7,44 (1Н, 8); 3,90-3,87 (ІН, т); 3,55 (2Н, да); 3,20-2,97 с (ЗН, т); 2,18-2,11 (2Н, т); 1,99 (Н, 5); 1,73 (6Н, 4); 1,62 (6Н, в). МС: ХІАТ(тме) 436, 438 (М.--1). темп.пл.:217-21926. "а
Приклад 17
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(25)-2,3-дигідроксипропіл|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид (о)
Сх - но: х / ан - щи сн « но с іяк і»
Способом, описаним у прикладі 14(їм), використовуючи (25)-3-амінопропан-1,2-діол, сполуку, й й й НИ ; й -1 М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(25)-2,3-дигідроксипропіл)аміно)пропіл)-ізонікотинамід, отримували як масло. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан:метанол:аміак (10:1:1). -і Виділений матеріал розчиняли у дихлорметані, обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (Імл 4М с розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,057г).
ТН яЯМР (400МГц, СО300) 5 8,64 (2Н, 8); 7,45 (1Н, в); 3,92-3,89 (ІН, т); 3,55 (2Н, аа) 3,20-2,97 (8Н, - т); 2,18-2,11 (2Н, т); 1,99 (ЗН, в); 1,73 (6Н, 4); 1,62 (БН, в). МС: ХІАТ(тме) 436, 438 (М--1). со Прикладі 18 о МА(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-(4-метилциклогексил)аміно|пропіл)їзонікотинаміду дигідрохлорид 5, о н он іме)
І /е І
Способом, описаним у прикладі 14(іїм), використовуючи 4-аміноциклогексанол, зазначену сполуку, 65 М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-((4-метилциклогексил)аміно|пропіл)ізонікотинамід, отримували як масло.
Очистка була препаративною обернено-фазовою ВЕРХ. Виділений матеріал (0,022г) розчиняли у дихлорметані,
обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1Імл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,025г.
ТН яЯМР (З00МГц, СО3О0) 5 8,63 (1Н, 8); 7,39 (ІН, в); 3,61-3,58 (ІН, т); 3,10-3,01 (5Н, т); 2,96 (2Н,
В; 2,19-2,00 (БН, т); 1,70 (6Н, 4); 1,64 (6Н, 5); 1,47-1,30 (8Н, т). МС: ХІАТ(чме) 460, 462 (М--1). темп.пл.: 242-24496.
Приклад 19
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид до й
І г
Способом, описаним у прикладі. 14(ім), використовуючи 1-аміно-2-метилпропан-2-ол, зазначену сполуку,
М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|пропіл)ізонікотинамід, отримували як масло. й У й Я
Очистка була препаративною обернено-фазовою ВЕРХ. Виділений матеріал (0,015г) розчиняли у дихлорметані, обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1Імл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,019Г).
ТН ЯМР (ЗО0МГц, С0О0) 5 8,65 (ІН, 8); 7,44 (1Н, 8); 3,16-3,09 (4Н, т); 3,01 (4Н, 9; 2,21-2,16 (2Н, сч ов т); 2,00 (ЗН, 8); 1,75 (ВН, а); 1,64 (БН, а); 1,33 (6Н, в). МС: ХІАТ(ме) 434, 436 (М.н1). темп.пл.: 236-23826.
Приклад 20 о
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(-((1К)-1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл)аміно|пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид
Н со 30, ре; ї-
М (22) «Де І хи. м м. а ; по « 20 Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи (2К)-2-аміно-З-метилбутан-1-ол, сполуку, шв с М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(1К)-1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл|аміно)пропіл)ізонікотинамід, отримували як масло. Очистка була препаративною обернено-фазовою ВЕРХ. Виділений матеріал (0,065г) 1» розчиняли у дихлорметані, обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (лїмл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,07 1г).
ТН ЯМР (400МГгц, ОМСО-йв) 5 8,60 (ІН, 5); 8,54 (ІН, БО; 8,36 (ІН, рв); 7,36 (ІН, 8); 3,72-3,68 (1Н, -І т); 3,63-3,57 (2Н, т); 3,16-3,04 (2Н, рт); 2,94 (2Н, а); 2,87 (2Н, 9; 2,11-2,02 (4Н, т); 1,95 (ЗН, в); 1,64 (6Н, 4); 1,52 (6Н, 5); 0,98 (ЗН, 4); 0,94 (ЗН, 4). МС: ХІАТ(ме) 448,450 (М-Н1).
Ше Приклад 21 (Се) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-12-метиламіно)пропіл|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид «НИ с І к Я х ї ж: я (Ф) Я а ю а 60 Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи трет-бутил 2-аміноетил(метил)карбамат, трет-бутил 2-Щ13--4--(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)пропіл|амінодоетил(метил)карбамат отримували як масло. Останнє (0,118г) розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (4Н, мл) та концентрували через 2 години, отримуючи позбавлений захисту матеріал. Залишок перекристалізовували з дихлорметану (Змл), отримуючи зазначену сполуку (0,05г), як білий твердий продукт. 65 ТН яЯМР (ЗО0МГц, СО3О0) 5 8,71 (1Н, 8); 7,54 (1Н, 8); 343 (4Н, 8); 3,22-3,17 (4Н, т); 3,09-3,02 (4Н,
т); 2,81 (Н, в); 2,24-2,19 (2Н, т); 2,01 (ЗН, 8); 1,75 (6Н, 4); 1,64 (6Н, 5). МС: ХІАТ(тме) 419421 (М-1). темп.пл.: 2116-2196.
Приклад 22
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-Ї3-(метиламіно)пропіліаміно)пропіл)ізонікотинаміду біс(трифлуорацетат) - .
Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи трет-бутил З-амінопропіл(метил)карбамат, трет-бутил 3-13-(4-41-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)/пропіліаміно)пропіл(метил)карбамат отримували як масло. Останнє (0,121г) розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (4Н, мл) та концентрували через 2 години, отримуючи позбавлений захисту матеріал. Залишок очищали препаративною обернено-фазовою ВЕРХ, отримуючи зазначену сполуку (0,028Гг), як білий твердий продукт.
ТН яЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 8,57 (1Н, 5); 7,33 (1Н, 8); 3,13-3,06 (ВН, т); 2,93 (2Н, 9; 2,72 (ЗН, зв); 2,16-2,05 (АН, т); 1,98 (ЗН, в); 1,75 (6Н, 4); 1,62 (ВН, в). МС: ХІАТ(-ме) 433, 435 (М.-1). темп.пл.:210-21296.
Приклад 23 с
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-І3-(12-(2-гідроксіетил)аміно|етил)аміно)пропіл|ізонікотинамідудигідрохлорид о см (се) і - (22) ча і -
Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи трет-бутил 2-аміноетил(2-гідроксіетил)карбамат, трет-бутил 2-Щ13--4--(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)пропілІаміно)етил(2-гідроксіетил)карбамат « отримували як масло. Останнє (0,062г) розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом у шо 10 1,4-діоксані (4Н, їмл) та концентрували через 2 години, отримуючи позбавлений захисту матеріал. Залишок с перекристалізовували з дихлорметану (Змл), отримуючи зазначену сполуку (0,006гГг), як білий твердий продукт. 1» ТН ЯМР (ЗО0МГц, СО3О0) 5 8,61 (1Н, 85); 7,39 (1Н, 8); 3,86 (2Н, 0; 3,47 (4Н, 9; 3,27-3,16 (4Н, т); 3,10-3,08 (2Н, т); 2,99 (2Н, 9; 2,22-2,17 (2Н, т); 2,01 (ЗН, в); 1,75 (6Н, а)/1,64(6Н, 4). МС: ХІАТ(тме) 449, 451 (М--1). темп.пл.:231-23390. -І Приклад 24 -1 М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-12-(дієтиламіно)етилі|-аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид -.70 С со ШИ;
Й. :
Ф) юю .
Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи М,М-діетилетан-1,2-діамін, зазначену сполуку, бо М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-Ц2-(дієтиламіно)етил)аміно)пропіл)ізонікотинамід, отримували як масло.
Очистка була препаративною обернено-фазовою ВЕРХ. Виділений матеріал (0,057г) розчиняли у дихлорметані, обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1Імл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,062г).
ТН яЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 8,62 (1Н, 5); 7,43 (1Н, 8); 3,51 (4Н, 8); 3,35-3,31 (2Н, т); 3,18 (2Н, 9; 65 3,08 (2Н, в); 2,99 (2Н, 9; 2,21-2,17 (2Н, т); 1,99 (ЗН, в); 1,74 (6Н, 4); 1,63 (6Н, 5). МС; ХІАТ(тме) 461,463 (М--1).
Приклад 25
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-12-гідрокси-1-(гідроксиметил)етил|аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид де й М он
Способом, описаним у прикладі 14(іїм), використовуючи 2-амінопропан-1,3-діол, зазначену сполуку,
М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-Ц2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно)пропіл)ізонікотинамід, отримували як масло. Очистка була препаративною обернено-фазовою ВЕРХ. Виділений матеріал (0,072г) розчиняли у дихлорметані, обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1мл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,080Гг).
ТН яЯМР (400МГц, СО3О0) 5 8,61 (1Н, 8); 7,40 (1Н, 5); 3,80 (2Н, ач); 3,73 (2Н, ач); 3,19 (2Н, 9; 3,07 (2Н, 8); 2,99 (2Н, 9; 2,19-2,11 (2Н, т); 1,98 (ЗН, 8); 1,73 (6Н, 4); 1,61 (6Н, 5). МС: ХІАТ(нме) 436, 438 (МАТ). темп.пл.: 201-20326.
Приклад 26
ІМ-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)(метил)аміно|пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид Ге й
А явчн 7
ОО со
Що, і;
М. оно ї-
Я - й В Ге) р Я те з5 ян, , ї-
Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи 2-(метиламіно)етанол, зазначену сполуку,
М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетилухметил)аміно|пропіл)ізонікотинамід, отримували як масло.
Очистка була препаративною обернено-фазовою ВЕРХ. Виділений матеріал (0,061г) розчиняли у дихлорметані, « обробляли розчином гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1Імл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як білий порошок (0,069Г). - с "ЯН яЯМР (400МГц, СО53О0) 5 8,64 (2Н, Бз); 7,46 (1Н, в); 3,87-3,84 (2Н, т); 3,39-3,16 (4Н, т); 3,07 (2Н,
І» 8); 2,99 (2Н, 9; 2,91 (ЗН, 8); 2,24-2,16 (2Н, т); 1,98 (ЗН, 8); 1,73 (6Н, а);1,61(6Н, 8). МС: ХІАТ(тме) 420,422 (М-1). темп.пл.: 206-20826.
Приклад 27 - 45 М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид се) - 50 с ч- її
Ф)
ГІ Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи З3-аміно-2,2-диметилпропан-1-ол, зазначену сполуку,
М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-((З-пдрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|пропіл)ізонікотинамід, отримували як бо масло. Вищезазначену сполуку (0,122г) розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (4Н, О,4мл) та концентрували через 10 хвилин. Залишок відфільтровували від дихлорметану (20мл), отримуючи зазначену сполуку (0,091г), як твердий продукт.
ТН яЯМР (З00МГц, СО3О0) 5 8,66 (1Н, 8); 7,44 (1Н, в); 3,49 (2Н, 8); 3,13-3,08 (4Н, т); 3,01-2,96 (4Н, т); 2,23-2,12 (2Н, т); 2,00 (ЗН, в); 1,75 (6Н, 4); 1,64 (6Н, а); 1,05 (6Н, в) МС: ХІАТ(тме) 448,450 (М.-1). 65 Приклад 28
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-(2К)-2-гідроксипропіл)аміно)пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид
"и -стн
ЖК А
70 о о ач
Способом, описаним у прикладі 14(ім), використовуючи (2К)-1-амінопропан-2-ол, сполуку, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-((2К)-2-гідроксипропіл|аміно)пропіл)-ізонікотинамід, отримували як масло. Вищезазначену сполуку (0,062г) розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (4Н, О,4мл) та концентрували через 10 хвилин. Залишок відфільтровували від дихлорметану (10мл), отримуючи зазначену сполуку (0,033г), як твердий продукт.
ТН яЯМР (400МГц, СО300) 5 8,57 (2Н, Бв5); 7,5 (1Н, в); 4,04-3,96 (ІН, т); 3,10-3,06 (4Н, т); 2,95 (2Н, 9; 2,85 (2Н, 9; 2,16-2,10 (2Н, т); 1,98 (ЗН, в); 1,73(6Н, а); 1,62 (6Н, 8);1,21(3Н, а). МС: ХІАТ(тме) 420,422 (М.-1). темп.пл.: 224-22696.
Приклад 29
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(1І3-(метиламіно)пропіл|-аміно)метил)ізонікотинаміду дигідрохлорид с - іо) й і о с їч- а Ф ча м. () М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-вінілізонікотинамід
М-(1-Адамантилметил)-2,5-дихлорізонікотинамід (2,32г) та трибутил(вініл)станан (2,61г) перемішували разом у сухому М,М-диметилформаміді (5Омл) при кімнатній температурі під азотом. Останнє обробляли кількома « кристалами 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенолу та дихлорі|біс(трифенілфосфін)|паладієм(і!) (0,24г). Реакційну суміш З нагрівали до 8092 протягом 4 годин та далі охолоджували до кімнатної температури. Суміш виливали в с етилацетат (50мл) та промивали водою (2х25мл), далі розсолом (ЗОмл). Органічну фазу сушили безводним магній 1» сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом:дихлорметаном (1:20), отримуючи зазначену сполуку (2,21г).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 8,58 (1Н, 8); 7,62 (1Н, 8); 6,79 (1Н, ач); 6,36 (ІН, Бе); 6,25 (1Н, аа); 5,56 -І (1Н, аа); 3,19 (2Н, а); 1,98 (ЗН, 5); 1,70 (БН, 4); 1,59 (6Н, в). МС: ХІАТ(ме) 331,333 (М--1). (і) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-формілізонікотинамід
Ш- М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-вінілізонікотинамід (Приклад 29(ї)) (1,70г) розчиняли у дихлорметані
Ге) (5Омл), обробляли оцтовою кислотою (1мл) та охолоджували до -78 С під азотом. Озон продували Через утворений розчин протягом 2 годин, тримаючи температуру. Далі продували через розчин азот протягом 10 і хвилин та додавали диметилсульфід (2мл). Розчин нагрівали до кімнатної температури, промивали натрій со гідрокарбонатом (2х1Омл) та розсолом (ЗОмл); органічну фазу сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом : дихлорметаном (1:20), отримуючи зазначену сполуку (1,13Г).
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 10,06 (1Н, 8); 8,81 (1Н, 8); 5,15 (1Н, 5); 6,20 (1Н, Бв); 3,17 (2Н, а); 2,02 о (ЗН, 5); 1,70 (68, 4); 1,58 (6Н, в). МС: ХІАТ(тме) 333, 335 (М--1). (ії) М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(13-(метиламіно)пропіл|аміно)метил)-ізонікотинаміду дигідрохлорид о М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-формілізонікотинамід (Приклад 2(ії)) (0,2г) розчиняли у метанолі (1Омл) та трет-бутил -амінопропіл(метил)карбамат (0,39г) додавали разом з оцтовою кислотою (0,2мл). Суміш перемішували 60 протягом 15 хвилин при температурі довкілля та далі натрій трицетоксиборогідрид (0,25г) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 20 годин, концентрували та залишок розподіляли між 2М водним розчином гідрохлоридної кислоти (1Омл) та етилацетатом (1Омл). Шари відокремлювали та органічну фазу знов екстрагували 2Н гідрохлоридною кислотою (2х1Омл). Комбінований водний екстракт підлужували 5М водним розчином амоній гідроксиду, екстрагували в етилацетат (2х25мл) та комбіновані екстракти сушили безводним 62 магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у дихлорметані та. обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (4Н, їмл) та концентрували через 2 години, отримуючи позбавлений захисту матеріал. Залишок перекристалізовували з дихлорметану (1Омл), отримуючи зазначену сполуку (0,110Гг).
