JP4559077B2 - 医薬組成物としてのｎ−アダマンチルメチル誘導体および中間体、ならびにそれらの製造方法 - Google Patents

医薬組成物としてのｎ−アダマンチルメチル誘導体および中間体、ならびにそれらの製造方法 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、アダマンタン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。
リガンド依存性イオンチャネルであるP2X7受容体(以前はP2Z受容体として知られていた)は、様々な細胞タイプに存在し、主に炎症／免液プロセスに関与することが知られているもの、特にマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(TおよびB)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるP2X7受容体の活性化が、インターロイキン-1β(IL-1β)および巨細胞形成(マクロファージ／ミクログリア細胞)の放出、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(T細胞)、アポトーシスおよびL-セレクチンの脱落(リンパ球)を引き起こす。P2X7受容体はまた、抗原提示細胞(APC)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および腎糸球体間質細胞上にも存在する。
P2X7受容体アンタゴニストとして、P2X7受容体が役割を果たす可能性がある病因の炎症性、免疫性または心血管疾患の処置に使用するのに有効な化合物を作出することが望ましい。
よって、本発明によれば、下式
Figure 0004559077
 [式中、mは1、2または3、好ましくは1または2を表し；
R1は各々独立に水素またはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子、好ましくは水素原子を表し；
AはC(O)NHまたは好ましくはNHC(O)を表し；
Arは基
Figure 0004559077
 を表し；
R2およびR3の一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル、(iii)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシから選択される基を表し、R2およびR3の他方は水素またはハロゲン原子を表し；
R4は基
Figure 0004559077
 を表し；
Xは酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nは0または1であり；
R5は、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
R6およびR7は各々独立に水素原子、C1-C6アルキル(ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、および(ジ)-C1-C4アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい)、またはC3-C8シクロアルキル(ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい)を表し；
R8は水素原子、またはヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表す； ただし、
(a)nが0であるならば、AはNHC(O)であり、かつ、
(b)nが1であり、Xが酸素を表し、AがC(O)NHであるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、かつ、
(c)nが1であり、Xが酸素、硫黄または>NHであり、AがNHC(O)であるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C6アルキルまたは-CH2CH2OHを表すことはない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のある実施形態では、下式
Figure 0004559077
 [式中、mは1、2または3、好ましくは1または2を表し；
R1は各々独立に水素またはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子、好ましくは水素原子を表し；
AはC(O)NH、または好ましくはNHC(O)を表し；
Arは基
Figure 0004559077
 を表し；
R2およびR3の一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル、(iii)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシから選択される基を表し、R2およびR3の他方が水素またはハロゲン原子を表し；
R4は基
Figure 0004559077
 を表し；
Xは酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nは0または1であり；
R5は、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
R6、R7およびR8は各々独立に水素原子、またはC1-C5アルキル基(ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい)を表す
｛ただし、
(d)nが0であるならば、AはNHC(O)であり、かつ、
(e)nが1であり、Xが酸素を表し、AがC(O)NHであるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C 5 アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C 5 アルキルを表すことはなく、かつ、
(f)nが1であり、Xが酸素、硫黄または>NHであり、AがNHC(O)であるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C 5 アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C 5 アルキルまたは-CH2CH2OHを表すことはない｝]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書において特に断りのない限り、アルキル置換基またはある置換基のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。6個までの炭素原子を含むアルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびそれらのいずれか2以上の組合せが挙げられる。ジ-C1-C4アルキルアミノ置換基のアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。さらに、R5の定義において、少なくとも1個の任意の置換基がヒドロキシルまたはアルコキシ基であるならば、それは-X-か-NR6R7のいずれかに隣接する炭素原子と結合し得ないと考えるべきである。同様に、R6、R7およびR8の定義において、ヒドロキシルまたはアルコキシ部分は窒素原子と隣接する炭素原子とは結合し得ない。
本発明のある実施形態では、Arは式(II)または(III)の基を表す。
本発明のもう一つの実施形態では、Arは式(II)の基を表す。
R2およびR3の一方はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ニトロ、アミノ(-NH2)、ヒドロキシル、または(i)上記で定義されたように少なくとも1個(例えば1、2、3または4個)のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4、アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、(iii)上記で定義されたように少なくとも1個(例えば1、2、3または4個)のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、好ましくは、C1-C4アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ)を表し、R2およびR3の他方は上記で定義されたように水素またはハロゲン原子を表す。
本発明のある実施形態では、R2およびR3の一方はハロゲン(塩素または臭素など)原子を表し、R2およびR3の他方は水素原子を表す。
本発明のある実施形態では、nは0である。
R5は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)およびC1-C6、好ましくは、C1-C4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよびそれらのいずれか2以上の組合せ)から選択される少なくとも1個の置換基(例えば、独立に1、2、3または4個の置換基)により所望により置換されていてもよいC1-C5(例えば、C1-C3)アルキル基を表す。
本発明のある実施形態では、R5は-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-または-CH2CH(OH)CH2-を表す。
R6およびR7は各々独立に
(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよびそれらのいずれか2以上の組合せ)、および(ジ)-C1-C4、好ましくはC1-C2、アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個、例えば1または2個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の置換基(例えば、独立に1、2、3または4個の置換基)により所望により置換されていてもよいC1-C6、好ましくはC1-C5、アルキル、または
(iii)ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)およびC1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよびそれらのいずれか2以上の組合せ)から選択される少なくとも1個の置換基(例えば、独立に1、2、3または4個の置換基)により所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル
を表す。
本発明のある実施形態では、R6およびR7は各々独立に
(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシルおよび(ジ)-C1-C4、好ましくはC1-C2、アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個、例えば1または2個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個(例えば、独立に1、2または3個の置換基)により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル、
(iii)少なくとも1個、例えば1または2個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキル
を表す。
R8は水素原子、またはヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、およびC1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよびそれらのいずれか2以上の組合せ)から選択される少なくとも1個の置換基(例えば、独立に1、2、3または4個の置換基)により所望により置換されていてもよいC1-C5、好ましくはC1-C3、アルキル基を表す。
本発明のある実施形態では、R8は水素原子、少なくとも1個、例えば1または2個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表す。
本発明のもう一つの実施形態では、R6、R7およびR8は各々独立に水素原子、またはヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、およびC1-C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよびそれらのいずれか2以上の組合せ)から選択される少なくとも1個の置換基(例えば、独立に1、2、3または4個の置換基)により所望により置換されていてもよいC1-C5(例えばC1-C3)アルキル基を表す。
本発明のさらなる実施形態では、R6、R7およびR8は各々独立に水素原子、または-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(イソプロピル)CH2OH、-CH(CH2OH)2または-CH2C(CH3)2CH2OHなど、少なくとも1個、例えば1、2または3個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C5(例えばC1-C3)アルキル基を表す。
本発明のある実施形態では、
mが1を表し；
R1が各々水素原子を表し；
AがNHC(O)を表し；
Arが基
Figure 0004559077
 を表し；
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表し；
R4が基
Figure 0004559077
 を表し；
Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nが0または1であり；
R5が少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し；
R6およびR7が各々独立に水素原子、C1-C 5 アルキル｛ヒドロキシルおよび(ジ)-C1-C2アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい｝、またはC6シクロアルキル(少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されている)を表し；
R8が水素原子、または少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されているC2アルキル基を表し、
上記の条件(a)、(b)および(c)に従う、式(I)の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物のサブセットが提供される。
本発明のもう一つの実施形態では、
mが1を表し；
R1が各々に水素原子を表し；
AがNHC(O)を表し；
Arが基
Figure 0004559077
 を表し；
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表し；
R4が基
Figure 0004559077
 を表し；
Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nが0または1であり；
R5が少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC2-C3アルキル基を表し；
R6およびR7が各々独立に水素原子、または1または2個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
R8が水素原子、または少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されているC2アルキル基を表し、
上記の条件(d)、(e)および(f)に従う、式(I)の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物のさらなるサブセットが提供される。
本発明の化合物の例としては、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝ニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-(3-アミノプロピル)-5-クロロイソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(エチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝チオ)イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ｝イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(イソプロピルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)メチル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(メチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-｛[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル]オキシ｝イソニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-(｛3-[ビス(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)-3-クロロイソニコチンアミド二塩酸塩、
ならびにそのいずれか1つの医薬上許容される全ての塩および溶媒和物が挙げられる。
本発明はさらに上記で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供し、その方法は、
(i)nが0であり、R5がCH2を表す場合、
下式
Figure 0004559077
 [式中、R10は-C(O)Hまたは-CH2L1を表し、L1は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
Figure 0004559077
 [式中、R11は-C(O)Hまたは-CH2L2を表し、L2は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
Figure 0004559077
