ES2357682T3 - Antagonistas de p2x7r novedosos y su utilización. - Google Patents

Antagonistas de p2x7r novedosos y su utilización. Download PDF

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ES2357682T3 ES09004301T ES09004301T ES2357682T3 ES 2357682 T3 ES2357682 T3 ES 2357682T3 ES 09004301 T ES09004301 T ES 09004301T ES 09004301 T ES09004301 T ES 09004301T ES 2357682 T3 ES2357682 T3 ES 2357682T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula general: **Fórmula** donde, - R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo; - R2 se selecciona entre alquilo C1-C5 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con -OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-,NHRa-, CN-, CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetil-carbamoilo, o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-C5; - R3, R4, R5, se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, metilo, hidroxi, metoxi, ciano, o trifluorometilo; - R6 es hidrógeno; - a, b, c, d, x se seleccionan independientemente en cada aparición entre carbono, o nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

La presente solicitud se refiere a antagonistas de P2X7R novedosos que son compuestos de indol-3carboxamida y azaindol-3-carboxamida, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades y trastornos mediados por P2X7R.
ANTECEDENTES
El P2X7R es un canal iónico dependiente de ATP perteneciente a la familia de canales inotrópicos P2X. El gen se aisló en primer lugar de cerebro de rata (Surprenant et al. (1996) 272:735-738) y con posterioridad de una genoteca de monocitos humanos (Rassendren et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:5482-5486; números de acceso Genbank NM_002562, Y09561) en virtud de su homología de secuencia con los otros miembros de la familia P2X. Más tarde se encontró que P2X7R correspondía al receptor P2Z no identificado que media la acción permeabilizante del ATP sobre mastocitos y macrófagos (Dahlqvist y Diamant (1974) Acta Physiol. Scand. 34:368-384; Steinberg y Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262:3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233:309-319). El P2X7R tiene dos dominios que abarcan la membrana hidrófobos, un bucle extracelular, y forma canales iónicos transmembrana. El P2X7R porta un perfil farmacológico marcadamente diferente de otros homo- o heterómeros de P2X (North y Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563-580). El P2X7R requiere niveles de ATP mayores de 1 mM para lograr la activación, mientras que otros receptores de P2X se activan a concentraciones de ATP de ≤100 µM (Steinberg et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:8884-8888; Greenberg et al. (1988) J. Biol. Chem. 263:10337-10343). Mientras que todos los receptores P2X demuestran propiedades de tipo canal no selectivas después de la ligación, los canales formados por P2X7R se pueden transformar rápidamente en poros que pueden permitir el paso de moléculas de hasta 900 Dalton (Virginio et al. (1999) J. Physiol. 519:335-346).
El P2X7R se expresa en células hematopoyéticas, mastocitos, linfocitos, eritrocitos, fibroblastos, células de Langerhans, y macrófagos (Surprenant et al., 1996, Science 272:3118-3122). En el sistema nervioso central, se ha informado de la expresión de P2X7R en células gliales, células de Schwann, astrocitos, así como en neuronas (Ferrari et al. (1996) J. Immunol 156:1531-1539; Collo et al. (1997) Neuropharmacology 36: 1277-1283; Anderson y Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 29: 257-262).
El P2X7R está implicado en la regulación de la función inmunitaria y la respuesta inflamatoria. La activación de P2X7R por ATP en macrófagos está asociada con la estimulación mitogénica de las células T (Baricordi et al. (1996) Blood 87:682-690), la liberación de citoquinas (Griffiths et al. (1995) J. Immol. 154:2821-2828), y la formación de policariones macrofágicos (Falzoni et al. (1995) J. Clin. Invest. 95:1207-1216). El P2X7R está implicado en el procesamiento y la liberación de interleuquina-1 beta (IL-1ß) activa de células proinflamatorias (Perregaux y Gabel (1998) J Biol Chem 269:15195-15203; Ferrari et al., (2006) J Immunol 176: 3877-3883). La estimulación de P2X7R por el ATP puede dar como resultado también la apoptosis y la muerte celular desencadenando la formación de poros en la membrana plasmática no selectivos (Di Virgilio et al. (1998) Cell Death Differ. 5:191-199).
Se ha observado la regulación al alza de P2X7R durante la lesión isquémica y la necrosis inducida por oclusión de la arteria cerebral media en cerebro de rata (Collo et al. (1997) Neuropharmacol 36:1277-1283). Estudios recientes indican un papel de P2X7R en la generación de superóxidos en la microglía, y se ha detectado regulación al alza de P2X7R en torno a las placas amiloides en modelos de ratón transgénico para la enfermedad de Alzheimer (Parvathenani et al. (2003) J Biol Chem 278:13300-13317) y en lesiones de esclerosis múltiple de secciones cerebrales de autopsia (Narcisse et al. (2005) Glia, 49:245-258).
Estudios en ratones que carecían de P2X7R dieron como resultado la ausencia de hipersensibilidad inflamatoria y neuropática a estímulos mecánicos y térmicos, indicando una conexión entre P2X7R y el dolor inflamatorio y neuropático (Chessell et al. (2005) Pain 1I4:386-396). Los antagonistas de P2X7R mejoraron significativamente la recuperación funcional y el descenso de muerte celular en lesiones de la médula espinal en modelos animales (Wang et al. (2004) Nature Med 10:B21-B27).
Se han referido compuestos que modulan P2X7R. Por ejemplo, el Azul Brillante (Jiang et al., Mol. Phamacol. 58 (2000), 82-88), las isoquinolinas 1-[N,O-Bis(5-isoquinolinosulfonil)-N-metil-L-tirosil]-4- fenilpiperazina y la N-[1-[Nmetil-p-(5-isoquinolino-sulfonil)bencil]-2-(4-fenilpiperazin)etil]-5-isoquinolinosulfonamida (Humphreys et al., Mol. Pharmacol., 54 (1998), 22-32), los derivados de adamantano (documentos Núms. WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170, WO 01/44213, WO 01/94338, WO 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224, WO 05/014529, WO 06/025783, WO 06/059945), los compuestos de piperidina y piperazina (documentos Núms. WO 01/44213, WO 01/46200, WO 08/005368), los compuestos de benzamida y heteroarilamida (documentos Núms. WO 03/042191, WO 04/058731, WO 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513, WO 06/067444), los derivados de tirosina sustituidos (documentos Núms. WO 00171529, WO 03/047515, WO 03/059353), los compuestos de imidazol (documentos Núms. WO 05/014555), los compuestos de amino-tetrazoles (documento Núm. WO 05/111003), la cianoamidina (documento Núm. WO 06/017406), los derivados bicicloheteroarílicos (documentos Núms. WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192, WO 07/109201), la acilhidrazida (documento Núm. WO 06/110516), y otros ejemplos (documentos Núms. WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091, WO 07/141267, WO 07/141269, WO 08/003697) son antagonistas de P2X7R mientras que el ATP oxidado (oATP) actúa como inhibidor irreversible del receptor (Chen et al., J. Biol. Chem., 268 (1993), 8199-8203).
Por consiguiente, existe una fuerte evidencia de que los compuestos que actúan sobre P2X7R se pueden utilizar en el tratamiento del dolor, los procesos inflamatorios, y las afecciones degenerativas asociadas con dolencias 5 tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, glaucoma, depresión, trastornos afectivos bipolares, ansiedad, meningitis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, dolor
10 neuropático, osteoporosis, lesión por quemadura, enfermedad cardíaca isquémica, infarto de miocardio, ictus, y venas varicosas.
Así, el objeto de la presente invención es proporcionar una serie novedosa de compuestos que puedan inhibir la actividad de P2X7R y que se puedan utilizar en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
15 La presente invención se refiere a antagonistas novedosos de P2X7R que son compuestos de indol-3carboxamida y azaindol-3-carboxamida representados por la Fórmula general (I):
imagen1
donde,
• R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo;
20 • R2 se selecciona entre alquilo C1-C5 lineal o
ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con -OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-,NHRa-, CN-, CF3, halógeno (esto es Cl, F, Br o I), piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-C5;
• R3, R4, R5 se seleccionan independientemente en cada 25 aparición entre hidrógeno, halógeno (esto es Cl, F, Br o I), metilo, hidroxi, metoxi, ciano, o trifluorometilo;
•
R6 es hidrógeno;
•
a, b, c, d, x se seleccionan independientemente en cada aparición entre carbono, o nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren los compuestos de Fórmula (I), donde R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo seleccionado
30 entre ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, biciclo[2,2,2]octan1-ilmetilo y biciclo[2,2,2]octan-1-iletilo. También se prefieren los compuestos descritos antes, donde R2 es alquilo C1-C5 o hidroxialquilo C2-C5. Además, se prefiere que al menos dos de R3, R4, R5 y R6 sean hidrógeno. Adicionalmente, se prefiere que a, b, c, y d sean C o uno de a, b, c y d sea N. Los ejemplos de los compuestos 35 de indol-3-carboxamida y azaindol-3-carboxamida novedosos se describen en los ejemplos 6-295. La invención se refiere adicionalmente a un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que son:
•
N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(ciclohexilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(ciclohexilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(ciclohexilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(ciclohexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(ciclohexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-4-metoxi-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-4-metoxi-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-butil-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-butil-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-butil-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-1-butil-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-butil-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1 H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-etil-1H-ndolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1 -ilmetil)-l -butil-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-butil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-f1uoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-choro-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-cicloheptiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida),
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-(2 -hidroxietil)-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida.
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida),
•
4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida),
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida),
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida),
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida),
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida,
•
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida,
•
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida,
•
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida,
•
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1H-indolo-3-carboxamida,
•
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, 5 • 4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, 10 • 4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
•
4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, 15 • N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida y
• N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la Fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico 25 encontrado usualmente
20 en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como H2, H3, C13, C14, N15, 018, 017, P31, P32, S35, F16, y Cl35, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Algunos
25 compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como H3 y C14, son útiles en fármacos y/o análisis de distribución en tejidos sustrato. Los isótopos tritiados, esto es, H3, y carbono-14, esto es, C14, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, H2, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumentó la
30 vida media in vivo o redución de los requerimientos de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente asequible por un reactivo no marcado isotópicamente.
35 Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con aniones tales como los derivados de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y aquellas formadas con cationes tales como los derivados de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilaminoetanol, histidina y procaína.
Sales farmacéuticamente aceptables adicionales
En una realización adicional la presente solicitud está dirigida a una composición Farmacéutica que comprende 40 un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender adicionalmente un compuesto activo adicional en una forma de dosificación separada o unitaria para su administración simultánea o secuencial.
Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en la
45 fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier dolencia en un ser humano, u otro mamífero, que esté exacerbada o causada por la producción de citoquinas excesiva o no regulada por tales células de mamífero, tales como pero no limitadas a monocitos y/o macrófagos.
La presente invención también se refiere a los compuestos de formula O) para su uso en el tratamiento de una afección mediada por IL-1 o citoquina.
Según se define en la presente memoria, una "afección mediada por IL-1" y una "afección mediada por citoquina" incluye, pero no está limitada a, una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis (incluyendo artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria de adultos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, re-estenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, enfermedad resorción ósea, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio; ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, neurotrauma, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, glaucoma, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootropica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatriz corneal, escleritis, curación anormal de heridas, quemaduras, trastornos autoinmunitarios, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, conjuntivitis por choque, sepsis gramnegativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusion cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, reacción de injerto contra anfitrión, rechazo de aloinjertos, toxicidad por trasplante de órganos, colitis ulcerativa, o degeneración muscular, en un mamífero.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección mediada por IL-1 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula (I), eficaz para el tratamiento de tal afección y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis, la dermatitis alérgica, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la hipersensibilidad de las vías respiratorias, el choque séptico, la glomerulonefritis, el síndrome del intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la aterosclerosis, el crecimiento y metástasis de células malignas, la leucemia mioblástica, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la meningitis, la osteoporosis, la lesión por quemadura, la enfermedad cardíaca isquémica, el ictus y las venas varicosas.
En otro aspecto, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoartritis que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí antes.
La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para efectuar la inmunosupresión (p. ej. en el tratamiento de la artritis reumatoide, el síndrome del intestino irritable, la aterosclerosis o la psoriasis) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí antes.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (p. ej. asma o EPOC) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí antes.
La presente invención también proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero susceptible a o afligido por afecciones que están relacionadas causalmente por la actividad anormal del receptor P2X7, tales como enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, glaucoma, enfermedades y trastornos que están mediados por o dan como resultado neuroinflamación tales como, por ejemplo lesión cerebral traumática y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente tales como, por ejemplo depresión maníaca, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del sueño y trastornos congnitivos, epilepsia y trastornos convulsivos que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí antes.
En una realización concreta la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de trastornos afectivos. En una realización preferida el trastorno afectivo se selecciona entre depresión, ansiedad, trastorno bipolar y esquizofrenia.
En una realización alternativa la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades y trastornos que están mediados por o dan como resultado neuroinflamación y enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente.
Además, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser particularmente útil para el tratamiento del dolor, los procesos inflamatorios, y las afecciones degenerativas. En una realización más preferida el proceso inflamatorio se selecciona entre artritis reumatoide, osteoporosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Por otra parte, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para el tratamiento del dolor neuropático.
La dosificación, preparación farmacéutica y liberación de un compuesto de Fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de una manera convencional de acuerdo con métodos encontrados en la técnica, utilizando uno o más portadores o excipientes fisiológicos, véase, por ejemplo Ansel et al., "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7a edición, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999. De este modo, el agente que modula P2X7R y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden formular para su administración mediante inhalación, insuflación (a través de la boca, o la nariz), o administración oral, bucal, parenteral,
o rectal.
