PT1448195E - Derivados de n-adamantilmetilo e intermediários como composições farmacêuticas e processos para a sua preparação - Google Patents

Derivados de n-adamantilmetilo e intermediários como composições farmacêuticas e processos para a sua preparação Download PDF

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PT1448195E
PT1448195E PT02783941T PT02783941T PT1448195E PT 1448195 E PT1448195 E PT 1448195E PT 02783941 T PT02783941 T PT 02783941T PT 02783941 T PT02783941 T PT 02783941T PT 1448195 E PT1448195 E PT 1448195E
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adamantylmethyl
amino
chloro
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PT02783941T
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Lilian Alcaraz
Timothy Johnson
Micheal Stocks
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N-ADAMANTILMETILO E INTERMEDIÁRIOS COMO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a derivados de adamantano, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contém, a um processo para preparar as composições farmacêuticas e à sua utilização em terapia. 0 receptor P2X7 (anteriormente conhecido como receptor P2Z), o qual é um canal de iões controlado por ligando, está presente numa diversidade de tipos de células, largamente naquelas que se sabe estarem envolvidas no processo inflamatório/imunológico, especificamente, macrófagos, mastócitos e linfócitos (T e B) . A activação do receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, em particular adenosina-trifosfato, leva à libertação de interleucina- Ιβ (IL-ΐβ) e a formaçao de células gigantes (macrófagos/células microgliais), desgranulação (mastócitos) e proliferação (células T), apoptose e excreção de L-selectina (linfócitos) . Os receptores P2X7 também estão localizados em células apresentadoras de antigénios (APC), queratinócitos, células salivares acinosas (células parotídeas), hepatócitos e células mesangiais.
Seria desejável preparar compostos eficazes como antagonistas do receptor P2X7 para serem utilizados no tratamento de doenças inflamatórias, imunológicas ou cardiovasculares, em cujas etiologias o receptor P2X7 pode desempenhar uma função. 1
De acordo com a presente invenção é assim proporcionado um composto de fórmula
em que m representa 1, 2 ou 3, de um modo preferido 1 ou 2; cada R1 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou halogéneo (e. g. flúor, cloro, bromo ou iodo), de um modo preferido um átomo de hidrogénio; A representa C(0)NH ou, de um modo preferido, NHC(O);
Ar representa um grupo
um de R2 e R3 representa halogéneo, nitro, amino, hidroxilo ou um grupo seleccionado de (i) alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, (ii) cicloalquilo C3-C8, (iii) alcoxilo Ci-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, 2 um átomo de halogéneo e (iv) cicloalquiloxilo C3-C8, e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo; R4 representa um grupo
(V); 0 X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R ; n é 0 ou 1; R5 representa um grupo alquilo C1-C5 o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo Ci-Cô; R6 e R7 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo C1-C6 (opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo, alcoxilo Ci-C6 e (di)-(alquil Ci-C4)amino (ele próprio opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo)) ou cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo Ci-C6) ; e R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo Ci-C6; 3
Com as condições de que: (a) quando n é 0, então A é NHC(O), e (b) quando n é 1, X representa oxigénio e A é C(0)NH, então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C6 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo C1-C6 não substituído; e (c) quando n é 1, X é oxigénio, enxofre ou >NH e A é NHC(O), então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C6 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo C1-C6 não substituído ou -CH2CH2OH; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização da invenção é proporcionado um composto de fórmula
4 em que m representa 1, 2 ou 3, de um modo preferido 1 ou 2; cada R1 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou halogéneo (e. g. flúor, cloro, bromo ou iodo), de um modo preferido um átomo de hidrogénio; A representa C(0)NH ou, de um modo preferido, NHC(0);
Ar representa um grupo
um de R2 e R3 representa halogéneo, nitro, amino, hidroxilo, ou um grupo seleccionado de (i) alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, (ii) cicloalquilo C3-C8, (iii) alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo e (iv) cicloalquiloxilo C3-C8, e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo; R4 representa um grupo
5 g X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R ; n é 0 ou 1; R5 representa um grupo alquilo C1-C5, o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo C1-C6/ e R6, R7 e R8 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo Ci~Ce;
Com as condições de que: (d) quando n é 0, então A é NHC(O), e (e) quando n é 1, X representa oxigénio e A é C(0)NH, então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C5 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo C1-C5 não substituído, e (f) quando n é 1, X é oxigénio, enxofre ou >NH e A é NHC (O) , então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C5 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo C1-C5 não substituído ou -CH2CH2OH; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 6
No contexto da presente descrição, a menos que indicado de outro modo, um substituinte alquilo ou uma unidade alquilo num grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupos/unidades alquilo contendo até 6 átomos de carbono incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo e combinações de quaisquer dois ou mais destes. Os grupos alquilo num grupo substituinte di-(alquil Ci-C4)amino podem ser iguais ou diferentes. Além disso, entender-se-á que na definição de R5, se, pelo menos, um substituinte opcional for um grupo hidroxilo ou alcoxilo, ele não estará ligado a um átomo de carbono adjacente a -X- ou a -NR6R7. De modo semelhante, nas definições de R6, R7 e R8, uma unidade hidroxilo ou alcoxilo não deverá estar ligada a um átomo de carbono que esteja adjacente a um átomo de azoto.
Numa forma de realização da invenção, Ar representa um grupo de fórmula (II) ou (III) .
Noutra forma de realização da invenção, Ar representa um grupo de fórmula (II).
Um de R2 e R3 representa um halogéneo (e. g. , flúor, cloro, bromo ou iodo), nitro, amino (-NH2), hidroxilo ou um grupo seleccionado de (i) alquilo C1-C6, de um modo preferido alquilo C1-C4, opcionalmente substituído com, pelo menos, um (e. g., um, dois, três ou quatro) átomo(s) de halogéneo como definidos acima, (ii) cicloalquilo C3-C3 (e. g. , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo), (iii) alcoxilo Ci-C6, de um modo preferido alcoxilo C1-C4, opcionalmente substituído com, pelo menos, um (e. g., um, dois, três ou quatro) átomo(s) de halogéneo como definidos acima, e (iv) cicloalquiloxilo C3-C8 7 (e. g., ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo ou ciclo-hexiloxilo) e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, um de R2 e R3 representa um átomo de halogéneo (tal como um cloro ou bromo) e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, n é 0. R5 representa um grupo alquilo C1-C5 (e. g. , C1-C3) o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte (e. g. um, dois, três ou quatro substituintes independentemente) seleccionado de hidroxilo, halogéneo (e. g. flúor, cloro, bromo ou iodo) e alcoxilo C1-C6, de um modo preferido C1-C4, (e. g. metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo e combinações de quaisquer dois ou mais destes).
Numa forma de realização da invenção, R5 representa -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2) 3- ou -CH2CH(OH)CH2-. R6 e R7 representam cada um independentemente: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-C6, de um modo preferido C1-C5, opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte (e. g. um, dois, três ou quatro substituintes independentemente) seleccionado de hidroxilo, halogéneo (e. g. flúor, cloro, bromo ou iodo) , alcoxilo C1-C6, de um modo preferido C1-C4, (e. g. metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo e combinações de quaisquer dois ou mais destes), e (di)-(alquil C1-C4, de um modo preferido Ci-C2)amino (ele próprio opcionalmente substituído com pelo menos um, e. g. um ou dois, grupo(s) hidroxilo), ou (iii) cicloalquilo C3-Cs opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte (e. g. um, dois, três ou quatro substituintes independentemente) seleccionado de hidroxilo, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo) e alcoxilo Ci-C6, de um modo preferido C1-C4, (e. g. metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo e combinações de quaisquer dois ou mais destes).
Numa forma de realização da invenção, R6 e R7 representam cada um independentemente: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-C5 opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte (e. g. um, dois ou três substituintes independentemente) seleccionado de hidroxilo e (di)-(alquil C1-C4, de um modo preferido Ci-C2)amino (ele próprio opcionalmente substituído com, pelo menos, um, e. g. um ou dois, grupo(s) hidroxilo), ou (iii) cicloalquilo C5-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um, e. g., um ou dois, grupo(s) hidroxilo. R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, de um modo preferido C1-C3, o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte (e. g. , um, dois, três ou quatro substituintes independentemente) seleccionado de 9 hidroxilo, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo) e alcoxilo C1-C6, de um modo preferido C1-C4, (e. g. , metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo e combinações de quaisquer dois ou mais destes).
Numa forma de realização da invenção, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um, e. g. um ou dois, grupo(s) hidroxilo.
Noutra forma de realização da invenção, R6, R7 e R8 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 (e. g. C1-C3) 0 qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte (e. g. um, dois, três ou quatro substituintes independentemente) seleccionado de hidroxilo, halogéneo (e. g. flúor, cloro, bromo ou iodo) e alcoxilo C1-C6 (e. g. metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo e combinações de quaisquer dois ou mais destes).
Numa outra forma de realização da invenção, R6, R7 e R8 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 (e. g. C1-C3) opcionalmente substituído com, pelo menos, um, e. g. um, dois ou três, grupo(s) hidroxilo tais como -CH3, -C2H5, -CH (CH3) 2, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH (CH3) CH2OH, -CH2CH (CH3) OH, -CH2CH (OH) CH3, -CH2CH (OH) CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH (isopropil) CH2OH, -CH(CH2OH)2 ou -CH2C (CH3) 2CH2OH .
Numa forma de realização da invenção é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: 10 m representa 1/ cada R1 representa um átomo de hidrogénio; A representa NHC(0);
Ar representa um grupo
um de R2 e R3 representa um átomo de halogéneo e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um grupo R6
I n -N^ 7
R (V); X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R8; n é 0 ou 1; R5 representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo; R6 e R7 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo C1-C5 (opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo e (di)-(alquil Ci-C2)amino (ele próprio 11 opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo)) , ou cicloalquilo Ce (substituído com pelo menos um grupo hidroxilo); R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C2 substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo; e subordinado às condições (a), (b) e (c) mencionadas acima.
Noutra forma de realização da invenção é proporcionado um outro subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: m representa 1; cada R1 representa um átomo de hidrogénio; A representa NHC(0);
Ar representa um grupo
(Π) m um de R2 e R3 representa um átomo de halogéneo, e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um grupo
12 (V); X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R8; n é 0 ou 1; R5 representa um grupo alquilo C2-C3 opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo; R6 e R7 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxilo; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C2 substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo; e subordinado às condições (d) , (e) e (f) mencionadas acima.
Exemplos de compostos da invenção incluem: N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil}isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-isonicotinamida, N- (1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}nicotinamida, N- (1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3 —{ [(15)-2-hidroxi-l-metiletil]amino}propil)nicotinamida, N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3 —{ [(IR)-2-hidroxi-l-metiletil]amino}propil)nicotinamida,
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-2-(3-aminopropil)-5-cloroisonicotinamida,
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3- (etilamino)propil]isonicotinamida,
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(3-hidroxipropil)amino]-etiljtio)isonicotinamida, 13
Dicloridrato de A7-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{ [ (1.R)-2-hidroxi-l-metiletil]aminojpropil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(15)-2-hidroxi-l-metiletil]aminojpropil)isonicotinamida,
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2- hidroxietil)amino]propil}-isonicotinamida,
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3- hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[ (2-hidroxietil)amino]etil}-amino)isonicotinamida,
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3- (isopropilamino)propil]isonicotinamida,
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(25)-2-hidroxipropil]aminojpropil)isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3 —{[(2R)- 2.3- di-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(25)- 2.3- di-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida,
Dicloridrato de Λ/-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{ 3-[ (4- metilciclo-hexil)amino]propil}isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-[(2- hidroxi-2-metilpropil)amino]propil}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[ (IR)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]aminojpropil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(l-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2- (metilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida,
Bis(trifluoroacetato) de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[3-(metilamino)propil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-({2-[ (2-hidroxietil)amino]etil}amino)propil]isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{ [2- (dietilamino)etil]aminojpropil)isonicotinamida, 14
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2- hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[ (2- hidroxietil)(metil)amino]propil}isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[ (3- hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propil}isonicotinamida, Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]aminoJpropil)isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({ [3-(metilamino)propil]amino}metil)isonicotinamida,
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}amino)metil]isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[2- (metilamino)etil]amino}metil)isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-[(2- hidroxietil) amino]etil}isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3- hidroxipropil)amino]etil}isonicotinamida,
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3- (metilamino)propil]isonicotinamida, N- (1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-{ [ (25)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]oxi]isonicotinamida,
Dicloridrato de N-(l-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3- hidroxipropil)amino]propil}amino)-3-cloroisonicotinamida, e todos os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um destes. A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, o qual compreende: 15 (i) quando n é 0 e R5 representa CH2, fazer reagir um composto de fórmula
(X) —CH2L1, L1 representa para-toluenossulfonato R3 são como definidos um composto de fórmula em que R1 representa -C (0) H ou grupo de sarda (e. g. halogéneo, metanossulf onato) e m, R1, R2 e fórmula (I), ou um ou na
(XI) em que R11 representa -C(0)H ou -CH2L2, L2 representa grupo de sarda (e. g. halogéneo, para-toluenossulfonato um ou 16 metanossulf onato) e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um composto de fórmula
(ΧΠ) em que R12 representa -C(0)H ou -CH2L3, L3 representa um grupo de saida (e. g. halogéneo, para-toluenossulfonato ou metanossulf onato) e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) , com um composto de fórmula (XIII), HNR6R7, em que R6 e R7 são como definidos na fórmula (I) , em condições de aminação redutiva quando R10, R11 ou R12 representa -C(0)H ou na presença de uma base adequada quando R10, R11 ou R12 representa -CH2L1, -CH2L2 ou -CH2L3; ou (ii) quando n é 0, R5 é (CH2)2 e R6 e R7 são ambos hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (X) como definido em (i) acima, no qual R10 representa -CH2L1, ou um composto de fórmula (XI) como definido em (i) acima no qual R11 representa -CH2L2, ou um composto de fórmula (XII) como definido em (i) acima no qual R12 representa -CH2L3, com um cianeto de metal alcalino, seguida de uma reacção de hidrogenação; ou 17 (iii) quando n é 0, R5 é (CH2)2 e, pelo menos, um de R6 e R7 é outro que não hidroqénio, fazer reaqir um composto como preparado em (ii) acima com, pelo menos, um composto de fórmula (XIV), R13C(0)H, em que R13 representa um grupo alquilo C1-C6 ou cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituído, como definido para R6 e R7 na fórmula (I), em condições de aminação redutiva; ou (iv) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula
em que R14 representa um grupo de saída (e. g. halogéneo ou trifluorometanossulfonato) e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula(I), ou um composto de fórmula 18
halogéneo ou R3 são como em que R15 representa um grupo de saída (e. g. trifluorometanossulfonato) e m, R1, R2 e definidos na fórmula(I), ou um composto de fórmula
halogéneo ou R3 são como em que R16 representa um grupo de saída (e. g. trifluorometanossulfonato) e m, R1, R2 e definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula
19 (XVIII) em que R5’ representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído como definido para R5 na fórmula (I) e R6 e R7 são como definidos na fórmula (I) , seguida de uma reacção de hidrogenação; ou (v) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima, com um composto de fórmula
(XIX) em que R5’ é como definido na fórmula (XVIII) em (iv) acima, seguida de uma reacção de hidrogenação e depois uma reacção de oxidação e em seguida por uma reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima em condições de aminação redutiva; ou (vi) quando n é 1 e X é oxigénio ou >N-R , fazer reagir um composto de fórmula
20 em que R17 representa um grupo de saída (e. g. halogéneo ou trif luorometanossulf onato) e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula(I), ou um composto de fórmula
em que R18 representa um grupo de saída (e. g. halogéneo ou trif luorometanossulf onato) e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um composto de fórmula
21 em que R19 representa um grupo de saída (e. g. halogéneo ou trif luorometanossulf onato) e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula
H R /l\k 7 5^ R7 (ΧΧΠΙ) em que X' representa oxigénio ou >N-R8 e R5, R6, R7 e R8 são como definidos na fórmula (I); ou (vii) quando A é NHC (0) , n é 1 e X é enxofre, fazer reagir um composto de fórmula R\ /R7 N R\ ^R7 N | rV LS< R5 s-R λ R\ N 'V LV R5 s"R II ou R6 3 1 R R l<yVn T o T T T2 R 0 R2 (XXIV) (XXV) (XXVI) em que, em cada uma das fórmulas (XXIV), (XXV) e (XXVI), L4 representa um grupo de saída (e. g. halogéneo ou hidroxilo) e R2, R3, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula 22 (XXVII)
em que m e R1 são como definidos na fórmula (I); ou (viii) quando A é C(0)NH, n é 1 e X é enxofre, fazer um composto de fórmula reagir R\ /R7 N R\ /R7 N I R5 s^R Rf , 1 RVt R\^Y/SvR5'N H2N"^[ R2 II ou ΛΝ R H2n^Y"N R2 (ΧΧΥΙΠ) (XXIX) (XXX) R7 em que, em cada uma das fórmulas (XXVIII), (XXIX) e R2, R3, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula (I), composto de fórmula (XXX), com um
23 (XXXI) em que L5 representa um grupo de saída (e. g. halogéneo ou hidroxilo) e m e R1 são como definidos na fórmula (I); ou (ix) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C2-C5 substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula
ou um composto de fórmula
(ΧΧΧΠΙ) ou um composto de fórmula
(XXXIV) ,3 R
R
R em que, em cada uma das fórmulas (XXXII), (XXXIII) e (XXXIV), Y representa uma ligação ou um alquilo C1-C3 e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima e depois disso fazer reagir opcionalmente com um agente de alquilação C1-C6 ou com um agente de halogenação; ou (x) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I) , fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima, com composto pré-tratado de fórmula
(XXXV) no qual L6 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído como definido para R5 na fórmula (I) e R6 e R7 são como 25 definidos na fórmula (I), em que o composto de fórmula (XXXV) é pré-tratado com um agente de hidroboração; ou (xi) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima na presença de um catalisador adequado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, com um composto pré-tratado de fórmula
(XXXVIII) no qual L7 representa um átomo de hidrogénio e R5' representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído como definido para R5 na fórmula (I) e P é um grupo de protecção adequado tal como terc-butildimetilsililo, em que o composto de fórmula(XXXVIII) é pré-tratado com um agente de hidroboração, seguido de remoção do grupo de protecção, P, numa reacção de desprotecção, seguida de uma reacção de oxidação e depois de uma reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima em condições de aminação redutiva; ou (xii) quando n é 0 e R5 é (CH2)2, fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima com um composto de fórmula ,20 26 (XXXIX) 2 Ο em que R representa um grupo de saída adequado tal como trialquilestanho, dialquilboro ou zinco, na presença de um catalisador adequado tal como diclorobis(trifenilfosfina)paládio, seguida de reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima; ou (xiii) quando n é 0 e R5 é CH2, fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima com um composto de fórmula (XXXIX) como definido em (xii) acima, seguida de uma reacção de oxidação e depois por uma reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima em condições de aminação redutiva; e opcionalmente após (i), (ii) , (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x) , (xi), (xii) ou (xiii) realizar uma ou mais das seguintes: • converter o composto obtido num outro composto de fórmula(I). • preparar um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto.