ТН ЯМР (З00МГц, СО53О0) 5 8,75 (1Н, 8); 8,67 (ІН, 60; 7,56 (1Н, 8); 448 (2Н, в); 3,27 (2Н, 9; 3,18-3,09 (4 Н, т); 2,75 (ЗН, 8); 2,25-2,15 (2Н, т); 2,01 (ЗН, в); 1,76 (6Н, 4); 1,65 (6Н, в). МС: ХІАТ(тме) 405, 407 (М'-1). темп.пл.: 285-2872С
Приклад 30
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-((2-(2-(метиламіно)етил|аміно)метил)ізонікотинаміду дигідрохлорид
Способом, описаним у прикладі 24(ії), використовуючи трет-бутил 2-аміноетил(2-гідроксіетил)карбамат, трет-бутил 2-І((4-((1-адамантилметил)аміно)карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)метил|аміно)етил(2-гідроксіетил)карбамат отримували як масло. Останнє розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (4Н, мл) та концентрували через 2 години, отримуючи позбавлений захисту матеріал. Залишок перекристалізовували су
З ДИХЛОрметану (5мл), отримуючи зазначену сполуку (0,118г), як білий твердий продукт. о
ТН яЯМР (400МГгц, СО300) 5 8,76 (1Н, 8); 8,64 (ІН, 0; 7,55 (1Н, 8); 4,51 (2Н, в); 3,85-3,83 (2Н, т); 3,57-3,32 (4Н, т); 3,23-3,21 (2Н, т); 3,08 (2Н, 4); 1,99 (ЗН, в); 1,74 (6Н, 4); 1,62 (6Н, в). МС: ХІАТ(тме) 421,423 (М.-1). темп.пл.: 289-29296.
Приклад 31 г)
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(12-(метиламіно)етилі|аміно)метил)ізонікотинаміду дигідрохлорид чн они б» ча м. « но с с зв
Способом, описаним у прикладі 24Кії), використовуючи трет-бутил 2-аміноетил(метил)карбамат, трет-бутил і» 2--(4-((1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-5-хлорпіридин-2-іл)уметиліамінозоетил(метил)карбамат отримували як масло. Останнє розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом у 1,4-діоксані (4Н, Тмл) та Концентрували через години, отримуючи позбавлений захисту матеріал. Очистка була препаративною -І обернено-фазовою ВЕРХ. Сполуку (0,058г) далі розчиняли у дихлорметані та обробляли сухим гідрогенхлоридом - у 1,4-діоксані (4Н, О4мл) та концентрували через 10 хвилин, отримуючи потрібну сполуку як білий твердий продукт (0,062Гг). се) ТН яЯМР (400МГгЦц, СО300) 5 8,7 (ІН, 8); 8,66 (ІН, 9; 7,55 (1Н, 8); 4,54 (2Н, в); 3,58-3,55 (2Н, т); -1 20 3,50-3,47 (2Н, т); 3,08 (2Н, а); 2,81 (ЗН, 5); 1,99 (ЗН, 8); 1,74 (6Н, 4); 1,63 (6Н, 5). МС: ХІАТ(нме) 391, 393 (М'-1). темп.пл.: 259-26296, со Приклад 32
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)аміно|етил)-ізонікотинаміду дигідрохлорид тай
Ф) по я 60 о а 65 М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-вінілізонікотинамід (0,37М, 125мг) (Приклад 29(Ї)) розчиняли у суміші метанолу (мл), ізопропанолу (1мл) та оцтової кислоти (1мл). Утворений розчин обробляли 2-аміноетанолом (1мл)
та гріли до 1002С протягом 18 годин. Розчину давали охолонути до кімнатної температури, виливали у насичений розчин натрій гідрокарбонату (20мл) та екстрагували дихлорметаном (2х20мл). Комбіновані органічні екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанол:дихлорметан:аміак (10:30:0,1). Виділений матеріал розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (1мл 4М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,027).
ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 8,95 (2Н, т); 8,62 (1Н, в); 8,55 (1Н, 0; 7,41 (1Н, в); 3,68 (2Н, 9; 3,32 (2Н, т); 3,20 (2Н, т); 3,04 (2Н, т); 2,95 (2Н, а); 1,95 (ЗН, т); 1,71-1,57(6Н, т); 1,53 (6Н, т). МС: 70. ХІАТ(зме) 92,94 (М.-1). темп.пл.: 242-244.
Приклад 33
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-13-(З-гідроксипропіл)аміно|етил)-ізонікотинаміду дигідрохлорид й Ї Два ся ї: і яз ре сі
АН с
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-вінілізонікотинамід (0,37М, 125мг) (Приклад 29(ї)) розчиняли у суміші метанолу (мл), ізопропанолу (мл) та оцтової кислоти (мл). Утворений розчин обробляли 3З-амінопропанолом і) (Імл) та гріли до 1002 протягом 18 годин. Розчину давали охолонути до кімнатної температури, виливали у насичений розчин натрій гідрокарбонату (20мл) та екстрагували дихлорметаном (2х20мл). Комбіновані органічні екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали с хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю метанол:дихлорметан:аміак (10:30:0,1). Виділений матеріал м розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (Імл. 4М розчин) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвний порошок (0,025Г). Ге»)
ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 8,82 (2Н, т); 8,62 (1Н, в); 8,54 (1Н, 0; 7,43 (1Н, в); 3,50 (2Н, 9; 3,30 М (2Н, т); 3,17 (2Н, т); 3,02 (2Н, т); 2,95 (2Н, 4); 1,95 (ЗН, т); 1,78 (2Н, квінтет); 1,71-1,57 (6Н, т); 1,5 (ВН, т). МС: ХІАТ(ме) 406, 408 (М.41). темп.пл.: 240-24296. -
Приклад 34
М-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-(метиламіно)пропіл|-ізонікотинаміду гідрохлорид «
М. З с
І» я о - 45 сі -І і, . . - 50 Розчин трет-бутил аліл(метил)карбамату (0,27). у 9-бороадицикло|3,3,1|нонані (б,24мл 0,5М розчин у тетрагідрофурані) гріли при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 4 годин. Розчин о охолоджували до 02 та додавали калій фосфат (1,5мл ЗМ розчину у воді). Суміш перемішували протягом 15 хвилин та розчин М-(1-адамантилметил)-2-бром-5-хлорізонікотинаміду (Приклад (ії) (0,50г) та додавали дихлорі|1,1-біс(ідифенілфосфіно)фероценілі|паладій (1!) (0,045г) у безводному М,М-диметилформаміді (4мл). Суміш
Гріли при 602С під азотом протягом годин, розбавляли насиченим розсолом (25 мл) та екстрагували в етилацетат о Зх25мл). Комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізо-гексан: етилацетат (6:21 - 1,5:1). Виділений матеріал іме) (0,50г) розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані (МОмл 4М розчину) та концентрували; отриманий твердий продукт перекристалізовували з суміші 1,4-діоксан/метанол та твердий продукт збирали фільтруванням, 60 отримуючи зазначену сполуку (0,19г), як безбарвний порошок. "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 8,84 (2Н, широкий); 8,60 (ІН, 5); 8,53 (1Н, 0; 7,35 (1Н, в); 2,95-2,82 (ВН, т); 2,02 (2Н, а); 1,95 (ЗН, в); 1,64 (6Н, 4); 1,52 (6Н, в). МС: ХІАТ(тме) 378/376 (М--1) темп.пл.:210-21296