 [式中、R12は-C(O)Hまたは-CH2L3を表し、L3は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を、式(XIII)：HNR6R7[式中、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]の化合物と、R10、R11またはR12が-C(O)Hを表す場合には還元的アミノ化条件下で、またはR10、R11またはR12が-CH2L1、-CH2L2または-CH2L3を表す場合には好適な塩基の存在下で反応させること；あるいは
(ii)nが0であり、R5が(CH2)2であり、R6およびR7が双方とも水素である場合、
上記(i)で定義された式(X)の化合物(R10は-CH2L1を表す)、または上記(i)で定義された式(XI)の化合物(R11は-CH2L2を表す)、または上記(i)で定義された式(XII)の化合物(R12は-CH2L3を表す)をアルカリ金属シアン化物と反応させた後、水素化反応を行うこと；あるいは
(iii)nが0であり、R5が(CH2)2であり、R6およびR7の少なくとも一方が水素以外のものである場合、
上記(ii)で製造された化合物を、式(XIV) R13C(O)H[式中、R13は式(I)のR6およびR7に関して定義されたような所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキル基を表す]の少なくとも１つの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させること；あるいは
(iv)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
下式
Figure 0004559077
 [式中、R14は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
Figure 0004559077
 [式中、R15は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
Figure 0004559077
 [式中、R16は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を、下式
Figure 0004559077
 [式中、R5'は式(I)のR5に関して定義されたように所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させた後、水素化反応を行うこと；あるいは
(v)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
上記(iv)で定義された式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、R5'は上記(iv)の式(XVIII)で定義された通りである]
の化合物と反応させた後、水素化反応、次いでを行い、その後、上記(i)で定義された式(XIII)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；あるいは
(vi)nが1であり、Xが酸素または>N-R8である場合、
下式
Figure 0004559077
 [式中、R17は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
Figure 0004559077
 [式中、R18は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
Figure 0004559077
 [式中、R19は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、X'は酸素または>N-R8を表し、R5、R6、R7およびR8は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；あるいは
(vii)AがNHC(O)であり、nが1であり、Xが硫黄である場合、
下式
Figure 0004559077
 [式中、式(XXIV)、(XXV)および(XXVI)の各々において、L4は脱離基(例えば、ハロゲンまたはヒドロキシル)を表し、R2、R3、R5、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、mおよびR1は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；あるいは
(viii)AがC(O)NHであり、nが1であり、Xが硫黄である場合、
下式
Figure 0004559077
 [式中、式(XXVIII)、(XXIX)および(XXX)の各々において、R2、R3、R5、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、L5は脱離基(例えば、ハロゲンまたはヒドロキシル)を表し、mおよびR1は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；あるいは
(ix)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように置換されているC2-C5アルキル基を表す場合、
下式
Figure 0004559077
 の化合物、または下式
Figure 0004559077
 の化合物、または下式
Figure 0004559077
 [式中、式(XXXII)、(XXXIII)および(XXXIV)の各々において、Yは結合またはC1-C3アルキルを表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を、上記(i)で定義された式(XIII)の化合物と反応させ、所望によりその後、C1-C6アルキル化剤またはハロゲン化剤と反応させること；あるいは
(x)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
上記(iv)で定義された式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、L6は水素原子を表し、R5'は式(I)のR5に関して定義されたように所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の、前処理された化合物(なお、この式(XXXV)の化合物はヒドロホウ素化剤で前処理されている)と反応させること；あるいは
(xi)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの好適な触媒の存在下で、上記(iv)で定義された式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、L7は水素原子を表し、R5'は式(I)のR5に関して定義されたように所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し、Pはtert-ブチルジメチルシリルなどの好適な保護基を表す]
の、前処理された化合物(なお、この式(XXXVIII)の化合物はヒドロホウ素化剤で前処理されている)と反応させた後、脱保護反応にて保護基Pを除去し、その後、酸化反応を行い、次いで還元的アミノ化条件下で、上記(i)で定義された式(XIII)の化合物と反応させること；あるいは、
(xii)nが0であり、R5が(CH2)2である場合、
上記(iv)で定義された式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、R20はトリアルキル錫、ジアルキルホウ素または亜鉛などの好適な脱離基を表す]
の化合物と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの好適な触媒の存在下で反応させた後、上記(i)で定義された式(XIII)の化合物と反応させること；あるいは
(xiii)nが0であり、R5がCH2である場合、上記(iv)で定義された式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を、上記(xii)で定義された式(XXXIX)の化合物と反応させた後、酸化反応を行い、次いで還元的アミノ化条件下で上記(i)で定義された式(XIII)の化合物と反応させること；
さらに所望により、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)または(xiii)の後に、以下：
・得られた化合物を式(I)のさらなる化合物へと変換する、
・その化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を形成する
のうちの一つ以上を行うことを含む。
上記(i)において、還元的アミノ化は便宜には、単独または酢酸と組み合わせたメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素、または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で行う。
(i)で記載した塩基は炭酸カリウムが便宜であり、それを用いる反応はエタノールまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で行える。
プロセス(ii)において、用いるアルカリ金属シアン化物はシアン化ナトリウムまたはカリウムであり得る。水素化反応は便宜には水素ガスとラネーニッケルなどの水素化触媒を用いて行う。
プロセス(iii)において、還元的アミノ化条件は上記の(i)に記載したものと同様であり得る。
プロセス(iv)において、式(XVIII)のアセチレン化合物との反応は、周囲温度(20℃)にて、アセトニトリルなどの溶媒中、触媒ビストリフェニルホスフィンパラジウム(0)ジクロリド、ヨウ化銅(I)および塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で行えばよい。その後の水素化は、圧力3バールにて、例えば酢酸エチルまたはエタノールなどの溶媒中、5%ロジウム／カーボンなどの触媒とともに水素ガスを用いてよい。
プロセス(v)において、式(XIX)のアセチレン化合物との反応とその後の水素化反応は、プロセス(iv)に関して前段に記載したものと同様の手順により行うことができる。酸化反応はジクロロメタンなどの溶媒中、標準的な酸化剤(例えば、Dess-Martinペルヨージナンまたは二クロム酸ピリジニウム)を用いて行うことができる。式(XIII)の化合物との反応は還元的アミノ化条件下、例えば、単独または酢酸と組み合わせたメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で行う。
プロセス(vi)は、高温、例えば≧30℃、より詳しくは30〜150℃、特に100〜150℃の範囲の温度にて、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用い、ジメチルホルムアミドまたはN-メチル-2-ピロリジノンなどの溶媒中で行える。約120℃の温度が極めて有効であることが分かっている。
プロセス(vii)および(viii)は便宜には、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール、またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で行う。
プロセス(ix)において、式(XIII)の化合物との反応は便宜には、例えば0℃または20℃から100℃までの範囲の温度にて、炭酸カリウムなどの塩基を用い、N-メチル-2-ピロリジノンなどの溶媒中で行えばよい。
形成されたアルコールとC1-C6アルキル化剤(例えばC1-C6アルキルハリド)との次反応は、同じ溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行えばよい。あるいは、形成されたアルコールとハロゲン化剤(例えば、トリフェニルホスフィンを伴うN-ブロモスクシンイミドまたはN-クロロスクシンイミド)との次反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で行ってもよい。
プロセス(x)において、式(XXXV)の化合物は、0℃〜80℃(特に、60℃〜70℃)の範囲の温度にて約2〜3時間、溶媒(ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど)中、ヒドロホウ素化試薬(9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはカテコールボランなど)と反応させた後、反応混合物を室温まで冷却し、塩基溶液(水酸化ナトリウム水溶液、またはオルトリン酸三カリウム水溶液など)を加え、次に溶媒(ジメチルホルムアミドなど)中の式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物の溶液およびパラジウム触媒(ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物など)を加えることによって前処理する。得られた反応混合物を25℃〜90℃(特に、60℃〜70℃)の範囲の温度で約2〜24時間攪拌して式(I)の目的化合物を得る。
プロセス(xi)において、式(XXXVIII)のビニル化合物との反応は、プロセス(x)の段で概説したものと同様の手順によって行うことができる。tert-ブチルジメチルシリルなどの好適な保護基を用いる場合、脱保護は、テトラヒドロフランまたは水などの溶媒中、標準的な条件(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸)を用いて行うことができる。その後の酸化および還元的アミノ化反応はプロセス(v)の段で概説したものと同様の手順によって行うことができる。
プロセス(xii)において、式(XXXIX)のビニル化合物との反応は70℃などの高温にて、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、触媒ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で行える。その後の付加反応は100℃などの高温にて、メタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、酸性または塩基性条件下、例えば酢酸中で行える。
プロセス(xiii)において、式(XXXIX)のビニル化合物との反応は、プロセス(xii)の段で概説したものと同様の手順によって行うことができる。その後の酸化は、オゾンと反応させた後にジクロロメタンなどの好適な溶媒中のジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンで処理するか、または1,4-ジオキサンおよび水などの好適な溶媒中の四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで処理するなどの標準的な条件下で行うことができる。得られたアルデヒドは還元的アミノ化反応により誘導体化することができ、これはプロセス(v)の段で概説したものと同様の方法で行うことができる。
式(X)の化合物(R10は-C(O)Hを表す)は以下の反応スキームに従って製造し得る。
Figure 0004559077
(A)は次に以下のようにさらに反応する。
Figure 0004559077
 式(XI)および(XII)の化合物(R11およびR12は-C(O)Hを表す)は式(X)の化合物と同様にして製造し得る。
式(X)の化合物(R10は-CH2L1を表し、L1は例えば塩素原子を表す)は以下で示されたように製造し得る。
Figure 0004559077
 式(XI)および(XII)の化合物(R11は-CH2L2を表し、R12は-CH2L3を表す)も同様にして製造し得ると考えられる。
式(XV)、(XVI)および(XVII)の化合物は上記化合物(A)に関して記載されたようにして製造し得る。同様に、式(XX)、(XXI)および(XXII)の化合物(AはNHC(O)である)も上記化合物(A)に関して記載されたようにして製造し得る。式(XX)の化合物(AはC(O)NHである)は以下のようにして製造し得る。
Figure 0004559077
 式(XXI)および(XXII)の化合物(AはC(O)NHである)も同様の方法で製造し得る。
式(XXIV)の化合物は下式
Figure 0004559077
 [式中、L7はハロゲン原子などの好適な脱離基を表し、R2、R3およびL4は式(XXIV)で定義された通りである]
の化合物を下式
Figure 0004559077
 [式中、R5、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
のチオールと、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンまたはエタノールなどの溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、高温(例えば120℃)で反応させることにより製造することができる。
式(XXV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXIX)および(XXX)の化合物は式(XXIV)の化合物と同様にして製造し得る。
式(XXXII)の化合物(および類似の式(XXXIII)および(XXXIV)の化合物)は以下の経路により製造することができる。
Figure 0004559077
式(XIII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XXIII)、(XXVII)、(XXXI)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)および(XXXIX)の化合物は市販されているか、文献で周知であるか、または公知の技術を用いて容易に製造される。
式(I)の化合物は標準的手順を用いて式(I)のさらなる化合物へと変換することができる。例えば、R2およびR3 の一方がハロゲン原子を表す式(I)の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの触媒の存在下でアルキルグリニヤ試薬(例えば臭化メチルマグネシウム)と反応させることにより、R2およびR3 の一方がC1-C6アルキル基を表す式(I)の対応する化合物へと変換することができる。
当業者ならば、本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などのある官能基を保護基によって保護するする必要がある場合があることが分かるであろう。従って式(I)の化合物の製造には、様々な段階で1以上の保護基の付加および除去を含み得る。
官能基の保護および脱保護は'Protective Groups in Organic Chemistry', J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)および'Protective Groups in Organic Synthesis',第2版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に記載されている。