Em (i) acima, a aminação redutiva é convenientemente realizada na presença de um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto ou boro-hidreto de sódio e num solvente polar tal como metanol, etanol ou diclorometano quer isolado ou em combinação com ácido acético. 27 A base mencionada em (i) é, convenientemente, carbonato de potássio e a reacção que o utiliza pode ser realizada num solvente polar tal como etanol ou dimetilformamida.
No processo (ii), o cianeto de metal alcalino utilizado por ser cianeto de sódio ou potássio. A reacção de hidrogenação é convenientemente realizada utilizando hidrogénio gasoso e um catalisador de hidrogenação tal como níquel de Raney.
No processo (iii), as condições de aminação redutiva podem ser as mesmas que as descritas para (i) acima.
No processo (iv), a reacção com o composto acetilénico de fórmula (XVIII) pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de dicloreto de bistrifenilfosfina paládio(0), iodeto de cobre (I) e uma base (e. g. trietilamina) e num solvente tal como acetonitrilo à temperatura ambiente (20 °C) . A reacção de hidrogenação subsequente pode utilizar hidrogénio gasoso com um catalisador tal como ródio a 5% sobre carbono num solvente, por exemplo, acetato de etilo ou etanol, e a uma pressão de 3 bar.
No processo (v) , a reacção com o composto acetilénico de fórmula (XIX) e depois a reacção de hidrogenação podem ser realizadas por processos análogos aos descritos no parágrafo anterior para o processo (iv) . A reacção de oxidação pode ser realizada utilizando oxidantes correntes (e. g. periodinano de Dess-Martin ou dicromato de piridínio), num solvente tal como diclorometano. A reacção com o composto de fórmula (XIII) é realizada em condições de aminação redutiva, por exemplo, na presença de um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto ou boro-hidreto de sódio e num 28 solvente polar tal como metanol, etanol ou diclorometano quer isolado ou em combinação com ácido acético. 0 processo (vi) pode ser realizado num solvente tal como dimetilformamida ou i\f-metil-2-pirrolidinona, utilizando uma base tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio e a temperatura elevada, e. g., > 30 °C, mais particularmente a uma temperatura na gama desde 30 até 150 °C, especialmente 100 até 150 °C. Uma temperatura de cerca de 120 °C foi estabelecida como sendo muito eficaz.
Os processos (vii) e (viii) são convenientemente realizados num solvente tal como diclorometano ou dimetilformamida e na presença de carbonildiimidazole ou um agente de condensação tal como diciclo-hexilcarbodiimida.
No processo (ix), a reacção com o composto de fórmula (XIII) pode ser convenientemente realizada num solvente tal como N-metil-2-pirrolidinona utilizando uma base tal como carbonato de potássio a uma temperatura na gama desde, por exemplo, 0 °C ou 20 °C até 100 °C. A reacção subsequente do álcool preparado com um agente de alquilação C1-C6 (e. g. um halogeneto de alquilo Ci-Ce) pode ser realizada no mesmo solvente e na presença de uma base tal como hidreto de sódio. Alternativamente, a reacção subsequente do álcool preparado com um agente de halogenação (e. g. N-bromossuccinimida ou N-clorossuccinimida com trifenilfosfina) pode ser realizada num solvente tal como tetra-hidrofurano.
No processo (x), o composto de fórmula (XXXV) é pré-tratado por reacção com um reagente de hidroboração (tal como 29 9-borabiciclo[3.3.1]nonano ou catecolborano) num solvente (tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano) a uma temperatura na gama desde 0 °C até 80 °C (em particular desde 60 °C até 70 °C) durante cerca de 2 até 3 horas, arrefecendo em seguida a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionando uma solução de uma base (tal como hidróxido de sódio em água ou ortofosfato de tripotássio em água) seguida de uma solução do composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) num solvente (tal como dimetilformamida) e um catalisador de paládio (tal como produto de adição de dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e diclorometano) . A mistura reaccional resultante é agitada a uma temperatura na gama desde 25 °C até 90 °C (particularmente desde 60 °C até 70 °C) durante cerca de 2 até 24 horas para produzir os compostos de fórmula (I) desejados.
No processo (xi), a reacção com o composto de vinilo de fórmula (XXXVIII) pode ser realizada por processos análogos aos delineados no parágrafo do processo (x). Com um grupo de protecção adequado, tal como terc-butildimetilsililo, a desprotecção pode ser realizada utilizando condições correntes (e. g. fluoreto de tetra-butilamónio, ácido fluoridrico) num solvente tal como tetra-hidrofurano ou água. As reacções de oxidação e aminação subsequentes podem ser realizadas por processos análogos aos delineados no parágrafo do processo (v).
No processo (xii) , a reacção com o composto de vinilo de fórmula (XXXIX) pode ser realizada na presença de uma quantidade catalitica de diclorobis(trifenilfosfina)paládio, num solvente tal como dimetilf ormamida a uma temperatura elevada tal como 70 °C. A reacção de adição subsequente pode ser realizada em condições ácidas ou básicas, por exemplo, em ácido acético num 30 solvente tal como metanol ou isopropanol a uma temperatura elevada tal como 100 °C.
No processo (xiii), a reacção com o composto de vinilo de fórmula (XXXIX) pode ser realizada por processos análogos aos delineados no parágrafo do processo (xii). A oxidação subsequente pode ser realizada em condições correntes tal como por reacção com ozono, seguida de tratamento com sulfureto de dimetilo ou trifenilfosfina num solvente adequado tal como diclorometano ou por tratamento com tetróxido de ósmio e periodato de sódio num solvente adequado tal como 1,4-dioxano e água. O aldeido resultante pode ser derivatizado por uma reacção de aminação redutiva, a qual pode ser realizada num processo análogo ao delineado no parágrafo do processo (v).
Os compostos de fórmula (X) nos quais R10 representa -C(0)H podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas reaccionais.
Br
(A) (A) é depois feito reagir do seguinte modo. 31
Os compostos de fórmulas (XI) e (XII) nos quais R11 e R12 representam -C(O)H podem ser preparados de um modo semelhante aos compostos de fórmula (X).
Os compostos de fórmula (X) nos quais R10 representa -CfRL1 e L1 representa, por exemplo, um átomo de cloro pode ser preparado como se mostra a seguir: 32
Cl
Entender-se-á que os compostos de fórmulas (XI) e (XII) nos quais R11 representa -CH2L2 e R12 representa -CH2L3 podem ser preparados de um modo semelhante.
Os compostos de fórmulas (XV), (XVI) e (XVII) podem ser preparados como se descreveu para o composto (A) acima. De modo semelhante, os compostos de fórmula (XX), (XXI) e (XXII) nos quais A é NHC (O) podem ser preparados como se descreveu para o composto (A) acima. Os compostos de fórmula (XX) nos quais A é C(0)NH podem ser preparados do seguinte modo:
Br
C(0)CI
33
Os compostos de fórmula (XXI) e (XXII) nos quais A é C(0)NH podem ser preparados por processos análogos.
Os compostos de fórmula (XXIV) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula 7
L R (XXXVI) em que L7 representa um grupo de saída adequado tal como um átomo de halogéneo e R2, R3 e L4 são como definidos na fórmula (XXIV), com um tiol de fórmula
R\ /R7 N
(XXXVII) no qual R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula (I), num solvente tal como dimetilformamida, W-metil-2-pirrolidinona ou etanol, na presença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio e a temperatura elevada (e. g. 120 °C).
Os compostos de fórmulas (XXV), (XXVI), (XXVIII), (XXIX) e (XXX) podem ser preparados de um modo semelhante aos compostos de fórmula (XXIV). 34
Os compostos de fórmula (XXXII) (e por analogia os compostos de fórmula (XXXIII) e (XXXIV)) podem ser preparados pela via seguinte:
Me3S+l-Base (NaH) sulfóxido de dimetilo
Os compostos de fórmulas (XIII), (XIV), (XVIII), (XIX), (XXIII), (XXVII), (XXXI), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII) e (XXXIX) estão comercialmente acessíveis, são bem conhecidos na literatura ou podem ser facilmente preparados utilizando técnicas conhecidas.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos noutros compostos de fórmula (I) utilizando processos correntes. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) nos quais um de R2 e R3 representa um átomo de halogéneo podem ser convertidos num composto de fórmula (I) correspondente, no qual um de R2 e R3 representa um grupo alquilo Ci~Ce por reacção com um reagente Grignard de alquilo (e. g. brometo de metil-magnésio) na presença de um catalisador tal como [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloro-níquel(II) num solvente tal como tetra-hidrofurano. 35
Os especialistas na técnica compreenderão que nos processos da presente invenção determinados grupos funcionais, tais como os grupos hidroxilo ou amino nos reagentes de partida ou compostos intermediários podem precisar de ser protegidos por grupos de protecção. Assim, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver, em várias etapas, a adição e remoção de um ou mais grupos de protecção. A protecção e desprotecção de grupos funcionais é descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (1991).
Os compostos de fórmula (I) acima podem ser convertidos num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido um sal de adição de ácido tal como um cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato, ou um sal de metal alcalino tal como um sal de sódio ou potássio.
Determinados compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Entender-se-á que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e as misturas destes, incluindo racematos. Os tautómeros e as misturas destes também formam um aspecto da presente invenção. A presente invenção também proporciona novos intermediários, em particular, intermediários de fórmula 36
em que T representa -C=C- ou -CH2CH2-; R30 representa -CHO, -CH2OP1 ou um grupo de fórmula -CH-N'RVP3 P1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção adequado (e. g. t-butildimetilsililo); P representa um grupo de protecção adequado (e. g. t-butilcarbamato); P3 representa um grupo de protecção adequado (e. g. t-butildimetilsililo ou tetra-hidro-2Jí-piran-2-ilo) ; R31 representa um grupo alquilo C1-C5; e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I).
Numa forma de realização da invenção, na fórmula (IA), m representa 1; 37 A representa NHC(0); cada R1 representa um átomo de hidrogénio; R2 representa um átomo de halogéneo; e R3 representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos da presente invenção são vantajosos pelo facto de possuírem actividade farmacológica. Eles são por conseguinte indicados como fármacos para serem utilizados no tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), hiperreactividade das vias respiratórias, choque séptico, glomerulonefrite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, aterosclerose, crescimento e metástase de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, doença de Alzheimer, meningite, osteoporose, queimaduras, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, cabeça de medusa, sarcoidose, rinite, dor aguda e crónica, esclerose múltipla, mieloma, perda óssea associada a malignidades e doenças inflamatórias e neurodegenerativas do olho tal como esclerite, epiesclerite, uveíte, síndrome de Sjogrens-queratoconjutivite, esclero-queratite, nevrite óptica, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, retinopatia induzida por antimaláricos.