Приклад 35 ве М-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-((25)-2-гідрокси-3-(метиламіно)пропіл|окси)-ізонікотинамід те ; ай
К ще () М-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-метоксіїзонікотинамід трет-бутиллітій (2,5імл 2,5М розчин у гексанах) додавали до діїзопропіламіну (0,88мл) у сухому тетрагідрофурані (15мл) при -652С. До цього розчину додавали розчин 5-бром-2-метоксипіридину (0,82мл) у сухому тетрагідрофурані (1Омл) краплями протягом 30 хвилин при 12 8в59С. Розчин 1-адамантилметилізоціанату (1г) у сухому тетрагідрофурані (1Омл), далі додавали невеликими порціями протягом 30 хвилин при -65 «С. Реакційній суміші давали нагрітися до 02С, розбавляли насиченим розсолом (20мл) та екстрагували в етилацетат (З3х20мл). Комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи оо дихлорметаном:ацетоном (19:1 до 2,5:1), отримуючи зазначену сполуку (1,1г), як безбарвний порошок. МС:
ХІАТ(ме) 381/379 (М--1) (ї) М-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-гідроксіїізонікотинамід
Натрій йодид (0,48г) додавали до розчину триметилсилілхлориду (0,41мл) в ацетонітрилі (ЗОмл) та суміш перемішували протягом 1 години. М-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-метоксіїзонікотинамід (0,94г) (Приклад З5(1)), сч далі додавали та реакційну суміш гріли при 602С під азотом протягом годин. Реакційну суміш розбавляли водою (150мл) та отриманий твердий продукт збирали фільтруванням та сушили азеотропною перегонкою з суміші о); етанол/толуол. Твердий продукт розтирали з діетиловим етером та збирали фільтруванням, отримуючи зазначену сполуку (0,70ОГг). (ії) М-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-((25)-оксиган-2-ілметокси|ізонікотинамід со зо Суспензію (5)-гліцидил нозилату (0,29Гг), цезій карбонату (1,682г) та
М-(1-адамантилметил)-5-бром-2-гідроксіїззонікотинаміду (0,41г) (Приклад З5ї)) у безводному -
М,М-диметилформаміді (бмл) гріли при 602С під азотом протягом 2 годин. Реакційній суміші давали охолонути до Ге! кімнатної температури, розбавляли водою (5Омл) та екстрагували в етилацетат (3х2Омл). Комбіновані екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали хроматографією на - силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан: етилацетат (4:11 до 0:1), отримуючи зазначену сполуку (0,12г). МС:
ХІАТ(зме) 423/421 (М--1) (м) М-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-(((25)-2-гідрокси-3-(метиламіно)пропіл)-. окси)ізонікотинамід «
Суміш М-(1-адамантилметил)-5-бром-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|ізонікотинаміду (0,12г) (Приклад ЗБ5ії)), 4095 водного метиламіну (4мл) та 1,4-діоксану (4мл) перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш - с концентрували та залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом:'етанолом:0,880 розчином аміаку (4:1:0,1 - 1,5:1:0,1). Виділений матеріал розчиняли у розчині гідрогенхлориду у 1,4-діоксані і» (10 мл 4 М розчину) та концентрували, отримуючи зазначену сполуку (0,039 г).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 8,80 (ІН, широкий); 8,60 (1Н, широкий); 8,49 (1Н, 0; 8,36 (1Н, в); 6,83 (1Н, 8); 5,87 (1ІН, 4); 4,3-4,1 (ЗН, т); 2,92 (2Н, а); 2,57 (ЗН, широкий триплет); 1,94 (ЗН, в); 1,64 (6Н, 4); - 1,52 (6Н, в). МС: ХІАТ(тме) 454/452 (М--1) -1 Приклад 36 со М-(1-Адамантилметил)-2-(13-Ібіс(3-гідроксипропіл)аміно|пропіл)аміно)-3-хлорізонікотинаміду дигідрохлорид
І годе
ІЧ е) й () трет-бутил 3-(4-((1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-3-хлорпіридин-2-іл)аміно|пропілкарбамат (Ф, М-(1-Адамантилметил)-2,3-дихлорізонікотинамід (0,4г) та трет-бутил -амінопропілкарбамат (0,47) у ДМСО ко (4мл) гріли у герметизованій тубі при 1602 протягом 5 годин. Етилацетат додавали та розчин промивали водним розчином натрій гідрокарбонату, водою, розчином КНЗО) та водою. Розчин сушили та розчинник випарювали. бо Утворене масло флеш-хроматографували, використовуючи етилацетат/гексан, як елюент, отримуючи зазначену сполуку, як безбарвне масло (0,41г). МС(Е5-)477,479 (ії) М-(1-Адамантилметил)-2-(З-амінопропіл)аміно|-З-хлорізонікотинаміду дигідрохлорид, трет-бутил 3-(4-1(1-адамантилметил)аміно|карбоніл)-З3-хлорпіридин-2-іл)яаміно|пропілкарбамат (0,41г) (Приклад З6(Ї)). У метанолі (15мл) обробляли розчином НОСІ у 1,4-діоксані (4мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі б5 протягом 18 годин. Розчин випарювали. Метанол додавали та розчин випарювали, отримуючи зазначену сполуку, як блідо-жовтий твердий продукт.
МС (Е5-) 377, 379 (ії)
М-(1-Адамантилметил)-2-(13-Ібіс(-Ттрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропіл)-аміно|Іпропіл)аміно)-3-хлорізонікотинамід
До /М-(1-адамантилметил)-2-((З-амінопропіл)аміно|-З-хлорізонікотинаміду (0,2г) (Приклад ЗБб(іЇ)) (та 3-ТЇТгрет-бутилідиметил)силіл|окси)упропаналю (0,16г) у дихлорметані (1Ббмл) додавали натрій триацетоксиборогідрид (0,18г). Суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчин натрій гідрокарбонату додавали та продукт екстрагували у дихлорметан. Розчин сушили та розчинник випарювали.
Флеш-хроматографія, використовуючи МН з/Меон/СНьсСі», як елюент, дала зазначену сполуку, як безбарвне /о масло. (ім) М-(1-Адамантилметил)-2-(13-(біс(3-гідроксипропіл)аміно|пропілламіно)-3-хлорізонікотинаміду дигідрохлорид
М-(1-адамантилметил)-2-(-(біс(3-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропіл)аміно|-пропіл)аміно) |-хлорізонікот инамід (Приклад Збі(ії)) у метанолі (бмл) обробляли НСІ у 1,4-діоксані (Змл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом годин. Розчинник випарювали. Продукт очищали обернено-фазовою ВЕРХ, 7/5 Використовуючи МНз/Н2б/СНЗСМ, як елюент. Утворене масло у метанолі обробляли етерним НС та. розчинник випарювали, отримуючи зазначену сполуку, як білий твердий продукт (0,14Гг).