上記式(I)の化合物はその医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはp-トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、またはナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩へと変換してもよい。
式(I)のある化合物は立体異性体の形で存在し得る。本発明には式(I)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体をはじめとするその混合物が含まれることが分かるであろう。互変体およびその混合物もまた本発明の一つの態様をなす。
本発明はまた、新規な中間体、特に下式
Figure 0004559077
 [式中、Tは-C≡C-または-CH2CH2-を表し；
R30は-CHO、-CH2OP1または下式
Figure 0004559077
 ｛P1は水素原子または好適な保護基(例えばt-ブチルジメチルシリル)を表し；
P2は好適な保護基(例えばt-ブチルカルバメート)を表し；
P3は好適な保護基(例えばt-ブチルジメチルシリルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)を表し；
R31はC1-C5アルキル基を表す｝
の基を表し；
m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
本発明のある実施形態では、式(IA)において
mは1を表し；
AはNHC(O)を表し；
R1は各々水素原子を表し；
R2はハロゲン原子を表し；
R3は水素原子を表す。
本発明の化合物は薬理活性を有するという点で有利である。従ってそれらは慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、器官高過敏症、敗血性ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、拡張蛇行静脈、類肉腫症、鼻炎、急性および慢性の痛み、多発性硬化症、骨髄腫、悪性性および炎症性に関連する骨欠損、および強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、色素性網膜炎、抗マラリア性網膜症などの眼の神経変性疾患の治療に用いる医薬として適用される。
従って本発明は、治療における使用のための、以上に定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
もう一つの態様では、本発明は、治療における使用のための薬剤の製造における、以上で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書において「治療」とは、特にそうではないことが示されていない限り、「予防」も含む。「治療の」および「治療上」もしかるべく解釈すべきである。
本発明はさらに、以上に定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、免疫抑制法（例えば、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の処置における）を行う方法を提供する。
本発明はまた、以上に定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患(例えば、喘息またはCOPD)を処置する方法を提供する。
上記の治療用途では、投与量はもちろん用いる化合物、投与様式、所望の処置、および適用される疾病によって異なる。式(I)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)の一日用量は0.001mg/kg〜30mg/kgの範囲であり得る。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は単独で用いてもよいが、一般には式(I)の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形で投与する。投与様式にもよるが、医薬組成物は好ましくは0.05〜99重量%、より好ましくは0.10〜70重量%の有効成分と、1〜99.5重量%、より好ましくは30〜99.90重量%の医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体（重量%は全て全組成物に対してのものである）を含む。
このように本発明はまた、以上で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、以上で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾルおよび乾燥粉末製剤の形で局所（例えば肺および／もしくは気道、または皮膚へ）投与してもよいし、あるいは例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤の形での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形での非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤の形での直腸投与により、または経皮投与により全身投与してもよい。
以下、本発明を実施例によりさらに説明する。これらの例では、NMRスペクトルは Varian Unity spectrometerにて周波数300または400MHzで測定した。MSスペクトルはAgilent 1100 MSD G1946DスペクトロメーターまたはHewlett Packard HP1100 MSD G1946Aスペクトロメーターで測定した。分取HPLC分離はWaters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)カラムにて溶離剤として0.1%トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリルまたは0.1%アンモニア水：アセトニトリルを用いて行った。
実施例1
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド
Figure 0004559077
 (i)2-ブロモ-5-クロロイソニコチン酸
-5℃にて無水テトラヒドロフラン(300ml)中のジイソプロピルアミン(16ml)の攪拌溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液(2.5モル, 44ml)を滴下し、得られた溶液を30分間攪拌した後、-70℃まで冷却した。この冷却溶液に、反応物の内部温度を-65℃未満に維持しながら無水テトラヒドロフラン(50ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(19.2g)の溶液を加えた。この反応物を-70℃で15分間維持した後、反応混合物に一定の二酸化炭素流を30分間通じた。反応混合物を室温まで温め、水(300ml)と水酸化ナトリウム水溶液(2M, 30ml)の混合物へ注いだ。この混合物をエーテル(2x100ml)で抽出し、合したエーテル抽出液を水酸化ナトリウム水溶液(1M, 2x100ml)で戻し抽出した。合した水性抽出液を濃塩酸でpH1に酸性化し、得られた固体を濾過し、50℃の真空下で乾燥させ、副題の化合物を白色固体として得た(14.1g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, s); 7.98 (1H, s).
MP: 246-247℃(分解).
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド
無水ジクロロメタン(30ml)中の2-ブロモ-5-クロロイソニコチン酸(5.0g)の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド(1滴)、次いで塩化オキサリル(3.7ml)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌した後、トルエンと共沸しながら蒸発乾固させた。この残渣を酢酸エチル(100ml)に再懸濁させ、5℃まで冷却し、そこに酢酸エチル(10ml)中の1-アダマンチルメチルアミン(3.47g)およびトリエチルアミン(7.0ml)の溶液を滴下した。この混合物を2時間攪拌した後、水に注ぎ、得られた固体を濾過し、40℃の真空下で乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た(8.05g)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (1H, s); 7.77 (1H, s); 6.24 (1H, t); 3.16 (2H, dd); 2.05-2.02 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MP: 153-155℃(分解).
MS: APCI(+ve) 383/385 (M+1).
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)イソニコチンアミド
N-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド(実施例1(ii))(0.96g)、プロパーギルアルコール(0.16g)、ヨウ化銅(I)、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.035g)およびジエチルアミン(10ml)の混合物を一緒に室温で20時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと1M塩酸水溶液(2x25ml)で分液し、混合物を酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル：イソヘキサン(1:4〜1:1)、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.48g)をオイルとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, s); 7.69 (1H, s); 6.30 (1H, t); 4.52 (2H, d); 3.18 (2H, d); 2.05-2.02 (3H, m); 1.87 (1H, t); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 359/361 (M+1).
(iv)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)イソニコチンアミド(実施例1(iii))(0.48g)および5%ロジウム／カーボン(0.020g)の攪拌懸濁液を陽圧(3バール)の水素下で、取り込みがなくなるまで攪拌した。混合物を濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.305g)をオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, s); 7.50 (1H, s); 6.34 (1H, t); 3.69 (2H, dd); 3.18 (2H, d); 2.96 (2H, t); 2.62 (1H, t); 2.05-2.02 (5H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 363/365 (M+1).
(v)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド
乾燥ジクロロメタン(20ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド(実施例1(iv))(0.30g)の攪拌溶液にDess-Martinペルヨージナン(0.42g)を加え、得られた懸濁液を室温で30分間攪拌した。この反応物を、チオ硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム溶液(10%w/v, 20ml)混合物に注ぎ、この混合物を酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗アルデヒドをメタノール(2ml)に溶解し、3-アミノプロパン-1-オール(0.15g)を酢酸(0.1ml)とともに加えた。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.424g)を加え、反応物を20時間攪拌し、濃縮し、残渣を2M塩酸水溶液(10ml)と酢酸エチル(10ml)で分液した。層を分離し、有機相を2N塩酸(2x10ml)で再抽出した。合した水性抽出液を5M水酸化アンモニウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(2x25ml)で抽出し、合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、メタノール中0.7Nの無水アンモニア：ジクロロメタン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(0.116g)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, s); 7.34 (1H, s); 6.97 (1H, t); 3.74 (2H, t); 3.15 (2H, d); 2.87-2.81 (4H, m); 2.66 (2H, t); 2.05-1.96 (5H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (5H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
MP: 84-85℃.
実施例2
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 製造経路1
(i)N-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド
-5℃の無水テトラヒドロフラン(15ml)中のジイソプロピルアミン(2.1ml)の攪拌溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(2.5モル, 4.8ml)を滴下し、得られた溶液を30分間攪拌した後、-70℃まで冷却した。この冷却溶液に、反応物の内部温度を-65℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(2.39g)溶液を加えた。反応物を15分間-70℃に維持した後、無水テトラヒドロフラン(5ml)中の1-アダマンチルメチルイソシアネート(1.91g)溶液を滴下した(発熱に注意)。この混合物を10分間攪拌した後、1M塩酸水溶液(50ml)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル：イソヘキサン(1:9〜1:4〜1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(2.70g)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (1H, s); 7.98 (1H, s); 6.21 (1H, t); 3.16 (2H, d); 2.05-2.02 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MP: 193-194℃.
(ii)プロプ-2-イニル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル
無水N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中のtert-ブチルプロパ-2-イニルカルバメート(1.2g)溶液を60%水素化ナトリウム(0.245g)で一度に処理した。水素の発生が収まった後、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.36g)を加えた。反応混合物を窒素下で48時間攪拌した後、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、副題の化合物(1.61g)を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.60 (2H, m); 4.05 (2H, broad); 3.90-3.70 (4H, m); 3.60-3.41 (7H, m); 2.22-2.09 (3H, m); 1.91-1.82 (4H, m); 1.47 (9H, s).
(iii)3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル
無水アセトニトリル(6ml)およびトリエチルアミン(6ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド(実施例2(i))(0.43g)およびプロパ-2-イニル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル(実施例2(ii))(0.60g)懸濁液を5分間窒素でパージした後、ヨウ化銅(I)(0.004g)およびビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.014g)を加えた。この混合物を窒素下で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、イソヘキサン：酢酸エチル(19:1〜7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.39g)を黄色のゴム状物質として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s); 7.67 (1H, s); 6.25 (1H, broad); 4.57 (1H, t); 4.33 (2H, broad); 3.9-3.77 (2H, m); 3.5-3.41 (4H, m); 3.18 (2H, d); 2.02 (3H, broad); 1.92-1.85 (2H, t); 1.80-1.60 (7H, m); 1.58 (12H, s); 1.48 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 516/518.