Para su administración oral, la composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (I) puede adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante métodos convencionales con excipientes farmacéuticos aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio), lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco, sílice), disgregantes (p. ej., almidón de patata, glicolato de almidón sódico), o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). La composición farmacéutica se puede administrar con un portador fisiológicamente aceptable a un paciente, como se describe en la presente memoria. En una realización específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más concretamente en seres humanos. El término "portador" hace referencia a un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra el agente terapéutico. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos con su origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un portador preferido cuando la composición farmacéutica se administra intravenosamente. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, ión sodio, leche en polvo desnatada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, pueden contener también cantidades mínimas de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden estar en forma de soluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La composición se puede formular en forma de supositorios, con aglutinantes y portadores tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir portadores convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de los portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Tales composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos anteriormente mencionados, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de portador para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. La formulación debe adaptarse al modo de administración.
Las preparaciones líquidas para su administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes, o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (p. ej., sorbitol, jarabe, derivados de celulosa, grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (p. ej., lecitina, acacia), vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico, aceites vegetales fraccionados), conservantes (p. ej., p-hidroxicarbonatos de metilo o propilo, ácidos sóricos). Las preparaciones también pueden contener sales de tampones, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según se considere apropiado. Las preparaciones para su administración oral se pueden formular adecuadamente para producir la liberación controlada de un compuesto de Fórmula (I).
Para su administración mediante inhalación, un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se libera convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado (p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla de polvo de un compuesto de Fórmula (I) y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede formular para su administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. La localización de las inyecciones incluye intravenosa, intraperitoneal o subcutánea. Las formulaciones para su inyección se pueden presentar en formas de dosificación unitarias (p. ej., en ampollas, en contenedores multidosis), y con un conservante añadido. Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención puede adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensores, estabilizantes, o dispersantes. Alternativamente, el agente puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado (p. ej., agua sin pirógeno estéril) antes de su uso. Típicamente, las composiciones para su administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, la composición puede incluir también un agente solubilizante y un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran separadamente o se mezclan entre sí en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de un polvo seco liofilizado o producto concentrado sin agua en un contenedor sellado herméticamente tal como una ampolla o saquito que indique la cantidad de agente activo. Cuando la composición se va a administrar mediante infusión, ésta se puede dispensar con una botella de infusión que contiene agua o solución salina de calidad farmacéutica estéril. Cuando la composición se administra mediante inyectable, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyectables o solución salina de manera que los ingredientes se pueden mezclar antes de su administración.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede formular para su administración transdérmica. Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente o los ingredientes activos, generalmente en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formulan como una pomada, los ingredientes activos se combinarán típicamente con cualquier base para pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo una base para crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica e incluyen generalmente ingredientes adicionales para aumentar la penetración dérmica o la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas estas formulaciones transdérmicas e ingredientes conocidos están incluidos en el alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención se pueden administrar también mediante un dispositivo transdérmico. Por lo tanto, la administración transdérmica se puede lograr utilizando un parche de tipo reservorio o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
La composición farmacéutica de la invención se puede formular como formas neutras o salinas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con aniones tales como aquellos derivados de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y las formadas con cationes tales como aquellos derivados de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína, etc.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención también se puede presentar, si se desea, en un envase,
o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen dicho agente. El envase puede comprender por ejemplo papel de aluminio o envoltorio de plástico, tal como envoltorio de plástico termosellado. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para su administración.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar como único agente activo o se puede administrar combinado con otros agentes. Estos agentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tales como celecoxib, rofecoxib, cimicoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, deracoxib, N-(2ciclohexiloxinitrofenil)metano sulfonamida, COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, Pact SVT2016, GW-644784, tenidap, ácido acetilsalicílico (aspirina), amoxiprin, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo (salsalato), diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, nimesulida, licofelona, paracetamol.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-α tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel), metotrexato a baja dosis, leflunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención también se puede administrar combinado con un inhibidor de la enzima convertasa proTNFalpha (TACE) tal como 3-Amino-N-hidroxi-α-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4quinolinil)metoxi]fenil]-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida, 2(S),3(S)-Piperidinodicarboxamida, N3-hidroxi-1-metil-N-2-[4-[(2metil-4-quinolinil)metoxi]fenilo], 3-Tiomorfolinocarboxamida, 4-[[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil]-N-hidroxi-2,2-dimetilo, Ácido 5-hexenoico, 3-[(hidroxiamino)carbonil]-2-(2-metilpropil)-6-fenil-, 2-(2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)hidrazida, (2R,3S,5E), 2-Piperidinocarboxamida, N,5-dihidroxi-1-[[4-(1-naftalenilmetoxi)fenil]sulfonil]-(2R,5R), Pentanamida, 3(formilhidroxiamino)-4-metil-2-(2-metilpropil)-N-[(1S,2S)-2-metil-1-[(2-piridinilamino)carbonil]butil]-, (2R,3S), 2Propenamida, N-hidroxi-3-[3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](1-metiletil)amino]fenil]-3-(3-piridinil)-, (2E), Benzamida, N-(2,4dioxo-1,3,7-triazaspiro[4,4]non-9-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi], Benzamida, N-[(1-acetil-4-piperidinil)(2,5-dioxo-4imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi], o 2,4-Imidazolidinodiona, 5-metil-5-[[[4-[(2-metil-4quinolinil)metoxi]fenil]-sulfonil]metil]. Otros ejemplos de inhibidores de TACE se describen en los documentos Núms. WO 99/18074, WO 99/65867, la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.225.311, los documentos Núms. WO 00/00465, WO 00/09485, WO 98/38179, WO 02/18326, WO 02/096426, WO 03/079986, WO 03/055856, WO 03/053941, WO 03/040103, WO 03/031431, WO 03/024899, WO 03/016248, WO 04/096206, WO 04/033632, WO 04/108086, WO 04/043349, WO 04/032846, WO 04/012663, WO 04/006925, WO 07/016597.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar también combinado con un corticosteroide tal como budesonida, corticosterona, cortisol, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona (doca), aldosterona.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar adicionalmente combinado con un agonista del receptor adrenérgico ß2 tal como formoterol, salbutamol (albuterol), levalbuterol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, mesilato de bitolterol, salmeterol, bambuterol, clenbuterol.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar adicionalmente combinado con un fármaco antidepresivo tal como sertralina, escitalopram, fluoxetina, bupropion, paroxetina, venlafaxina, trazodona, amitriptilina, citalopram, duloxetina, mirtazapina, nortriptilina, imipramina, litio.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar adicionalmente combinado con un fármaco antipsicótico tal como clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina, mesoridazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, clorprotixeno, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, haloperidol, droperidol, pimozida, melperona, benperidol, triperidol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, bifeprunox, aripiprazol.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención también se puede administrar combinado con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), por ejemplo, zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; nicaraven; VIA-2291; etalocib; cetoprofeno, Abt-79175; Abt-85761; N-(5-sustituido) tiofeno-2-alquilsulfonamidas; TDT-070; licofelona; PEP-03; tenoxicam; 2,6-di-terc-butilfenol- hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; compuesto SB210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739-010; compuestos de 2cianoquinolina tales como L-746-530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con un antagonista de receptores de leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4, y LTE, por ejemplo, fenotiazin-3-onas tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontezolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, praniukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195; masilukast.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar también combinado con un inhibidor de PDE4 incluyendo inhibidores de la isoforma PDE4D.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar también combinado con un antagonista del receptor H1 antihistamínico incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar adicionalmente combinado con un antagonista del receptor H2 gastroprotector.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar también adicionalmente combinado con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptores α1 y α2, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina. La presente invención también se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenoceptor ß1 a ß4 incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2, y M3).
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con un mimético del factor de crecimiento insulínico de tipo I (IGF-1).
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo, prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activador plaquetario (PAF); (c) inhibidores de la enzima conversora de interleuquina (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de moléculas de adherencia incluyendo antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de la quinasa MAP; (h) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (i) antagonistas de receptores B1 y B2 de quinina; j) agentes anti-gota, p. ej., colchicina; (k) inhibidores de la xantina oxidasa, p. ej., alopurinol; (I) agentes uricosúricos, p. ej., probenecida, sulfinpirazona, y benzbromarona; (m) secretagogos de la hormona de crecimiento; (n) factor de crecimiento transformante (TGFß); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento fibroblástico, p. ej., factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF); (q) factor
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estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas de receptores de Taquiquinina NK1 y NK3 tales como NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; y (t) inhibidores elastasa tales como UT-77 y ZD-0892.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), esto es, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11).
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etoposido, taxol, taxótero e inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de VEGF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como metotrexato agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepsis tales como Valant.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores del canal del calcio, agentes reductores de lípidos tales como estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se puede administrar combinado con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Procedimiento Sintético General I
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Procedimiento General para la Preparación de XInt01:
Una solución del derivado indólico X (1 eq) en dimetilformamida seca a 0°C se añadió a anhídrido trifluoroacético (1,5 eq), se agitó, y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (1 h), la mezcla se trató con agua helada para obtener un sólido. El sólido se separó mediante filtración y se lavó con agua y n-pentano y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto XInt01 (rendimiento 80-94%).
Procedimiento General para la preparación de XY: Una solución de XInt01 (1 eq), K2CO3 (5 eq) y haluros de alquilo Y tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de n-propilo, bromuro de iso-propilo, bromuro de nbutilo, bromuro de isobutilo (1,5 eq, 1 h) o O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol (10 eq, 24 h) o O-t-butildimetilsilil-2cloropropanol en acetona se agitó y se calentó a reflujo. Después de completar la reacción (verificado mediante cromatografía en capa fina (TLC)), la mezcla se concentró a vacío y el residuo se trató con diclorometano. Las impurezas insolubles se eliminaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto XY (rendimiento 60-95%).
Procedimiento General para la preparación de AFT20 XYZ:
A una mezcla de XY (1 eq) y un derivado cíclico Z (1,5 eq) como ciclopentilmetilamina, ciclopentiletilamina,
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ciclohexilmetilamina, ciclo-hexiletilamina, cicloheptil-metilamina, cicloheptil-etilamina, biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, o biciclo[2,2,2]octan-1-iletilamina, en THF seco a -78°C se le añadió hexametildisilazida de litio (3,5 eq). La biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en Unig y Kahanek (1957) Chem Ber 90:236, Delany y Berchtold (1988) J Org Chem 53:3262-3265, Grob et al. (1958) Helv Chim Acta 41:11911197, Whitney et al. (1970) J Med Chem 13:254-260. La solución resultante se templó a temperatura ambiente y con posterioridad se calentó a reflujo durante 16 h. Después de completar la reacción (TLC), la mezcla se concentró a vacío. En el caso de los derivados que no son de sililoxietilo, el residuo se purificó mediante trituración, cromatografía en columna o HPLC preparativa para proporcionar el compuesto XYZ (rendimiento 40-66%). En caso de los compuestos de sililoxietilo, el residuo se utilizó en la etapa de desprotección sin purificación adicional.
Procedimiento General para la desprotección del grupo t-butildimetilsililo:
A una solución del compuesto de sililoxietilo (1 eq) en tetrahidrofurano seco a 0°C se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (6 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar XYZ (rendimiento 50-60%).
Los reactivos utilizado en la síntesis los compuestos de esta invención son asequibles de suministradores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, y Sinova. Las propiedades químicas se evalúan mediante espectrometría de masas (EM) en tándem con cromatografía líquida (EM) y/o se calculan utilizando CS Chemdraw 8.0 (CambridgeSoft, USA).
Ejemplo 2
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Procedimiento Sintético General II
Procedimiento General para la preparación de XYInt01:
A una solución del derivado azaindólico X en hexametilfosforamida (HMPA) a 0°C, se le añadió hidruro de sodio (NaH; 1,2 eq) y se agitó adicionalmente. Al cabo de 1 hora, se añadió un haluro de alquilo Y tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de n-propilo, bromuro de iso-propilo, bromuro de n-butilo, bromuro de isobutilo (1,5 eq, 1 h) u O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol (10 eq, 24 h) u O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol (1,5 eq) y se agitó. Después de completar la reacción (verificado mediante cromatografía en capa fina (TLC)), la reacción se sofocó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc; 3x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dejar un residuo de producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar XYInt01 (rendimiento 75-85%).
Procedimiento General para la preparación de XYInt02:
A una solución de AlCl3 anhidro (5 eq) en dimetilformamida seca (DMF) a 0°C (20 mL) una solución de XYInt01 en dimetilformamida y la mezcla se agitó adicionalmente. Al cabo de 1 hora, se añadió cloruro de tricloroacetilo (5 eq) y la mezcla se dejó templando a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (verificado mediante TLC), la reacción se sofocó con agua helada y se extrajo con dimetilformamida (3x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dejar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar XYInt02 (rendimiento 60-70%).
Procedimiento General para la preparación de XYInt03:
A una solución de XYInt02 en THF se le añadió NaOH 5N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (verificado mediante TLC), la mezcla se concentró a aproximadamente 1/4 del volumen de reacción y se neutralizó con HCl diluido. El precipitado formado se filtró y se secó a vacío para proporcionar XYInt03 (rendimiento 75-85%).
Procedimiento General para la preparación de XYZ:
A una solución de XYInt02 en dimetilformamida seca, se le añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]3-etilcarbodiimida (EDCl·HCl; 1,5 eq), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt; 1,5 eq), trietanolamina (2 eq) y Z (1,4 eq) como ciclopentilmetilamina, ciclopentiletilamina, ciclohexil-metilamina, ciclohexiletilamina, cicloheptilmetilamina, cicloheptiletilamina, biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, o biciclo[2,2,2]octan-1-iletilamina y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (TLC), la mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con dimetilformamida (3x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dejar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar XYZ (rendimiento 40-55%).
Procedimiento General para la desprotección del grupo t-butildimetilsililo:
A una solución del compuesto de sililoxietilo (1 eq) en tetrahidrofurano seco a 0°C se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (6 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar XYZ (rendimiento 50-60%).