ТН ЯМР (400МГу, ДМСО-йв) 5 8,68 (1Н, 9, 8,10 (1Н, 4). 6,86 (1Н, 4), 3,65-3,74 (6Н, т), 3,30-3,36 (6Н, т), 3,075 (2Н, а), 2,12-2,22 (2Н, т), 1,93-2,02 (7Н, т), 1,77 (ЗН, а), 1,69(Н, а), 1,62(6Н, в). МС (ХІАТ-) 493,495 МАНІ"
Фармакологічний аналіз
Деякі сполуки, як-то бензоїлбензоїладенозин-трифосфат (РБАТР) відомі, як агоністи рецептору Р2Х 7, впливаючи на утворення пор у плазмі мембрани (Огид ЮОемеІортепі Кезеагсп (1996), 3713), р.126). Відповідно, коли рецептор активують, використовуючи ББАТР у присутності етидійброміду (флуоресцентний зонд ДНК), спостерігають збільшення флуоресценції інтрацелюлярно ДНК-зв'язаного етидійброміду. Збільшення флуоресценції може бути використаним як вимір активації рецептору Р2Х?7, а відтак для оцінки дії сполуки на Ге рецептор Р2Х». о
Подібним чином кожну із зазначених сполук з Прикладів тестували на антагоністичну активність стосовно рецептору Р2Х7. Таким чином, тест проводили у 96-коміркових мікротитрувальних планшетах з плоским дном, комірки заповнювали 25Омкл тест-розчину з вмістом 200мкл суспензії клітин ТНР-1 (2,5Х10 клітини/мл), що містять 10М етидійброміду, 25мкл високо-калійного буферного розчину, що містить 10 М ББАТР та 25мкл со високо-калійного буферного розчину, що містить 3х1079 М тест сполук. Планшет покривали пластиковим листом та ї- інкубували при 72С протягом одної години. Планшет далі зчитували у флуоресцентному планшетному зчитувачі
Регкіп-ЕІтег, збудження 52Онм, емісія 595нм, ширина щілини: збудження 15нм, емісія 20нм. Для порівняння б
ББАТР (агоніст рецептору Р2Х»)) та піридоксаль-5-фосфат (антагоніст рецептору Р2ХУ) було використано окремо /-|ж« у тесті, як контролі. З отриманих результатів розраховували ріК5о для кожної тест-сполуки, ця величина є 32 негативним логарифмом концентрації тест-сполуки, необхідної для зменшення рБАТР агоністичної активності на т 50956. Кожна сполука з Прикладів показала антагоністичну активність, що відповідає ріКсо більше 4,50.
Наприклад, сполуки, з Прикладу 12 та Прикладу 26 мали величини ріКео 7,1 та 7,8 відповідно.
Claims (23)
- « Формула винаходу - с І» 1. Сполука формули (сна А-Аг-І -І се) ді в - 50 ІЧ е) ЕЕ! де т дорівнює 1, 2 або 3; кожний В незалежно представляє атом гідрогену або галогену; А представляє С(О)МН або МНСх(О); Ф, Аг представляє групу іме) 60 б5 е ди ; (І) з -- М сш ЕЕ: г ; (1) - дО ше М Е- чи Га з в (М) о М о со ча еЕ: Ф один з В? та ВЗ представляє галоген, нітро, аміно, гідроксил або групу, вибрану з ї- () С--Свалкілу, заміщеного, як варіант, щонайменше одним атомом галогену, м (її) Сз-Свциклоалкілу, (ії) Сі-Свалкокси, заміщеного, як варіант, щонайменше одним атомом галогену та (ім) С3-Свциклоалкілокси, а другий з В2 та ВЗ представляє атом гідрогену або галогену; В" представляє групу « бо | - с Х М І» п ві. - Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу 2М-88; -І п дорівнює 0 або 1; о представляє С.-Свалкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним Ше з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси; (се) В та ВК", кожний незалежно, представляють атом гідрогену, С.4-Свалкіл (заміщений, як варіант, щонайменше - 50 одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену, Сі-Свалкокси та (ди)-Сі-С;алкіламіно (що сам заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою), або Сз-Свциклоалкіл (заміщений, як варіант, щонайменше со одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси); а 28 представляє атом гідрогену або С.1-Свалкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси; 52 за умови, що: о (а) коли п дорівнює 0, то А представляє МНС(О), юю (Б) коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, а А представляє С(О)МН, то Б б та В" не представляють одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С .-Свалкіл, або коли один з 25 та В" во представляє атом гідрогену, то другий з 25 та В не представляє незаміщений С4-Свалкіл; та (с) коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, сульфур або "МН, а А представляє МНС(О), то В5 та В/ не представляють одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С 1-Свалкіл, або коли один з ВЗ та В" представляє атом гідрогену, то другий з 2 та В не представляє незаміщений С.-Свалкіл або -сньсноон; 65 або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват.
- 2. Сполука формули (І) за п. 1, де т дорівнює 1, 2 або 3; кожний В! незалежно представляє атом гідрогену або галогену; А представляє С(О)МН або МНСх(О); Аг представляє групу ТО з й її с 2 іт З Кк до п М с іо) Е- чи 3 ве со Я - (22) пе М ча і - ее один з 2 та КЗ представляє галоген, нітро, аміно, гідроксил, або групу, вибрану з (ї) Сі4-Свалкілу, заміщеного, як варіант, щонайменше одним атомом галогену, (ії) С з-Свциклоалкілу, (ії) С--Свалкокси, заміщеного, як « варіант, щонайменше одним атомом галогену та (ім) Сз-Свциклоалкілокси, а другий з 22 та ЕЗ представляє атом шв с гідрогену або галогену; В" представляє групу )» бо дк. А
- -і . - ц п ві. ЕЕ: (Се) Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу »М-В8; - 50 п дорівнює 0 або 1; о представляє С.-Свалкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним ІЧ е) з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси; 25, в" та ЕВ, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або С.-Свалкіл, який може бути заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену та Сі-Свалкокси; за умови, що: 22 (4) коли п дорівнює 0, то А представляє МНС(О), ГФ) (е) коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, а А представляє С(О)МН, то Б б та В" не представляють кю одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С.-Свалкіл, або коли один з 25 та В" представляє атом гідрогену, то другий з 9 та В! не представляє незаміщений С.-Свалкіл, а во (9 коли п дорівнює 1, Х представляє оксиген, сульфур або "МН, а А представляє МНС(СО), то ВЗ та В" не представляють одночасно атом гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С 4-Свалкіл, або коли один з КЗ та ВЕ" представляє атом гідрогену, то другий з ВЗ та ВЕ" не представляє незаміщений С.-Свалкіл або -СньсньЬон; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 65 3. Сполука за п. 1 або п. 2, де т дорівнює 1.
- 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де А представляє групу МНС(О).
- 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Аг представляє групу формули (ІЇ) або (ІП).
- 6. Сполука за п. 5, де Аг представляє групу формули (ІЇ).
- 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де один з 22 та ВЗ представляє атом галогену, а другий з 22 та ВЗ представляє атом гідрогену.
- 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де п дорівнює 0.