(iv)3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロピル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル
3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル(実施例2(iii))(0.35g)および5%ロジウム／カーボン(0.020g)の攪拌懸濁液を陽圧(2バール)の水素下で、取り込みがなくなるまで攪拌した。この混合物を濾過および濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：アセトン(19:1〜9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.24g)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, s); 7.44 (1H, s); 6.42 (1H, broad); 4.54 (1H, t); 3.83 (1H, t of d); 3.73 (1H, m); 3.50 (1H, m); 3.38 (1H, m); 3.25 (4H, t); 3.19 (2H, d); 2.78 (2H, t); 2.01-1.9 (5H, m); 1.80 (2H, t); 1.78-1.62 (4H, d of d); 1.60 (10H, d); 1.44 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 604/606 (M+1).
(v)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロピル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル(実施例2(iv))(0.24g)をメタノール(10ml)および2M塩酸水溶液(10ml)の混合物に溶解し、この溶液を0.5時間放置した。この混合物を濃縮し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(25ml)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3x25ml)で抽出し、合した抽出液を濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液10ml)に溶解し、0.5時間放置した。この溶液を濃縮し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(25ml)に懸濁し、ジクロロメタン(3x25ml)で抽出し、合した抽出液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：0.88 アンモニア水(89:10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を1,4-ジオキサン中の塩酸溶液(4M溶液10ml)に溶解し、濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／メタノールから再結晶させ、標題の化合物(0.115g)を無色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (2H, broad); 8.60 (1H, s); 8.54 (1H, t); 7.36 (1H, s); 3.46 (2H, t); 2.95-2.83 (8H, m); 2.08-1.99 (2H, q); 1.95 (3H, s); 1.81-1.74 (2H, t); 1.69-1.58 (6H, q); 1.52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
MP: 210℃で分解
製造経路2
(vi)[3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロピル](3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
9-ブロアビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5Mの溶液6.0ml)中のアリル(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(0.50g)を窒素下で4時間加熱還流した。この溶液を0℃まで冷却し、リン酸カリウム(3M水溶液2ml)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、無水N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2,5-ジクロロイソニコチンアミド(0.50g)(WO 01/94338に記載のように調製)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.045g)の溶液を加えた。この混合物を窒素下70℃で4時間加熱し、飽和ブライン(25ml)で希釈し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、イソヘキサン：酢酸エチル(9:1〜4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.46g)を得た。
MS: APCI(+ve) 636/634 (M+1).
(vii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
[3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロピル](3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例2(vi))(0.46g)を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液10ml)に溶解し、濃縮し、得られた固体を1,4-ジオキサン／メタノールから再結晶化させ、固体を濾取し、標題の化合物(0.24g)を無色の粉末として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (2H, broad); 8.60 (1H, s); 8.54 (1H, t); 7.36 (1H, s); 3.46 (2H, t); 2.95-2.83 (8H, m); 2.08-1.99 (2H, q); 1.95 (3H, s); 1.81-1.74 (2H, t); 1.69-1.58 (6H, q); 1.52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
MP: 210℃で分解.
実施例3
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝ニコチンアミド
Figure 0004559077
 (i)N-(1-アダマンチルメチル)-5-ヨード-2-クロロニコチンアミド
2-ヒドロキシ-5-ヨード-ニコチン酸(2.65g)を塩化チオニル(10ml)に加え、次いで無水N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、得られた懸濁液を100℃まで3時間加熱した。この混合物を冷却し、トルエンと共沸しながら濃縮した。残渣を乾燥ジクロロメタン(70ml)に溶解し、0℃まで冷却し、乾燥ジクロロメタン(30ml)中、1-アダマンチルメチルアミン(1.65g)およびトリエチルアミン(2.81ml)の混合物を滴下した。反応混合物を1時間攪拌し、0.5M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物を固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (1H, d); 8.42 (1H, d); 6.50 (1H, t); 3.19 (2H, dd); 2.05-2.02 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 430/432 (M+1).
MP: 163-164℃.
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-オキソプロピル)ニコチンアミド
N-(1-アダマンチルメチル)-5-ヨード-2-クロロニコチンアミド(実施例3(i))(2.15g)、アリルアルコール(0.58g)、酢酸パラジウム(II)(0.015g)、重炭酸ナトリウム(1.05g)およびテトラブチルアンモニウムクロリド(1.39g)の混合物を一緒に無水N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)中で20時間攪拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル：イソヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.65g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.82 (1H, s); 8.33 (1H, d); 8.01 (1H, d); 6.50 (1H, t); 3.19 (2H, d); 2.98 (2H, dd); 2.86 (2H, dd); 2.05-2.02 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 361, 363 (M+1).
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝ニコチンアミド
メタノール(3ml)および酢酸(0.1ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-オキソプロピル)ニコチンアミド(実施例3(ii))(0.10g)の攪拌溶液に3-アミノプロパノール(0.042g)を加え、得られた溶液を2時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.020g)を加え、反応混合物を20時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を2M塩酸水溶液と酢酸エチル(2x10ml)で分液した。層を分離し、有機相を2M塩酸水溶液(2x10ml)で再抽出した。合した水性抽出液を5M水酸化アンモニウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(2x25ml)で抽出し、合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、標題の化合物(0.075g)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s); 7.93 (1H, s); 6.79 (1H, t); 3.79 (2H, t); 3.17 (2H, d); 2.86 (2H, t); 2.71 (2H, t); 2.65 (2H, t); 2.66 (2H, t); 2.05-1.96 (5H, m); 1.87-1.80 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
MP: 105-107℃
実施例4
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド
Figure 0004559077
 標題の化合物は実施例3(iii)の方法により、メタノール(3ml)および酢酸(0.1ml)中、N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-オキソプロピル)ニコチンアミド(実施例3(ii)(0.10g)、(S)-2-アミノプロパノール(0.046g)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.020g)から製造した。粗生成物を、メタノール中0.7Nの無水アンモニア：酢酸エチル(1:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をオイルとして得た(0.082g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s); 7.99 (1H, s); 6.64 (1H, t); 3.56 (2H, dd); 3.23 (2H, dd); 3.19 (2H, d); 2.80-2.70 (3H, m); 2.58-2.50 (1H, m); 2.05-1.96 (3H, m); 1.87-1.80 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.04 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
実施例5
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド
Figure 0004559077
 標題の化合物は実施例3(iii)の方法により、メタノール(3ml)および酢酸(0.1ml)中、N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-オキソプロピル)ニコチンアミド(実施例3(ii))(0.10g)、(R)-2-アミノプロパノール(0.046g)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.020g)から調製した。生成物を、メタノール中0.7Mの無水アンモニア：酢酸エチル(1:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をオイルとして得た(0.085g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s); 7.99 (1H, s); 6.64 (1H, t); 3.56 (2H, dd); 3.23 (2H, dd); 3.19 (2H, d); 2.80-2.70 (3H, m); 2.58-2.50 (1H, m); 2.05-1.96 (3H, m); 1.87-1.80 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.04 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
実施例6
N-(1-アダマンチルメチル)-2-(3-アミノプロピル)-5-クロロイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル
無水アセトニトリル(5ml)およびトリエチルアミン(5ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ヨードイソニコチンアミド(実施例2(i))(0.43g)およびプロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル(0.31g)の懸濁液を窒素で5分間パージした後、ヨウ化銅(I)(0.004g)およびビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.014g)を加えた。この混合物を窒素下で0.75時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をアセトン：ジクロロメタン(1:19)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.34g)を黄色の泡沫として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s); 7.67 (1H, s); 6.25 (1H, t); 4.82 (1H, broad); 4.18 (2H, d); 3.18 (2H, d); 2.02 (3H, s); 1.76-1.64 (4H, d of d); 1.60-1.57 (10H, d); 1.46 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 458/460 (M+1).
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-2-(3-アミノプロピル)-5-クロロイソニコチンアミド塩酸塩
3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル(実施例6(i))(0.34g)および5%ロジウム／カーボンの攪拌懸濁液を陽圧(2バール)の水素下、取り込みがなくなるまで攪拌した。この混合物を濾過および濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液10ml)に溶解し、0.5時間放置した。この溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、標題の化合物(0.174g)をベージュ色の粉末として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s); 8.54 (1H, t); 8.02 (3H, broad); 7.34 (1H, s); 2.94 (2H, d); 2.85 (4H, m); 1.97 (5H, m); 1.7-1.58 (6H, q); 1.52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 362/364 (M+1).
MP: 150℃(分解).
実施例7
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(エチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0004559077
 製造経路1
(i)エチル(プロパ-2-イニル)カルバミン酸)tert-ブチル
副題の化合物は実施例2(ii)の方法により、プロパ-2-イニルカルバミン酸tert-ブチル(0.6g)、60%水素化ナトリウム(0.186g)、ヨウ化エチル(1.55ml)および無水N-メチル-2-ピロリジノン(4ml)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン：酢酸エチル(19:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルを得た(0.34g)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.04 (2H, broad); 3.36 (2H, q); 2.18 (1H, t); 1.14 (3H, t); 1.47 (9H, s).
(ii)3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニル(エチル)カルバミン酸tert-ブチル
副題の化合物は実施例2(iii)の方法により、N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ヨードイソニコチンアミド(実施例2(i))(0.40g)、エチル(プロパ-2-イニル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例7(i))(0.34g)、ヨウ化銅(I)(0.004g)、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.014g)、トリエチルアミン(5ml)および無水アセトニトリル(5ml)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン：酢酸エチル(9:1〜7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.30g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s); 7.67 (1H, s); 6.22 (1H, broad); 4.31 (2H, broad); 3.42 (2H, q); 3.18 (2H, d); 2.02 (3H, broad); 1.80-1.60 (6H, d of d); 1.57 (6H, s); 1.48 (9H, s); 1.18 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 486/488 (M+1).