Em conformidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como definido acima para ser utilizado em terapia. 38
Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como definido acima no fabrico de um medicamento para ser utilizado em terapia.
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" também inclui "profilaxia", a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deverão ser interpretados conforme as circunstâncias.
Os compostos da invenção podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para conseguir imunossupressão (e. g. no tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, aterosclerose ou psoríase) o qual compreende administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como anteriormente definido.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para tratar uma doença obstrutiva das vias respiratórias (e. g. asma ou COPD) a qual compreende administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como anteriormente definido.
Para as utilizações terapêuticas supramencionadas, a dosagem administrada evidentemente variará com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) pode situar-se na gama desde 0,001 mg/kg até 30 mg/kg. 39
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados isolados mas, duma maneira geral, eles serão administrados na forma de uma composição farmacêutica, na qual o composto de fórmula (I)/sal/solvato (ingediente activo) está associado a um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá, de um modo preferido, desde 0,05 até 99% em peso (percentagem em peso), de um modo mais preferido desde 0,10 até 70% em peso, de substância activa, e desde 1 até 99,95% em peso, de um modo mais preferido desde 30 até 99, 90% em peso, de um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens em peso com base na composição total.
Assim, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como anteriormente definido associado a um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção, o qual compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como anteriormente definido com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por via tópica (e. g. no pulmão e/ou vias respiratórias ou na pele) na forma de soluções, suspensões, aerossoles com heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ou sistemicamente, e. g. por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, 40 xaropes, pós ou granulados, ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões, ou por administração subcutânea ou por administração rectal na forma de supositórios ou por via transdérmica. A presente invenção será agora explicada com referência aos seguintes exemplos ilustrativos. Nos exemplos, os espectros de RMN foram medidos num espectrómetro Varian Unity a uma frequência de protão de 300 ou 400 MHz. Os espectros de MS foram medidos num espectrómetro Agilent 1100 MSD G1946D ou num espectrómetro Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. As separações por HPLC preparativa foram realizadas utilizando uma coluna Symmetry® ou Xterra® da Waters, utilizando 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso:acetonitrilo ou 0,1% de amónia aquosa:acetonitrilo como o eluente.
Exemplo 1 N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)-amino)propil}isonicotinamida
41 (i) Ácido 2-bromo-5-cloro-isonicotinico A uma solução, mantida sob agitação, de di-isopropilamina (16 mL) em tetra-hidrofurano anidro (300 mL) a -5 °C adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-butil-litio em hexano (2,5 molar, 44 mL) e agitou-se a solução resultante durante 30 minutos e arrefeceu-se em seguida até -70 °C. À solução arrefecida adicionou-se uma solução de 2-bromo-5-cloropiridina (19,2 g) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) mantendo a temperatura interna da reacção abaixo de -65 °C. Manteve-se a reacção a -70 °C durante 15 minutos e passou-se então uma corrente estável de dióxido de carbono seco através da mistura reaccional durante 30 minutos. Deixou-se que a reacção aquecesse até a temperatura ambiente e verteu-se para uma mistura de água (300 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 30 mL) . Extraiu-se a mistura com éter (2x100 mL) e re-extraiu-se os extractos etéreos reunidos com solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 2 x 100 mL) . Acidificou-se os extractos aquosos reunidos até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e filtrou-se o sólido resultante e secou-se sob vácuo a 50 °C para proporcionar o composto do subtítulo como um sólido branco (14,1 g). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (1H, s) / 7,98 (1H, s) P.f.: 246-247 °C (dec.) (ii) N- (1-Adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida A uma suspensão, mantida sob agitação, de ácido 2-bromo-5-cloro-isonicotínico (5,0 g) em diclorometano anidro (30 mL) 42 adicionou-se dimetilformamida (1 gota) seguido de cloreto de oxalilo (3,7 mL) . Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se em seguida à secura, submetendo a evaporação azeotrópica com tolueno. Suspendeu-se o residuo em acetato de etilo (100 mL) e arrefeceu-se até 5 °C onde se adicionou gota a gota, uma solução de 1-adamantilmetilamina (3,47 g) e trietilamina (7,0 mL) em acetato de etilo (10 mL) . Agitou-se a mistura durante 2 horas e verteu-se então para água e filtrou-se o sólido resultante e secou-se sob vácuo a 40 °C para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (8,05 g) . RMN de ΧΗ (400 MHz, . CDC13) δ 8,42 (1H, s); 7,77 (1H, s) ; 6,24 (1H, t) ; 3,16 (2H, dd); 2, 05- -2,02 (3H, m) ; 1,76-1,73 (3H, m) ; 1, 66-1, 63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) . P.f. : 153-155 °C (dec.) MS: APCI(+vo) 383/385 (M+l) (iii) N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxi-l-propinil)isonicotinamida
Agitou-se em conjunto à temperatura ambiente durante 20 horas uma mistura de N- (1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida (Exemplo 1 (ii)) (0,96 g) , álcool propargílico (0,16 g) , iodeto de cobre (I), dicloreto de bis-trifenilfosfina-paládio (0,035 g) e dietilamina (10 mL).
Concentrou-se a mistura e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e solução aquosa de ácido clorídrico 1 M (2x25 mL) e extraiu-se a mistura para acetato de etilo (3x25 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se 43 e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo: iso-hexano (1:4 até 1:1) e depois acetato de etilo para proporcionar o composto do subtítulo (0,48 g) como um óleo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,59 (1H, s) ; 7,69 (1H, s); 6, 30 (1H, t) i; 4,52 (2H, d); 3,18 (2H, d) ; 2,05 -2, 02 (3H, m) ; 1,87 (1H, t) ; 1,76-1,73 (3H, m) ; 1, 66- 1, 63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) . MS: APCI(+vo) 359/361 (M+l) (iv) N- (1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxipropil)isonicotinamida
Agitou-se uma suspensão, mantida sob agitação, de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxi-l-propinil)isonicotinamida (Exemplo 1 (iii)) (0,48 g) e 5% de ródio sobre carvão (0,020 g) sob uma pressão positiva (3 bar) de hidrogénio até não se observar mais captação. Filtrou-se a mistura e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo para proporcionar o composto do subtítulo (0,305 g) como um óleo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (1H, s) ; 7,50 (1H, s); 6,34 (1H, t) ; 3,69 (2H, dd) ; 3 ,18 (2H, d) / 2, 96 (2H, t); 2,62 (1H, t) ; 2,05-2,02 (5H, m) ; 1, 76- 1,73 (3H, m) ; 1, 66- 1,63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) . MS: APCI(+vo) 363/365 (M+l) 44 (ν) Ν-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil}isonicotinamida A uma solução, mantida sob agitação, de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxipropil)isonicotinamida (Exemplo 1 (iv)) (0,30 g) em diclorometano seco (20 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,42 g) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Verteu-se a reacção para uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio contendo tiossulfato de sódio (10% p/v, 20 mL) e extraiu-se a mistura para acetato de etilo (3x25 mL) . Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o aldeido em bruto em metanol (2 mL) e adicionou-se 3-aminopropan-l-ol (0,15 g) juntamente com ácido acético (0,1 mL). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,424 g) e agitou-se a reacção durante 20 horas, concentrou-se e partilhou-se o resíduo entre solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (10 mL) e acetato de etilo (10 mL) . Separou-se as camadas e re-extraiu-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N (2x10 mL) . Basificou-se os extractos aquosos reunidos com solução aquosa de hidróxido de amónio 5M, extraiu-se para acetato de etilo (2 x 25 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com amoníaco anidro a 0,7 N em metanol:diclorometano (1:4) para proporcionar o composto em epígrafe (0,116 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,54 (1H, s); 7,34 (1H, s) ; 6,97 (1H, t); 3,74 (2H, t); 3,15 (2H, d) ; 2,87-2,81 (4H, m) ; 45 2,66 (2Η, t); 2,05-1, 96 (5H, m) ; 1,76-1,73 (3H, m) ; 1,66-1,63 (5H, m); 1,57-1,55 (6H, m) . MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l)
P.f.: 84-85 °C
Exemplo 2
Dicloridrato de N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-isonicotinamida
Via Preparativa 1 (i) N-(1-Adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida A uma solução, mantida sob agitação, de di-isopropilamina (2,1 mL) em tetra-hidrofurano anidro (15 mL) a -5 °C adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,5 molar, 4,8 mL) e agitou-se a solução resultante durante 30 minutos e arrefeceu-se em seguida até -70 °C. À solução arrefecida adicionou-se uma solução de 2-bromo-5-cloropiridina (2,39 g) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) 46 mantendo a temperatura interna da reacção inferior a -65 °C. Manteve-se a reacção a -70 °C durante 15 minutos e adicionou-se então gota a gota (cuidado exotérmica) uma solução de isocianato de 1-adamantilmetilo (1,91 g) em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) . Agitou-se a mistura durante 10 minutos e verteu-se então para uma solução de solução aquosa de ácido clorídrico 1 M (50 mL) e extraiu-se a mistura para acetato de etilo (3 x 25 mL) . Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com acetato de etilo: iso-hexano(l : 9 até 1 : 4 até 1: 1) para proporcionar o composto do subtítulo (2,70 g) como um sólido branco. RMN de (400 MHz,CDC13) δ 8,41 (1H, s) / 7,98 (1H, s); 6,21 (1H, t) ; 3,16 (2H, d); 2,05-2,02 (3H, m) / 1,76-1,73 (3H, m) ; 1, 66-1, 63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) .
P.f.: 193-194 °C (ii) Prop-2-inil[3-(tetra-hidro-2ff-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo
Tratou-se uma solução de prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (l,2g) em N,N-dimetilformamida anidra (5 mL) com hidreto de sódio a 60% (0,245g) numa única porção. Depois de ter terminado a libertação de hidrogénio adicionou-se 2-(3-bromoprooxi)tetra-hidro-2H-pirano (1,36 g) . Agitou-se a mistura reaccional sob azoto durante 48 horas, diluiu-se então com água (50 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3 x 25 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, 47 filtrou-se e concentrou-se para proporcionar o composto do subtítulo (1,61 g) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 4,60 (2H, m) ; 4,05 (2H, largo); 3, 90-3,70 (4H, m) ; 3,60-3,41 (7H, m); 2,22-2,09 (3H, m); 1,91-1,82 (4H, m); 1,47 (9H, s). (iii) 3-(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inil[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo
Purgou-se com azoto durante 5 minutos uma suspensão de N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida (Exemplo 2 (i) ) (0,43 g) e prop-2-inil[3-(tetra-hidro-2A-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo (Exemplo 2 (ii)) (0,60 g) em acetonitrilo anidro (6 mL) e trietilamina (6 mL) e adicionou-se em seguida iodeto de cobre(I) (0,004 g) e dicloreto de jbis-trifenilfosfina-paládio (0,014 g) . Agitou-se a mistura sob azoto durante 2 horas. Concentrou-se a mistura e purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com isso-hexano : acetato de etilo (19:1 até 7:3) para proporcionar o composto do subtítulo (0,39 g) como uma goma amarela. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (1H, s); 7,67 (1H, s); 6,25 (1H, largo); 4,57 (1H, t) ; 4,33 (2H , largo); 3,9- 3,77 (2H, m) ; 3,5-3,41 (4H, m); 3,18 (2H, d); 2,02 (3H, largo); 1,92-1,85 (2H, t); 1,80-1, 60 (7H, m) ; 1,58 (12H, s); * 1,48 (9H, s) , MS: APCI(+vo) 516/518 48 (iv) 3-(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo
Uma suspensão, mantida sob agitação, de 3—(4—{[(1— adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inil[3 - (tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo (Exemplo 2 (iii)) (0,35 g) e 5% de ródio sobre carvão (0,020 g) agitou-se sob uma pressão positiva (2 bar) de hidrogénio até não se observar mais captação. Filtrou-se a mistura e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silica gel eluindo com diclorometano : acetona (19:1 até 9:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,24 g) como uma goma incolor. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,54 (1H, s) / 7,44 (1H, s) ; 6,42 (1H, largo); 4,54 (1H, t); 3,83 (1H, t de d); 3,73 (1H, m); 3,50 (1H, m) ; 3,38 (1H, m) ; 3,25 (4H, t) ; 3,19 (2H, d); 2,78 (2H, t); 2,01-1,9 (5H, m) ; 1,80 (2H, t) ; 1,78-1, 62 (4H, d de d); 1,60 (10H, d); 1,44 (9H, s). MS: APCI(+vo) 604/606 (M+l) (v) Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil)-isonicotinamida
Dissolveu-se 3-(4-{[(1-adamantilinetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo (Exemplo 2(iv)) (0,24 g) numa mistura de metanol (10 mL) e solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (10 mL) ; deixou-se que a mistura repousasse durante 0,5 horas. Concentrou-se a mistura e diluiu-se o resíduo com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (25 mL). Extraiu-se 49 a mistura para diclorometano (3 x 25 mL) e concentrou-se os extractos reunidos. Dissolveu-se o residuo numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e deixou-se repousar durante 0,5 horas. Concentrou-se a solução e suspendeu-se o residuo em solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (25 mL) , extraiu-se para diclorometano (3 x 25 mL) e concentrou-se os extractos reunidos. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com diclorometano : metanol : amoniaco aquoso 0,88 (89 : 10 : 1). Dissolveu-se o produto isolado numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se; recristalizou-se o sólido resultante de acetato de etilo/metanol para proporcionar o composto em epigrafe (0,115 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,78 (2H, largo); 8,60 (1H, s); 8,54 (1H, t) ; 7,36 (1H, s); 3,46 (2H, t) ; 2, 95-2,83 (8H, m) ; 2,08-1, 99 (2H, q) ; 1,95 (3H, s) ; 1,81-1,74 (2H, t) ; 1,69-1,58 (6H, q) ; 1,52 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l)
P.f.: decompôs-se a 210 °C
Via Preparativa 2 (vi) [3-(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil](3—{[terc- butil(dimetil)silil]oxijpropil)carbamato de terc-butilo
Aqueceu-se a refluxo sob azoto durante 4 horas uma solução de alil(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)carbamato de 50 terc-butilo (0,50 g) em 9-boroabiciclo[3.3.1]nonano (6,0 mL de uma solução 0,5 M em tetra-hidrofurano). Arrefeceu-se a solução até 0 °C e adicionou-se fosfato de potássio (2mL de uma solução 3 M em água). Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se uma solução de N-(1-adamantilmetil)-2,5-dicloroisonicotinamida (0,50g) (preparada como descrito no documento WO 01/94338) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,045g) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 mL) . Aqueceu-se a mistura a 70 °C sob azoto durante 4 horas, diluiu-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3 x 25 mL) . Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com iso-hexano : acetato de etilo (9:1 até 4:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,46g). MS: APCI(+vo) 636/634 (M+l) (vii) Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}isonicotinamida
Dissolveu-se [3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5- cloropiridin-2-il)propil](3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-propil)carbamato de terc-butilo (Exemplo 2(vi))(0,46g) numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se; recristalizou-se o sólido resultante de 1,4-dioxano/metanol e recolheu-se o sólido por filtração para proporcionar o composto em epígrafe (0,24g) como um pó incolor. 51 RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (2H, largo); 8,60 (1H, s); 8,54 (1H, t) ; 7,36 (1H, s) ; 3,46 (2H, t) ; 2,95-2,83 (8H, m) ; 2,08-1, 99 (2H, q) ; 1,95 (3H, s) ; 1,81-1,74 (2H, t) ; 1,69-1,58 (6H, q); 1,52 (6H, s). MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l)
P.f.: decompôs-se a 210 °C
Exemplo 3 N- (1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}nicotinamida
(i) N- (1-Adamantilmetil)-5-iodo-2-cloronicotinamida
Adicionou-se ácido 2-hidroxi-5-iodo-nicotínico (2,65 g) a cloreto de tionilo (10 mL) seguido de N,N-dimetilformamida anidra (1 gota) e aqueceu-se a suspensão resultante até 100 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se, submetendo a evaporação azeotrópica com tolueno.