- 9. Сполука за п. 1, де т дорівнює 1; кожний В! представляє атом гідрогену; 70 А представляє групу МНОИс(О); Аг представляє групу ві З Кк -еТМ но Е- або ем ; (І) се (о) З дет со зо с ЯМ їм Ге) Е- їч- один з В2 та З представляє атом галогену, а другий з В? та ВЗ представляє атом гідрогену; - В" представляє групу о ЩО «40. Х М що но с п ві. Е 1» Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу »М-В8; п дорівнює 0 або 1; - 45 о представляє С.-Сзалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою; 25 та В", кожний незалежно, представляють атом гідрогену, С /-Свалкіл (як варіант, заміщений одним або - і двома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу та со (ди)-С--Соалкіламіно (що сам заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою), або Свциклоалкіл (заміщений щонайменше одною гідроксильною групою); - 28 представляє атом гідрогену або Соалкіл, заміщений щонайменше одною гідроксильною групою. со
- 10. Сполука за п. 1 або за п. 2, де т дорівнює 1; кожний В! представляє атом гідрогену; А представляє групу МНОИс(О); Аг представляє групу (Ф) ко бо б5 е ди ; (І) з сш ЕЕ: або - СОЮ) З Щ с ЯМ 2 к с один з В2 та З представляє атом галогену, а другий з В2 та КЗ представляє атом гідрогену; В" представляє групу о о що;А к. й о п ві. тр: - (22) Х представляє атом оксигену чи сульфуру або групу 2М-88; п дорівнює 0 або 1; ге о представляє Со-Сзалкіл, заміщений, як варіант, щонайменше одною гідроксильною групою; - 25 та В", кожний незалежно, представляють атом гідрогену чи С.-Свсалкіл, заміщений, як варіант, одною або двома гідроксильними групами; 28 представляє атом гідрогену або Сгоалкіл, заміщений щонайменше одною гідроксильною групою. «
- 11. Сполука, що вибрана з будь-чого з групи: 70 М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-((3-гідроксипропіл)-аміно|пропіл)-ізонікотинамід, но) с М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-((3-гідроксипропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, у» М-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-13-((3-гідроксипропіл)аміно|пропіл)нікотинамід, М-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-(3-1(15)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)пропіл)-нікотинамід, М-(1-адамантилметил)-2-хлор-5-(3-1(И1)2-гідрокси-1-метилетил|-аміно)-пропіл)нікотинамід, М-(1-адамантилметил)-2-(3-амінопропіл)-5-хлорізонікотинаміду гідрохлорид, і М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-ІЗ-«етиламіно)пропіліізонікотинаміду гідрохлорид, -І М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(12-((З-гідроксипропіл)аміно)|-етил/утіо)-ізонікотинаміду гідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(1К)-2-гідрокси-1-метилетил|аміно)пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, іш М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(15)-2-гідрокси-1-метилетил|-аміно)пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, -І 20 М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду гідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-12-І((З-гідроксипропіл)аміно|етокси)-ізонікотинаміду гідрохлорид со М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(12-(2-гідроксіетил)аміно|етил)-аміно)ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-І3-(ізопропіламіно)пропіліізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(25)-2-гідроксипропіл|аміно)пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(2К)-2,3-дигідроксипропіл|-аміно)-пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид, ГФ) М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(25)-2,3-дигідроксипропіл|-аміно)-пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-(4-метилциклогексил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, о М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(1К)-1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл|-аміно)пропіл)ізонікотинаміду бо дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-2-(метиламіно)етилі|аміно)пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-13-(метиламіно)пропіл|аміно)пропіл)-ізонікотинаміду біс(трифлуорацетат), М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-І3-(32-(2-гідроксіетил)аміно|)етил)аміно)пропіл|-ізонікотинаміду дигідрохлорид, бо М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-12-(діетиламіно)етил|аміно)пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид,М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-Щ2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно)-пропіл)ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетилууметил)аміно|пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-((3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|пропіл)у-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(3-1(2К)-2-гідроксипропіл|аміно)пропіл)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(13-(метиламіно)пропіл|аміно)метил)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-І(2-(2-гідроксіетил)аміно|етил)аміно)метил/)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-(12-(метиламіно)етил|аміно)метил)ізонікотинаміду дигідрохлорид, 70 М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-(2-гідроксіетил)аміно|етилуїзонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-13-((3-гідроксипропіл)аміно|етил)-ізонікотинаміду дигідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-хлор-2-ІЗ-«(метиламіно)пропіліізонікотинаміду гідрохлорид, М-(1-адамантилметил)-5-бром-2-1(25)-2-гідрокси-3-"(метиламіно)пропіл|окси)-ізонікотинамід, М-(1-адамантилметил)-2-(13-Ібіс(З-гідроксипропіл)аміно|пропіліаміно)-3-хлорізонікотинаміду дигідрохлорид, та усі їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
- 12. Спосіб отримання сполуки за п. 1, який полягає в тому, що: (ї) коли п дорівнює 0, а ВЕ? представляє СН», піддають реакції сполуки формули - ДО) Ге й М СН МН сч іо) о во в хі с їч- ЕЕ Ф де КО представляє -С(О)Н або -СН1 ", І! представляє відщеплювану групу, а т, Б", К? та КЗ визначено у. |ч формулі (І), або сполуки формули й 11,0 ї- Е , З до ч | но с сна - МН -. М і» о 8 - в щі -І се) у - 50 де КЕ"! представляє -С(О)Н або -СНОЇ 2, І ? представляє відщеплювану групу, а т, В", БК? та КЗ визначено у со формулі (І), або сполуки формули Ф) іме) 60 б5З 12 (ХІІ)(сну М з М о во тю в! ЕЕ ЕЕ! де ВК? представляє -С(О)Н або - СНО У, І З представляє відщеплювану групу, а т, КЕ", ВК? та КЗ визначено у формулі (1), зі сполукою формули (ХІІ), НМЕУВ", де КЗ та ЕВ" визначено у формулі (І), в умовах відновного амінування, коли 2!9, В!!! або В? представляють -С(О)Н, або у присутності придатної основи, коли Б 19, В!!! або в/2 го представляють -СНЬ 7, -СНЬЇІ 7 або -СНЬЇ У; або (ії) коли п дорівнює 0, во представляє (СН 2)», а обидва 25 та В" представляють гідроген, піддають реакції сполуку формули (Х), яку визначено у (ї) вище, в якій В 79 представляє -СНОоЇ ", або сполуки формули (ХІ), яку визначено у (ї) вище, в якій Б"! представляє - СН» 7, або сполуки формули (ХІЇ), яку визначено у (ії) вище, в якій К12 представляє -СН»Ї З, з ціанідом лужного металу, а потім піддають реакції гідрування; або с (ії) коли п дорівнює 0, о представляє (СН»)», а щонайменше один з в9тав' не є гідрогеном, піддають Ге) реакції сполуку, яку отримано у (ї) вище зі щонайменше одною сполукою формули (ХІМ), В ЗС(ОН, де ВЗ представляє заміщений, як варіант, С4-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, як визначено для К5 та КЕ у формулі (І), в умовах відновного амінування; со зо або (м) коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє С 3-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (1), в. піддають реакції сполуку формули б 14,0) к - еВ м. дО М сна-- МН шо « но с о І» Е: в ді-І -і і со де В" представляє відщеплювану групу, а т, В, 2 та ЕЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули 5 5 ом) -І со З - сна МН - М Ф) іме) о Е- бо вд! Е! Е" бо де В"? представляє відщеплювану групу, а т, В, В? та ЕЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули- в" в (ХМІЇ) шт й сну МН - ММ о - тю в! ЕЕ: Е" де ВЗ представляє відщеплювану групу, а т, В, 2 та ЕЗ визначено у формулі (І), зі сполукою формули ЕЕ: б (ХМ) т є в де КУ представляє С .