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(エチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩
標題の化合物は実施例6(ii)の方法により、3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニル(エチル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例7(ii))(0.30g)から製造した。粗塩酸塩を2M水酸化ナトリウム水溶液(25ml)に懸濁させ、酢酸エチル(3x25ml)で抽出し、合した抽出液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア水(89:10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液10ml)に溶解し、濃縮し、得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、固体を濾取した。最終的な精製は分取逆相HPLCにより行い、標題の化合物(0.025g)を無色の粉末として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (2H, broad); 8.61 (1H, s); 8.54 (1H, t); 7.36 (1H, s); 3.0-2.80 (8H, m); 2.04 (2H, q); 1.95 (3H, s); 1.7-1.58 (6H, q); 1.52 (6H, s); 1.19 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 390/392 (M+1).
MP: 206-208℃(分解).
製造経路2
(iv)アリル(エチル)カルバミン酸tert-ブチル
副題の化合物は実施例2(ii)の方法により、アリルカルバミン酸tert-ブチル(1.0g)、60%水素化ナトリウム(0.254g)、ヨウ化エチル(1.55ml)および無水N-メチル-2-ピロリジノン(4ml)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン：酢酸エチル(19:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイル(0.53g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.78 (1H, m); 5.12 (2H, m); 3.80 (2H, s); 3.22 (2H, d); 1.46 (9H, s); 1.08 (3H, t).
(v)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(エチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩
9-ボロアビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5mの溶液5ml)中のアリルカルバミン酸tert-ブチル(実施例7(iv))(0.23g)溶液を窒素下で6時間還流加熱した。この溶液を室温まで冷却し、リン酸カリウム(3M水溶液1ml)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、無水N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド(実施例1(ii))(0.383g)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)(0.045g)の溶液を加えた。この混合物を6時間攪拌し、飽和ブライン(25ml)で希釈し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、イソヘキサン：酢酸エチル(4:1〜2:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質(0.30g)を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液10ml)に溶解し、濃縮し、得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、固体を濾取し、標題の化合物(0.245g)を無色の粉末として得た。
実施例8
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝チオ)イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)2-(｛2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝チオ)-5-クロロイソニコチン酸
無水N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中の2,5-ジクロロイソニコチン酸(1.82g)溶液に60%水素化ナトリウム(0.455g)を少量ずつ加えた。ガスの発生が収まった後、2-メルカプトエチルカルバミン酸tert-ブチル(1.60ml)を加えた。次に、反応混合物を窒素下60℃で10時間加熱した。その後、さらなる量の60%水素化ナトリウム(0.225g)および2-メルカプトエチルカルバミン酸tert-ブチル(1.60ml)を加え、加熱を2時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を2M塩酸水溶液(25ml)に懸濁し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、イソヘキサン：酢酸エチル：酢酸(6:4:0.1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(1.0g)を無色の粉末として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (1H, s); 7.60(1H, s); 7.02 (1H, s); 3.20 (4H, s); 1.37 (9H, s).
(ii)2-[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)チオ]エチル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル
無水N-メチル-2-ピロリジノン(5ml)中の2-(｛2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝チオ)-5-クロロイソニコチン酸(実施例8(i))(0.332g)の溶液に60%水素化ナトリウム(0.084g)を加えた。0.5時間後、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.244g)を加え、この混合物を窒素下で16時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)および酢酸エチル(50ml)、その後2M塩酸水溶液(50ml)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3x25ml)で抽出し、合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.162g)を加えた。3時間後、この混合物を1-アダマンチルメチルアミン(0.163g)で一度に処理し、全体を72時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出し、合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル(9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.15g)を無色のオイルとして得た。
MS: APCI(+ve) 622/624 (M+1).
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝チオ)イソニコチンアミド塩酸塩
標題の化合物は実施例2(v)の方法により、2-[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)チオ]エチル[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル(実施例8(ii))(0.15g)から製造した。粗塩酸塩を酢酸エチルでトリチュレートし、 標題の化合物(0.084g)を無色の泡沫として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (1H, broad); 8.57 (1H, s); 8.54 (1H, t); 7.44 (1H, s); 3.50-3.42 (4H, m); 3.19 (2H, t); 3.01 (2H, t); 2.93 (2H, d); 1.94 (3H, s); 1.76 (2H, quintet); 1.69-1.57 (6H, q); 1.51 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 438/440 (M+1).
実施例9
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例1(v)に関して概説した方法により、(R)-2-アミノ-1-プロパノールを用い、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, s); 7.45 (1H, s); 6.47 (1H, t); 3.53 (1H, dd); 3.21-3.16 (3H, m); 2.88 (2H, t); 2.81-2.69 (2H, m); 2.56-2.48 (1H, m); 2.05-1.96 (3H, m); 1.96-1.88 (2H, m); 1.76-1.63 (6H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.03 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
上記から得られた化合物(0.100g)を1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 2ml)に溶解し、濃縮した。残渣をメタノール：酢酸エチルから再結晶化させ、標題の化合物(0.095g)を固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.62 (2H, br); 8.60 (1H, s); 8.53 (1H, t); 7.35 (1H, s); 3.65 (1H, dd); 3.47 (1H, dd); 3.22 (1H, br); 2.94 (2H, d); 2.85 (2H, t); 2.04 (2H, p); 1.98-1.96 (3H, m); 1.76-1.63 (6H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.18 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
MP: 205-208℃.
実施例10
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例1(v)に関して概説した方法により、(S)-2-アミノ-1-プロパノールを用い、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, s); 7.45 (1H, s); 6.47 (1H, t); 3.53 (1H, dd); 3.21-3.16 (3H, m); 2.88 (2H, t); 2.81-2.69 (2H, m); 2.56-2.48 (1H, m); 2.05-1.96 (3H, m); 1.96-1.88 (2H, m); 1.76-1.63 (6H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.03 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
上記から得られた化合物(0.060g)を1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 2ml)に溶解し、濃縮した。残渣をメタノール：酢酸エチルから再結晶化し、標題の化合物(0.045g)を固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.62 (2H, br); 8.60 (1H, s); 8.53 (1H, t); 7.35 (1H, s); 3.65 (1H, dd); 3.47 (1H, dd); 3.22 (1H, br); 2.94 (2H, d); 2.85 (2H, t); 2.04 (2H, p); 1.98-1.96 (3H, m); 1.76-1.63 (6H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.18 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+1).
MP: 205-208℃.
実施例11
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)プロパ-2-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル
副題の化合物は実施例2(ii)の方法により、プロパ-2-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.8g)、60%水素化ナトリウム(0.227g)、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(1ml)および無水N-メチル-2-ピロリジノン(4ml)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン：酢酸エチル(25:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0.8gを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.13 (2H, broad); 3.75 (2H, broad t); 3.42 (2H, t); 2.18 (1H, t); 1.47 (9H, s); 0.89 (9H, s); 0.04 (6H, s).
(ii)3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニル(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)カルバミン酸tert-ブチル
副題の化合物は実施例2(iii)の方法により、N-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド(実施例2(i))(0.37g)、(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)プロパ-2-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(実施例11(i))(0.54g)、ヨウ化銅(I)(0.004g)、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.014g)、トリエチルアミン(6ml)および無水アセトニトリル(6ml)から製造した。粗生成物をイソヘキサン：酢酸エチル(8:1〜4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.28g)を黄色のゴム状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s); 7.67 (1H, s); 6.23 (1H, broad); 4.40 (2H, m); 3.77 (2H, broad); 3.47 (2H, t); 3.18 (2H, d); 2.03 (3H, broad); 1.80-1.55 (12H, m); 1.48 (9H, s); 0.88 (9H, s); 0.05 (6H, s).
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド塩酸塩
標題の化合物は実施例6(ii)の方法により、3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-イニル(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例11(ii))(0.28g)から製造した。粗塩酸塩を酢酸エチルでトリチュレートし、標題の化合物(0.176g)をベージュ色の粉末として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (2H, broad); 8.60 (1H, s); 8.53 (1H, t); 7.35 (1H, s); 3.65 (2H, t); 3.05-2.90 (6H, m); 2.84 (2H, t); 2.04 (2H, quintet); 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, q); 1.52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 406/408 (M+1).
MP: 204-205℃(分解).
実施例12
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ｝イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)イソニコチンアミド
水素化ナトリウム(60%, 0.080g)をエチレングリコール(3ml)に加え、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で30分間攪拌した。この混合物に無水N-メチル-2-ピロリジノン(1ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド(実施例1(ii))(0.192g)溶液を加えた。攪拌子を取り出し、得られた溶液をMARS電子レンジ中で15分間加熱した(300ワット、150℃)。この混合物を冷却し、水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。合した有機抽出液をブライン(2x10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル：イソヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.092g)を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.16 (1H, s); 7.09 (1H, s); 6.20 (1H, br); 4.45 (2H, dd); 3.96 (2H, ddd); 3.17 (2H, d); 2.54 (1H, t); 2.05-1.96 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 364/366 (M+1).
MP: 154-155℃.
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ｝イソニコチンアミド塩酸塩
乾燥ジクロロメタン(5ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)イソニコチンアミド(実施例12(i))(0.10g)の溶液にDess-Martinペルヨージナン(0.212g)を加え、得られた懸濁液を室温で30分間攪拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物(10%w/v, 20ml)に注ぎ、この混合物を酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。この粗アルデヒドをメタノール(2ml)に溶解し、3-アミノプロパン-1-オール(0.075g)を酢酸(0.1ml)とともに加えた。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.159g)を加え、反応物を20時間攪拌し、濃縮し、残渣を2M塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した(2x10ml)。層を分離し、有機相を2N塩酸(2x10ml)で再抽出した。合した水性抽出液を5M水酸化アンモニウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(2x25ml)で抽出し、合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ｝イソニコチンアミド(0.05g)を泡沫として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, s); 7.01 (1H, s); 6.31 (1H, br); 4.41 (2H, t); 3.80 (2H, d); 3.16 (2H, d); 3.00 (2H, t); 2.94 (3H, t); 2.05-1.96 (3H, m); 1.76-1.73 (5H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 421/423 (M+1).