Ejemplo 3
Los compuestos de indol-3-carboxamida y azaindol-3-carboxamida suscitan antagonismo sobre la actividad de P2X7R
La inhibición de la actividad P2X7R por los compuestos de indol-3-carboxamida e azaindol-3-carboxamida de la presente invención se puede evaluar midiendo el influjo de calcio en células Hek293 (ECACC Nún. 85120602) que habían sido transfectadas establemente con un ADNc para P2X7R humano.
Las células Hek293 son células renales embrionarias humanas que no expresan P2X7R endógeno (Surprenant et al. (1996) Science 272:735-738). Las células Hek293 que expresan P2X7R se generaron mediante transfección con lipofectamina del ADNc de P2X7R humano (número de acceso Genbank BC011913) bajo el control del promotor inmediato temprano de citomegalovirus humano (CMV) e insertado en el vector pcDNA3.1 (Invitrogen). Las células se cultivaron a 37ºC con CO2 al 8,5% en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Gibco BRL/Invitrogen) con un suplemento de suero de ternera fetal inactivado por calor (10% v/v), L-glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina, y 750 µg/ml de Geneticina G418 (GibcoBRL/invitrogen).
La inhibición de P2X7R estimulada por Bz-ATP mediante los compuestos de ensayo se verificó midiendo los cambios de influjo utilizando el colorante fluorescente Fluo-4-AM de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Molecular Devices Corporación, U.S.A.). En resumen, la células Hek293 que expresan P2X7R se cultivaron en placas de 96 pocillos a una densidad final de aproximadamente 10.000 células por pocillo. El día del experimento, el medio de cultivo se eliminó completamente de los pocillos y las células se lavaron una vez en solución de tampón de análisis (1X Solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía tampón Hepes 20 mM pH 7,4 y Probenecida 250 mM; GibcoBRL/Invitrogen). Las células se incubaron en 50 µl de tampón de análisis que contenía colorante fluorescente Fluo-4 AM 100 µM por pocillo durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se eliminó el tampón de análisis que contenía el colorante fluorescente Fluo-4 AM, las células se lavaron una vez con tampón de análisis (sin Fluo-4 AM), después se añadieron 100 µl por pocillo de tampón de análisis (sin Fluo-4 AM) que contenía los compuestos de ensayo. Después de una incubación de 15 minutos, se añadió Bz-ATP 100 µM y se midió la fluorescencia en una FlexStation II (Molecular Devices, U.S.A.) de acuerdo con los siguientes parámetros: Longitud de Onda de Excitación 485 nm; Longitud de Onda de Emisión 525 nm; Corte de emisión 515 nm; Altura de la Pipeta 100 µl; Volumen de Transferencia 25 µl; Concentración de Compuesto 5 veces; Velocidad de Adición tipo 3. Los compuestos de ensayo se añadieron a concentraciones de 0,013 µM a 60 µM. Los datos de fluorescencia se procesaron utilizando un intervalo de tiempo de 15 segundos, registrando 45 segundos, línea base cero calibrada utilizando 2 puntos, y multiplicador del % de la línea base ajustado a 3. Después, se calculó el área de la curva resultante y se determinó la concentración inhibidora semimáxima (CI50) para cada compuesto de ensayo utilizando SoftMax Pro software (Molecular Devices, U.S.A.). Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la actividad de P2X7R con una CI50 entre 1 µM y 0,001 µM. Por ejemplo, la CI50 del compuesto del Ejemplo 5 es aproximadamente 0,134 µM.
Ejemplo 4
Los compuestos de Indol-3-carboxamida y azaindol-3-carboxamida reducen la secreción de interleuquina-1 beta
Los efectos de los compuestos de indol-3-carboxamida y azaindol-3-carboxamida de la presente invención sobre la secreción de IL-1 beta se evalúan utilizando la línea celular monocítica humana THP-1 (ATCC Núm. de Cat.
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285-IF-100).
En resumen, las células THP-1 se cultivan en placa en placas de 96 pocillos a una concentración de 200.000 células por pocillo y se permite que se diferencien en medio RPMI-1640 (ATCC Núm. de Cat 30-2001) conteniendo FBS al 10%, 100 UI/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina, PMA 100 nM (acetato miristato de forbol) durante 72 horas. En estas condiciones, las células THP-1 se diferencian a macrófagos que expresan P2X7R endógeno. Los compuestos de la presente invención se añaden a las células a concentraciones diferentes y las células diferenciadas se estimulan después durante 4 horas con 1 µg/ml de LPS (lipopolisacárido) para activar la transcripción de IL-1 beta (véase Humphreys y Dubyak (1998) J Leukoc Biol. 64:265-73). Con posterioridad, el procesamiento y la secreción de IL1 beta se estimulan añadiendo ATP 2 mM durante 1 hora. La concentración de IL-1 beta en los sobrenadantes se cuantifica después mediante ELISA (R&D System) utilizando anticuerpos monocloanales anti-IL-1beta humana de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Más de 90% de la proteína detectada es IL-1 beta madura biológicamente activa. Los resultados observados se verificaron estadísticamente utilizando ensayos ANOVA de una vía. Los ejemplos de la reducción de la secreción de IL-1 beta por los compuestos de la invención se ilustran en la Figura 1.
Ejemplo 5
Efectos Analgésico y Anti-inflamatorio
Este ejemplo ilustra los beneficios analgésico y anti-inflamatorio de los compuestos de la presente invención utilizando un modelo de inflamación de edema de la pata inducido por carragenano.
Ratas Sprague Dawley macho adultas se sensibilizaron mediante una inyección subcutánea de carragenano (suspensión al 1%, 0,1 ml), en la cara plantar de la pata trasera derecha. Se administró oralmente una suspensión del compuesto en metilcelulosa al 0,5% o un vehículo (metilcelulosa al 0,5%) una hora después de la sensibilización con carragenano. La pata se marcó después con tinta indeleble a nivel del maleolo lateral de manera que la pata se pudiera sumergir en la celda del pletismómetro hasta esta marca. El pletismómetro permite las mediciones de pequeños cambios de volumen en la pata. Una hora después de la administración del compuesto o vehículo (o a las 2 hr de la sensibilización con carragenano), se realizó la prueba plantar seguido del registro del volumen de la pata.
Para la prueba plantar, cada rata se colocó en una base de vidrio precalentada. Ambas patas traseras del animal se estimularon con una fuente de calor radiante. Se registró la latencia de retirada de la pata de los estímulos. Un aumento de la latencia de respuesta de retirada de la pata se interpreta como una respuesta analgésica. Con cada animal se realizaron tres ensayos con el fin de obtener una latencia de retirada media. La latencia de la Pata Media (PWL) del grupo de ensayo se comparó con el grupo tratado con vehículo.
Para cada prueba del edema de la pata, se calcula el aumento del volumen de la pata para cada animal restando el volumen de la pata trasera izquierda del volumen de la pata trasera derecha (Diferencia de Volumen de la Pata = Volumen de la pata trasera derecha – Volumen de la pata trasera izquierda). Una inhibición del aumento de volumen de la pata se interpreta como una respuesta antiinflamatoria. Los resultados observados se verificaron estadísticamente utilizando Tests de comparación múltiple de Tukey para ANOVA. Los resultados se ilustran en la Figura 2.
Se evaluó el aumento de la latencia de retirada de la pata como respuesta a un estímulo térmico de un compuesto de la presente invención que es indicativo de respuesta analgésica.
También se evaluó la inhibición del edema de la pata inducido por carragenano de un compuesto de la presente invención que se interpreta como una respuesta anti-inflamatoria.
Ejemplo 6
N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es yoduro de metilo y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C16H20N2O; Peso Molecular: 256,3; Razón carga/masa: 256,2 (100,0%), 257,2 (18,3%), 258,2 (1,8%); Análisis elemental: C, 74,97; H, 7,86; N, 10,93; O, 6,24.
Ejemplo 7 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de
metilo y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C16H19ClN2O; Peso Molecular: 290,8 ; Razón carga/masa: 290,1 (100,0%),
292,1 (33,7%), 291,1 (18,3%), 293,1 (6,0%); Análisis elemental: C, 66,09; H, 6,59; Cl, 12,19; N, 9,63; O, 5,50.
Ejemplo 8 N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de 10 metilo y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C16H19FN2O; Peso Molecular: 274,3; Razón carga/masa: 274,1 (100,0%), 275,2 (17,6%), 276,2 (1,7%); Análisis elemental: C, 70,05; H, 6,98; F, 6,93; N, 10,21; O, 5,83.
Ejemplo 9 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de metilo y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C16H19BrN2O; Peso Molecular: 335,2; EM: 335,1/336,1; Razón carga/masa: 334,1 (100,0%), 336,1 (99,1%), 335,1 (18,3%), 337,1 (17,9%), 338,1 (1,7%); Análisis elemental: C, 57,32; H, 5,71; Br, 23,83; N, 8,36; O, 4,77.
imagen2
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de
metilo y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C17H22N2O; Peso Molecular: 270,4; Razón carga/masa: 270,2 (100,0%).
271,2 (19,4%), 272,2 (2,0%); Análisis elemental: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36; O, 5,92.
imagen3
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es O-TBS-210 cloroetanol y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C17H21FN2O2; Peso Molecular: 304,4; Razón carga/masa: 304,2 (100,0%), 305,2 (19,4%), 306,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 67,09; H, 6,95; F, 6,24; N, 9,20; O, 10,51.
imagen4
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-TBS-2
cloroetanol y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C17H21ClN2O2; Peso Molecular: 320,8; Razón carga/masa: 320,1
(100,0%), 322,1 (34,2%), 321,1 (19,4%), 323,1 (6,4%); Análisis elemental: C, 63,64; H, 6,60; Cl, 11,05; N, 8,73; O, 9,97.
Ejemplo 13 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-TBS-2
5 cloroetanol y Z es ciclopentilmetilamina. Fórmula: C17H21BrN2O2; Peso Molecular: 365,3; Razón carga/masa: 364,1 (100,0%), 366,1 (99,5%), 365,1 (19,4%), 367,1 (19,1%), 368,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 55,90; H, 5,79; Br, 21,88; N, 7,67; O, 8,76.
Ejemplo 14
N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es yoduro de metilo y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C17H22N2O; Peso Molecular: 270,4; Razón carga/masa: 270,2 (100,0%), 271,2 (19,4%), 272,2 (2,0%); Análisis elemental: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36; O, 5,92.
imagen5
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de metilo y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C17H21ClN2O; Peso Molecular: 304,8; EM: 305,1/306,1; Razón carga/masa: 304,1 (100,0%), 306,1 (33,9%), 305,1 (19,4%), 307,1 (6,3%); Análisis elemental: C, 66,99; H, 6,94; Cl, 11,63; N, 9,19; O, 20 5,25.
Ejemplo 16
N-(ciclohexilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de
metilo y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C17H21FN2O; Peso Molecular: 288,4; Razón carga/masa: 288,2 (100,0%),
289,2 (19,4%), 290,2 (2,0%); Análisis elemental: C, 70,81; H, 7,34; F, 6,59; N, 9,71; O, 5,55.
imagen6
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de metilo y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C17H21BrN2O; Peso Molecular: 349,3; EM: 351,1/352,1; Razón carga/masa: 348,1 (100,0%), 350,1 (99,3%), 349,1 (19,4%), 351,1 (19,0%), 352,1 (1,9%); Análisis elemental: C, 58,46; H, 6,06; Br,
10 22,88; N, 8,02; O, 4,58. Ejemplo 18 N-(ciclohexilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de 15 metilo y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C18H24N2O; Peso Molecular: 284,4; Razón carga/masa: 284,2 (100,0%), 285,2 (20,5%), 286,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 76,02; H, 8,51; N, 9,85; O, 5,63.
imagen7
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es O-TBS-2
cloroetanol y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C18H23FN2O2; Peso Molecular: 318,4; Razón carga/masa: 318,2
(100,0%), 319,2 (20,5%), 320,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 67,90; H, 7,28; F, 5,97; N, 8,80; O, 10,05.
imagen8
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-TBS-2
5 cloroetanol y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C18H23ClN2O2; Peso Molecular: 334,8; Razón carga/masa: 334,1 (100,0%), 336,1 (32,5%), 335,1 (20,3%), 337,1 (6,6%), 336,2 (1,9%); Análisis elemental: C, 64,57; H, 6,92; Cl, 10,59; N, 8,37; O, 9,56.
Ejemplo 21
4-bromo-N-(ciclohexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-TBS-2cloroetanol y Z es ciclohexilmetilamina. Fórmula: C18H23BrN2O2; Peso Molecular: 379,3; Razón carga/masa: 378,1 (100,0%), 380,1 (99,7%), 379,1 (20,5%), 381,1 (20,2%), 382,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 57,00; H, 6,11; Br, 21,07; N, 7,39; O, 8,44.
15 Ejemplo 22 N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H24N2O; Peso Molecular: 284,4; Razón carga/masa: 284,2 (100,0%), 285,2 20 (20,5%). 286,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 76,02; H, 8,51; N, 9,85; O, 5,63.
imagen9
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de
5 metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23ClN2O; Peso Molecular: 318,8; EM: 319,2/320,1; Razón carga/masa: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
Ejemplo 24
N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23FN2O; Peso Molecular: 302,4; Razón carga/masa: 302,2 (100,0%), 303,2 (20,5%), 304,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 71,50; H, 7,67; F, 6,28; N, 9,26; O, 5,29.
imagen10
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23BrN2O; Peso Molecular: 363,3; EM: 364,1/365,1; Razón carga/masa: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 59,51;
20 H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
imagen11
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de
metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H26N2O; Peso Molecular: 298,4; EM: 299,1; Razón carga/masa: 298,2
(100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36,
imagen12
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H26N2O2; Peso Molecular: 314,4; Razón carga/masa: 314,2 (100,0%), 315,2 (21,7%), 316,2 (2,6%); Análisis elemental: C, 72,58; H, 8,33; N, 8,91; O, 10,18.