-Сзалкіл, заміщений, як варіант, так, як визначено для ЕВ ? у формулі (І), а 29 та В! визначено у формулі (І), а потім у реакції гідрування; або (м) коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє С з3-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (1), с піддають реакції сполуки формули (ХУ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище, зі сполукою формули ге) ве и , с де Б? визначено у формулі (ХМ) у (ім) вище, а потім піддають реакції гідрування, далі реакції окиснення, а тоді реакції зі сполукою формули (ХІІІ), яку визначено у (ії) вище в умовах відновного амінування; або - (мі), коли п дорівнює 1, а Х представляє оксиген або »М-В2, піддають реакції сполуки формули (о) , (хх 17 (ХХ) чн3 м. -О М по « (СН)АУ-А шо с )» еЕ 1 ї Кк -І -і - се)-.20 де В!" представляє відщеплювану групу, а т, А, В", В? та ВЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули ІЧ е) Ф) іме) 60 б5Е- 8 00, (ХХІ) Ге ий М со сНд--АЕ- в міЕЕ! де ВЗ представляє відщеплювану групу, а т, А, В", В? та ВЗ визначено у формулі (І), або сполуки формули З из ХХІ) с с М о (СН ТА 2 Кк сЕЕ! є ї- (22) і - Кк ч- де ВУ представляє відщеплювану групу, а т, А, В", В2 та ВЗ визначено у формулі (І), зі сполукою формули ве ; (ХХІ) « Х М но) - - вони вів; )» де Х' представляє оксиген або »М-Е8, а В, 25, В" та ВЗ визначено у формулі (І); або (мії), коли А представляє МНС(О), п дорівнює 1, а Х представляє сульфур, піддають реакції -і сполуки формул Б т, (ХХІМ) - Ек со М - 50 со НЕ 5 З Кк о М 1 то І. по 60 о в? б5Е 7 (ХМ) Кк -Кк М : Шу-ЩІ І 4 ше М о во о ; (ХХМІ) з ві с М що й | ЕЕ: в 4 І с ОМ с о о в? де у кожній з формул (ХХІМ), (ХХМ) та (ХХМІ) І"? представляє відщеплювану групу, а К2, ВЗ, ВЗ, вЗтав' визначено у формулі (І), зі сполукою формули їч- ні ; (ХХМІЇ) сна - МН, о» ї- ч- -ї є « Е но) с де т та ВЕ! визначено у формулі (І); або 1» (мії), коли А представляє С(О)МН, п дорівнює 1, а Х представляє сульфур, піддають реакції сполуки формул в в (ХХМІЇ) - - їх т 5 З -І з Ге! : нн о нм ко 2 60 б5; (ХХІХ ко - щі Ї ! М : ря з : ще ше М нмЕ- о , (ХХХ) З | с М до М с НМ о, ЕЕ: де у кожній з формул (ХХМІЇ), (ХХІХ) та (ХХХ) 22, 23, в?, К9 та КЕ визначено у формулі (І), зі сполукою 00 формули ча нт, ; (ХХХІ (сна - С(О315 000) о ї- і - є ді « щї - с де І? представляє відщеплювану групу, а т та В! визначено у формулі (І); або 1» (їх) коли п дорівнює 0, а ЕК? представляє С о-Свалкіл, заміщений, як визначено у формулі (І), піддають реакції сполуки формули 15 а. (ХХХІЇ) - ме се) ее -1 50 з ий М со н (сна МН по іФ) о 2 1 Е! ю Е 60 Е! або сполуки формули б5 а. (ХХХІ) ї ее 70 (сна МН с М о во 1 Е! к Е! або сполуки формули ні ч ; (ХХХІМ) нИшшшех 5 (сна МН. шу М сч іо) о во ее ді со їч- в о не ' : 1 р2 З - де у кожній з формул (ХХХІЇ), (ХХХІ) та (ХХХІМ) М представляє зв'язок або С и-Сзалкіл, а т, КК, К- так визначено у формулі (І), зі сполукою формули (ХІІІ), яку визначено у (ї), вище, та, як варіант, після цього і - піддають реакції з С--Свалкілувальним засобом або з галогенувальним засобом; або (х) коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє С з-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (1), піддають реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище, з попередньо обробленою « сполукою формули еру во (ХХХУ) З ож )» І 6 ЕЕ - І Я б Н в . . - . в якій І? представляє атом гідрогену, а КК" представляє С).-Сзалкіл, заміщений, як варіант, як визначено - для К 5 у формулі (І), а КУ та КЕ" визначено у формулі (), причому сполуку формули (ХХХМ) попередньо со оброблено засобом гідроборування; або (хі) коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє С 3-Свалкіл, заміщений, як варіант, як визначено у формулі (1),це. піддають реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище у присутності придатного со каталізатора з попередньо обробленою сполукою формули -ї ; (ХХХМІЇ) ОО зе І" о в якій І 7 представляє атом гідрогену, а в представляє С .1-Сзалкіл, як варіант, заміщений, як визначено о для К5 у формулі (1), а Р представляє придатну захисну групу, причому сполуку формули (ХХХМІЇЇ) попередньо обробляють засобом гідроборування, а потім у видаленні захисної групи Р піддають реакції зняття захисту, далі 60 у реакції окиснення, а тоді піддають реакції зі сполукою формули (ХІЇ!), яку визначено у (|) вище в умовах відновного амінування; або (хії) коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє (СН»)», піддають реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище зі сполукою формули (ХХХІХ) го (ХХХИХ) б5 Фен де 229 представляє придатну відщеплювану групу, у присутності придатного каталізатора, а потім піддають реакції зі сполукою формули (ХІЇЇ), яку визначено у (ї) вище; або (хії) коли п дорівнює 0, а КЕ? представляє СН», піддають реакції сполук формул (ХМ), (ХМІ) або (ХМІЇ), які визначено у (ім) вище зі сполукою формули (ХХХІХ), яку визначено у (хі) вище, а потім піддають реакції окиснення та далі - реакції зі сполукою формули (ХІЇЇ), яку визначено у (ї) вище, в умовах відновного амінування; та, як варіант, опісля (1), (і), (ій), (М), (М), (мі), (мії), (мії), (іх), (009, (хі), (хі) або (хії) проведення одного або більше з наступного: перетворення отриманої сполуки у наступну сполуку формули (І) 70 утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки.
- 13. Проміжна сполука формули зо ; (ІА) Т З ОМ с (СН)Х А в! - о 5 Фо їч- де Т представляє або -СНо-Сн»е-; -х-0- Ф 239 представляє -СНО, - СН2ОР' або групу формули ща з1 3; зв СНУ Ко -т й "- ї о р « Р" представляє атом гідрогену або придатну захисну групу; -ш с Р? представляє придатну захисну групу; у» Р представляє придатну захисну групу; В! представляє С.-Свалкіл; а т, А, В", В2 та ЕЗ визначено за будь-яким з пп. 1-10.
- 14. Проміжна сполука за п. 13, де: і т дорівнює 1; -І А представляє групу МНОИс(О); со кожний В! представляє атом гідрогену; В2 представляє атом галогену; а Ш- ВЗ представляє атом гідрогену. с
- 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-11 у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм.
- 16. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 15, який полягає у змішуванні сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено за будь-яким з пп. 1-11 з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм. іФ,
- 17. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-11 для ка застосування у терапії.
- 18. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. во 1-1у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні ревматоїдного артриту.
- 19. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-11 у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні обструктивної хвороби дихальних шляхів.
- 20. Застосування за п. 19, де обструктивною хворобою дихальних шляхів є астма або хронічна обструктивна хвороба легенів. 65
- 21. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-11 у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні остеоартриту. -БО0-
- 22. Спосіб лікування ревматоїдного артриту або остеоартриту, який полягає в уведенні пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-11.