上記から得られた化合物(0.050g)を1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 2ml)に溶解し、濃縮した。残渣を乾燥エーテルでトリチュレートし、濾過し、N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ｝イソニコチンアミド塩酸塩(0.024g)を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (2H, broad); 8.57 (1H, s); 8.54 (1H, t); 8.34 (1H, s); 6.86 (1H, s); 4.53 (2H, t); 3.54 (2H, t); 3.38-3.32 (2H, m); 3.06-3.02 (2H, m); 2.94 (2H, d); 1.94 (3H, s); 1.88-1.82 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 421/423 (M+1).
実施例13
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)2-[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル
無水N-メチル-2-ピロリジノン(3ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド(0.192 g, 実施例1(ii))および炭酸カリウム(0.14g)の混合物にN-(2-ヒドロキシエチル)-エチレンジアミン(0.208g)を加えた。得られた溶液をMARS電子レンジ中で10分間加熱した(300ワット, 150℃)。この混合物を冷却し、水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。合した有機抽出液をブライン(2x10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を酢酸エチル30mlに溶解し、炭酸ジ-tert-ブチル(0.218g)を加えた。得られた混合物を室温で2時間放置した後、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2-[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル(0.013g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, s); 6.96 (1H, s); 6.43 (1H, br); 4.95 (1H, br); 3.83 (2H, t); 3.70-3.62 (4H, m); 3.67 (2H, q); 3.17 (2H, d); 2.05-1.96 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.37 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 507, 509 (M+1).
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)イソニコチンアミド二塩酸塩
2-[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル(実施例13(i))(0.013g)を 1,4-ジオキサン中の無水塩化水素(4M, 2ml)に溶解し、得られた混合物を室温で30分間放置した。この混合物を減圧下で濃縮し、標題の生成物(0.020g)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, t); 8.11 (1H, s); 7.85 (2H, br); 6.69 (1H, s); 3.74 (2H, t); 3.07-3.96 (4H, br); 2.92 (2H, d); 1.94 (3H, s); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 407, 409 (M+1).
実施例14
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(イソプロピルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)N-(1-アダマンチルメチル)-2-(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)-5-クロロイソニコチンアミド
ニートの(アリルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.15mL, 0.69mmol)に、テトラヒドロフラン中0.5Mの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(2.78ml, 1.39 mmol)を加えた。この混合物を窒素下60℃で2時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、水(1ml)中リン酸カリウム(0.37g)の溶液をゆっくり加えた。ジメチルホルムアミド(3ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2,5-ジクロロイソニコチンアミド(0.20g, 0.59mmol; WO 01/94338に記載のように調製)の溶液を加えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg)を加えた。この溶液を70℃で2時間加熱し、室温まで冷却した後、酢酸エチル(20ml)とブライン(10ml)で分液した。水相をさらに酢酸エチル(2x20ml)で抽出し、合した有機相をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物(0.70g)を黄色のオイルとして得、さらに精製を行わずにそのまま用いた。
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド
上記から得られた残渣をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、0℃まで冷却した。これにフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム溶液(1M溶液0.75ml)を加え、この混合物を2時間室温まで温めた。その後、溶液を0℃まで冷却し、0.6mlのフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムで処理し、室温でさらに1時間攪拌を続けた。次に、反応混合物をジエチルエーテル(30mL)で希釈し、水(2x10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール(15:4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物(0.21g)を透明なオイルとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, s); 7.51 (1H, s); 6.32 (1H, bs); 3.69 (2H, t); 3.19 (2H, d); 2.96 (2H, t); 1.96-2.05 (5H, m); 1.70 (6H, q); 1.58 (6H, s)
MS: APCI(+ve) 363, 365 (M+1).
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-オキソプロピル)イソニコチンアミド
乾燥ジクロロメタン(10ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド(0.12g, 0.33mmol)(実施例14(ii))溶液にDess-Martinペルヨージナン(0.14g, 0.33mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(20mL)、およびチオ硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム(0.37g, 4ml)で処理した。この混合物を10分間攪拌し、有機相を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(0.30ml)で処理し濃縮した。
MS: APCI(+ve) 361, 363 (M+1).
(iv)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(イソプロピルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩
上記から得られた粗アルデヒドをメタノール(2ml)に溶解し、酢酸(0.10ml)とともにイソプロピルアミン(0.084ml, 0.99mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.14g, 0.66mmol)を加えた。反応物を20時間攪拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、オイルを得た(0.118g)。この粗化合物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 0.4ml)で処理し、10分後に濃縮した。残渣をジクロロメタン(20ml)から濾過し、標題の化合物(0.098g)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61-8.51 (3H, m); 3.32-3.26 (1H, m); 2.95-2.84 (6H, m); 2.05-2.00 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.68 (6H, q); 1.59 (6H, s); 1.22 (6H, d).
MS: APCI(+ve) 404, 406 (M+1).
実施例15
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、(2S)-1-アミノプロパン-2-オールを用い、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。精製は分取逆相HPLCにより行った。単離した物質(0.081g)を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)に溶解し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.091g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, bs); 8.71(1H, bs); 8.60 (1H, s); 8.56 (1H, t); 3.99-3.94 (1H, m); 2.95-2.94 (5H, m); 2.85 (2H, t); 2.76-2.70 (1H, m); 2.10-2.02 (2H, m); 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, q); 1.52 (6H, s); 1.10 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420, 422 (M+1).
実施例16
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、(2R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオールを用い、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア(10:1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)で処理し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.098g)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65-8.62 (2H, m); 7.44 (1H, s); 3.90-3.87 (1H, m); 3.55 (2H, dq); 3.20-2.97 (8H, m); 2.18-2.11 (2H, m); 1.99 (3H, s); 1.73 (6H, q); 1.62 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 436, 438 (M+1).
MP: 217-219℃.
実施例17
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、(2S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオールを用い、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア(10:1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)で処理し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.057g)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (2H, s); 7.45 (1H, s); 3.92-3.89 (1H, m); 3.55 (2H, dq); 3.20-2.97 (8H, m); 2.18-2.11 (2H, m); 1.99 (3H, s); 1.73 (6H, q); 1.62 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 436, 438 (M+1).
実施例18
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、4-アミノシクロヘキサノールを用い、標題の化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミドをオイルとして得た。精製は分取逆相HPLCのより行った。単離した物質(0.022g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1m)で処理し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.025g)。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (1H, s); 7.39 (1H, s); 3.61-3.58 (1H, m); 3.10-3.01 (5H, m); 2.96 (2H, t); 2.19-2.00 (5H, m); 1.70 (6H, q); 1.64 (6H, s); 1.47-1.30 (8H, m).
MS: APCI(+ve) 460, 462 (M+1).
MP: 242-244℃.
実施例19
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用い、標題の化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミドをオイルとして得た。精製は分取逆相HPLCにより行った。単離した物質(0.015g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)で処理し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.019g)。
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.65 (1H, s); 7.44 (1H, s); 3.16-3.09 (4H, m); 3.01 (4H, t); 2.21-2.16 (2H, m); 2.00 (3H, s); 1.75 (6H, q); 1.64 (6H, d); 1.33 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 434, 436 (M+1).
MP: 236-238℃.
実施例20
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、(2R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オールを用い、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。精製は分取逆相HPLCにより行った。単離した物質(0.065g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)で処理し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.071g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s); 8.54 (1H, bt); 8.36 (1H, bs); 7.36 (1H, s); 3.72-3.68 (1H, m); 3.63-3.57 (2H, m); 3.16-3.04 (2H, bm); 2.94 (2H, d); 2.87 (2H, t); 2.11-2.02 (4H, m); 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, q); 1.52 (6H, s); 0.98 (3H, d); 0.94 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 448, 450 (M+1).
実施例21
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、2-アミノエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを用い、2-｛[3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロピル]アミノ｝エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルをオイルとして得た。これ(0.118g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 1ml)で処理し、2時間後に濃縮し、脱保護物質を得た。残渣をジクロロメタン(3ml)から再結晶化させ、標題の化合物(0.035g)を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.71 (1H, s); 7.54 (1H, s); 3.43 (4H, s); 3.22-3.17 (4H, m); 3.09-3.02 (4H, m); 2.81 (3H, s); 2.24-2.19 (2H, m); 2.01 (3H, s); 1.75 (6H, q); 1.64 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 419, 421 (M+1).
MP: 216-219℃.
実施例22
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、3-アミノプロピル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを用い、3-｛[3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロピル]アミノ｝プロピル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルをオイルとして得た。これ(0.121g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 1ml)で処理し、2時間後に濃縮し、脱保護物質を得た。残渣を分取逆相HPLCにより精製し、標題の化合物(0.028g)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57 (1H, s); 7.33 (1H, s); 3.13-3.06 (8H, m); 2.93 (2H, t); 2.72 (3H, s); 2.16-2.05 (4H, m); 1.98 (3H, s); 1.75 (6H, q); 1.62 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 433, 435 (M+1).
MP: 210-212℃.
実施例23
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、2-アミノエチル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチルを用い、2-｛[3-(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)プロピル]アミノ｝エチル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチルをオイルとして得た。これ(0.062g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 1ml)で処理し、2時間後に濃縮し、脱保護物質を得た。残渣をジクロロメタン(3mL)から再結晶化し、標題の化合物(0.006g)を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.61 (1H, s); 7.39 (1H, s); 3.86 (2H, t); 3.47 (4H, t); 3.27-3.16 (4H, m); 3.10-3.08 (2H, m); 2.99 (2H, t); 2.22-2.17 (2H, m); 2.01 (3H, s); 1.75 (6H, q); 1.64 (6H, d).
MS: APCI(+ve) 449, 451 (M+1).
MP: 231-233℃.