Ejemplo 28
4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H23N3O; Peso Molecular: 309,4; Razón carga/masa: 309,2 (100,0%), 3310,2 (22,0%), 311,2 (2,5%); Análisis elemental: C, 73,76; H, 7,49; N, 13,58; O, 5,17.
imagen13
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluoroindol, Y es yoduro
de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H23F3N2O; Peso Molecular: 352,4; Razón carga/masa: 352,2
(100,0%), 353,2 (21,6%), 354,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 64,76; H, 6,58; F, 16,17; N, 7,95; O, 4,54.
imagen14
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es yoduro de etilo, y 10 Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H26N2O; Peso Molecular: 298,4; Razón carga/masa: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
imagen15
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25FN2O; Peso Molecular: 316,4; Razón carga/masa: 316,2 (100,0%),
317,2 (21,6%), 318,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 72,12; H, 7,96; F, 6,00; N, 8,85; O, 5,06.
imagen16
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O; Peso Molecular: 332,9; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%),
334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
imagen17
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razón carga/masa: 376,1 (100,0%); 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Ejemplo 34
15 N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O; Peso Molecular: 312,4; Razón carga/masa: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
imagen18
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O2; Peso Molecular: 328,4; Razón carga/masa: 328,2 (100,0%),
329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
imagen19
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es yoduro de 10 etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H25N3O; Peso Molecular: 323,4; Razón carga/masa: 323,2 (100,0%), 324,2 (23,1%), 325,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 74,27; H, 7,79; N, 12,99; O, 4,95.
imagen20
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluoroindol, Y es yoduro
de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H25F3N2O; Peso Molecular: 366,4; Razón carga/masa: 366,2
(100,0%), 367,2 (22,7%), 368,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 65,56; H, 6,88; F, 15,55; N, 7,65; O, 4,37.
imagen21
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es bromuro de n
propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O; Peso Molecular: 312,4; Razón carga/masa: 312,2 (100,0%),
313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27FN2O; Peso Molecular: 330,4; Razón carga/masa: 330,2 (100,0%), 331,2 (22,7%), 332,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 72,70; H, 8,24; F, 5,75; N, 8,48; O, 4,84.
10 Ejemplo 40 4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27ClN2O; Peso Molecular: 346,9; Razón carga/masa: 346,2 15 (100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
imagen23
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro
20 de n-propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27BrN2O; Peso Molecular: 391,3; Razón carga/masa: 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09.
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de
n-propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H30N2O; Peso Molecular: 326,5; Razón carga/masa 326,2 (100,0%),
327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
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10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H30N2O2; Peso Molecular: 342,5; Razón carga/masa: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,9%), 344,2 (3,1 %); Análisis elemental: C, 73,65; H, 8,83; N, 8,18; O, 9,34.
Ejemplo 44
4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H27N3O; Peso Molecular: 337,5; Razón carga/masa: 337,2 (100,0%), 338,2 (24,2%), 339,2 (3,0%); Análisis elemental: C, 74,74; H, 8,06; N, 12,45; O, 4,74.
Ejemplo 45 N-(cicloheptilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluoroindol, Y es bromuro
de n-propilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H27F3N2O; Peso Molecular: 380,4; Razón carga/masa: 380,2
(100,0%), 381,2 (23,8%), 382,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 66,30; H, 7,15; F, 14,98; N, 7,36; O, 4,21.
imagen26
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27ClN2O; Peso Molecular: 346,9; Razón carga/masa: 346,2 (100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
Ejemplo 47
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27BrN2O; Peso Molecular: 391,3; Razón carga/masa: 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09.
imagen27
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de
isopropilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H30N2O; Peso Molecular: 326,5; Razón carga/masa: 326,2
(100,0%), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de 10 isobutilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H29ClN2O; Peso Molecular: 360,9; Razón carga/masa: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,9%), 361,2 (23,8%), 363,2 (7,9%); Análisis elemental: C, 69,88; H, 8,10; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 4,43.
imagen29
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro de isobutilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H29BrN2O; Peso Molecular: 405,4; Razón carga/masa: 404,1 (100,0%), 406,1 (97,4%), 405,1 (23,5%), 407,1 (22,9%), 406,2 (2,7%), 408,2 (2,5%); Análisis elemental: C, 62,22; H, 7,21; Br, 19,71; N, 6,91; O, 3,95.
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de
isobutilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C22H32N2O; Peso Molecular: 340,5; Razón carga/masa: 340,3 (100,0%),
341,3 (24,2%), 342,3 (3,2%); Análisis elemental: C, 77,60; H, 9,47; N, 8,23; O, 4,70.
imagen31
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es O-t-butildimetilsilil2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H26N2O2; Peso Molecular: 314,4; Razón carga/masa: 314,2 (100,0%), 315,2 (21,7%), 316,2 (2,6%); Análisis elemental: C, 72,58; H, 8,33; N, 8,91; O, 10,18.
Ejemplo 53
N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25FN2O2; Peso Molecular: 332,4; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%), 333,2 (21,7%), 334,2 (2,6%); Análisis elemental: C, 68,65; H, 7,58; F, 5,72; N, 8,43; O, 9,63.
imagen32
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O2; Peso Molecular: 348,9; EM: 349,2/350,2; Razón carga/masa: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análisis elemental: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Ejemplo 55 4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O2; Peso Molecular: 393,3; EM: 393,2/394,2; Razón carga/masa: 392,1 (100,0%). 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Ejemplo 56 15 N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O2; Peso Molecular: 328,4; Razón carga/masa: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
Ejemplo 57 N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es O-t
butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O3; Peso Molecular: 344,4; Razón
carga/masa: 344,2 (100,0%), 345,2 (22,8%), 346,2 (3,1 %); Análisis elemental: C, 69,74; H, 8,19; N, 8,13; O, 13,93.
Ejemplo 58, 4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es O-t10 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H25N3O2; Peso Molecular: 339,4; Razón carga/masa: 339,2 (100,0%), 340,2 (23,1%), 341,2 (3,0%); Análisis elemental: C, 70,77; H, 7,42; N, 12,38; O, 9,43.
Ejemplo 59 N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluoroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H25F3N2O2; Peso Molecular: 382,4; Razón carga/masa: 382,2 (100,0%), 383,2 (22,7%), 384,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 62,81; H, 6,59; F, 14,90; N, 7,33; O, 8,37.
imagen33
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es bromuro de n
butilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H30N2O; Peso Molecular: 326,5; Razón carga/masa: 326,2 (100,0%),
327,2 (23,8%). 328,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
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10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es bromuro de n-butilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H29FN2O; Peso Molecular: 344,5; Razón carga/masa: 344,2 (100,0%), 345,2 (23,8%), 346,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,22; H, 8,49; F, 5,52; N, 8,13; O, 4,64.
Ejemplo 62
1-butil-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de n-butilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H29ClN2O; Peso Molecular: 360,9; Razón carga/masa: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,9%), 361,2 (23,8%), 363,2 (7,9%); Análisis elemental: C, 69,88; H, 8,10; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 4,43.
imagen35
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro
5 de n-butilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H29BrN2O; Peso Molecular: 405,4; Razón carga/masa: 404,1 (100,0%), 406,1 (97,4%), 405,1 (23,5%), 407,1 (22,9%), 406,2 (2,7%), 408,2; Análisis elemental: C, 62,22; H, 7,21; Br, 19,71; N, 6,91; O, 3,95.
Ejemplo 64
1-butil-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de n-butilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C22H32N2O; Peso Molecular: 340,5; Razón carga/masa: 340,3 (100,0%), 341,3 (24,2%), 342,3 (3,2%); Análisis elemental: C, 77,60; H, 9,47; N, 8,23; O, 4,70.
Ejemplo 65 15 N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloropropanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27FN2O2; Peso Molecular: 346,4; Razón carga/masa: 346,2 (100,0%), 3,47,2 (22,8%), 348,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 69,34; H, 7,86; F, 5,48; N, 8,09; O, 20 9,24.
Ejemplo 66 4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloropropanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27ClN2O2; Peso Molecular: 362,9; Razón carga/masa: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%). 365,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Ejemplo 67
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloropropanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27BrN2O2; Peso Molecular: 407,3; Razón carga/masa: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
15 Ejemplo 68 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H24N2O; Peso Molecular: 296,4; Razón carga/masa: 296,2 20 (100,0%), 297,2 (21,6%), 298,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 76,99; H, 8,16; N, 9,45; O, 5,40.
Ejemplo 69 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de
5 metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23ClN2O; Peso Molecular: 330,9; EM: 331,2/332,2; Razón carga/masa: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%). 332,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Ejemplo 70
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23FN2O; Peso Molecular: 314,4; Razón carga/masa: 314,2 (100,0%), 315,2 (21,6%), 316,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 72,58; H, 7,37; F, 6,04; N, 8,91; O, 5,09.
Ejemplo 71 15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23BrN2O; Peso Molecular: 375,3; EM: 375,1/376,1; Razón carga/masa: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,81;
20 H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
imagen36
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de 5 metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H26N2O; Peso Molecular: 310,4; EM: 311,1; Razón carga/masa: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Ejemplo 73 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H26N2O2; Peso Molecular: 326,4; Razón carga/masa: 326,2 (100,0%), 327,2 (22,7%), 328,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58; O, 9,80.
Ejemplo 74
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
15
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H23N3O; Peso Molecular: 321,4; Razón carga/masa: 321,2 (100,0%), 322,2 (23,0%), 323,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07; O, 4,98.
Ejemplo 75 20 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluroindol, Y es yoduro de
metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H23F3N2O; Peso Molecular: 364,4; Razón carga/masa:
364,2 (100,0%), 365,2 (22,7%), 366,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 65,92; H, 6,36; F, 15,64; N, 7,69; O, 4,39.
imagen37
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H26N2O; Peso Molecular: 310,4; Razón carga/masa: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
10 Ejemplo 77 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25FN2O; Peso Molecular: 328,4; Razón carga/masa: 328,2 15 (100,0%), 329,2 (22,7%), 330,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 7,67; F. 5,78; N, 8,53; O, 4,87.
Ejemplo 78 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de 20 etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O; Peso Molecular: 344,9; Razón carga/masa: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%). 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Ejemplo 79 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de
5 etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razón carga/masa: 388,1 (100,0%). 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Ejemplo 80
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razón carga/masa: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; 0, 4,93.
Ejemplo 81 15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O2; Peso Molecular: 340,5; Razón carga/masa: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1 %); Análisis elemental: C, 74-08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Ejemplo 82 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-etil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H25N3O; Peso Molecular: 335,4; Razón carga/masa: 335,2
(100,0%), 336,2 (24,1%). 337,2 (3,0%); Análisis elemental: C, 75,19; H, 7,51; N, 12,53; O, 4,77.
Ejemplo 83 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluoroindol, Y es yoduro 10 de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H25F3N2O; Peso Molecular: 378,4; Razón carga/masa: 378,2 (100,0%), 379,2 (23,8%), 380,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 66,65; H, 6,66; F, 15,06; N, 7,40; O, 4,23.
imagen38
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento, descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es bromuro de n
propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina: Fórmula: C21H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razón carga/masa: 324,2
(100,0%). 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Ejemplo 85 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es bromuro
de n-propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27FN2O; Peso Molecular: 342,5; Razón carga/masa:
342,2 (100,0%), 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; O, 4,67.
Ejemplo 86 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27ClN2O; Peso Molecular: 358,9; Razón carga/masa: 358,2 (100,0%), 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,9%); Análisis elemental: C, 70,28; H, 7,58; Cl, 9,88; N, 7,81; O, 4,46.
Ejemplo 87
15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27BrN2O; Peso Molecular: 403,4; EM: 405,1/406,2; Razón carga/masa: 404,1 (100,0%), 402,1 (99,8%), 403,1 (23,8%), 405,1 (23,4%). 406,1 (2,8%); Análisis elemental: C,
20 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97.
Ejemplo 88 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de
n-propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H30N2O; Peso Molecular: 338,5; Razón carga/masa:
338,2 (100,0%), 339,2 (24,9%), 340,2 (3,2%); Análisis elemental: C, 78,06; H, 8,93; N, 8,28; O, 4,73.
Ejemplo 89 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H30N2O2; Peso Molecular: 354,5; Razón carga/masa: 354,2 (100,0%), 355,2 (25,0%), 356,2 (3,4%); Análisis elemental: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90; O, 9,03.
Ejemplo 90
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es bromuro de n-propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H27N3O; Peso Molecular: 349,5; Razón carga/masa: 349,2 (100,0%), 350,2 (25,3%), 351,2 (3,3%); Análisis elemental: C, 75,61; H, 7,79; N, 12,02; O, 4,58.
Ejemplo 91 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluoroindol, Y es bromuro
5 de n-propilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H27F3N2O; Peso Molecular: 392,5; Razón carga/masa: 392,2 (100,0%), 393,2 (24,9%), 394,2 (3,2%); Análisis elemental: C, 67,33; H, 6,93; F, 14,52; N, 7,14; O, 4,08.
Ejemplo 92
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razón carga/masa: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Ejemplo 93 15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isopropil-1-H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27FN2O; Peso Molecular: 342,5; Razón carga/masa: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; O, 20 4,67.
Ejemplo 94 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de
5 isopropilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27ClN2O; Peso Molecular: 358,9; Razón carga/masa: 358,2 (100,0%), 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,9%); Análisis elemental: C, 70,28; H, 7,58; Cl, 9,88; N, 7,81; O, 4,46.
Ejemplo 95
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27BrN2O; Peso Molecular: 403,4; Razón carga/masa: 404,1 (100,0%), 402,1 (99,8%), 403,1 (23,8%), 405,1 (23,4%), 406,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97.