Dissolveu-se o resíduo em diclorometano seco (70 mL) , arrefeceu-se até 0 °C e adicionou-se gota a gota uma mistura de 52 1-adamantilmetilamina (1,65 g) e trietilamina (2,81 mL) em diclorometano seco (30 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, lavou-se com ácido clorídrico aquoso 0,5 M, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo:diclorometano (1:9) para proporcionar o composto do subtítulo como um sólido. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8,65 (1H, d); 8,42 (1H, d) ; 6,50 (1H, t) ; 3,19 (2H, dd); 2,05-2,02 (3H, m) ; 1,76-1,73 (3H, m) ; 1, 66-1, 63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) . MS: APCI(+vo) 430/432 (M+l)
P.f.: 163-164 °C (ii) N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-oxopropil)nicotinamida
Agitou-se uma mistura de N- (1-adamantilmetil)-5-iodo-2-cloronicotinamida (Exemplo 3(i)) (2,15 g) , álcool alílico (0,58 g), acetato de paládio(II) (0,015 g) , bicarbonato de sódio (1,05 g) e cloreto de tetra-butilamónio (1,39 g) em conjunto em N,N-dimetilformamida anidra (20 mL) durante 20 horas. Verteu-se a mistura reaccional para água (100 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3 x 25 mL) . Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo:iso-hexano (1:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,65 g). 53 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 9, 82 (1H, s) ; 8,33 (1H, d); (1H, d) ; 6,50 (1H, t); 3,19 (2H, d) ; 2 ,98 (2H, dd)/ 2,86 dd) ; ' 2, 05-2,02 (3H, m) ; 1,7 6- -1,73 (3H, m) ; 1, 66- •1,63 (3H, m) / 1,57-1,55 (6H, m) . MS: APCI(+vo) 361, 363(M+l) (iii) N- (1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-nicotinamida A uma solução, mantida sob agitação, de N- (1-adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-oxopropil)nicotinamida (Exemplo 3 (ii)) (0,10 g) em metanol (3 mL) e ácido acético (0,1 mL) adicionou-se 3-aminopropanol (0,042 g) e agitou-se a solução resultante durante 2 horas e adicionou-se em seguida cianoboro-hidreto de sódio (0,020 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas. Concentrou-se a mistura e partilhou-se o resíduo entre solução aquosa de ácido clorídrico 2 M e acetato de etilo (2x10 mL) . Separou-se as camadas e re-extraiu-se a fase orgânica com solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (2x10 mL) . Basificou-se os extractos aquosos reunidos com solução aquosa de hidróxido de amónio 5 M, extraiu-se para acetato de etilo (2 X 25 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe (0,075 g) como um só lido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,28 (1H, r s) / 7, 93 (1H, s); 6, 79 (1H, t) ; 3,79 (2H, t); 3,17 (2H, d) ; 2,86 (2H, t); 2,71 (2H, t) ; 2, 65 (2H, t) ; 2,66 (2H, t) ; 2 ,05- 1, 96 (5H, m); 1,87- 54 1,80 (2Η, m); 1,76-1,73 (3H, m) ; 1, 66-1, 63 (3H, m) / 1,57-1,55 (6H, m) . MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l)
P.f.: 105-107 °C
Exemplo 4 N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-{[(IS)-2-hidroxi-l-metiletil]amino}propil)nicotinamida
O composto em epígrafe foi preparado de N- (1-adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-oxopropil)nicotinamida (Exemplo 3 (ii) (0,10 g) , (S)-2-aminopropanol (0,046 g) e cianoboro-hidreto de sódio 0,020 g) em metanol (3 mL) e ácido acético (0,1 mL) pelo método do Exemplo 3 (iii) . Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com amónia anidra a 0,7 N em metanol:acetato de etilo (1:5) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo (0,082 g) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCls) δ 8,28 (1H, s); 7,99 (1H, s) ; (1H, t); 3,56 (2H, dd) ; 3,23 (2H, dd) ; 3,19 (2H, d) ; 55 2,80-2,70 (3Η, m); 2,58-2,50 1,87-1,80 (2H, m); 1,76-1,73 1,57-1,55 (6H, m); 1/04 (3H, d). MS: APCI(+v°)420/422 (M+l) (1H, m) ; 2,05-1, 96 (3H, m) ; (3H, m) ; 1,66-1, 63 (3H, m) ;
Exemplo 5 N- (1-Adamantilmetil) -2-cloro-5- (3-{ [ (li?) -2-hidroxi-l-metiletil]aminojpropil)nicotinamida
O composto em epígrafe foi preparado de N- (1-adamantilmetil)-2-cloro-5-(3-oxopropil)nicotinamida (Exemplo 3(ii))(0,10 g), (R)-2-aminopropanol (0,046 g) e cianoboro-hidreto de sódio (0,020 g) em metanol (3 mL) e ácido acético (0,1 mL) pelo método do Exemplo 3(iii). Purificou-se o produto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com amónia anidra 0,7 M em metanol:acetato de etilo (1:5) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo (0,085 g) 7,99 (1H, s); (2H, d); 2,80- RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,28 (1H, s) ; 6,64 (1H, t); 3,56 (2H, dd) ; 3,23 (2H, dd) ; 3,19 56 2,70 (3Η, m) ; 2,58-2,50 (1H, m) ; 2,05-1, 96 (3H, m) ; 1,87-1,80 (2H, m) / 1,76-1/73 (3H, m) ; 1, 66-1, 63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) ; 1,04 (3H, d) · MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l)
Exemplo 6
Cloridrato de N-(1-Adamantilmetil)-2-(3-aminopropil)-5- cloroisonicotinamida
nh2 (i) 3-(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
Purgou-se uma suspensão de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-iodoisonicotinamida (Exemplo 2 (i)) (0,43 g) e prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (0,31 g) em acetonitrilo anidro (5 mL) e trietilamina (5 mL) com azoto durante 5 minutos e adicionou-se então iodeto de cobre (I) (0,004g) e dicloreto de bis-trifenilfosfina-paládio (0,014 g) . Agitou-se a mistura sob azoto durante 0,75 horas. Concentrou-se a mistura e purificou-se 57 o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetona:diclorometano (1:19) para proporcionar o composto do subtítulo (0,34 g) como uma espuma amarela. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,58 (1H, s) / 7,67 (1H, s) ; 6,25 (1H, t) ; 4,82 (1H, largo); 4,18 (2H, d); 3,18 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,76-1, 64 (4H, d de d); 1, 60-1,57 (10H, d); 1,46 (9H, s) . MS: APCI(+vo)458/460 (M+l) (ii) Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-2-(3-aminopropil)-5-cloroisonicotinamida
Agitou-se, sob uma pressão positiva (2 bar) de hidrogénio até não se observar mais captação, uma suspensão, mantida sob agitação, de 3-(4-{ [(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5- cloropiridin-2-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (Exemplo 6 (i)) (0,34 g) e 5% de ródio sobre carvão. Filtrou-se a mistura e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e deixou-se repousar durante 0,5 horas. Concentrou-se a solução e triturou-se o resíduo com acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe (0,174 g) como um pó bege. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (1H, s) ; 8,54 (1H, t) ; 8,02 (3H, largo); 7,34 (1H, s) ; 2,94 (2H, d); 2,85 (4H, m) ; 1,97 (5H, m) ; 1,7-1,58 (6H, q); 1,52 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 362/364(M+l) P.f.: 150 °C (dec.) 58
Exemplo 7
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3- (etilamino)propil]isonicotinamida
Via Preparativa 1 (i) Etil(prop-2-inil)carbamato de terc-butilo 0 composto do subtítulo foi preparado de prop-2- inilcarbamato de terc-butilo (0,6 g) , hidreto de sódio a 60% (0,186 g) , iodeto de etilo (1,55 mL) e N-metil-2-pirrolidinona anidra (4 mL) pelo método do Exemplo 2(ii) . Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com iso-hexano:acetato de etilo (19:1) para proporcionar (0,34 g) de um óleo incolor. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 4,04 (2H, largo); 3,36 (2H, q) ; 2,18 (1H, t); 1,14 (3H, t); 1,47 (9H, s). 59 (ii) 3-(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo 0 composto do subtítulo foi preparado de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-iodoisonicotinamida (Exemplo 2 (i)) (0,40 g) , etil(prop-2-inil)carbamato de terc-butilo (Exemplo 7 (i)) (0,34 g) , iodeto de cobre(I) (0, 004 g) , dicloreto de bis-trifenilfosfina-paládio (0,014 g) , trietilamina (5 mL) e acetonitrilo anidro (5 mL) pelo método do Exemplo 2 (iii) . Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com íso-hexano:acetato de etilo (9:1 até 7:3) para proporcionar o composto do subtítulo (0,30 g) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,58 (lH,s); 7,67 (1H, s) ; 6,22 (1H, largo); 4,31 (2H, largo); 3,42 (2H, q) ; 3,18 (2H, d); 2,02 (3H, largo); 1,80-1,60 (6H, d de d); 1,57 (6H, s); 1,48 (9H, s); 1,18 (3H, t) . MS: APCI(+vo) 486/488 (M+l) (iii) Cloridrato de W-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(etilamino)propil]isonicotinamida O composto em epígrafe foi preparado de 3— (4—{ [ (1 — adamantilmetil)amino]-carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo (Exemplo 7(ii) ) (0,30 g) pelo método do Exemplo 6 (ii) . Suspendeu-se o sal de cloridrato em bruto numa solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (25 mL) , extraiu-se para acetato de etilo (3 x 25 mL) e concentrou-se os extractos reunidos. Purificou-se o resíduo por cromatografia 60 sobre sílica gel eluindo com diclorometano : metanol : amónia aquosa a 0,88 (89 : 10 : 1). Dissolveu-se o produto isolado numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se; triturou-se o sólido resultante com acetato de etilo e recolheu-se o sólido por filtração. A purificação final foi por HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar o composto em epígrafe (0,025 g) como um pó incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (2H, largo); 8,61 (1H, s); 8,54 (1H, t) ; 7,36 (1H, s) ; 3,0-2,80 (8H, m) ; 2,04 (2H, q) ; 1,95 (3H, s); 1,7-1,58 (6H, q) ; 1,52 (6H, s) ; 1,19 (3H, t) . MS: APCI(+vo) 390/392 (M+l) P.f.: 206-208 °C (dec.)
Via Preparativa 2 (iv) Alil(etil)carbamato de terc-butilo. O composto do subtítulo foi preparado de alilcarbamato de terc-butilo (1,0 g), hidreto de sódio a 60% (0,254 g), iodeto de etilo (1,55 mL) e I7-metil-2-pirrolidinona anidra (4 mL) pelo método do Exemplo 2 (ii) . Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com iso-hexano:acetato de etilo (19:1) para proporcionar (0,53 g) de um óleo incolor. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 5,78 (1H, m) ; 5,12 (2H, m) ; 3,80 (2H, s); 3,22 (2H, d); 1,46 (9H, s) ; 1,08 (3H, t) . 61 (v) Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(etilamino)propil]isonicotinamida
Aqueceu-se a refluxo sob azoto durante 6 horas uma solução de alilcarbamato de terc-butilo (Exemplo 7 (iv)) (0,23 g) em 9-boroabiciclo[3.3.1]nonano (5 mL de uma solução 0,5 M em tetra-hidrofurano). Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se fosfato de potássio (1 mL de uma solução 3 M em água). Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se uma solução de N- (1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida (Exemplo 1 (ii)) (0,383g) e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenil]paládio(II) (0,045 g) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (8 mL) . Agitou-se a mistura durante 6 horas, diluiu-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3 x 25 mL) . Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com iso-hexano : acetato de etilo (4:1 até 2:1). Dissolveu-se o produto isolado (0,30 g) numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se; triturou-se o sólido resultante com acetato de etilo e recolheu-se o sólido por filtração para proporcionar o composto em epigrafe (0,245 g) como um pó incolor. 62
Exemplo 8
Cloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(3- hidroxipropil)amino]-etil}tio)isonicotinamida
OH
.NH
S
(i) Ácido 2-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}tio)-5- cloroisonicotínico A uma solução de ácido 2,5-dicloroisonicotínico (1,82 g) em i\7,i\f-dimetilf ormamida anidra (10 mL) adicionou-se hidreto de sódio a 60% (0,455g) em pequenas porções. Depois de ter cessado a libertação gasosa adicionou-se 2-mercaptoetilcarbamato de terc-butilo (1,60 mL) . Aqueceu-se então a mistura reaccional a 60 °C sob azoto durante 10 horas. Adicionou-se então quantidades adicionais de hidreto de sódio a 60% (0,225 g) e 2-mercaptoetilcarbamato de terc-butilo (1,60 mL) e prosseguiu-se o aquecimento durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e suspendeu-se o residuo em ácido clorídrico aquoso 2 M (25 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3 X 25 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou- 63 se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com iso-hexano : acetato de etilo : ácido acético (6:4:0,1) para proporcionar o composto do subtítulo (1,0 g) como um pó incolor. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (1H, s) ; 7,60 (1H, s)/ 7,02 (1H, s); 3,20 (4H, s) ; 1,37 (9H, s) . (ii) 2-[(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)tio]etil[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo A uma solução de ácido 2-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]etil}tio)-5-cloroisonicotínico (Exemplo 8 (i) ) (0,332g) em I7-metil-2-pirrolidinona anidra (5 mL) adicionou-se hidreto de sódio a 60% (0,084 g) . Após 0,5 horas adicionou-se 2-(3-bromopropoxi)tetra-hidro-2ff-pirano (0,244 g) e agitou-se a mistura durante 16 horas sob azoto. Diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) seguido de solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (50 mL) . Extraiu-se a mistura para acetato de etilo (3 x 25 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em N,i7-dimetilformamida anidra (5 mL) e adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (0,162g). Após 3 horas tratou-se a mistura com 1-adamantilmetilamina (0,163g) numa porção e agitou-se tudo durante 72 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3 x 25 mL) ; secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel 64 eluindo com diclorometano : acetato de etilo (9:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,15g) como um óleo incolor. MS: APCI(+vo) 622/624 (M+l). (iii) Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-tio)isonicotinamida 0 composto em epígrafe foi preparado de 2—[ (4—{[ (1 — adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)tio]etil[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propil]carbamato de terc-butilo (Exemplo 8 (ii)) (0,15 g) pelo método do Exemplo 2(v) . Triturou-se o sal de cloridrato em bruto com acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe (0,084 g) como uma espuma incolor. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (1H, largo); 8,57 (1H, s); 8,54 (1H, t) ; 7,44 (1H, s) ; 3, 50-3,42 (4H, m) ; 3,19 (2H, t) ; 3,01 (2H, t); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s) ; 1,76 (2H, quinteto); 1, 69-1,57 (6H, q) ; 1,51 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 438/440 (M+l). 65
Exemplo 9
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{ [ (1R) -2-hidroxi-l-metiletil]amino}propil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 1 (v) e utilizando (R)-2-amino-l-propanol, proporcionou-se o composto N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{ [(IR)-2-hidroxi-l-metiletil]aminoIpropil)isonicotinamida como um óleo. (1H, s); (2H, t); (3H, m); m) ; 1,03 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,55 (1H, s) / 7,45 6,47 (1H, t) ; 3,53 (1H, dd) ; 3,21-3,16 (3H, m) ; 2,88 2,81-2,69 (2H, m) ; 2,56-2,48 (1H, m); 2,05-1,96 1, 96-1,88 (2H, m) / 1,76-1, 63 (6H, m) ; 1,57-1,55 (6H, (3H, d). MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l)
Dissolveu-se o composto anterior (0,100 g) em cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 2 mL) e concentrou-se. Recristalizou-se o residuo de metanol : acetato de etilo para proporcionar o composto em epigrafe (0,095 g) como um sólido. 66 RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 8, , 62 (2H, D ; 8, 60 (1H, s) ; 8,53 (1H, . t); 7,35 (1H, s) ; 3,65 (1H, , dd) '; 3 ,47 (1H, dd) ; 3,22 (1H, D ; 2,94 (2H, d) ; 2,85 (2H, t) ; 2, 04 (2H, p) ; 1, 98- -1, 96 (3H, m) ; 1,76-1,63 (6H, m) ; 1,57-1, 55 (6H, m) ; 1,18 (3H, d) .
MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l) P.f.: 205-208 °C
Exemplo 10
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(IS)-2-hidroxi-l-metiletil]amino}propil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 1 (v) e utilizando (S)-2-amino-l-propanol, proporcionou-se o composto N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3 —{ [ (IS)-2-hidroxi-l-metiletil]aminojpropil)isonicotinamida como um óleo. RMN de ΧΗ (30 0 MHz, CDC13) δ 8,55 (1H, s); 7,45 (1H, s); 6,47 (1H, t); 3,53 (1H, dd) ; 3,21 -3,16 (3H, m); 2,88 (2H, t) ; 2,81-2,69 (2H, m) ; 2,56-2,48 (1H, m); 2,05-1,96 (3H, m) ; 67 1, 96-1, 88 (2Η, m) ; 1,76-1, 63 (6H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) ; 1,03 (3H, d). MS: APCI (+vo) 420/422 (M+l)
Dissolveu-se o composto anterior (0,060 g) em cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 2 mL) e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo de metanol: acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe (0,045 g) como um sólido. RMN de (300 MHz , DMSO-de) δ 8, , 62 (2H, D ; 8, 60 (1H, s) ; 8,53 (1H, . t); 7,35 (1H, s) ; 3,65 (1H, r dd; 1; 3 ,47 (1H, dd) ; 3,22 (1H, D ; 2,94 (2H, d) ; 2,85 (2H, t) ; 2, 04 (2H, P) ; 1, 98- -1, 96 (3H, m) ; 1,76-1,63 (6H, m) ; 1,57-1, 55 (6H, m) ; 1,18 (3H, d) . MS: APCI(+vo) 420/422 (M+l)
P.f.: 205-208 °C
Exemplo 11
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2- hidroxietil)amino]propil}isonicotinamida
OH
NH 68 (i) (2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)prop-2-in-l- ilcarbamato de terc-butilo prop-2-in-l-sódio a 60% (1 mL) e método do crornatografia etilo (25:1) 0 composto do subtítulo foi preparado de ilcarbamato de terc-butilo (0,8 g) , hidreto de (0,227g), (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano i7-metil-2-pirrolidinona anidra (4 mL) pelo Exemplo 2 (ii). Purificou-se o produto em bruto por sobre sílica gel eluindo com iso-hexano:acetato de para proporcionar (0,8 g). MHz, CDC13) δ 4,13 (2H, largo) ; 3,75 (2H, t) ; 2,18 (1H, t) ; 1,47 (9H, s); 0,89 (9H, RMN de (300 largo t) ; 3,42 (2H, s) ; 0,0 4 (6H, s) . (ii) 3-(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inil(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)carbamato de terc-butilo O composto do subtítulo foi preparado de N-(1 adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida (Exemplo 2(i)) (0,37 g), (2-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)prop-2-in- 1-ilcarbamato de terc-butilo (Exemplo 11 (i)) (0,54 g) , iodeto de cobre (I) (0, 004 g) , dicloreto de bis-trifenilfosfina-paládio (0,014 g) , trietilamina (6 mL) e acetonitrilo anidro (6 mL) pelo método do Exemplo 2 (iii) . Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com íso-hexano:acetato de etilo (8:1 até 4:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,28 g) como uma goma amarela. 69 RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ 8,58 (1H, s) / 7,67 (1H, s)/ 6,23 (1H, largo); 4,40 (2H, m) ; 3,77 (2H, largo); 3,47 (2H, t) ; 3,18 (2H, d); 2,03 (3H, largo); 1,80-1,55 (12H, m) ; 1,48 (9H, s); 0,88 (9H, s); 0,05 (6H, s). (iii) Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)amino]propil}-isonicotinamida O composto em epígrafe foi preparado de 3— (4 — { [ (1 — adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)prop-2-inil(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijetil)carbamato de terc-butilo (Exemplo 11 (ii))(0,28 g) pelo método do Exemplo 6(ii). Triturou-se o sal de cloridrato em bruto com acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe (0,176g) como um pó bege. RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 8,75 (2H, largo); 8 , 60 (1H, s) r 8,53 (1H, t) ; 7, 35 (1H, s); 3, 65 (2H, t) ; 3,05-2,90 (6H, m) ; 2, 84 (2H, t) ; 2 ,04 (2H, quinteto) r 1, 95 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1, 52 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 406/408 (M+l). P.f.: 204-205 °C (dec.) 70
Exemplo 12
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3- hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida
(i) N- (1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-(2-hidroxietoxi)isonicotinamida
Adicionou-se hidreto de sódio (60%, 0,080 g) a etileno glicol (3 mL) e agitou-se a suspensão resultante sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos. A esta mistura adicionou-se uma solução de N-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5- cloroisonicotinamida (Exemplo 1 (ii)) (0,192 g) em W-metil-2-pirrolidinona anidra (1 mL). Retirou-se a barra de agitação e aqueceu-se a solução resultante num microondas MARS durante 15 minutos (300 Watts, 150 °C) . Arrefeceu-se a mistura e verteu-se para água (50 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3x10 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2x10 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato 71 de etilo:íso-hexano (1:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,092 g) como um sólido branco. RMN de (300 MHz , CDC13) δ \—1 V 00 (1H, s); 7,09 (1H, s); 6,20 (1H, i: >; 4,45 (2 H, dd) ; 3, 96 (2 H, ddd) ; 3,17 (2H, d); 2,54 (1H, t); 2, 05-1,96 (3H, m) ; 1, 76- 1,73 (3H, m) ; 1,66-1 ,63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) .
MS: APCI(+vo) 364/366 (M+l) P.f.: 154-155 °C (ii) Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida A uma solução, mantida sob agitação, de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(2-hidroxietoxi)isonicotinamida (Exemplo 12 (i)) (0,10 g) em diclorometano seco (5 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,212 g) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Verteu-se a reacção para uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio contendo tiossulfato de sódio (10% p/v, 20 mL) e extraiu-se a mistura para acetato de etilo (3x25 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o aldeído em bruto em metanol (2 mL) e adicionou-se 3-aminopropan-l-ol (0,075 g) juntamente com ácido acético (0,1 mL). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,159 g) e agitou-se a reacção durante 20 horas, concentrou-se e partilhou-se o resíduo entre solução aquosa de ácido clorídrico 2 M e acetato de etilo (2x10 mL) . Separou-se as camadas e re-extraiu-se a fase orgânica com ácido 72 clorídrico 2 N (2x10 mL) . Basificou-se os extractos aquosos reunidos com solução aquosa de hidróxido de amónio 5 M, extraiu-se para acetato de etilo (2 x 25 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar o composto, N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi}-isonicotinamida (0,05 g), como uma espuma. RMN de 1 H (40 0 MHz, CDC13) δ 8, 15 (1H , s) ; 7,01 (1H, s); 6, 31 (1H, D ; 4,41 (2H, t) ; 3,80 (2H, d) ; ' 3, 16 (2H, d) ; 3,00 (2H, t) r 2, 94 (3H, t) ; 2,05-1, 96 (3H, r m) ; 1, r 7 6- 1,73 (5H, m) ; 1,66- 1, 63 (3H, m) ; 1,57- 1,55 (6H, m) . MS : APCI (+vo) 421/423(M+l)
Dissolveu-se o composto anterior (0,050 g) em cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 2 mL) e concentrou-se. Triturou-se o resíduo com éter seco e filtrou-se para proporcionar cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida (0,024 g) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (2H, largo); 8,57 (1H, s); 8,54 (1H, t) ; 8,34 (1H, s) ; 6,86 (1H, s) ; 4,53 (2H, t) ; 3,54 (2H, t); 3, 38-3, 32 (2H, m) ; 3, 06-3, 02 (2H, m) ; 2,94 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,88-1,82 (2H, m) ; 1,76-1,73 (3H, m) ; 1,66-1,63 (3H, m); 1,57-1,55 (6H, m) . MS: APCI(+vo) 421/423 (M+l) 73
Exemplo 13
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2- [ (2-hidroxietil)amino]etil}amino)isonicotinamida H2N. 'N'
OH H—Cl H—Cl (i) 2-[(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil)-5-cloropiridin-2-il)(2-hidroxietil)amino]etilcarbamato de terc-butilo
Adicionou-se N- (2-Hidroxietil)-etilenodiamina (0,208 g) a uma mistura de N- (1-adamantilmetil)-2-bromo-5- cloroisonicotinamida (0,192 g, Exemplo 1 (ii)) e carbonato de potássio (0,14 g) em N-metil-2-pirrolidinona anidra (3 mL) . Aqueceu-se a solução resultante num microondas MARS durante 10 minutos (300 Watts, 150 °C). Arrefeceu-se a mistura e verteu-se para água (50 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3x10 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2x10 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o residuo em acetato de etilo 30 mL e adicionou-se carbonato de di-terc-butilo (0,218 g) . Deixou-se que a mistura resultante 74 repousasse à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrou-se em seguida sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com acetato de etilo para proporcionar 2-{(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)(2-hidroxietil)amino]etilcarbamato de terc-butilo (0,013 g). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8,08 (1H, s) ; 6, 96 (1H, s) ; 6, 43 (1H, D ; 4, 95 (1H, D; 3, 83 (2H, t) ; 3,70 -3, 62 (4H, m) / 3, 67 (2H, g); 3,17 (2H, d); 2, 05- 1, 96 (3H, m) ; 1,76- 1,73 (3H, m) ; 1, 66-1, 63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, m) ; 1,37 (9H, s) . MS: APCI(+vo) 507, 509 (M+l) (ii) Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}-amino)isonicotinamida
Dissolveu-se 2-[(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)(2-hidroxietil)amino]etilcarbamato de terc-butilo (Exemplo 13 (i)) (0,013 g) em cloreto de hidrogénio anidro em 1,4-dioxano (4 M, 2 mL) e deixou-se que a mistura resultante repousasse à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para proporcionar o produto em epíg^a^e (0,020 g) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO· -d6) δ 8,39 (1H, t) / 8,11 (1H, s) ; 7,85 (2H, D ; 6, 69 (1H, s) / 3, 74 (2H, t) / 3, 07- -3, 96 (4H, D ; 2, 92 (2H, d) / 1,94 (3H, s) / 1,76-1 ,73 (3H, m) / 1,66-1 , 63 (3H, m) ; 1,57-1,55 (6H, · MS: APCI(+vo) 407, 409 (M+l) 75
Exemplo 14
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3- (isopropilamino)propil]isonicotinamida
(i) N-(1-Adamantilmetil)-2-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-5-cloroisonicotinamida
Adicionou-se uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano a 0,5 M em tetra-hidrofurano (2,78 mL, 1,39 mmol) a (aliloxi) (terc- -butil)dimetilsilano puro (0,15 mL, 0, 69 mmol). Aqueceu-se a mistura a 60 °C durante 2 horas sob azoto.