実施例24
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、N,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンを用い、標題の化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。精製は分取逆相HPLCにより行った。単離した物質(0.057g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)で処理し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.062g)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (1H, s); 7.43 (1H, s); 3.51 (4H, s); 3.35-3.31 (2H, m); 3.18 (2H, t); 3.08 (2H, s); 2.99 (2H, t); 2.21-2.17 (2H, m); 1.99 (3H, s); 1.74 (6H, q); 1.63 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 461, 463 (M+1).
実施例25
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、2-アミノプロパン-1,3-ジオールを用い、標題の化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。精製は分取逆相HPLCにより行った。単離した物質(0.072g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)で処理し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.080g)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (1H, s); 7.40 (1H, s); 3.80 (2H, dd); 3.73 (2H, dd); 3.19 (2H, t); 3.07 (2H, s); 2.99 (2H, t); 2.19-2.11 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.73 (6H, q); 1.61 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 436, 438 (M+1).
MP: 201-203℃.
実施例26
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、2-(メチルアミノ)エタノールを用い、標題の化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミドをオイルとして得た。精製は分取逆相HPLCにより行った。単離した物質(0.061g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)で処理し、濃縮し、標題の化合物を白色の粉末として得た(0.069g)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (2H, bs); 7.46 (1H, s); 3.87-3.84 (2H, m); 3.39-3.16 (4H, m); 3.07 (2H, s); 2.99 (2H, t); 2.91 (3H, s); 2.24-2.16 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.73 (6H, q); 1.61 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 420, 422 (M+1).
MP: 206-208℃.
実施例27
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを、標題の化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミドをオイルとして得た。上記から得られた化合物(0.122g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 0.4ml)で処理し、10分後に濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)から濾過し、標題の化合物(0.091g)を固体として得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.66 (1H, s); 7.44 (1H, s); 3.49 (2H, s); 3.13-3.08 (4H, m); 3.01-2.96 (4H, m); 2.23-2.12 (2H, m); 2.00 (3H, s); 1.75 (6H, q); 1.64 (6H, d); 1.05 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 448, 450 (M+1).
実施例28
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例14(iv)に関して概説した方法により、(2R)-1-アミノプロパン-2-オールを用い、化合物N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミドをオイルとして得た。上記から得られた化合物(0.062g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 0.4ml)で処理し、10分後に濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)から濾過し、標題の化合物(0.033g)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (2H, bs); 7.35 (1H, s); 4.04-3.96 (1H, m); 3.10-3.06 (4H, m); 2.95 (2H, t); 2.85 (2H, t); 2.16-2.10 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.73 (6H, q); 1.62 (6H, s); 1.21 (3H, d).
MS: APCI(+ve) 420, 422 (M+1).
MP: 224-226℃.
実施例29
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ビニルイソニコチンアミド
N-(1-アダマンチルメチル)-2,5-ジクロロイソニコチンアミド(2.32g)およびトリブチル(ビニル)スタンナン(2.61g)を一緒に窒素下室温にて乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中で攪拌した。これを結晶数個の2,6-ジtert-ブチル-4-メチルフェノールおよびジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム(II)(0.24g)で処理した。反応混合物を4時間80℃まで温めた後、室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ、水(2x25mL)次いでブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン(1:20)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物を得た(2.21g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s); 7.62 (1H, s); 6.79 (1H, dd); 6.36 (1H, bs); 6.25 (1H, dd); 5.56 (1H, dd); 3.19 (2H, d); 1.98 (3H, s); 1.70 (6H, q); 1.59 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 331, 333 (M+1).
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ホルミルイソニコチンアミド
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ビニルイソニコチンアミド(実施例29(i))(1.70g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、酢酸(1mL)で処理し、窒素下で-78℃まで冷却した。得られた溶液に、温度を維持しながら2時間オゾン泡を通じた。次にこの溶液に10分間窒素泡を通じ、硫化ジメチル(2mL)を加えた。この溶液を室温まで温め、重炭酸ナトリウム(2x10mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン(1:20)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物を得た(1.13g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.06 (1H, s); 8.81 (1H, s); 8.15 (1H, s); 6.20 (1H, bs); 3.17 (2H, d); 2.02 (3H, s); 1.70 (6H, q); 1.58 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 333, 335 (M+1).
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ホルミルイソニコチンアミド(実施例29(ii))(0.2g)をメタノール(10ml)に溶解し、3-アミノプロピル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.39g)を酢酸(0.2ml)とともに加えた。この混合物を周囲温度で15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.25g)を加え、反応物を20時間攪拌し、濃縮し、残渣を2M塩酸水溶液(10ml)と酢酸エチル(10ml)で分液した。層を分離し、有機相を2N塩酸(2x10ml)で再抽出した。合した水性抽出液を5M水酸化アンモニウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(2x25ml)で抽出し、合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 1ml)で処理し、2時間後に濃縮し、脱保護物質を得た。残渣をジクロロメタン(10mL)から再結晶化させ、標題の化合物(0.110g)を得た。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.75 (1H, s); 8.67 (1H, bt); 7.56 (1H, s); 4.48 (2H, s); 3.27 (2H, t); 3.18-3.09 (4H, m); 2.75 (3H, s); 2.25-2.15 (2H, m); 2.01 (3H, s); 1.76 (6H, q); 1.65 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 405, 407 (M+1).
MP: 285-287℃.
実施例30
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)メチル]イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例29(iii)に関して概説した方法により、2-アミノエチル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチルを用い、2-｛[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)メチル]アミノ｝エチル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチルをオイルとして得た。これをジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 1ml)で処理し、2時間後に濃縮し、脱保護物質を得た。残渣をジクロロメタン(5mL)から再結晶化させ、標題の化合物(0.118g)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (1H, s); 8.64 (1H, t); 7.55 (1H, s); 4.51 (2H, s); 3.85-3.83 (2H, m); 3.57-3.32 (4H, m); 3.23-3.21 (2H, m); 3.08 (2H, d); 1.99 (3H, s); 1.74 (6H, q); 1.62 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 421, 423 (M+1).
MP: 289-292℃.
実施例31
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 実施例29(iii)に関して概説した方法により、 2-アミノエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを用い、2-｛[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-5-クロロピリジン-2-イル)メチル]アミノ｝エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルをオイルとして得た。これをジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 1ml)で処理し、3時間後に濃縮し、脱保護物質を得た。 精製は分取逆相HPLCにより行った。次に、この化合物(0.058g)をジクロロメタンに溶解し、1,4-ジオキサン中の乾燥塩化水素(4N, 0.4ml)で処理し、10分後に濃縮し、目的化合物を白色固体として得た(0.062g)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (1H, s); 8.66 (1H, t); 7.55 (1H, s); 4.54 (2H, s); 3.58-3.55 (2H, m); 3.50-3.47 (2H, m); 3.08 (2H, d); 2.81 (3H, s); 1.99 (3H, s); 1.74 (6H, q); 1.63 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 391, 393 (M+1).
MP: 259-262℃.
実施例32
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ビニルイソニコチンアミド(0.37mmol, 125mg)(実施例29(i))をメタノール(1mL)、イソプロパノール(1mL)および酢酸(1mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を2-アミノエタノール(1mL)で処理し、18時間100℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2x20mL)で抽出した。合した有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン：アンモニア(10:30:0.1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)に溶解し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.027g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (2H, m); 8.62 (1H, s); 8.55 (1H, t); 7.41 (1H, s); 3.68 (2H, t); 3.32 (2H, m); 3.20 (2H, m); 3.04 (2H, m); 2.95 (2H, d); 1.95 (3H, m); 1.71-1.57 (6H, m); 1.53 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 392, 394 (M+1).
MP: 242-244℃.
実施例33
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-ビニルイソニコチンアミド(0.37mmol, 125mg)(実施例29(i))をメタノール(1mL)、イソプロパノール(1mL)および酢酸(1mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を3-アミノプロパノール(1mL)で処理し、100℃で18時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2x20mL)で抽出した。合した有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン：アンモニア(10:30:0.1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液1ml)に溶解し、濃縮し、標題の化合物を無色の粉末として得た(0.025g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (2H, m); 8.62 (1H, s); 8.54 (1H, t); 7.43 (1H, s); 3.50 (2H, t); 3.30 (2H, m); 3.17 (2H, m); 3.02 (2H, m); 2.95 (2H, d); 1.95 (3H, m); 1.78 (2H, quintet); 1.71-1.57 (6H, m); 1.53 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 406, 408 (M+1).
MP: 240-242℃.
実施例34
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(メチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0004559077
 9-ボロアビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5Mの溶液6.24ml)のアリル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.27g)溶液を窒素下で4時間還流加熱した。この溶液を0℃まで冷却し、リン酸カリウム(3M水溶液1.5ml)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、無水N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアミド(実施例1(ii))(0.50g)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)(0.045g)の溶液を加えた。この混合物を窒素下60℃で3時間加熱し、飽和ブライン(25ml)で希釈し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、イソヘキサン：酢酸エチル(6:1〜1.5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質(0.50g)を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液10ml)に溶解し、濃縮し、得られた固体を1,4-ジオキサン／メタノールから再結晶化させ、固体を濾取し、標題の化合物(0.19g)を無色の粉末として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (2H, broad); 8.60 (1H, s); 8.53 (1H, t); 7.35 (1H, s); 2.95-2.82 (6H, m); 2.02 (2H, q); 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, q); 1.52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 378/376 (M+1).
MP: 210-212℃.
実施例35
N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-｛[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル]オキシ｝イソニコチンアミド
Figure 0004559077
 (i)N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-メトキシイソニコチンアミド
-65℃の乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中のジイソプロピルアミン(0.88ml)にn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mの溶液2.51ml)を加えた。この溶液に、-65℃30分かけて乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の5-ブロモ-2-メトキシピリジン溶液(0.82ml)を滴下した。次に、-65℃で30分かけて乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の1-アダマンチルメチルイソシアネート(1g)溶液を少量ずつ加えた。この反応混合物を0℃まで温め、飽和ブライン(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：アセトン(19:1〜2.5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 副題の化合物(1.1g)を無色の粉末として得た。
MS: APCI(+ve) 381/379 (M+1).