15 Ejemplo 96
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H30N2O; Peso Molecular: 338,5; Razón carga/masa: 20 338,2 (100,0%). 339,2 (24,9%), 340,2 (3,2%); Análisis elemental: C, 78,06; H, 8,93; N, 8,28; O, 4,73.
Ejemplo 97 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es bromuro
de isobutilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H29FN2O; Peso Molecular: 356,5; Razón carga/masa:
356,2 (100,0%), 357,2 (24,9%), 358,2 (3,2%); Análisis elemental: C, 74,12; H, 8,20; F, 5,33; N, 7,86; O, 4,49.
Ejemplo 98 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,cloro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de isobutilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H29ClN2O; Peso Molecular: 372,9; Razón carga/masa: 372,2 (100,0%), 374,2 (35,1%), 373,2 (24,9%), 375,2 (8,2%), 376,2 (1,0%); Análisis elemental: C, 70,85; H, 7,84; Cl, 9,51; N, 7,51; O, 4,29.
Ejemplo 99
15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro de isobutilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H29BrN2O; Peso Molecular: 417,4; Razón carga/masa: 416,1 (100,0%), 418,1 (97,5%), 417,1 (24,5%), 419,1 (23,9%), 418,2 (3,0%), 420,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 63,31;
20 H, 7,00; Br, 19,14; N, 6,71; O, 3,83.
Ejemplo 100 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de
isobutilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C23H32N2O; Peso Molecular: 352,5; Razón carga/masa:
352,3 (100,0%), 353,3 (25,3%), 354,3 (3,5%); Análisis elemental: C, 78,36; H, 9,15; N, 7,95; O, 4,54.
Ejemplo 101 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es indol, Y es O-t-butildimetilsilil2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H26N2O2; Peso Molecular: 326,4; Razón carga/masa: 326,2 (100,0%), 327,2 (22,7%), 328,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58; O, 9,80.
Ejemplo 102
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
15
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25FN2O2; Peso Molecular: 344,4; Razón carga/masa: 344,2 (100,0%), 345,2 (22,7%), 346,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 69,74; H, 7,32; F, 5,52; N, 8,13; O, 9,29.
Ejemplo 103 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(2-hidroxietil)1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O2; Peso Molecular: 360,9; EM: 361,2/362,1; Razón carga/masa: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%). 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 8,87.
Ejemplo 104 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
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10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O2; Peso Molecular: 405,3; Razón carga/masa: 406,1 (100,0%), 404,1 (99,8%), 405,1 (22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89.
Ejemplo 105 15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida.
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O2; Peso Molecular: 340,5; Razón carga/masa: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Ejemplo 106 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metoxiindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O3; Peso Molecular: 356,5; Razón carga/masa: 356,2 (100,0%), 357,2 (23,9%), 358,2 (3,3%); Análisis elemental: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; O, 13,47.
Ejemplo 107
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cianoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H25N3O2; Peso Molecular: 351,4; Razón carga/masa: 351,2 (100,0%), 352,2 (24,2%), 353,2 (3,2%); Análisis elemental: C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96; O, 9,10.
Ejemplo 108
15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-trifluoroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H25F3N2O2; Peso Molecular: 394,4; Razón carga/masa: 394,2 (100,0%), 395,2 (23,8%), 396,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 63,95; H, 6,39; F, 14,45; N,
20 7,10; O, 8,11.
Ejemplo 109 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es bromuro
de n-butilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H29FN2O; Peso Molecular: 356,5; Razón carga/masa:
356,2 (100,0%), 357,2 (24,9%), 358,2 (3,2%); Análisis elemental: C, 74,12; H, 8,20; F, 5,33; N, 7,86; O, 4,49.
Ejemplo 110 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es bromuro de n-butilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H29ClN2O; Peso Molecular: 372,9; Razón carga/masa: 372,2 (100,0%), 374,2 (35,1%), 373,2 (24,9%), 375,2 (8,2%), 376,2 (1,0%); Análisis elemental: C, 70,85; H, 7,84; Cl, 9,51; N, 7,51; O, 4,29.
Ejemplo 111
15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-butil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es bromuro de n-butilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H29BrN2O; Peso Molecular: 417,4; Razón carga/masa: 416,1 (100,0%), 418,1 (97,5%), 417,1 (24,5%), 419,1 (23,9%), 418,2 (3,0%), 420,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 63,31;
20 H, 7,00; Br, 19,14; N, 6,71; O, 3,83.
Ejemplo 112 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es bromuro de
n-butilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C23H32N2O; Peso Molecular: 352,5; Razón carga/masa: 352,3
(100,0%), 353,3 (25,3%), 354,3 (3,5%); Análisis elemental: C, 78,36; H, 9,15; N, 7,95; O, 4,54.
Ejemplo 113 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida
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10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloropropanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27FN2O2; Peso Molecular: 358,4; Razón carga/masa: 358,2 (100,0%), 359,2 (23,8%), 360,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 70,37; H, 7,59; F, 5,30; N, 7,82; O, 8,93.
Ejemplo 114
15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloropropanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27ClN2O2; Peso Molecular: 374,9; Razón carga/masa: 374,2 (100,0%), 376,2 (35,1%), 375,2 (23,8%), 377,2 (7,9%), 378,2 (1,0%); Análisis elemental: C,
20 67,28; H, 7,26; Cl, 9,46; N, 7,47; O, 8,54.
Ejemplo 115 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloropropanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27BrN2O2; Peso Molecular: 419,4; Razón carga/masa: 420,1 (100,0%), 418,1 (99,6%), 419,1 (23,7%), 421,1 (23,4%), 422,1 (3,1%); Análisis elemental: C, 60,15; H, 6,49; Br, 19,05; N, 6,68; O, 7,63.
Ejemplo 116
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloropropanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H30N2O2; Peso Molecular: 354,5; Razón carga/masa: 354,2 (100,0%), 355,2 (25,0%), 356,2 (3,4%); Análisis elemental: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90; O, 9,03.
imagen39
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C18H23ClN2O; Peso Molecular: 318,8; Razón carga/masa: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 20 5,02.
imagen40
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de
metilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C18H23FN2O; Peso Molecular: 302,4; Razón carga/masa: 302,2 (100,0%),
303,2 (20,5%), 304,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 71,50; H, 7,67; F, 6,28; N, 9,26; O, 5,29.
imagen41
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C18H23BrN2O; Peso Molecular: 363,3; Razón carga/masa: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
imagen42
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de metilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C19H26N2O; Peso Molecular: 298,4; Razón carga/masa: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
imagen43
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C19H25FN2O; Peso Molecular: 316,4; Razón carga/masa: 316,2 (100,0%), 317,2
(21,6%), 318,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 72,12; H, 7,96; F, 6,00; N, 8,85; O, 5,06.
imagen44
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de 10 etilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C19H25ClN2O; Peso Molecular: 332,9; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%). 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
imagen45
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razón carga/masa: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
imagen46
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C20H28N2O; Peso Molecular: 312,4; Razón carga/masa: 312,2 (100,0%), 313,2
(22,7%), 314,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
imagen47
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C19H25FN2O2; Peso Molecular: 332,4; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%), 333,2 (21,7%), 334,2 (2,6%); Análisis elemental: C, 68,65; H, 7,58; F, 5,72; N, 8,43; O, 9,63.
Ejemplo 126 15 4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C19H25ClN2O2; Peso Molecular: 348,9; Razón carga/masa: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análisis elemental: C, 65,41; H, 7,22; Cl,
20 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
imagen48
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C19H25BrN2O2; Peso Molecular: 393,3; Razón carga/masa: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Ejemplo 128
N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es ciclohexiletilamina. Fórmula: C20H28N2O2; Peso Molecular: 328,4; Razón carga/masa: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
imagen49
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C19H25ClN2O; Peso Molecular: 332,9; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
imagen50
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razón carga/masa: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Ejemplo 131
N-(2-cicloheptiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C20H28N2O; Peso Molecular: 312,4; Razón carga/masa: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Ejemplo 132
4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C20H27ClN2O; Peso Molecular: 346,9; Razón carga/masa: 346,2 (100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
imagen51
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es yoduro de
5 etilo, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C20H27BrN2O; Peso Molecular: 391,3; Razón carga/masa: 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09.
Ejemplo 134
N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C21H30N2O; Peso Molecular: 326,5; Razón carga/masa: 326,2 (100,0%), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
Ejemplo 135
15 4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C20H27ClN2O2; Peso Molecular: 362,9; Razón carga/masa: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,19; H, 7,50; Cl,
20 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Ejemplo 136 4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromoindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C20H27BrN2O2; Peso Molecular: 407,3; Razón carga/masa: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
Ejemplo 137
N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptiletilamina. Fórmula: C21H30N2O2; Peso Molecular: 342,5; Razón carga/masa: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,9%), 344,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 73,65; H, 8,83; N, 8,18; O, 9,34.
imagen52
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23CN2O; Peso Molecular: 318,8; Razón carga/masa: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 20 5,02.
imagen53
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-bromoindol, Y es yoduro de
5 metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23BrN2O; Peso Molecular: 363,3; Razón carga/masa: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
Ejemplo 140
N-(cicloheptilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-metilindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H26N2O; Peso Molecular: 298,4; Razón carga/masa: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
imagen54
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-cloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O; Peso Molecular: 332,9; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
imagen55
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razón carga/masa: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Ejemplo 143
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O; Peso Molecular: 312,4; Razón carga/masa: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Ejemplo 144
5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O2; Peso Molecular: 348,9; Razón carga/masa: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análisis elemental: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Ejemplo 145 6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O2; Peso Molecular: 393,3; Razón carga/masa: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
imagen56
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O2; Peso Molecular: 328,4; Razón carga/masa: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
Ejemplo 147
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23ClN2O; Peso Molecular: 318,8; Razón carga/masa: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
imagen57
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23BrN2O; Peso Molecular: 363,3; Razón carga/masa: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
Ejemplo 149
N-(cicloheptilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-metilindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H26N2O; Peso Molecular: 298,4; Razón carga/masa: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
Ejemplo 150
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-cloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O; Peso Molecular: 332,9; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
imagen58
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-bromoindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razón carga/masa: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
imagen59
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O; Peso Molecular: 312,4; Razón carga/masa: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
10 Ejemplo 153 6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida)
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O2; Peso Molecular: 348,9; Razón 15 carga/masa: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análisis elemental: C, 65,41; H, 7,22; Cl,
10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Ejemplo 154
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O2; Peso Molecular: 393,3; Razón carga/masa: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
imagen60
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-metilindol, Y es O-t
butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O2; Peso Molecular: 328,4; Razón
carga/masa: 328,2 (100,0%), 329,2 (22;8%), 330,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
imagen61
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23ClN2O; Peso Molecular: 318,8; Razón carga/masa: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análisis elemental: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
Ejemplo 157 (no parte de la invención)
15 7-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H23BrN2O; Peso Molecular: 363,3; Razón carga/masa: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 20 4,40.
Ejemplo 158 (no parte de la invención)
N-(cicloheptilmetil)-1,7-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-metilindol, Y es yoduro de
metilo, y Z es cicloheptilmetilamina.. Fórmula: C19H26N2O; Peso Molecular: 298,4; Razón carga/masa: 298,2, (100,0%),
299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 76,47; H, 8,78; N, .9,39; O, 5,36.
imagen62
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-cloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O; Peso Molecular: 332,9; Razón carga/masa: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
10 Ejemplo 160 (no parte de la invención) 7-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razón carga/masa: 376,1 (100,0%), 15 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O,
4,24.
Ejemplo 161 (no parte de la invención)
N-(cicloheptilmetil)-1-etil-7-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-metilindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N20; Peso Molecular: 312,4; Razón carga/masa: 312,2 (100,0%),
313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
imagen63
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-cloroindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O2; Peso Molecular: 348,9; Razón carga/masa: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análisis elemental: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Ejemplo 163 (no parte de la invención)
7-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
10
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O2; Peso Molecular: 393,3; Razón carga/masa: 392,1-(100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
15 Ejemplo 164 (no parte de la invención) N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H28N2O2; Peso Molecular: 328,4; Razón 20 carga/masa: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
Ejemplo 165 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-cloroindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23ClN2O; Peso Molecular: 330,9; Razón carga/masa: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Ejemplo 166
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23BrN2O; Peso Molecular: 375,3; Razón carga/masa: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
15 Ejemplo 167 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H26N2O; Peso Molecular: 310,4; 20 Razón carga/masa: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Ejemplo 168 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-cloroindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O; Peso Molecular: 344,9; Razón carga/masa: 344,2
(100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Ejemplo 169 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razón carga/masa: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Ejemplo 170
15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razón carga/masa: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Ejemplo 171 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3, carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O2; Peso Molecular: 360,9; Razón carga/masa: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%), 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 8,87.
Ejemplo 172
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O2; Peso Molecular: 405,3; Razón carga/masa: 406,1 (100,0%), 404,1 (99,8%), 405,1 (22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89.
Ejemplo 173
15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 5-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O2; Peso Molecular: 340,5; Razón carga/masa: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Ejemplo 174 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23ClN2O; Peso Molecular: 330,9; Razón carga/masa: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análisis Elemental: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Ejemplo 175 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23BrN2O; Peso Molecular: 375,3; Razón carga/masa: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%). 378,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
Ejemplo 176 15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-metilindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H26N2O; Peso Molecular: 310,4; Razón carga/masa: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Ejemplo 177 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-cloroindol, Y es yoduro de
etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O; Peso Molecular: 344,9; Razón carga/masa: 344,2
(100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Ejemplo 178 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-bromoindol, Y es yoduro de
10 etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razón carga/masa: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Ejemplo 179
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razón carga/masa: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Ejemplo 180 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-cloroindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O2; Peso Molecular: 360,9; Razón carga/masa: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%), 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 8,87.
Ejemplo 181
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O2; Peso Molecular: 405,3; Razón carga/masa: 406,1 (100,0%), 404,1 (99,8%), 405,1 (22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89.