Arrefeceu-se subsequentemente a reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se lentamente uma solução de fosfato de potássio (0,37 g) em água (1 mL) . Adicionou-se uma solução de N- (1-adamantilmetil)-2,5-dicloroisonicotinamida (0,20 g, 0,59 mmol; preparada como descrito no documento WO 01/94338) em dimetilformamida (3 mL) seguida de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (7 mg). Aqueceu-se a solução até 70 °C durante 2 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, partilhou-se então entre acetato de etilo (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) . 76
Extraiu-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo (2x20 mL) e lavou-se os orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) ; secou-se sobre sulfato de magnésio; filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar o produto em bruto (0,70 g) como um óleo amarelo, o qual foi utilizado, como tal, sem qualquer purificação adicional. (ii) N- (1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxipropil)isonicotinamida
Dissolveu-se o resíduo anterior em tetra-hidrofurano (10 mL) e arrefeceu-se até 0 °C. A esta adicionou-se uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,75 mL de uma solução 1 M) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente durante 2 horas. Após este tempo arrefeceu-se a solução até 0 °C e tratou-se com 0,6 mL de fluoreto de tetra-n-butilamónio e prosseguiu-se a agitação durante mais uma hora à temperatura ambiente. Diluiu-se subsequentemente a mistura reaccional com éter dietílico (30 mL); lavou-se com água (2x10 mL) ; com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) ; secou-se sobre sulfato de magnésio; filtrou-se e evaporou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com diclorometano: acetato de etilo: metanol (15:4:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,21 g) como um óleo incolor. RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (1H, s) ; 7,51 (1H, s) ; 6,32 (1H, s 1); 3,69 (2H, t) ; 3,19 (2H, d); 2,96 (2H, t) ; 1,96-2,05 (5H, m); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s) MS: APCI(+vo) 363, 365 (M+l). 77 (iii) N- (1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-oxopropil)isonicotinamida A uma solução, mantida sob agitação, de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-hidroxipropil)isonicotinamida (0,12 g, 0,33 mmol) (Exemplo 14 (ii) ) em diclorometano seco (10 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,14 g, 0,33 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Tratou-se a reacção com éter dietilico (20mL) e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio contendo tiossulfato de sódio (0,37 g, em 4 mL) . Agitou-se a mistura durante 10 minutos e separou-se os orgânicos; lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) ; secou-se sobre sulfato de magnésio anidro; filtrou-se; tratou-se com ácido acético (0,30 mL) e concentrou-se. MS: APCI(+vo) 361, 363 (M+l). (iv) Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(isopropilamino)propil]isonicotinamida
Dissolveu-se o aldeido em bruto anterior em metanol (2 mL) e tratou-se com isopropilamina (0,084 mL, 0,99 mmol) juntamente com ácido acético (0,10 mL) . Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,14 g, 0,66 mmol). Agitou-se a reacção durante 20 horas, concentrou-se e dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (20 mL) . Lavou-se os orgânicos com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL); solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) ; secou-se sobre sulfato de magnésio anidro; filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo (0,118g). Dissolveu-se o composto em bruto em diclorometano 78 (5 mL) ; tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 0,4 mL) e concentrou-se após 10 minutos. Filtrou-se o resíduo de diclorometano (20 mL) para proporcionar o composto em epígrafe (0,098 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61-8,51 (3H, m) ; 3,32-3,26 (1H, m) ; 2, 95-2,84 (6H,m); 2,05-2,00 (2H, m) ; 1,98 (3H, s) / 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,22 (6H, d). MS: APCI(+vo) 404, 406 (M+l).
Exemplo 15
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida
OH
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando (25)-l-aminopropan-2-ol proporcionou-se o composto, N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(25)-2- hidroxipropil]aminojpropil)isonicotinamida, como um óleo. A purificação foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se o produto isolado (0,081 g) numa solução de cloreto de 79 hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um pó incolor (0,091 g). RMN de 1R (400 MHz, DMSO-de) δ 8, 91 (1H, s D ; 8,71 (1H, s D ; 8, 60 (1H, s) ; 8,56 (1H, t); 3 , 99-3 , 94 (1H, m) ; 2,95-2, 94 (5H, m) ; 2,85 (2H, t); 2, ,76-2,70(1H, m) ; 2,10- -2,02 (2H, m) ; 1, 95 (3H, s) ; 1, 64 (6H, q); 1, 52 (6H, s) ; 1,10 (3 H, d) . MS: APCI(+vo) 420, 422 (M+l).
Exemplo 16
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]aminojpropil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando (2R)-3-aminopropano-l,2-diol proporcionou-se o composto, N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropil] aminoJpropil)isonicotinamida, como um óleo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com diclorometano: metanol: amoníaco (10:1:1). 80
Dissolveu-se o produto isolado em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4—dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um pó incolor (0,098 g). RMN de XH (4 00 MHz , CD3OD) δ 8, 65-8, 62 (2H, m) ; 7,44 (1H, s) ; 3, 90-3, 87 (1H, m) ; 3,55 (2H, dq) ; 3,20-2,97 (8H, m) ; 2,18- 2,11 (2H, m) ; 1,99 (3H, s) ; 1,73 (6H, q) ; 1,62 (6H , s) . MS: APCI(+vo) 436, 438 (M+l) ♦ P.f.: 217-219 °C.
Exemplo 17
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2S)-2, 3-di-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando (25)-3-aminopropano-l,2-diol proporcionou-se o composto, N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-[(25)-2,3-di-hidroxipropil] aminoJpropil)isonicotinamida, como um óleo. 81
Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com diclorometano: metanol: amoníaco (10:1:1). Dissolveu-se o produto isolado em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um pó incolor (0,057 g). RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,64 (2H, s) ; 7,4 5 (1H, s); 3,92-3,89 (1H, m) ; 3,55 (2H, dq) ; 3,20-2,97 (8H, m) ; 2,18-2,11 (2H, m) ; 1,99 (3H, s) ; 1,73 (6H, q) ; 1,62 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 436, 438 (M+l).
Exemplo 18
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(4- metilciclo-hexil)amino]propil}isonicotinamida
OH
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando 4-aminociclo-hexanol proporcionou-se o composto em epígrafe, N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(4-metilciclo-hexil)amino]propil}isonicotinamida, como um óleo. A purificação 82 foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se o produto isolado (0,022 g) em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um pó incolor (0,025 g) . RMN de "H (300 MHz, CD3OD) δ 8,63 (1H, s); 7,39 (1H, s); 3,61-3,58 (1H, m) ; 3,10-3,01 (5H, m) ; 2,96 (2H, t) ; 2,19-2,00 (5H, m); 1,70 (6H, q); 1,64 (6H, s); 1,47-1,30 (8H, m). MS: APCI(+vo) 460, 462 (M+l). P.f.: 242-244 °C.
Exemplo 19
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil}isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando l-amino-2-metilpropan-2-ol proporcionou-se o composto em epigrafe, A/-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{ 3-[ (2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil}isonicotinamida, como um óleo. A 83 purificação foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se o produto isolado (0,015 g) em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe, como um pó incolor (0,019 g). RMN de (300 MHz, CD3OD) δ 8,65 (1H, s) ; 7,44 (1H, s) / 3,16-3,09 (4H, m) ; 3,01 (4H, t); 2,21-2,16 (2H, m) ; 2,00 (3H, s); 1,75 (6H, q); 1,64 (6H, d); 1,33 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 434, 436 (M+l). P.f.: 236-238 °C.
Exemplo 20
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil) -5-cloro-2- (3-{ [ (li?) -1-(hidroximetil)-2-metilpropil]aminojpropil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando (2R)-2-amino-3-metilbutan-l-ol proporcionou-se o composto N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3 —{ [(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]aminojpropil)isonicotinamida, como 84 um óleo. A purificação foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se o produto isolado (0,065 g) em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um pó incolor (0,071 g) . RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (1H, s) ; 8,54 (1H, t 1) ; 8,36 (1H, s 1); 7,36 (1H, s) ; 3, 72-3, 68 (1H, m) ; 3, 63-3,57 (2H, m); 3,16-3,04 (2H, m 1); 2,94 (2H, d); 2,87 (2H, t) ; 2,11-2,02 (4H, m) ; 1,95 (3H, s) ; 1,64 (6H, q) ; 1,52 (6H, s) ; 0,98 (3H, d); 0, 94 (3H, d) . MS: APCI(+vo) 448, 450 (M+l).
Exemplo 21
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(metilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando 2-aminoetil(metil)carbamato de terc-butilo 85 proporcionou-se 2-{[3-(4-{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil]aminojetil(metil)carbamato de terc-butilo como um óleo.
Dissolveu-se o último (0,118 g) em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 1 mL) e concentrou-se após 2 horas para dar o produto desprotegido. Recristalizou-se o resíduo de diclorometano (3mL) para proporcionar o composto em epígrafe (0,035 g) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CD3OD) δ 8,71 (1H, s) ; 7,54 (1H, s); 3,43 (4H, s); 3,22-3,17 (4H, m) ; 3,09-3,02 (4H, m) ; 2,81 (3H, s); 2,24-2,19 (2H, m) ; 2, 01 (3H, s); 1,75 (6H, q); 1, 64 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 419, 421 (M+l). P.f.: 216-219 °C.
Exemplo 22
Bis(trifluoroacetato) de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[3-(metilamino)propil]amino}propil)isonicotinamida
86
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando 3-aminopropil(metil)carbamato de terc-butilo proporcionou-se 3—[3—(4—{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil]aminojpropil(metil)carbamato de terc-butilo como um óleo.
Dissolveu-se o último (0,121 g) em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 1 mL) e concentrou-se após 2 horas para dar o produto desprotegido. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar o composto em epígrafe (0,028 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (1H, s) ; 7,33 (1H, s) ; 3,13-3,06 (8H, m) ; 2,93 (2H, t); 2,72 (3H, s) ; 2,16-2,05 (4H, m) ; 1,98 (3H, s) ; 1, 75 (6H, q); 1,62 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 433, 435 (M+l). P.f.: 210-212 °C. 87
Exemplo 23
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}amino)propil]isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando 2-aminoetil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo proporcionou-se 2-{ [3 - (4 —{ [(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)propil]aminojetil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo como um óleo.
Dissolveu-se o último (0,062 g) em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 1 mL) e concentrou-se após 2 horas para dar o produto desprotegido. Recristalizou-se o resíduo de diclorometano (3 mL) para proporcionar o composto em epígrafe (0,006 g) como um sólido branco. RMN de 1R (300 MHz, CD3OD) δ 8,61 (1H, s); 7,39 (1H, s); 3,86 (2H, t); 3,47 (4H, t); 3,27-3,16 (4H, m) ; 3,10-3,08 (2H, m) ; 2,99 (2H, t) ; 2,22-2,17 (2H, m) ; 2,01 (3H, s) ; 1,75 (6H, q) ; 1, 64 ( 6H, d) . MS: APCI(+vo) 449, 451 (M+l). P.f.: 231-233 °C.
Exemplo 24
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(dietilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando A^N-dietiletano-l,2-diamina proporcionou-se o composto em epígrafe N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(dietilamino)etil]aminojpropil)isonicotinamida, como um óleo. A purificação foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se o produto isolado (0,057 g) em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um pó incolor (0,062 g). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 8, 62 (1H, s) ; 7, 43 (1H, s) ; 3, 51 (4H, s) ; 3, 35- 3,31 (2H, m) ; 3, 18 (2H, t) ; 3, 08 (2H, s) ; 2, 99 (2H, t) ; 2,21- 2,17 (2H, m) ; 1, 99 (3H, s) ; 1, 74 (6H, q) ; 1,63 (6H, s) . 89 MS: APCI(+vo) 461, 463 (M+l).
Exemplo 25
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}propil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando 2-aminopropano-l,3-diol proporcionou-se o composto em epigrafe, N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3 —{ [2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil]aminojpropil)isonicotinamida, como um óleo. A purificação foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se o produto isolado (0,072 g) em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um pó incolor (0, 080 g) . RMN de ΧΗ (400 MHZ, CD3OD) δ 8,61 (1H, s) ; 7,4 0 (1H, s) ; 3,80 (2H, dd) ; 3,73 (2H, dd) ; 3,19 (2H, t) ; 3,07 (2H, s) ; 2,99 (2H, t); 2,19-2,11 (2H, m) ; 1,98 (3H, s) ; 1,73 (6H,q); 1,61 (6H, s) . 90 MS: APCI(+vo) 436, 438 (M+l). P.f.: 201-203 °C.
Exemplo 26
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propil}isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando 2-(metilamino)etanol proporcionou-se o composto em epigrafe, N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propil}isonicotinamida, como um óleo. A purificação foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se o produto isolado (0,061 g) em diclorometano, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4M ) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um pó branco (0,069 g). 91 RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 8,64 (2H, s 1); 7,46 (1H, s) ; 3, 87-3, 84 (2H, m) ; 3,39-3,16 (4H, m) ; 3,07 (2H, s) / 2,99 (2H, t); 2,91 (3H, s) ; 2,24-2,16 (2H, m) / 1,98 (3H, s) ; 1,73 (6H, q) ; 1, 61 (6H, s) . MS: APCK+vo) 420, 422 (M+l) . P.f.: 206-208 °C.
Exemplo 27
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando 3-amino-2,2-dimetilpropan-l-ol proporcionou-se o composto em epigrafe, N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propil}isonicotinamida, como um óleo.
Dissolveu-se o composto anterior (0,122 g) em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 0,4 mL) e concentrou-se após 10 minutos. Filtrou-se o resíduo de 92 diclorometano (20 mL) para proporcionar o composto em epígrafe (0,091 g) como um sólido. RMN de (300 MHz, CD3OD) δ 8,66 (1H, s) ; 7,44 (1H, s) ; 3,49 (2H, s); 3,13-3,08 (4H, m) ; 3,01-2,96 (4H, m) ; 2,23-2,12 (2H, m) ; 2,00 (3H, s); 1,75 (6H, q) ; 1,64 (6H, d); 1,05 (6H,s). MS: APCI(+vo) 448, 450 (M+l).
Exemplo 28
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[ (2R) -2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 14(iv) e utilizando (2R)-l-aminopropan-2-ol proporcionou-se o composto, N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3 —{[ (2R) -2-hidroxipropil]aminojpropil)isonicotinamida, como um óleo.
Dissolveu-se o composto anterior (0,062 g) em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 93 0,4 mL) e concentrou-se após 10 minutos. Filtrou-se o resíduo de diclorometano (10 mL) para proporcionar o composto em epígrafe (0,033 g) como um sólido. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (2H, s 1); 7,35 (1H, s) ; 4, 04-3, 96 (1H, m) ; 3,10-3,06 (4H, m) ; 2,95 (2H, t) ; 2,85 (2H, t) ; 2,16-2,10 (2H, m) ; 1,98 (3H, s) ; 1,73 (6H, q) ; 1,62 (6H, s) ; 1,21 (3H, d) . MS: APCI(+vo) 420, 422 (M+l). P.f.: 224-226 °C.
Exemplo 29
Dicloridrato de W-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[3-(metilamino)propil]aminojmetil)isonicotinamida
(i) N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-vinilisonicotinamida
Agitou-se N- (1-adamantilmetil)-2,5-dicloroisonicotinamida (2,32 g) e tributil (vinil) estanano (2,61 g) em conjunto em N,N-dimetilformamida seca (50 mL) à temperatura ambiente sob azoto. 94
Tratou-se o último com alguns cristais de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol e dicloro[bis(trifenilfosfina)]paládio(II) (0,24 g).
Aqueceu-se a mistura reaccional até 80 °C durante 4 horas e arrefeceu-se subsequentemente até à temperatura ambiente.
Verteu-se a mistura para acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com água (2x25 mL), depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) . Secou-se os orgânicos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo: diclorometano (1:20) para proporcionar o composto do subtítulo (2,21 g) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,58 (1H, s) / 7,62 (1H, s) ; 6,79 (1H, dd) ; 6,36 (1H, s 1); 6,25 (1H, dd) / 5,56 (1H, dd) ; 3,19 (2H, d); 1,98 (3H, s) ; 1,70 (6H, q) / 1,59 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 331, 333 (M+l). (ii) N-(1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-formilisonicotinamida
Dissolveu-se N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2- vinilisonicotinamida (Exemplo 29(i) ) (1,70 g) em diclorometano (50mL), tratou-se com ácido acético (1 mL) e arrefeceu-se até -78 °C sob azoto. Borbulhou-se ozono através de uma solução resultante durante 2 horas enquanto se mantém a temperatura. Borbulhou-se subsequentemente azoto através da solução durante 10 minutos e adicionou-se sulfureto de dimetilo (2 mL). Aqueceu-se a solução até a temperatura ambiente lavou-se com bicarbonato de sódio (2x10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio(30 mL) ; secou-se os orgânicos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por 95 cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo: diclorometano (1:20) para proporcionar o composto do subtítulo (1,13 g) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 10,06 (1H, s) ; 8,81 (1H, s) ; 8,15 (1H, s); 6,20 (1H, s 1); 3,17 (2H, d); 2,02 (3H, s) / 1,70 (6H, q) ; 1,58 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 333, 335 (M+l). (iii) Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[3-(metilamino)propil]amino}metil)isonicotinamida
Dissolveu-se N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2- formilisonicotinamida (Exemplo 29 (ii)) (0,2 g) em metanol (10 mL) e adicionou-se 3-aminopropil(metil)carbamato de terc-butilo (0,39 g) juntamente com ácido acético (0,2 mL) . Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,25 g) e agitou-se a reacção durante 20 horas, concentrou-se e partilhou-se o resíduo entre solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (10 mL) e acetato de etilo (10 mL) . Separou-se as camadas e re-extraiu-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N (2x10 mL) . Basificou-se os extractos aquosos reunidos com solução aquosa de hidróxido de amónio 5 M, extraiu-se para acetato de etilo (2 x 25 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 1 mL) e concentrou-se após 2 horas para dar o produto desprotegido. Recristalizou-se o resíduo de 96 diclorometano (10 mL) para proporcionar o composto em epígrafe (0,110 g) . RMN de (3 00 MHz, CD3OD) δ 8,75 (1H, s) ; 8 ,67 (1H, t D ; 7, 56 (1H , s) ; 4, 48 (2H, s) ; 3, 27 (2H, t) ; 3,18- -3,09 (4H, m) ; 2, 75 (3H , s) ; 2, 25- -2,15 (2H, m ); 2,01 (3H, s) ; 1,76 (6H, q); 1, 65 (6H, s) . MS: APCI(+vo ) 4 05, 4 07 (M+l) 1
P.f.: 285-287 °C
Exemplo 30
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[({2-[ (2-hidroxietil)amino]et±l}amino)metil]isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 29(iii) e utilizando 2-aminoetil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo proporcionou-se 2-{[(4 —{[(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)metil]aminojetil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo como um óleo. Dissolveu-se o último em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 97 1 mL) e concentrou-se após 2 horas para dar o produto desprotegido. Recristalizou-se o resíduo de diclorometano (5 mL) para proporcionar o composto em epígrafe (0,118 g) como um sólido branco. RMN de (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (1H, s); 8,64 (1H, t) ; 7,55 (1H, s); 4,51 (2H, s) ; 3, 85-3, 83 (2H, m) ; 3, 57-3,32 (4H, m) ; 3,23-3,21 (2H, m) ; 3,08 (2H, d); 1,99 (3H, s) ; 1,74 (6H, q)/ 1, 62 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 421, 423 (M+l). P.f.: 289-292 °C.
Exemplo 31
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[2- (metilamino)etil]amino}metil)isonicotinamida
Por intermédio do método delineado para o Exemplo 29(iii) e utilizando 2-aminoetil(metil)carbamato de terc-butilo proporcionou-se 2-{ (4 —{ [(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-5-cloropiridin-2-il)metil]aminojetil(metil)carbamato de terc-butilo como um óleo. 98
Dissolveu-se o último em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 1 mL) e concentrou-se após 3 horas para dar o produto desprotegido. A purificação foi por HPLC preparativa de fase inversa. Dissolveu-se subsequentemente o composto (0,058 g) em diclorometano e tratou-se com cloreto de hidrogénio seco em 1,4-dioxano (4 N, 0,4 mL) e concentrou-se após 10 minutos para dar o composto desejado como um sólido branco (0,062 g). RMN de 1R ( 400 MHz, CD3OD) δ 8 ,73 (1H, s) KO OO (1H, t); 7,55 (1H, , s) ; 4, 54 (2H, s) ; 3,58-3, 55 (2H, m) ; : 3,50-3 ,47 (2H, m) ; 3, 08 (2H, d) ; 2, 81 (3H, s); 1,99 (3H , s) ; 1, 74 (6H, q) / 1,63 (6H, s) . MS : APCI(+vo ) 3 91, 393 (M+l). P.f.: 259-262 °C.
Exemplo 32
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3- [ (2-hidroxietil)amino]etil}isonicotinamida
99
Dissolveu-se N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2- vinilisonicotinamida (0,37 inmolar, 125 mg) (Exemplo 29 (i) ) numa mistura de metanol (1 mL), isopropanol(lmL) e ácido acético(lmL). Tratou-se a solução resultante com 2-aminoetanol (1 mL) e aqueceu-se até 100 °C durante 18 h. Deixou-se que a solução arrefecesse até à temperatura ambiente, verteu-se para solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraiu-se com diclorometano (2x20 mL) . Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com metanol:diclorometano:amónia (10:30:0,1). Dissolveu-se o produto isolado numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um pó incolor (0,027 g). RMN de XH (400 MHz, DMSO- -d6) δ 8,95 (2H, m) ; 8, 62 (1H, s); 8,55 (1H, . t) ; 7,41 (1H, s) ; 3, 68 (2H, t); 3, 32 (2H, m) ; 3,2 0 (2H, m) ; 3, 04 (2H, m) ; 2,95 (2 H, d); 1,95 (3H, m) ; 1,71-1,57 (6H, m); 1,53 (6H, m). MS: APCI(+vo) 392, 394 (M+l). P.f.: 242-244 °C. 100
Exemplo 33
Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]etil}isonicotinamida
Dissolveu-se N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2- vinilisonicotinamida (0,37 mmolar, 125 mg) (Exemplo 29 (i)) numa mistura de metanol (1 mL), isopropanol (1 mL) e ácido acético (lmL) . Tratou-se a solução resultante com 3-aminopropanol (1 mL) e aqueceu-se até 100 °C durante 18 h. Deixou-se que a solução arrefecesse até à temperatura ambiente, verteu-se para solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraiu-se com diclorometano (2x20 mL) . Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com metanol:diclorometano:amónia (10:30:0,1). Dissolveu-se o produto isolado numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (1 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um pó incolor (0,025 g) · 8,62 (1H, s); (2H, m) ; 3,17 RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (2H, m) ; 8,54 (1H, t) ; 7,43 (1H, s) ; 3,50 (2H, t) ; 3,30 101 (2Η, m) ; 3,02 (2H, m) ; 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, m) ; 1,78 (2H, quinteto); 1,71-1,57 (6H, m); 1,53 (6H, m). MS: APCI(+vo) 406, 408 (M+l). P.f.: 240-242 °C.
Exemplo 34
Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3- (metilamino)propil]isonicotinamida
Aqueceu-se a refluxo sob azoto durante 4 horas uma solução de alil(metil)carbamato de terc-butilo (0,27 g) em 9-boroabiciclo[3.3.1]nonano (6,24 mL de uma solução 0,5 M em tetra-hidrofurano). Arrefeceu-se a solução até 0 °C e adicionou-se fosfato de potássio (1,5 mL de uma solução 3 M em água) . Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se uma solução de 17-(1-adamantilmetil)-2-bromo-5-cloroisonicotinamida (Exemplo 1(ii) ) (0,50 g) e dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenil]paládio (II) (0,045g) em 17,17-dimetilformamida anidra (4mL) . Aqueceu-se a mistura a 60 °C sob azoto durante 3 horas, diluiu-se com solução aquosa saturada 102 de cloreto de sódio (25 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3 x 25 mL) . Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com iso-hexano : acetato de etilo (6:1 até 1,5:1). Dissolveu-se o produto isolado (0,50 g) numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se; recristalizou-se o sólido resultante de 1,4-dioxano/metanol e recolheu-se o sólido por filtração para proporcionar o composto em epígrafe (0,19 g) como um pó incolor. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (2H, largo); 8,60 (1H, s); 8,53 (1H, t) ; 7,35 (1H, s) ; 2, 95-2,82 (6H, m) ; 2,02 (2H, q) ; 1,95 (3H, s); 1,64 (6H,q); 1,52 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 378/376 (M+l)
P.f.: 210-212 °C
Exemplo 35 N-(1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]oxi}isonicotinamida
103 (i) N- (1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-metoxiisonicotinamida
Adicionou-se n-butil-litio (2,51 mL de uma solução 2,5 M em hexanos) a diisopropilamina (0,88 mL) em tetra-hidrofurano seco (15 mL) a -65 °C. A esta solução adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5-bromo-2-metoxipiridina (0,82 mL) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) ao longo de 30 minutos a -65 °C. Adicionou-se então uma solução de isocianato de 1-adamantilmetilo (1 g) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) em pequenas porções ao longo de 30 minutos a -65 °C. Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até 0 °C, diluiu-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3x20 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com diclorometano: acetona (19:1 até 2,5:1) para proporcionar o composto do subtítulo (1,1 g) como um pó incolor. MS: APCI(+vo) 381/379 (M+l) (ii) N-(1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-hidroxiisonicotinamida
Adicionou-se iodeto de sódio (0,48 g) a uma solução de cloreto de trimetilsililo (0,41 mL) em acetonitrilo (30 mL) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se então N- (1-adamantilmetil)-5-bromo-2-metoxiisonicotinamida (0,94 g) (Exemplo 35 (i)) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C sob azoto durante 3 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água (150 mL) e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se por meio de azeótropo de etanol/tolueno. Triturou-se o sólido com éter dietílico e recolheu-se por filtração para proporcionar o composto do subtítulo (0,70 g) . 104 (iii) N-(1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]isonicotinamida
Aqueceu-se a 60 °C sob azoto durante 2 horas uma suspensão de nosilato de (5)-glicidilo (0,29 g) , carbonato de césio (1,82 g) e N- (1-adamantilmetil)-5-bromo-2-hidroxiisonicotinamida (0,41 g) (Exemplo 35 (ii) ) em Λ/Ç-N-dimetilformamida anidra (6 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (50 mL) e extraiu-se para acetato de etilo (3x20 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica gel eluindo com diclorometano: acetato de etilo (4:1 até 0:1) para proporcionar o composto do subtítulo (0,12 g) . MS: APCI(+vo) 423/421 (M+l) (iv) N- (1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]oxi}isonicotinamida
Agitou-se durante 4 horas uma mistura de N- (1-adamantilmetil)-5-bromo-2-[(25)-oxiran-2- ilmetoxi]isonicotinamida (0,12 g) (Exemplo 35 (iii)), metilamina aquosa a 40% (4 mL) e 1,4-dioxano (4 mL) . Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo: etanol: solução de amónia a 0,880 (4:1:0,1 até 1,5:1:0,1). Dissolveu-se o produto isolado numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (10 mL de uma solução 4 M) e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe (0,039 g) . 105 RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (1H, largo); 8,60 (1H, largo); 8,49 (1H, t) ; 8,36 (1H, s); 6,83 (1H, s) ; 5,87 (1H, d); 4,3-4,1 (3H,m); 2 , 92 (2H, d); 2,57 (3H, tripleto largo); 1,94 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s) . MS: APCI(+vo) 454/452 (M+l)
Exemplo 36
Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3- hidroxipropil)amino]propil}amino)-3-cloroisonicotinamida
(i) 3-[(4-{[(1-Adamantilmetil)amino]carbonil}-3-cloropiridin-2-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo
Aqueceu-se num tubo selado a 160 °C durante 5 h N- (1-Adamantilmetil)-2,3-dicloroisonicotinamida (0,4 g) e 3-aminopropilcarbamato de terc-butilo (0,4 g) em DMSO (4 mL). Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a solução com solução de NaHCCg, água, solução de KHSO4 e água. Secou-se a solução e evaporou-se o solvente. Submeteu-se o óleo resultante a cromatografia flash, utilizando acetato de etilo/hexano como eluente, para dar o composto em epigrafe como um óleo incolor (0,41 g). MS (ES+) 477, 479 106 (ii) Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-2-[(3- aminopropil)amino]-3-cloroisonicotinamida
Tratou-se 3-[ (4-{ [(1-adamantilmetil)amino]carbonil}-3- cloropiridin-2-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo (0,41g) (Exemplo 36 (i)) em metanol (15mL) com uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 h. Evaporou-se a solução. Adicionou-se metanol e evaporou-se a solução para dar o composto em epigrafe como um sólido amarelo pálido. MS (ES+) 377, 379 (iii) N- (1-Adamantilmetil) -2- ({3- [bis (3-{ [terc-butilo (dimetil)silil]propil)amino]propil}amino)-3-cloroisonicotinamida A N-(1-adamantilmetil)-2-[(3-aminopropil)amino]-3- cloroisonicotinamida (0,32 g) (Exemplo 36(ii)) e 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propanal (0,16 g) em diclorometano (15mL) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,18 g) . Agit ou-se a mistura durante 18 h à temperatura ambiente. Adicionou-se solução de NaHC03 e extraiu-se o produto para diclorometano. Secou-se a solução e evaporou-se o solvente. A cromatografia flash, utilizando NH3/MeOH/CH2Cl2 como eluente, deu o composto em epigrafe como um óleo incolor. (iv) Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3-hidroxipropil)amino]propil}amino)-3-cloroisonicotinamida
Tratou-se N- (1-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3 —{[terc- butil(dimetil)silil]oxijpropil)amino]-propil}amino)-3- 107 cloroisonicotinamida (Exemplo 36 (iii)) em metanol (5 mL) com HC1 em 1,4-dioxano (3 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o produto por HPLC de fase inversa, utilizando NH3/H2O/CH3CN como eluente. Tratou-se o óleo resultante em metanol com HC1 etéreo e evaporou-se o solvente para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco (0,14 g). RMN de (400 MHz, DMSO-de) δ 8,68 (1H , t) , 8,10 (1H, d), 6,86 (1H , d), 3,65-3,74 (6H, m) , 3,30-3,36 (6H, m) , 3, 075 (2H, d) , 2,12 -2,22 (2H, m), 1,93-2,02 (7H, m) , 1,77 (3H, d), 1,69 (3H, d) , 1, 62 (6H, s) . MS (APCI+) 493, 495 [M+H]+
Análise Farmacológica
Determinados compostos, tal como benzoilbenzoil-adenosina trifosfato (bbATP), são conhecidos como sendo agonistas do receptor P2X7, efectuando a formação de poros na membrana do plasma (Drug Development Research (1996), 37 (3), p. 126).
Consequentemente, quando o receptor é activado utilizando bbATP na presença de brometo de etídio (uma sonda fluorescente de ADN) , observa-se um aumento na fluorescência de brometo de etídio ligado ao ADN intracelular. O aumento de fluorescência pode ser utilizado como uma medida da activação do receptor P2X7 e, consequentemente, para quantificar o efeito de um composto no receptor P2X7.
Cada um dos compostos dos títulos dos Exemplos foi testado deste modo para a actividade antagonista no receptor P2X7. Assim, o ensaio foi realizado em placas microtítulo de 96 poços de 108 fundo plano, encontrando-se os poços cheios com 250 μΐ0 de solução teste compreendendo 200 μ]0 de uma suspensão de células THP-1 (2,5 x 106 células/mL) contendo 10~4 M de brometo de etídio, 25 μ]0 de uma solução tampão com levado teor de potássio contendo 10~5M de bbATP e 25 μ]1 da solução tampão com levado teor de potássio contendo 3 x 10”5 M de composto de ensaio. Cobriu-se a placa com uma folha de plástico e incubou-se a 37 °C durante uma hora. Leu-se então a placa num leitor de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitação 520 nm, emissão 595 nm, largura de fendas: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para efeitos de comparação, utilizou-se separadamente bbATP (um agonista do receptor P2X7) e piridoxal 5-fosfato (um antagonista do receptor P2X7) no ensaio como controlos. Das leituras obtidas, calculou-se um valor de pICso para cada composto de ensaio, sendo este valor o logaritmo negativo da concentração de composto de ensaio necessária para reduzir a actividade agonista de bbATP em 50%. Cada um dos compostos dos Exemplos apresentaram actividade antagonista, possuindo um valor de pIC5o > 4,50. Por exemplo, os compostos dos Exemplo 12 e Exemplo 26 tiveram valores de pICso de 7,1 e 7,8 respectivamente.
Lisboa, 12 de Janeiro de 2007 109

Claims (21)

  1. 00; X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R8; n é 0 ou 1; R5 representa um grupo alquilo C1-C5, o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo C1-C6; e R6, R7 e R8 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5, o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo Ci~Ce; Com as condições de que: (d) quando n é 0, então A é NHC(O), e (e) quando n é 1, X representa oxigénio e A é C(0)NH, então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C5 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, 4 então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo C1-C5 não substituído, e (f) quando n é 1, X é oxigénio, enxofre ou >NH e A é NHC (0) , então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C5 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo C1-C5 não substituído ou -CH2CH2OH; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
    REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula
    em que m representa 1, 2 ou 3; cada R1 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou halogéneo; A representa C(0)NH ou NHC(0); Ar representa um grupo
    R4 R4
    um de R2 e R3 representa halogéneo, nitro, amino, hidroxilo, ou um grupo seleccionado de (i) alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, (ii) cicloalquilo C3-C8, (iii) alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, e (iv) 1 cicloalquiloxilo C3-C8, e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo; R4 representa um grupo n R RI-NU R7 (V); X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R8; n é 0 ou 1; R5 representa um grupo alquilo C1-C5, o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo C1-C6; R6 e R7 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo C1-C6 (opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo, alcoxilo C1-C6 e (di)-(alquil Ci-C4)amino (ele próprio opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo)) ou cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo Ci~Ce) ; e R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 o qual pode estar opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de hidroxilo, halogéneo e alcoxilo C1-C6; Com as condições de que: (a) quando n é 0, então A é NHC(O), e (b) quando n é 1, X representa oxigénio e A é C(0)NH, então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um 2 átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C6 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo C1-C6 não substituído; e (c) quando n é 1, X é oxigénio, enxofre ou >NH e A é NHC (0) , então R6 e R7 não representam ambos simultaneamente um átomo de hidrogénio ou não representam ambos simultaneamente um alquilo C1-C6 não substituído, ou quando um de R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio, então o outro de R6 e R7 não representa um alquilo Ci-Cç não substituído ou -CH2CH2OH; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que m representa 1, 2 ou 3; cada R1 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou halogéneo; A representa C(0)NH ou NHC(0); Ar representa um grupo
    (II) (III) (IV) 3 9 um de R2 e R3 representa halogéneo, nitro, amino, hidroxilo, ou um grupo seleccionado de (i) alquilo Ci~Ce opcionalmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, (ii) cicloalquilo C3-C8, (iii) alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo e (iv) cicloalquiloxilo C3-C8, e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo; R4 representa um grupo
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que m é 1.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, em que A representa NHC(0).
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que Ar representa um grupo de fórmula (II) ou (III) .
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ar representa um grupo de fórmula (II).
  7. 7 / , 5' no qual L representa um atomo de hrdrogenro e R representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído como definido para R5 na fórmula (I) e P é um grupo de protecção adequado, em que o composto de fórmula (XXXVIII) é pré-tratado com um agente de hidroboração, seguido de remoção do grupo de protecção P, numa reacção de desprotecção, seguida de uma reacção de oxidação e, depois, de uma reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima em condições de aminação redutiva; ou (xii) quando n é 0 e R5 é (CH2)2, fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima com um composto de fórmula ,20 (XXXIX) em que R20 representa um grupo de saida adequado, na presença de um catalisador adequado, seguida de reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima; ou (xiii) quando n é 0 e R5 é CH2, fazer reagir um composto de fórmula (XV) , (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima com um composto de fórmula (XXXIX) como definido em (xii) acima, seguida de uma reacção de ( oxidação e depois de uma reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima 21 em condições de aminação redutiva; e opcionalmente após (i) , (ii) , (iii), (iv), (v) , (vi), (vii), (viii), (ix) , (x) , (xi) , (xii) ou (xiii) realizar uma ou mais das seguintes: • converter o composto obtido num outro composto de acordo com a reivindicação 1 • preparar um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto.
    7 X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R8; n é 0 ou 1/ R5 representa um grupo alquilo C2-C3 opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo; R6 e R7 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxilo; R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C2 substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo.
    7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, em que um de R e R representa um átomo de halogéneo e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em que n é 0. 5
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m representa 1; cada R1 representa um átomo de hidrogénio; A representa NHC(0); Ar representa um grupo
    um de R2 e R3 representa um R2 e R3 representa um átomo grupo átomo de halogéneo e o outro de de hidrogénio; R4 representa um R I κ -N, (V); X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo >N-R8; n é 0 ou 1; R5 representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo; R6 e R7 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-C5 (opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo e (di)-(alquil Ci-C2)amino (ele próprio 6 opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo)) ou cicloalquilo C6 (substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo); R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C2 substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que m representa 1; cada R1 representa um átomo de hidrogénio; A representa NHC(O); Ar representa um grupo
    um de R2 e R3 representa um átomo de halogéneo, e o outro de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um grupo
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é seleccionado de qualquer um de: N- (1-Adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-(3-hidroxipropil)amino]propil}-isonicotinamida, N- (1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}nicotinamida, N- (1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3 —{ [(1S)-2-hidroxi-l-metiletil]aminojpropil)nicotinamida, N-(1-Adamantilmetil)-2-cloro-5-(3 —{ [ (1R)-2-hidroxi-l-metiletil]amino}propil)nicotinamida, Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-2-(3-aminopropil)-5-cloroisonicotinamida, Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(etilamino)propil]isonicotinamida, Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2-[(3-hidroxipropil)amino]-etiljtio)isonicotinamida, 8 Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3- {[(1R)-2-hidroxi-l- metiletil]aminojpropil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3- {[(15)-2-hidroxi-l- metiletil]aminojpropil)isonicotinamida, Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)amino]propil}-isonicotinamida, Cloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[2-[ (3-hidroxipropil)amino]etoxi}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-({2- [(2-hidroxietil)amino]etil}-amino)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3- (isopropilamino)propil]isonicotinamida, Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3- {[(25)-2-hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3- {[(2R)-2,3-di- hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3- { [ (25) -2,3-di- hidroxipropil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de iV-(l-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(4-metilciclo-hexil)amino]propil}isonicotinamida, Dicloridrato de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3- { [ (1.R) -1- (hidroximetil) -2-metilpropil]aminoIpropil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(l-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[2-(metilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida, 9 Bis (trifluoroacetato) de N- (1-adamantilmetil)-5-cloro-2- (3-{[3- (metilamino)propil]amino jpropil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[ 3-({2-[ (2- hidroxietil)amino]etil}amino)propil]isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{ [2-(dietilamino)etil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{ [2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]amino}propil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propil}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[ (3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)amino]propil}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]aminojpropil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(l-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[3-(metilamino)propil]amino jmetil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-[ (2-[ (2- hidroxietil)amino]etil}amino)metil]isonicotinamida, Dicloridrato de N-(l-adamantilmetil)-5-cloro-2-({[2-(metilamino)etil]amino}metil)isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[ (2-hidroxietil)amino]etil}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(l-adamantilmetil)-5-cloro-2-{3-[(3-hidroxipropil)amino]etil}isonicotinamida, Cloridrato de N-(l-adamantilmetil)-5-cloro-2-[3-(metilamino)propil]isonicotinamida, 10 N-(1-Adamantilmetil)-5-bromo-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]oxi}isonicotinamida, Dicloridrato de N-(1-adamantilmetil)-2-({3-[bis(3-hidroxipropil)amino]propil}amino)-3-cloroisonicotinamida, e todos os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12 . Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende: (i) quando n é 0 e R5 representa CH2, fazer reagir um composto de fórmula
    PO em que R10 representa -C(0)H ou -CH2L1, L1 representa um grupo de saída e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um composto de fórmula 11
    em que R11 representa -C(0)H ou -CH2L2, L2 representa um grupo de saída e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um composto de fórmula
    em que R12 representa -C(0)H ou -CH2L3, L3 representa um grupo de saída e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) com um composto de fórmula (XIII), HNR6R7, em que R6 e R7 são como definidos na fórmula (I), em condições de aminação redutiva quando R10, R11 ou R12 representa -C(0)H ou na presença de uma base adequada quando R10, R11 ou R12 representa -CH2L1, -CH2L2 ou -CH2L3; ou 12 (ii) quando n é 0, R5 é (CH2) 2 e R6 e R7 são ambos hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (X) como definido em (i) acima no qual R10 representa -CH2L1, ou um composto de fórmula (XI), como definido em (i) acima, no qual R11 representa -CH2L2, ou um composto de fórmula (XII) como definido em (i) acima, no qual R12 representa -CH2L3, com um cianeto de metal alcalino, seguida de uma reacção de hidrogenação; ou (iii) quando n é 0, R5 é (CH2)2 , pelo menos, um de R6 e R7 é outro que não hidrogénio, fazer reagir um composto como preparado em (ii) acima com pelo menos um composto de fórmula (XIV), R13C(0)H, em que R13 representa um grupo alquilo C1-C6 ou cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituído como definido para R6 e R7 na fórmula (I), em condições de aminação redutiva; ou (iv) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula
    em que R14 representa um grupo de saída em, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um composto de fórmula 13
    em que R15 representa um grupo de saída e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula(I), ou um composto de fórmula
    em que R16 representa um grupo de saída e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula
    ’ .R6 7 (XVIII) em que R5’ representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído como definido para R5 na fórmula (I) e R6 e R7 são como definidos na fórmula (I), seguida de uma reacção de hidrogenação; ou 14 (v) quando η é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima, com um composto de fórmula
    (XIX) em que R5 é como definido na fórmula (XVIII) em (iv) acima, seguida de uma reacção de hidrogenação, e depois, uma reacção de oxidação e depois por uma reacção com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima em condições de aminação redutiva; ou (vi) quando n é 1 e X é oxigénio ou >N-R8, fazer reagir um composto de fórmula
    em que R17 representa um grupo de saída e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula(I), ou um composto de fórmula 15
    em que R18 representa um grupo de saída e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um composto de fórmula
    em que R19 representa um grupo de saída e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula H rar5- R I ‘R# (ΧΧΠΙ) em que X' representa oxigénio ou >N-R8 e R5, R6, R7 e R8 são como definidos na fórmula (I); ou 16 (vii) quando A é NHC (0) , n é 1 e X é enxofre, fazer reagir um composto de fórmula
    (XXIV) (XXV)
    em que, em cada uma das fórmulas (XXIV) , (XXV) e (XXVI), L4 representa um grupo de salda e R2, R3, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula
    (XXVII) em que m e R1 são como definidos na fórmula (I); ou (viii) quando A é C(0)NH, n é 1 e X é enxofre, fazer reagir um composto de fórmula 17
    (XXVin) (XXIX) (XXX) em que, em cada uma das fórmulas (XXVIII), (XXIX) e (XXX) , R2, R3, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula
    em que L5 representa um grupo de saída e m e R1 são como definidos na fórmula (I); ou (ix) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C2-C5 substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula 18 ο
    (XXXII) ou um composto de fórmula
    (ΧΧΧΠΙ) ou um composto de fórmula
  13. 13. Composto intermediário de fórmula
    T
    (IA) em que T representa -C^c- ou -CH2CH2-; R30 representa -CHO, -CH2OP1 ou um grupo de fórmula
    22 P1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção adequado; P2 representa um grupo de protecção adequado; P3 representa um grupo de protecção adequado; R31 representa um grupo alquilo Ci-C5; e m, A, R1, R2 e R3 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 até 10.
  14. 14. Composto intermediário de acordo com a reivindicação 13, em que: m representa 1; A representa NHC(O); cada R1 representa um átomo de hidrogénio; R2 representa a átomo de halogéneo; e R3 representa um átomo de hidrogénio.
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato f armaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 11, em combinação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como reivindicada na reivindicação 15 o qual compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 11, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer 23 uma das reivindicações 1 até 11, para ser utilizado em terapia.
  18. 18. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 11, no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de artrite reumatóide.
  19. 19. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 11, no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de uma doença obstrutiva das vias respiratórias.
    19 em que, em cada uma das fórmulas (XXXII), (XXXIII) e (XXXIV), Y representa uma ligação ou um alquilo C1-C3 e m, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (XIII) como definido em (i) acima e, depois disso, fazer reagir opcionalmente com um agente de alquilação C1-C6 ou com um agente de halogenação; ou (x) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima, com composto pré-tratado de fórmula
    (XXXV) no qual L6 representa um átomo de hidrogénio e R5’ representa um grupo alquilo C1-C3 opcionalmente substituído como definido para R5 na fórmula (I) e R6 e R7 são como definidos na fórmula (I) , em que o composto de fórmula (XXXV) é pré-tratado com um agente de hidroboração; ou (xi) quando n é 0 e R5 representa um grupo alquilo C3-C5 opcionalmente substituído como definido na fórmula (I), fazer reagir um composto de fórmula (XV), (XVI) ou (XVII) como definido em (iv) acima na presença de um catalisador adequado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, com um composto pré-tratado de fórmula 20 (XXXVIII)
  20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a doença obstrutiva das vias respiratórias é a asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica.
  21. 21. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 11, no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de osteoartrite. Lisboa, 12 de Janeiro de 2007 24
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