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-ヒドロキシイソニコチンアミド
アセトニトリル(30ml)中の塩化トリメチルシリル溶液(0.41ml)にヨウ化ナトリウム(0.48g)を加え、混合物を1時間攪拌した。次に、N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-メトキシイソニコチンアミド(0.94g)(実施例35(i))を加え、反応混合物を窒素下60℃で3時間加熱した。反応混合物を水(150ml)で希釈し、得られた固体を濾取し、エタノール／トルエン共沸により乾燥させた。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾取し、副題の化合物を得た(0.70g)。
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-[(2S)-オキシラン-2-イルメトキシ]イソニコチンアミド
無水N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中の(S)-グリシジルノシレート(0.29g)、炭酸セシウム(1.82g)およびN-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-ヒドロキシイソニコチンアミド(0.41g)(実施例35(ii))の懸濁液を窒素下60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル(4:1〜0:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物を得た(0.12g)。
MS: APCI(+ve) 423/421 (M+1).
(iv)N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-｛[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル]オキシ｝イソニコチンアミド
N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-[(2S)-オキシラン-2-イルメトキシ]イソニコチンアミド(0.12g)(実施例35(iii))、40%メチルアミン水溶液(4ml)および1,4-ジオキサン(4ml)の混合物を4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル：エタノール：0.880アンモニア溶液(4:1:0.1〜1.5:1:0.1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M溶液10ml)に溶解し、濃縮し、標題の化合物を得た(0.039g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (1H, broad); 8.60 (1H, broad); 8.49 (1H, t); 8.36 (1H,s); 6.83 (1H, s); 5.87 (1H,d); 4.3-4.1 (3H, m); 2.92 (2H, d); 2.57 (3H, broad triplet); 1.94 (3H, s); 1.64 (6H, q); 1.52 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 454/452 (M+1).
実施例36
N-(1-アダマンチルメチル)-2-(｛3-[ビス(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)-3-クロロイソニコチンアミド二塩酸塩
Figure 0004559077
 (i)3-[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-3-クロロピリジン-2-イル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチル
160℃、密閉試験管中で5時間、DMSO(4ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2,3-ジクロロイソニコチンアミド(0.4g)および3-アミノプロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.4g)を加熱した。酢酸エチルを加え、この溶液をNaHCO3溶液、水、KHSO4溶液および水で洗浄した。この溶液を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用い、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題の化合物を無色のオイルとして得た(0.41g)。
MS (ES+) 477, 479.
(ii)N-(1-アダマンチルメチル)-2-[(3-アミノプロピル)アミノ]-3-クロロイソニコチンアミド二塩酸塩
メタノール(15ml)中の3-[(4-｛[(1-アダマンチルメチル)アミノ]カルボニル｝-3-クロロピリジン-2-イル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.41g)(実施例36(i))を1,4-ジオキサン中HClの溶液(4ml)で処理し、この混合物を室温で18時間攪拌した。この溶液を蒸発させた。メタノールを加え、溶液を蒸発させ、標題の化合物を淡黄色の固体として得た。
MS (ES+) 377, 379.
(iii)N-(1-アダマンチルメチル)-2-(｛3-[ビス(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)-3-クロロイソニコチンアミド
ジクロロメタン(15ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-[(3-アミノプロピル)アミノ]-3-クロロイソニコチンアミド(0.32g)(実施例36(ii))および3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロパナール(0.16g)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.18g)を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。この溶液を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてNH3/MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を無色のオイルとして得た。
(iv)N-(1-アダマンチルメチル)-2-(｛3-[ビス(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)-3-クロロイソニコチンアミド二塩酸塩
メタノール(5ml)中のN-(1-アダマンチルメチル)-2-(｛3-[ビス(3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)3-クロロイソニコチンアミド(実施例36(iii))を1,4-ジオキサン中HClの溶液(3ml)で処理した。この混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、溶離剤としてNH3/H2O/CH3CNを用いて逆相HPLCにより精製した。得られたメタノール中のオイルをエーテルHClで処理し、溶媒を蒸発させ、標題の化合物を白色固体として得た(0.14g)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (1H, t), 8.10 (1H, d), 6.86 (1H, d), 3.65-3.74 (6H, m), 3.30-3.36 (6H, m), 3.075 (2H, d), 2.12-2.22 (2H, m), 1.93-2.02 (7H, m), 1.77 (3H, d), 1.69 (3H, d), 1.62 (6H, s).
MS (APCI+) 493, 495 [M+H]+.
薬理分析
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbATP)などの特定の化合物は、原形質膜の孔の形成に作用するP2X7受容体アゴニストであることが知られている(Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下でbbATPを用いてこの受容体を活性化させると、細胞内のDNAと結合した臭化エチジウムの蛍光の増強が見られる。この蛍光の増強はP2X7受容体活性化の指標として使用できることから、P2X7受容体に対するある化合物の作用が定量できる。
このようにして、実施例の各標題化合物のP2X7受容体におけるアンタゴニスト活性を調べた。試験は96ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、ウェルには10-4M臭化エチジウムを含有するTHP-1細胞(2.5×106細胞/ml)懸濁液200μl、10-5M bbATPを含有する高カリウムバッファー25μlおよび3×10-5Mの試験化合物を含有する高カリウムバッファー25μlを含む試験溶液250μlを入れた。このプレートをプラスチックシートで覆い、37℃で1時間インキュベートした。次ぎにこのプレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー(励起520nm、発光595nm、スリット幅：Ex 15nm、Em 20nm)で読み取った。比較のため、bbATP(P2X7受容体アゴニスト)およびピリドキサル5-リン酸(P2X7受容体アンタゴニスト)をそれぞれ対照として試験に用いた。得られた読み取り値から各試験化合物についてpIC50値を算出した。なお、この値はbbATPアゴニスト活性を50%低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の各化合物はアンタゴニスト活性を示し、pIC50値は＞4.50であった。例えば実施例12および実施例26の化合物のpIC50値はそれぞれ7.1および7.8であった。

Claims (18)

  1. 下式
    Figure 0004559077
    [式中、mは1、2または3を表し；
    R1は各々独立に水素またはハロゲン原子を表し；
    AはC(O)NHまたはNHC(O)を表し；
    Arは基
    Figure 0004559077
    を表し；
    R2およびR3の一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル、(iii)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシから選択される基を表し、R2およびR3の他方は水素またはハロゲン原子を表し；
    R4は基
    Figure 0004559077
    を表し；
    Xは酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
    nは0または1であり；
    R5は、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
    R6およびR7は各々独立に水素原子、C1-C6アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C 1 -C 4 アルキルアミノおよびジ-C1-C4アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい｝、またはC3-C8シクロアルキル｛ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい｝を表し；
    R8は水素原子、またはヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表す；
    ただし、
    (a)nが0であるならば、AはNHC(O)であり、かつ、
    (b)nが1であり、Xが酸素を表し、AがC(O)NHであるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、かつ、
    (c)nが1であり、Xが酸素、硫黄または>NHであり、AがNHC(O)であるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C6アルキルまたは-CH2CH2OHを表すことはない]
    の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. mが1、2または3を表し；
    R1が各々独立に水素またはハロゲン原子を表し；
    AがC(O)NHまたはNHC(O)を表し；
    Arが基
    Figure 0004559077
    を表し；
    R2およびR3の一方がハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル、(iii)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシから選択される基を表し、R2およびR3の他方が水素またはハロゲン原子を表し；
    R4が基
    Figure 0004559077
    を表し、
    Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
    nが0または1であり；
    R5が、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
    R6、R7およびR8が各々独立に水素原子、C1-C5アルキル基｛ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい｝を表す
    [ただし、
    (d)nが0であるならば、AはNHC(O)であり、かつ、
    (e)nが1であり、Xが酸素を表し、AがC(O)NHであるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、かつ、
    (f)nが1であり、Xが酸素、硫黄または>NHであり、AがNHC(O)であるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C5アルキルまたは-CH2CH2OHを表すことはない]
    請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. mが1である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. AがNHC(O)を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Arが式(II)または(III)の基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Arが式(II)の基を表す、請求項５に記載の化合物。
  7. R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. nが0である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. mが1を表し；
    R1が各々水素原子を表し；
    AがNHC(O)を表し；
    Arが基
    Figure 0004559077
    を表し；
    R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表し；
    R4が基
    Figure 0004559077
    を表し；
    Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
    nが0または1であり；
    R5が少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し；
    R6およびR7が各々独立に水素原子、C1-C5アルキル｛ヒドロキシル、C 1 -C 2 アルキルアミノおよびジ-C1-C2アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい｝、またはC6シクロアルキル｛少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されている｝を表し；
    R8が水素原子、または少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されているC2アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
  10. mが1を表し；
    R1が各々水素原子を表し；
    AがNHC(O)を表し；
    Arが基
    Figure 0004559077
    を表し；
    R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表し；
    R4が基
    Figure 0004559077
    を表し；
    Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
    nが0または1であり；
    R5が少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC2-C3アルキル基を表し；
    R6およびR7が各々独立に水素原子、または1または2個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
    R8が水素原子、または少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されているC2アルキル基を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  11. N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝ニコチンアミド、
    N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド、
    N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド、
    N-(1-アダマンチルメチル)-2-(3-アミノプロピル)-5-クロロイソニコチンアミド塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(エチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝チオ)イソニコチンアミド塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ｝イソニコチンアミド塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(イソプロピルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)メチル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(メチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩、
    N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-｛[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル]オキシ｝イソニコチンアミド、
    N-(1-アダマンチルメチル)-2-(｛3-[ビス(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)-3-クロロイソニコチンアミド二塩酸塩
    の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の何れか１つから選択される化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。
  14. 治療における使用のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 慢性関節リウマチの処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  16. 閉塞性気道疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. 閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１６に記載の使用。
  18. 骨関節炎の治療に用いる薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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