15 Ejemplo 182
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 6-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O2; Peso Molecular: 340,5; 20 Razón carga/masa: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Ejemplo 183 (no parte de la invención) N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-7-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-cloroindol, Y es yoduro de
5 metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23ClN2O; Peso Molecular: 330,9; Razón carga/masa: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Ejemplo 184 (no parte de la invención)
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-7-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H23BrN2O; Peso Molecular: 375,3; Razón carga/masa: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
15 Ejemplo 185 (no parte de la invención) N-(biciclo[2,2,2-]octan-1-ilmetil)-1,7-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-metilindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H26N2O; Peso Molecular: 310,4; Razón carga/masa: 310,2 20 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Ejemplo 186 (no parte de la invención) N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-7-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-cloro .indol, Y es yoduro de
etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O; Peso Molecular: 344,9; Razón carga/masa; 344,2
(100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Ejemplo 187 (no parte de la invención) N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-7-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razón carga/masa: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Ejemplo 188 (no parte de la invención) 15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-7-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-metilindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razón carga/masa: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Ejemplo 189 (no parte de la invención) N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-7-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O2; Peso Molecular: 360,9; Razón carga/masa: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%), 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 8,87.
Ejemplo 190 (no parte de la invención) N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-7-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-bromoindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O2; Peso Molecular: 405,3; Razón carga/masa: 406,1 (100,0%), 404,1 (99,8%), 405,1 (22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89.
Ejemplo 191 (no parte de la invención) 15 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 7-metilindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H28N2O2; Peso Molecular: 340,5; Razón carga/masa: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
imagen64
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-fluoroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22ClFN2O; Peso Molecular: 336,8; Razón carga/masa: 336,1 (100,0%), 338,1 (34,1%), 337,1 (20,5%), 339,1 (6,6%); Análisis elemental: C, 64,18; H, 6,58; Cl, 10,53; F, 5,64; N, 8,32; O, 4,75.
Ejemplo 193
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-fluoroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22BrFN2O; Peso Molecular: 381,3; Razón carga/masa: 380,1 (100,0%), 382,1 (99,5%), 381,1 (20,5%), 383,1 (20,1 %), 384,1 (2,1 %); Análisis elemental: C, 56,70; H, 5,82; Br, 20,96; F, 4,98; N, 7,35; O, 4,20.
Ejemplo 194 15 N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-fluoroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25FN2O; Peso Molecular: 316,4; Razón carga/masa: 316,2 (100,0%), 317,2 (21,6%), 318,2 (2,4%); Análisis elemental: C, 72,12; H, 7,96; F, 6,00; N, 8,85; O, 5,06.
imagen65
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-fluoroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24ClFN2O; Peso Molecular: 350,9; Razón carga/masa: 350,2 (100,0%), 352,2 (34,4%), 351,2 (21,6%), 353,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 65,04; H, 6,89; Cl, 10,10; F, 5,41; N, 7,98; O, 4,56.
Ejemplo 196
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida
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10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-fluoroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrFN2O; Peso Molecular: 395,3; Razón carga/masa: 394,1 (100,0%), 396,1 (99,7%), 395,1 (21,6%), 397,1 (21,2%), 398,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 57,73; H, 6,12; Br, 20,21; F, 4,81; N, 7,09; O, 4,05.
Ejemplo 197 15 N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-fluoroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27FN2O; Peso Molecular: 330,4; Razón carga/masa: 330,2 (100,0%), 331,2 (22,7%), 332,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 72,70; H, 8,24; F, 5,75; N, 8,48; O, 4,84.
Ejemplo 198 4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-fluoroindol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H26ClFN2O; Peso Molecular: 364,9; Razón carga/masa: 364,2 (100,0%), 366,2 (34,6%), 365,2 (22,7%), 367,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 65,83; H, 7,18; Cl, 9,72; F, 5,21; N, 7,68; O, 4,38.
Ejemplo 199
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-fluoroindol, Y es bromuro de isopropilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H26BrFN2O; Peso Molecular: 409,3; Razón carga/masa: 408,1 (100,0%), 410,1 (99,9%), 409,1 (22,7%), 411,1 (22,3%), 412,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,68; H, 6,40; Br, 19,52; F, 4,64; N, 6,84; O, 3,91.
Ejemplo 200 15 4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-fluoroindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24ClFN2O2; Peso Molecular: 366,9; Razón carga/masa: 366,2 (100,0%), 368,1 (32,0%), 367,2 (20,9%), 369,2 (6,9%), 368,2 (2,6%); Análisis elemental: C, 62,20; H,
20 6,59; Cl, 9,66; F, 5,18; N, 7,64; O, 8,72.
Ejemplo 201 4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-fluoroindol, Y es
5 O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrFN2O2; Peso Molecular: 411,3; Razón carga/masa: 410,1 (100,0%), 412,1 (99,9%), 411,1 (21,6%), 413,1 (21,3%), 414,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 55,48; H, 5,88; Br, 19,43; F, 4,62; N, 6,81; O, 7,78.
Ejemplo 202
N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-fluoroindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27FN2O2; Peso Molecular: 346,4; Razón carga/masa: 346,2 (100,0%), 347,2 (22,8%), 348,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 69,34; H, 7,86; F, 5,48; N, 8,09; O, 9,24.
15 Ejemplo 203
4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dicloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22Cl2N2O; Peso Molecular: 353,3; Razón carga/masa: 352,1 20 (100,0%), 354,1 (66,1%), 353,1 (20,5%), 355,1 (13,3%), 356,1 (11,6%), 357,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 61,19; H,
6,28; Cl, 20,07; N, 7,93; O, 4,53.
imagen66
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-cloroindol, Y es
5 yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22ClFN2O; Peso Molecular: 336,8; Razón carga/masa: 336,1 (100,0%), 338,1 (34,1%), 337,1 (20,5%), 339,1 (6,6%); Análisis elemental: C, 64,18; H, 6,58; Cl, 10,53; F, 5,64; N, 8,32; O, 4,75.
Ejemplo 205
4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22BrClN2O; Peso Molecular: 397,7; Razón carga/masa: 398,1 (100,0%), 396,1 (76,1%), 400,1 (25,8%), 399,1 (20,3%), 397,1 (15,6%), 401,1 (5,0%); Análisis elemental: C, 54,36; H, 5,58; Br, 20,09; Cl, 8,91; N, 7,04; O, 4,02.
15 Ejemplo 206
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25ClN2O; Peso Molecular: 332,9; Razón carga/masa: 332,2 20 (100,0%). 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análisis elemental: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
imagen67
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-cloroindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24ClFN2O; Peso Molecular: 350,9; Razón carga/masa: 350,2 (100,0%), 352,2 (34,4%), 351,2 (21,6%), 353,2 (7,1 %); Análisis elemental: C, 65,04; H, 6,89; Cl, 10,10; F, 5,41; N, 7,98; O, 4,56.
Ejemplo 208
4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dicloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24Cl2N2O; Peso Molecular: 367,3; Razón carga/masa: 366,1 (100,0%), 368,1 (66,3%), 367,1 (21,6%), 369,1 (14,0%), 370,1 (11,8%), 371,1 (2,3%); Análisis elemental: C, 62,13; H, 6,59; Cl, 19,30; N, 7,63; O, 4,36.
15 Ejemplo 209
4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-cloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrClN2O; Peso Molecular: 411,8; Razón carga/masa: 412,1 20 (100,0%), 410,1 (76,0%), 414,1 (26,0%), 413,1 (21,3%), 411,1 (16,4%), 415,1 (5,3%); Análisis elemental: C, 55,42; H,
5,87; Br, 19,41; Cl, 8,61; N, 6,80; O, 3,89.
imagen68
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-cloroindol, Y es
yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27ClN2O; Peso Molecular: 346,9; Razón carga/masa: 346,2
(100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
Ejemplo 211 6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-cloroindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24ClFN2O2; Peso Molecular: 366,9; Razón carga/masa: 366,2 (100,0%), 368,1 (32,0%), 367,2 (20,9%), 369,2 (6,9%), 368,2 (2,6%); Análisis elemental: C, 62,20; H, 6,59; Cl, 9,66; F, 5,18; N, 7,64; O, 8,72.
Ejemplo 212
15 4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dicloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24Cl2N2O2; Peso Molecular: 383,3; Razón carga/masa: 382,1 (100,0%), 384,1 (66,6%), 383,1 (21,6%), 385,1 (14,1 %), 386,1 (11,9%), 387,1 (2,4%); Análisis
20 elemental: C, 59,53; H, 6,31; Cl, 18,50; N, 7,31; O, 8,35.
Ejemplo 213 4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-cloroindol, Y es O
5 t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrClN2O2; Peso Molecular: 427,8; Razón carga/masa: 428,1 (100,0%), 426,1 (75,8%), 430,1 (26,2%), 429,1 (21,4%), 427,1 (16,4%), 431,1 (5,3%); Análisis elemental: C, 53,35; H, 5,66; Br, 18,68; Cl, 8,29; N, 6,55; O, 7,48.
Ejemplo 214
6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27ClN2O2; Peso Molecular: 362,9; Razón carga/masa: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
15 Ejemplo 215
6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22BrClN2O; Peso Molecular: 397,7; Razón carga/masa: 20 398,1 (100,0%), 396,1 (76,1%), 400,1 (25,8%), 399,1 (20,3%), 397,1 (15,6%), 401,1 (5,0%); Análisis elemental: C,
54,36; H, 5,58; Br, 20,09; Cl, 8,91; N, 7,04; O, 4,02.
Ejemplo 216 6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-bromoindol, Y es
5 yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22BrFN2O; Peso Molecular: 381,3; Razón carga/masa: 380,1 (100,0%), 382,1 (99,5%), 381,1 (20,5%), 383,1 (20,1 %), 384,1 (2,1%); Análisis elemental: C, 56,70; H, 5,82; Br, 20,96; F, 4,98; N, 7,35; O, 4,20.
Ejemplo 217
4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dibromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C18H22Br2N2O; Peso Molecular: 442,2; Razón carga/masa: 442,0 (100,0%), 440,0 (50,8%), 444,0 (50,3%), 443,0 (20,4%), 441,0 (10,4%), 445,0 (10,0%), 446,0 (1,1%); Análisis elemental: C, 48,89; H, 5,01; Br, 36,14; N, 6,34; O, 3,62.
15 Ejemplo 218
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razón carga/masa: 376,1 20 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18;
N, 7,42; O, 4,24.
imagen69
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-bromoindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrFN2O; Peso Molecular: 395,3; Razón carga/masa: 394,1 (100,0%), 396,1 (99,7%). 395,1 (21,6%), 397,1 (21,2%), 398,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 57,73; H, 6,12; Br, 20,21; F, 4,81; N, 7,09; O, 4,05.
Ejemplo 220
6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrClN2O; Peso Molecular: 411,8; Razón carga/masa: 412,1 (100,0%), 410,1 (76,0%), 414,1 (26,0%), 413,1 (21,3%), 411,1 (16,4%), 415,1 (5,3%); Análisis elemental: C, 55,42; H, 5,87; Br, 19,41; Cl, 8,61; N, 6,80; O, 3,89.
15 Ejemplo 221
4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dibromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24Br2N2O; Peso Molecular: 456,2; Razón carga/masa: 456,0 20 (100,0%), 454,0 (50,8%), 458,0 (50,4%), 457,0 (21,4%), 455,0 (11,0%), 459,0 (10,6%), 460,0 (1,2%); Análisis elemental:
C, 50,02; H, 5,30; Br, 35,03; N, 6,14; O, 3,51.
imagen70
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-bromoindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27BrN2O; Peso Molecular: 391,3; Razón carga/masa: 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09.
Ejemplo 223
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-bromoindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrFN2O2; Peso Molecular: 411,3; Razón carga/masa: 410,1 (100,0%), 412,1 (99,9%), 411,1 (21,6%), 413,1 (21,3%), 414,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 55,48; H, 5,88; Br, 19,43; F, 4,62; N, 6,81; O, 7,78.
15 Ejemplo 224
6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida)
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-bromoindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24BrClN2O2; Peso Molecular: 427,8; Razón 20 carga/masa: 428,1 (100,0%), 426,1 (75,8%), 430,1 (26,2%), 429,1 (21,4%), 427,1 (16,4%), 431,1 (5,3%); Análisis
elemental: C, 53,35; H, 5,66; Br, 18,68; Cl, 8,29; N, 6,55; O, 7,48.
Ejemplo 225 4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dibromoindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C19H24Br2N2O2; Peso Molecular: 472,2; Razón carga/masa: 472,0 (100,0%), 470,0 (50,7%), 474,0 (50,6%), 473,0 (21,5%), 471,0 (11,0%), 475,0 (10,6%), 476,0 (1,3%); Análisis elemental: C, 48,33; H, 5,12; Br, 33,84; N, 5,93; O, 6,78.
Ejemplo 226
6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-bromoindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H27BrN2O2; Peso Molecular: 407,3; Razón carga/masa: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
15 Ejemplo 227
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-fluoroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22ClFN2O; Peso Molecular: 348,8; Razón 20 carga/masa: 348,1 (100,0%), 350,1 (34,3%), 349,1 (21,6%), 351,1 (7,0%); Análisis elemental: C, 65,42; H, 6,36; Cl,
10,16; F, 5,45; N, 8,03; O, 4,59.
Ejemplo 228 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-fluoroindol, Y es
5 yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22BrFN2O; Peso Molecular: 393,3; Razón carga/masa: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,7%), 393,1 (21,6%), 395,1 (21,2%), 396,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 58,02; H, 5,64; Br, 20,32; F, 4,83; N, 7,12; O, 4,07.
Ejemplo 229
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
10
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-fluoroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25FN2O; Peso Molecular: 328,4; Razón carga/masa: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,7%), 330,2 (2,7%); Análisis elemental: C, 73,14; H, 7,67; F, 5,78; N, 8,53; O, 4,87.
15 Ejemplo 230 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-fluoroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24ClFN2O; Peso Molecular: 362,9; Razón 20 carga/masa: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,6%), 363,2 (22,7%), 365,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,20; H, 6,67; Cl,
9,77; F, 5,24; N, 7,72; O, 4,41.
Ejemplo 231 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-fluoroindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24BrFN2O; Peso Molecular: 407,3; Razón carga/masa: 406,1 (100,0%), 408,1 (99,9%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,3%), 410,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,97; H, 5,94; Br, 19,62; F, 4,66; N, 6,88; O, 3,93.
Ejemplo 232
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-fluoroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27FN2O; Peso Molecular: 342,5; Razón carga/masa: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; O, 4,67.
15 Ejemplo 233
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-fluoroindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24ClFN2O2; Peso Molecular: 378,9; 20 Razón carga/masa: 378,2 (100,0%), 380,1 (32,0%), 379,2 (22,0%), 381,2 (7,3%), 380,2 (2,9%); Análisis elemental: C,
63,40; H, 6,38; Cl, 9,36; F, 5,01; N, 7,39; O, 8,45.
Ejemplo 234 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-fluoroindol, Y es
5 O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24BrFN2O2; Peso Molecular: 423,3; Razón carga/masa: 424,1 (100,0%), 422,1 (99,8%), 423,1 (22,7%), 425,1 (22,3%), 426,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 56,75; H, 5,71; Br, 18,88; F, 4,49; N, 6,62; O, 7,56.
Ejemplo 235
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-fluoroindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27FN2O2; Peso Molecular: 358,4; Razón carga/masa: 358,2 (100,0%), 359,2 (23,8%), 360,2 (3,1%); Análisis elemental: C, 70,37; H, 7,59; F, 5,30; N, 7,82; O, 8,93.
15 Ejemplo 236
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dicloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22Cl2N2O; Peso Molecular: 365,3; Razón carga/masa: 20 364,1 (100,0%), 366,1 (66,3%), 365,1 (21,6%), 367,1 (14,0%), 368,1 (11,8%), 369,1 (2,3%); Análisis elemental: C,
62,47; H, 6,07; Cl, 19,41; N, 7,67; O, 4,38.
Ejemplo 237 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-cloroindol, Y es
5 yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22ClFN2O; Peso Molecular: 348,8; Razón carga/masa: 348,1 (100,0%), 350,1 (34,3%), 349,1 (21,6%), 351,1 (7,0%); Análisis elemental: C, 65,42; H, 6,36; Cl, 10,16; F, 5,45; N, 8,03; O, 4,59.
Ejemplo 238
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22BrClN2O; Peso Molecular: 409,7; Razón carga/masa: 410,1 (100,0%), 408,1 (76,0%), 412,1 (26,0%), 411,1 (21,3%), 409,1 (16,4%), 413,1 (5,3%); Análisis elemental: C, 55,69; H, 5,41; Br, 19,50; Cl, 8,65; N, 6,84; O, 3,90.
15 Ejemplo 239
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-cloroindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN2O; Peso Molecular: 344,9; Razón 20 carga/masa: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 69,65; H, 7,31; Cl,
10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Ejemplo 240 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-cloroindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24ClFN2O; Peso Molecular: 362,9; Razón carga/masa: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,6%). 363,2 (22,7%), 365,2 (7,5%); Análisis elemental: C, 66,20; H, 6,67; Cl, 9,77; F, 5,24; N, 7,72; O, 4,41.
Ejemplo 241
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dicloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24Cl2N2O; Peso Molecular: 379,3; Razón carga/masa: 378,1 (100,0%), 380,1 (66,6%), 379,1 (22,7%), 381,1 (14,7%), 382,1 (11,9%), 383,1 (2,5%); Análisis elemental: C, 63,33; H, 6,38; Cl, 18,69; N, 7,39; O, 4,22.
15 Ejemplo 242
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-cloroindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24BrClN2O; Peso Molecular: 423,8; Razón 20 carga/masa: 424,1 (100,0%), 422,1 (75,8%), 426,1 (26,2%), 425,1 (22,4%), 423,1 (17,2%), 427,1 (5,6%); Análisis
elemental: C, 56,68; H, 5,71; Br, 18,86; Cl, 8,37; N, 6,61; O, 3,78.
Ejemplo 243 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-cloroindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27ClN2O; Peso Molecular: 358,9; Razón carga/masa: 358,2 (100,0%), 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,6%); Análisis elemental: C, 70,28; H, 7,58; Cl, 9,88; N, 7,81; O, 4,46.
Ejemplo 244
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-cloroindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24ClFN2O2; Peso Molecular: 378,9; Razón carga/masa: 378,2 (100,0%), 380,1 (32,0%), 379,2 (22,0%), 381,2 (7,3%), 380,2 (2,9%); Análisis elemental: C, 63,40; H, 6,38; Cl, 9,36; F, 5,01; N, 7,39; O, 8,45.
15 Ejemplo 245
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dicloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24Cl2N2O2; Peso Molecular: 395,3; 20 Razón carga/masa: 394,1 (100,0%), 396,1 (66,8%), 395,1 (22,7%), 397,1 (14,8%), 398,1 (12,1%), 399,1 (2,5%); Análisis
elemental: C, 60,76; H, 6,12; Cl, 17,94; N, 7,09; O, 8,09.
Ejemplo 246 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
5 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-bromo-6-cloroindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24BrClN2O2: Peso Molecular: 439,8; Razón carga/masa: 440,1 (100,0%), 438,1 (75,7%), 442,1 (26,4%), 441,1 (22,4%), 439,1 (17,2%), 443,1 (5,6%); Análisis elemental: C, 54,62; H, 5,50; Br, 18,17; Cl, 8,06; N, 6,37; O, 7,28.
Ejemplo 247 10 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-cloroindol, Y es O-tbutildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27ClN2O2; Peso Molecular: 374,9; Razón carga/masa: 374,2 (100,0%), 376,2 (35,1%), 375,2 (23,8%). 377,2 (7,9%), 378,2 (1,0%); Análisis elemental: C,
15 67,28; H, 7,26; Cl, 9,46; N, 7,47; O, 8,54.
Ejemplo 248
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-bromoindol, Y es
20 yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22BrClN2O; Peso Molecular: 409,7; Razón carga/masa: 410,1 (100,0%), 408,1 (76,0%), 412,1 (26,0%), 411,1 (21,3%), 409,1 (16,4%), 413,1 (5,3%); Análisis elemental: C, 55,69; H, 5,41; Br, 19,50; Cl, 8,65; N, 6,84; O, 3,90.
Ejemplo 249 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-bromoindol, Y es
5 yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22BrFN2O; Peso Molecular: 393,3; Razón carga/masa: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,7%), 393,1 (21,6%), 395,1 (21,2%), 396,1 (2,4%); Análisis elemental: C, 58,02; H, 5,64; Br, 20,32; F, 4,83; N, 7,12; O, 4,07.
Ejemplo 250
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dibromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C19H22Br2N2O; Peso Molecular: 454,2; Razón carga/masa: 454,0 (100,0%), 452,0 (50,8%), 456,0 (50,4%), 455,0 (21,4%), 453,0 (11,0%), 457,0 (10,6%), 458,0 (1,2%); Análisis elemental: C, 50,24; H, 4,88; Br, 35,18; N, 6,17; O, 3,52.
15 Ejemplo 251
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-bromoindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razón 20 carga/masa: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análisis elemental C, 61,70;
H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Ejemplo 252 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-bromoindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24BrFN2O; Peso Molecular: 407,3; Razón carga/masa: 406,1 (100,0%), 408,1 (99,9%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,3%), 410,1 (2,6%); Análisis elemental: C, 58,97; H, 5,94; Br, 19,62; F, 4,66; N, 6,88; O, 3,93.
Ejemplo 253
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-bromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24BrClN2O; Peso Molecular: 423,8; Razón carga/masa: 424,1 (100,0%), 422,1 (75,8%), 426,1 (26,2%), 425,1 (22,4%), 423,1 (17,2%), 427,1 (5,6%); Análisis elemental: C, 56,68; H, 5,71; Br, 18,86; Cl, 8,37; N, 6,61; O, 3,78.
15 Ejemplo 254 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dibromoindol, Y es yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24Br2N2O; Peso Molecular: 468,2; Razón 20 carga/masa: 468,0 (100,0%), 466,0 (50,7%), 470,0 (50,6%), 469,0 (22,5%), 467,0 (11,5%), 471,0 (11,1%), 472,0 (1,3%);
Análisis elemental: C, 51,30; H, 5,17; Br, 34,13; N, 5,98; O, 3,42.
Ejemplo 255 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-bromoindol, Y es
5 yoduro de etilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27BrN2O; Peso Molecular: 403,4; Razón carga/masa: 404,1 (100,0%), 402,1 (99,8%), 403,1 (23,8%), 405,1 (23,4%), 406,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97.
Ejemplo 256
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-fluoro-6-bromoindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24BrFN2O2; Peso Molecular: 423,3; Razón carga/masa: 424,1 (100,0%), 422,1 (99,8%), 423,1 (22,7%), 425,1 (22,3%), 426,1 (2,8%); Análisis elemental: C, 56,75; H, 5,71; Br, 18,88; F, 4,49; N, 6,62; O, 7,56.
15 Ejemplo 257
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-cloro-6-bromoindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula:
20 C20H24BrClN2O2; Peso Molecular: 439,8; Razón carga/masa: 440,1 (100,0%), 438,1 (75,7%), 442,1 (26,4%), 441,1 (22,4%), 439,1 (17,2%), 443,1 (5,6%); Análisis elemental: C, 54,62; H, 5,50; Br, 18,17; Cl, 8,06; N, 6,37; O, 7,28.
Ejemplo 258 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida)
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4,6-dibromoindol, Y es O-t
5 butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C20H24Br2N2O2; Peso Molecular: 484,2; Razón carga/masa: 484,0 (100,0%), 486,0 (50,8%), 482,0 (50,7%), 485,0 (22,5%), 483,0 (11,5%), 487,0 (11,2%), 488,0 (1,4%); Análisis elemental: C, 49,61; H, 5,00; Br, 33,00; N, 5,79; O, 6,61.
Ejemplo 259
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 donde X es 4-metil-6-bromoindol, Y es O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H27BrN2O2; Peso Molecular: 419,4; Razón carga/masa: 420,1 (100,0%), 418,1 (99,6%), 419,1 (23,7%), 421,1 (23,4%), 422,1 (3,1%); Análisis elemental: C, 60,15; H, 6,49; Br, 19,05; N, 6,68; O, 7,63.
15 Ejemplo 260
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida)
imagen1
Fórmula: C17H22ClN3O; Peso Molecular: 319,8; Razón carga/masa: 319,1 (100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); Análisis elemental: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00.
imagen71
Fórmula: C17H22BrN3O; Peso Molecular: 364,3; Razón carga/masa: 363,1 (100,0%), 365,1 (99,3%). 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análisis elemental: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39.
Ejemplo 262 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida
imagen1
Fórmula: C18H22ClN3O; Peso Molecular: 331,8; Razón carga/masa: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1 (20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análisis elemental: C, 65,15; H, 6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
10 Ejemplo 263 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida
imagen1
Fórmula: C18H22BrN3O; Peso Molecular: 376,3; Razón carga/masa: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%). 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25.
15 Ejemplo 264 4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida)
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-cloro-7-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C17H22ClN3O; Peso Molecular: 319,8; Razón carga/masa: 319,1 (100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); Análisis elemental: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00.
Ejemplo 265 4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida
imagen1
5
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-bromo-7-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C17H22BrN3O; Peso Molecular: 364,3; Razón carga/masa: 363,1 (100,0%), 365,1 (99,3%), 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análisis elemental: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39.
10 Ejemplo 266
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-cloro-7-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C18H22ClN3O; Peso Molecular: 331,8; Razón 15 carga/masa: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1 (20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análisis elemental: C, 65,15; H,
6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Ejemplo 267
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-bromo-7-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C18H22BrN3O; Peso Molecular: 376,3; Razón carga/masa: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%), 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25.
Ejemplo 268 4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-cloro-5-azaindol, Y es
5 yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C17H22ClN3O; Peso Molecular: 319,1 (100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); Razón carga/masa: ; Análisis elemental: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00.
Ejemplo 269
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida)
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-bromo-5-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C17H22BrN3O; Peso Molecular: 364,3; Razón carga/masa: 363,1 (100,0%), 365,1 (99,3%), 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análisis elemental: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39.
15 Ejemplo 270
N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-cloro-5-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C18H22ClN3O; Peso Molecular: 331,8; Razón 20 carga/masa: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1 (20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análisis elemental: C, 65,15; H,
6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Ejemplo 271 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-bromo-5-azaindol, Y es
5 yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C18H22BrN3O; Peso Molecular: 376,3; Razón carga/masa: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%), 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25.
Ejemplo 272
4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-cloro-6-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C17H22ClN3O; Peso Molecular: 319,8; Razón carga/masa: 319,1 (100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); Análisis elemental: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00.
15 Ejemplo 273
4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-bromo-6-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C17H22BrN3O; Peso Molecular: 364,3; Razón carga/masa: 363,1 20 (100,0%), 365,1 (99,3%), 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análisis elemental: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93;
N, 11,54; O, 4,39.
Ejemplo 274 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-cloro-6-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C18H22ClN3O; Peso Molecular: 331,8; Razón carga/masa: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1 (20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análisis elemental: C, 65,15; H, 6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Ejemplo 275 N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 donde X es 4-bromo-6-azaindol, Y es yoduro de metilo, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C18H22BrN3O; Peso Molecular: 376,3; Razón carga/masa: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%), 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análisis elemental: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25.
imagen72
Procedimiento General para la preparación de XInt01: Una solución del derivado indólico X (1 eq) en dimetilformamida seca a 0°C se añadió a anhídrido trifluoroacético (1,5 eq), se agitó, y se calentó lentamente a
5 temperatura ambiente. Después de completar la reacción (1 h), la mezcla se trató con agua helada para obtener un sólido. El sólido se separó mediante filtración y se lavó con agua y n-pentano y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto Xint01 (rendimiento 80-94%).
Procedimiento General para la preparación de XZlnt02: A una mezcla de Xlnt01 (1 eq) y una cicloalquilamina Z (1,5 eq) como ciclopentilmetilamina, ciclopentiletilamina, ciclohexilmetilamina, ciclohexil-etilamina, cicloheptilmetilamina, 10 cicloheptiletilamina, biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina) preparada de acuerdo con los procedimientos descritos por Unig y Kahanek (1957) en Chem Ber 90:236, Delany y Berchtold (1988) J Org Chem 53:3262-3265, Grob et al. (1958) Helv Chim Acta 41:1191-1197, Whitney et al. (1970) J Med Chem 13:254-260), o biciclo[2,2,2]octan-1-iletilamina, en THF seco a -78°C se le añadió hexametildisilazida de litio (3,5 eq). La solución resultante se templó a temperatura ambiente y con posterioridad se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se añadió agua helada a la mezcla de reacción y se
15 extrajo 3 veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, malla 100-200) para proporcionar XZlnt02 en forma de un sólido.
Procedimiento General para la preparación de XZlnt03: A una solución de XZlnt02 en dimetilformamida, se le añadieron 3-bromopropionitrilo y K2CO3 y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C. Al cabo de 16 horas, la 20 mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo 3 veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó
sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar XZlnt03 en forma de un sólido.
Procedimiento General para la preparación de XZ: A una solución de XZlnt03 en dimetilformamida se le añadieron NH4Cl y NaN3 y la mezcla de reacción resultante se calentó a 125°C. Al cabo de 8 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo 3 times con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con
25 salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (SiO2, malla 100-200, MeOH al 4% en DCM) proporcionó XZ en forma de un sólido.
Ejemplo 277 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 276 donde X es 4-cloroindol, y Z es
cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H25ClN6O; Peso Molecular: 400,9; Razón carga/masa: 400,2 (100,0%), 402,2
(35,0%), 401,2 (24,2%), 403,2 (8,0%); Análisis elemental: C, 59,92; H, 6,29; Cl, 8,84; N, 20,96; O, 3,99.
Ejemplo 278 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 276 donde X es 4-bromoindol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C20H25BrN6O; Peso Molecular: 445,4; Razón carga/masa: 446,1 (100,0%), 444,1 (99,7%), 445,1 (24,1%), 447,1 (23,7%), 448,1 (2,9%); Análisis elemental: C, 53,94; H, 5,66; Br, 17,94; N, 18,87; O, 3,59.
Ejemplo 279
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
15
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 276 donde X es 4-metilindol, y Z es cicloheptilmetilamina. Fórmula: C21H28N6O; Peso Molecular: 380,5; Razón carga/masa: 380,2 (100,0%), 381,2 (25,3%), 382,2 (3,3%); Análisis elemental: C, 66,29; H, 7,42; N, 22,09; O, 4,20.
Ejemplo 280 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 276 donde X es 4-cloroindol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H25ClN6O; Peso Molecular: 412,9; Razón carga/masa: 412,2 (100,0%), 414,2 (35,2%), 413,2 (25,3%), 415,2 (8,4%), 416,2 (1,1%); Análisis elemental: C, 61,08; H, 6,10; Cl, 8,59; N, 20,35; O, 3,87.
Ejemplo 281
1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
10 Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 276 donde X es 4-bromoindol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C21H25BrN6O; Peso Molecular: 457,4; Razón carga/masa: 458,1 (100,0%), 456,1 (99,5%), 457,1 (25,1%), 459,1 (24,7%), 460,1 (3,2%); Análisis elemental: C, 55,15; H, 5,51; Br, 17,47; N, 18,37; O, 3,50.
Ejemplo 282
15 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 276 donde X es 4-metilindol, y Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina. Fórmula: C22H28N6O; Peso Molecular: 392,5; Razón carga/masa: 392,2 (1,00,0%), 393,2 (26,4%), 394,2 (3,5%); Análisis elemental: C, 67,32; H, 7,19; N, 21,411; O, 4,08.
imagen73
Procedimiento General para la preparación de XInt01: Una solución del derivado indólico X (1 eq) en dimetilformamida
5 seca a 0°C se añadió a anhídrido trifluoroacético (1,5 eq), se agitó, y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (1 h), la mezcla se trató con agua helada para obtener un sólido. El sólido se separó mediante filtración y se lavó con agua y n-pentano y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto XInt01 (rendimiento 80-94%).
Procedimiento General para la preparación de XZIntO2: A una mezcla de XInt01 (1 eq) y una cicloalquilamina Z
10 (1,5 eq) como ciclopentilmetilamina, ciclopentiletilamina, ciclohexilmetilamina, ciclohexil-etilamina, cicloheptilmetilamina, cicloheptiletilamina, biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina (preparada de acuerdo con los procedimientos descritos por Unig y Kahanek (1957) en Chem Ber 90:236, Delany y Berchtold (1988) J Org Chem 53:3262-3265, Grob et al. (1958) Helv Chim Acta 41:1191-1197, Whitney et al. (1970) J Med Chem 13:254-260,), o biciclo[2,2,2]octan-1-iletilamina, en THF seco a -78°C se le añadió hexametildisilazida de litio (3,5 eq). La solución resultante se templó a temperatura ambiente
15 y con posterioridad se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se añadió agua helada a la mezcla de reacción, y se extrajo 3 veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, malla 100-200) para proporcionar XZInt02 en forma de un sólido.
Procedimiento General para la preparación de XZIntO3:
20 A una solución de XZInt02 en THF a 0-5°C se le añadieron Et3N y cloroformiato de fenilo (CICOOPh). La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente. Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. La capa de EtOAc combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el XZInt03 del título en forma de un sólido.
25 Procedimiento General para la preparación de XZNR1R2
Una solución de XZInt03, Et3N, e hidrocloruro de metilamina, hidrocloruro de dimetilamina, o N-etilmetilamina en DEMO se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción (TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y 3 veces con EtOAc. La capa de EtOAc combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea
30 proporcionó el compuesto XZNR1R2 del título en forma de un sólido.
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-cloroindol, Z es
5 cicloheptilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de metilamina. Fórmula: C19H24ClN3O2; Peso Molecular: 361,9; Razón carga/masa: 361,2 (100,0%), 363,2 (34,7%), 362,2 (22,0%), 364,2 (6,9%); Análisis elemental: C, 63,06; H, 6,68; Cl, 9,80; N, 11,61; O, 8,84.
Ejemplo 285
4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
10
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-bromoindol, Z es cicloheptilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de metilamina. Fórmula: C19H24BrN3O2; Peso Molecular: 406,3; Razón carga/masa: 405,1 (100,0%), 407,1 (100,0%), 406,1 (22,0%), 408,1 (21,7%), 409,1 (2,7%); Análisis elemental: C, 56,16; H, 5,95; Br, 19,67; N, 10,34; O, 7,88.
15 Ejemplo 286
N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-cloroindol, Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de metilamina. Fórmula: C20H24ClN3O2; Peso Molecular: 373,9; 20 Razón carga/masa: 373,2 (100,0%), 375,2 (34,9%), 374,2 (23,1%), 376,2 (7,3%); Análisis elemental: C, 64,25; H, 6,47;
Cl, 9,48; N, 11,24; O, 8,56.
Ejemplo 287 N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-bromoindol, Z es
5 biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de metilamina. Fórmula: C20H24BrN3O2; Peso Molecular: 418,3; Razón carga/masa: 419,1 (100,0%), 417,1 (99,8%), 418,1 (23,0%), 420,1 (22,7%), 421,1 (2,9%); Análisis elemental: C, 57,42; H, 5,78; Br, 19,10; N, 10,04; O, 7,65.
Ejemplo 288
4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
10
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-cloroindol, Z es cicloheptilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de dimetilamina. Fórmula: C20H26ClN3O2; Peso Molecular: 375,9; Razón carga/masa: 375,2 (100,0%), 377,2 (34,9%), 376,2 (23,1%), 378,2 (7,7%); Análisis elemental: C, 63,91; H, 6,97; Cl, 9,43; N, 11,18; O, 8,51.
15 Ejemplo 289
4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-bromoindol, Z es cicloheptilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de dimetilamina. Fórmula: C20H26BrN3O2; Peso Molecular: 420,3; Razón 20 carga/masa: 421,1 (100,0%), 419,1 (99,8%), 420,1 (23,1%). 422,1 (22,7%), 423,1 (2,9%); Análisis elemental: C, 57,15;
H, 6,23; Br, 19,01; N, 10,00; O, 7,61.
Ejemplo 290 N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-cloroindol, Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de dimetilamina. Fórmula: C21H26ClN3O2; Peso Molecular: 387,9; Razón carga/masa: 387,2 (100,0%), 389,2 (35,2%), 388,2 (24,2%), 390,2 (8,0%), 391,2 (1,0%); Análisis elemental: C, 65,02; H, 6,76; Cl, 9,14; N, 10,83; O, 8,25.
Ejemplo 291 N3-(biciclo[2,2,2]octan.1-ilmetil)-4-bromo-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
imagen1
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Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-bromoindol, Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, y se utilizó hidrocloruro de dimetilamina. Fórmula: C21H26BrN3O2; Peso Molecular: 432,4; Razón carga/masa: 433,1 (100,0%), 431,1 (99,5%), 432,1 (24,1%), 434,1 (23,7%), 435,1 (3,1%); Análisis elemental: C, 58,34; H, 6,06; Br, 18,48; N, 9,72; O, 7,40.
15 Ejemplo 292
4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-cloroindol, Z es cicloheptilmetilamina, y se utilizó N-etilmetilamina. Fórmula: C21H28ClN3O2; Peso Molecular: 389,9; Razón carga/masa: 20 389,2 (100,0%), 391,2 (35,2%), 390,2 (24,2%), 392,2 (8,0%), 393,2 (1,1%); Análisis elemental: C, 64,69; H, 7,24; Cl,
9,09; N, 10,78; O, 8,21.
Ejemplo 293 4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-bromoindol, Z es
5 cicloheptilmetilamina, y se utilizó N-etilmetilamina. Fórmula: C21H28BrN3O2; Peso Molecular: 434,4; Razón carga/masa: 435,1 (100,0%), 433,1 (99,5%), 434,1 (24,1%), 436,1 (23,7%), 437,1 (3,1%); Análisis elemental: C, 58,07; H, 6,50; Br, 18,40; N, 9,67; O, 7,37.
Ejemplo 294
N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
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imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-cloroindol, Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, y se utilizó N-etilmetilamina. Fórmula: C22H28ClN3O2; Peso Molecular: 401,9; Razón carga/masa: 401,2 (100,0%), 403,2 (35,4%), 402,2 (25,3%), 404,2 (8,4%), 405,2 (1,1%); Análisis elemental: C, 65,74; H, 7,02; Cl, 8,82; N, 10,45; O, 7,96.
15 Ejemplo 295
N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida
imagen1
Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 283 donde X es 4-bromoindol, Z es biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilamina, y se utilizó N-etilmetilamina. Fórmula: C22H28BrN3O2; Peso Molecular: 446,4; Razón carga/masa: 447,1 (100,0%), 445,1 (99,2%), 446,1 (25,1%), 448,1 (24,8%), 449,1 (3,4%); Análisis elemental: C, 59,20; H, 6,32; Br, 17,90; N, 9,41; O, 7,17.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS:
Figura 1. Inhibición de la Secreción de IL-1beta (* p<0,01). Figura 2. Efectos Analgésico y Antiinflamatorio en un Modelo de Inflamación (*** p<0,001).
5
10
15
20
25
30
35

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general:
    imagen1
    donde, -R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo;
    -R2 se selecciona entre alquilo C1-C5 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con -OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-,NHRa-, CN-, CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetil-carbamoilo, o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-C5;
    -R3, R4, R5, se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, metilo, hidroxi, metoxi, ciano, o trifluorometilo;
    -R6 es hidrógeno;
    - a, b, c, d, x se seleccionan independientemente en cada aparición entre carbono, o nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo seleccionado entre ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilo y biciclo[2,2,2]octan-1-iletilo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R2 es alquilo C1-C5 o hidroxialquilo C2-C5.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde al menos dos de R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde x es C.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde x es N.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde a, b, c y d son C.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde uno de a, b, c y d es N.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado entre: -N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclohexilmetil)-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,
    -4-bromo-N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indote-3-carboxamida. -N-(ciclohexilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclohexilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclohexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(ciclohexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-metoxi-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida. -N-(cicloheptilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-l-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-metoxi-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-1-butil-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)4-metil-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-butil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-cicloheptiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-choro-N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indote-3-carboxamida. -N-(cicloheptilmetil)-l -etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida. -5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-l-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida.
    -4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida , -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, y -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida. -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-NI-metil-I I H-indolo-1 , 3-dicarboxamida, -4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,
    -4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, and -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende adicionalmente un compuesto activo adicional por separado o una forma de dosificación unitaria para su administración simultánea o secuencial.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 para el tratamiento de trastornos afectivos.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno afectivo se selecciona entre depresión, ansiedad, trastorno bipolar y esquizofrenia.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades y trastornos que están mediados o dan como resultado neuroinflammación y enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, para el tratamiento del dolor, procesos inflamatorios, y afecciones degenerativas.
  16. 16.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde el proceso inflamatorio se selecciona entre artritis reumatoide, osteoporosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde la afección degenerativa se selecciona entre glaucoma, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
  18. 18.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, para el tratamiento de dolor neuropático.
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