- 23. Спосіб лікування обструктивної хвороби дихальних шляхів, який полягає в уведенні пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-11. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с іо) (ее) ча (о) ча і - - с і» -І -І се) - 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0103836A SE0103836D0 (sv) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Novel compounds |
| PCT/SE2002/002057 WO2003041707A1 (en) | 2001-11-16 | 2002-11-12 | N-adamantylmethyl derivates and intermediates as pharmaceutical compositions and processes for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77978C2 true UA77978C2 (en) | 2007-02-15 |
Family
ID=20286020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040503316A UA77978C2 (en) | 2001-11-16 | 2002-12-11 | N-adamantylmethyl derivatives and intermediates, pharmaceutical composition and method for production thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7129246B2 (uk) |
| EP (1) | EP1448195B1 (uk) |
| JP (1) | JP4559077B2 (uk) |
| KR (1) | KR20040058290A (uk) |
| CN (1) | CN1585640B (uk) |
| AR (1) | AR037534A1 (uk) |
| AT (1) | ATE344034T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002347741B2 (uk) |
| BR (1) | BR0214142A (uk) |
| CA (1) | CA2464863A1 (uk) |
| CO (1) | CO5580747A2 (uk) |
| DE (1) | DE60215851T2 (uk) |
| DK (1) | DK1448195T3 (uk) |
| ES (1) | ES2274110T3 (uk) |
| HK (1) | HK1067048A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0402560A3 (uk) |
| IL (1) | IL161693A0 (uk) |
| IS (1) | IS7261A (uk) |
| MX (1) | MXPA04004498A (uk) |
| MY (1) | MY136430A (uk) |
| NO (1) | NO20042155L (uk) |
| NZ (1) | NZ532755A (uk) |
| PL (1) | PL370855A1 (uk) |
| PT (1) | PT1448195E (uk) |
| RU (1) | RU2300525C2 (uk) |
| SE (1) | SE0103836D0 (uk) |
| TW (1) | TW200407297A (uk) |
| UA (1) | UA77978C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003041707A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200403682B (uk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300480D0 (sv) * | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1644041A1 (en) * | 2003-05-29 | 2006-04-12 | AstraZeneca AB | A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine |
| TW200507829A (en) * | 2003-05-29 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New combination |
| WO2004105796A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Astrazeneca Ab | A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate |
| GB0312609D0 (en) * | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR100554155B1 (ko) * | 2003-06-09 | 2006-02-22 | 학교법인 포항공과대학교 | 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법 |
| SE0302139D0 (sv) * | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302192D0 (sv) * | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302488D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SA05260265A (ar) * | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
| SE0402925D0 (sv) * | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| KR20090094336A (ko) | 2006-11-27 | 2009-09-04 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 헤테로아릴 아미드 유도체 |
| CN101679350B (zh) * | 2007-03-22 | 2014-03-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物 |
| KR20090130109A (ko) | 2007-04-10 | 2009-12-17 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | Ｐ2ｘ7 길항제로서의 헤테로아릴 아미드 유사체 |
| PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
| CA2719745C (en) | 2008-03-25 | 2016-07-05 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| ATE541832T1 (de) | 2009-04-14 | 2012-02-15 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung |
| CN102858741A (zh) | 2010-05-14 | 2013-01-02 | 阿费克蒂斯制药股份公司 | 制备p2x7r拮抗剂的新方法 |
| WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| AR087274A1 (es) | 2011-07-22 | 2014-03-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7 |
| NZ628910A (en) | 2012-01-20 | 2016-02-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
| KR101576235B1 (ko) * | 2012-11-30 | 2015-12-11 | 한국생명공학연구원 | 신규한 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물 |
| WO2014091415A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
| EP2935211B1 (en) | 2012-12-18 | 2016-11-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
| US9388198B2 (en) | 2013-01-22 | 2016-07-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists |
| CN104918617B (zh) | 2013-01-22 | 2017-05-10 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 |
| CN104163795B (zh) * | 2014-08-19 | 2016-02-03 | 四川大学 | 盐酸烟酰美金刚胺溶剂合物、其制备方法和用途 |
| CN104628615B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-04-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含卤代苯的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及其用途 |
| CN104628616B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含对硝基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| CN104628617B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-04-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | N-金刚烷酰胺类葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途 |
| CN104693084B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-03-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3352912A (en) * | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
| US3471491A (en) * | 1967-08-28 | 1969-10-07 | Squibb & Sons Inc | Adamantyl-s-triazines |
| US3464998A (en) * | 1968-03-04 | 1969-09-02 | Searle & Co | Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids |
| US4027035A (en) * | 1968-08-27 | 1977-05-31 | Eli Lilly And Company | Therapeutic uses of adamantanealkylamine compounds |
| GB1274652A (en) * | 1968-08-27 | 1972-05-17 | Lilly Industries Ltd | Adamantanyl-alkylamine derivatives and their preparation |
| IL53441A0 (en) * | 1977-11-22 | 1978-01-31 | Teva Pharma | Methyladamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4751292A (en) * | 1985-07-02 | 1988-06-14 | The Plant Cell Research Institute, Inc. | Adamantyl purines |
| AU5177390A (en) * | 1989-03-10 | 1990-10-09 | Idemitsu Kosan Company Limited | Pyridine derivatives and their salts, and insecticidal/acaricidal agent containing the same as active ingredient |
| ES2152989T3 (es) | 1993-08-10 | 2001-02-16 | Black James Foundation | Ligandos para los receptores de gastrina y cck. |
| FR2761358B1 (fr) * | 1997-03-27 | 1999-05-07 | Adir | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| SE9704545D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9704544D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| HUP0202214A3 (en) | 1999-04-09 | 2002-12-28 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivatives, preparation and use thereof |
| GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0200920D0 (sv) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2001
- 2001-11-16 SE SE0103836A patent/SE0103836D0/xx unknown
-
2002
- 2002-11-07 TW TW091132764A patent/TW200407297A/zh unknown
- 2002-11-12 AU AU2002347741A patent/AU2002347741B2/en not_active Ceased
- 2002-11-12 PT PT02783941T patent/PT1448195E/pt unknown
- 2002-11-12 KR KR10-2004-7007397A patent/KR20040058290A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 ES ES02783941T patent/ES2274110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-12 AT AT02783941T patent/ATE344034T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 MX MXPA04004498A patent/MXPA04004498A/es active IP Right Grant
- 2002-11-12 BR BR0214142-6A patent/BR0214142A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 US US10/495,711 patent/US7129246B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 DK DK02783941T patent/DK1448195T3/da active
- 2002-11-12 EP EP02783941A patent/EP1448195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-12 NZ NZ532755A patent/NZ532755A/en unknown
- 2002-11-12 RU RU2004112780/04A patent/RU2300525C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 WO PCT/SE2002/002057 patent/WO2003041707A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-12 CA CA002464863A patent/CA2464863A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-12 JP JP2003543594A patent/JP4559077B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 CN CN028225171A patent/CN1585640B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 DE DE60215851T patent/DE60215851T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-12 PL PL02370855A patent/PL370855A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 IL IL16169302A patent/IL161693A0/xx unknown
- 2002-11-12 HU HU0402560A patent/HUP0402560A3/hu unknown
- 2002-11-14 MY MYPI20024270A patent/MY136430A/en unknown
- 2002-11-15 AR ARP020104406A patent/AR037534A1/es unknown
- 2002-12-11 UA UA20040503316A patent/UA77978C2/uk unknown
-
2004
- 2004-05-11 CO CO04043373A patent/CO5580747A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-13 IS IS7261A patent/IS7261A/is unknown
- 2004-05-13 ZA ZA200403682A patent/ZA200403682B/xx unknown
- 2004-05-25 NO NO20042155A patent/NO20042155L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-12-20 HK HK04110069A patent/HK1067048A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77978C2 (en) | N-adamantylmethyl derivatives and intermediates, pharmaceutical composition and method for production thereof | |
| AU2002347741A1 (en) | N-adamantylmethyl derivates and intermediates as pharmaceutical compositions and processes for their preparation | |
| EP2970334B1 (en) | Macrocyclic compounds as irak4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases | |
| CA2861150C (en) | Morphinan derivative | |
| AU2015243437B2 (en) | 10',11'-modified saxitoxins useful for the treatment of pain | |
| UA125597C2 (uk) | Гетероциклічна сполука та її застосування | |
| JP2005519028A5 (uk) | ||
| KR20010032800A (ko) | 신규 화합물 | |
| WO2001094338A1 (en) | Admantane derivatives | |
| KR102547559B1 (ko) | 엘리글루스타트의 합성방법 및 그 중간체 화합물 | |
| EP2975022B1 (en) | Novel hydroxamic acid derivative or salt thereof | |
| JP4966186B2 (ja) | 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩 | |
| CZ298578B6 (cs) | Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující | |
| CA2121844A1 (en) | Novel 2,6-disubstituted purine derivatives | |
| US6300352B1 (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP4289841A1 (en) | Benzo seven-membered ring bifunctional compound and application thereof | |
| WO2021083380A1 (zh) | Eed抑制剂及其制备方法和用途 | |
| EP3915977A1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| CA2884582A1 (en) | Method for producing difluoro ester compound | |
| WO1998018808A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| EP2253636A1 (en) | Neuronal cell death inhibitor | |
| UA79255C2 (en) | N-pyrazinyl-phenylsulphonamides, process for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, process for the preparation thereof, method for treatment of chemokine mediated disease, method for treatment of inflammatory disease | |
| JPS61225153A (ja) | アミン誘導体 | |
| CZ2000459A3 (cs) | Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy | |
| MXPA99008489A (en) | Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |