ES2333161T3 - Derivados de acido indolacetico-1 con actividad antagonista de pgd2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I): ** ver fórmula** en la que R1 es halo o ciano; R2 es alquilo C1-C4; y R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de alquilo C1-C6, halo ó -SO2(alquilo C1-C6); o una sal, hidrato, solvato o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de ácido
indolacético-1 con actividad antagonista de
PGD_{2}.
La presente invención se refiere a compuestos
que son útiles como agentes farmacéuticos, a procedimientos para
preparar estos compuestos, composiciones que los contienen y su uso
en el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas tales como
asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica y otras enfermedades
inflamatorias mediadas por prostaglandina D_{2} (PGD_{2}) que
actúan en el receptor CRTH2 y/o DP en células que incluyen
eosinofilos, basofilos y linfocitos Th2.
PGD_{2} es un eicosanoide, una clase de
mediador químico sintetizado por células en respuesta al daño de
tejido local, estímulos normales, estímulos hormonales o a través de
rutas de activación celular. Los eicosanoides se unen a receptores
específicos de la superficie celular en una amplia diversidad de
tejidos por todo el cuerpo y median diversos efectos en estos
tejidos. Se sabe que PGD_{2} está producido por mastocitos,
macrófagos y linfocitos Th2 y se ha detectado en elevadas
concentraciones en las vías respiratorias de pacientes asmáticos
expuesto con antígeno (Murray et col, (1986), N. Engl. J. Med. 315:
800 - 804). La instilación de PGD_{2} en las vías respiratorias
puede provocar muchas características de la respuesta asmática
incluyendo broncoconstricción (Hardy y col, (1984) N. Engl. J. Med.
311: 209 - 213; Sampson y col, (1997) Thorax 52: 513 - 518) y
acumulación de eosinofilos (Emery y col, (1989) J. Appl. Physiol.
67: 959 - 962).
El potencial de PGD_{2} aplicado de forma
exógena para inducir respuestas inflamatorias se ha confirmado por
medio del uso de ratones transgénicos que sobreexpresan la sintasa
de PGD_{2} humana que presentan inflamación pulmonar eosinofílica
exagerada y producción de citoquina de Th2 en respuesta al antígeno
(Fujitani y col, (2002) J. Immunol. 168: 443 - 449).
El primer receptor específico que se descubrió
para PGD_{2} fue el receptor DP que está unido a la elevación de
los niveles intracelulares de AMPc. Sin embargo, se piensa que
PGD_{2} media mucha de su actividad proinflamatoria a través de
la interacción con un receptor acoplado a la proteína G denominado
CRTH2 (molécula homóloga al receptor quimiotáctico expresada en
células Th2) que está expresado por linfocitos Th2, eosinofilos y
basófilos (Hirai y col, (2001) J. Exp. Med. 193: 255 - 261, y
documento EP0851030 y documento
EP-A-1211513 y Bauer y col,
documento EP-A-1170594). Parece
claro que el efecto de PGD_{2} sobre la activación de linfocitos
Th2 y eosinofilos está mediado a través de CRTH2 ya que los
agonistas de CRTH2 selectivos 13,14
dihidro-15-keto-PGD_{2}
(DK-PGD_{2}) y
15R-metil-PGD_{2} puede producir
esta respuesta y los efectos de PGD_{2} se bloquean por medio de
un anticuerpo anti-CRTH2 (Hirai y col, 2001;
Monneret y col, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349 -355). En
contraposición, el BWC245C agonista de DP no provoca la migración de
linfocitos Th2 o eosinofilos (Hirai y col., 2001; Gervais y col.,
(2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). En
base a esta evidencia, antagonizar PGD_{2} en el receptor CRTH2
es un enfoque atractivo para tratar el componente inflamatorio de
enfermedades alérgicas dependientes de Th2 tales como asma, rinitis
alérgica y dermatitis atópica.
El documento
EP-A-1170594 sugiere que el
procedimiento al que se refiere se puede usar para identificar
compuestos que son para usar en el tratamiento de asma alérgica,
dermatitis atópica, rinitis alérgica, enfermedad autoinmune, lesión
de reperfusión y una serie de afecciones inflamatorias, todas las
cuales está mediadas por la acción de PGD_{2} en el receptor
CRTH2.
Los compuestos que se unen a CRTH2 se enseñan en
los documentos WO-A-03066046 y
WO-A-03066047. Estos documentos no
son nuevos, pero se describieron en primer lugar, junto con
compuestos similares, en los documento GB 1356834, GB 1407658 y GB
1460348, en los que se dice que tienen actividad antiinflamatoria,
analgésica y antipirética. Los documentos
WO-A-03066046 y
WO-A-03066047 enseñan que los
compuestos a los que se refieren son moduladores de la actividad
del receptor CRTH2 y por lo tanto se usa en el tratamiento o
prevención de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias,
tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y
una serie de distintas enfermedades que incluyen diversas
afecciones de huesos y articulaciones, piel y ojos, tracto
gastrointestinal, sistema nervioso central y periférico y otros
tejidos así como rechazo de aloinjerto.
Los documentos PL65781 y
JP43-24418 también se refieren a derivados de indol
que son similares en estructura a la indometacina y, al igual que
la indometacina, se dice que poseen actividad antiinflamatoria y
antipirética. Así pues, aunque esto no se pudo apreciar en el
momento de la publicación de estos documentos, los compuestos que
se describen son inhibidores de COX, una actividad que es bastante
diferente de la de los compuestos de la presente invención. De
hecho, los inhibidores de COX están contraindicados en el
tratamiento de muchas de las enfermedades y afecciones, por
ejemplo, asma y enfermedad inflamatoria del intestino para las que
son útiles los compuestos de la presente invención, aunque algunas
veces se pueden usar para tratar afecciones artríticas.
Los presentes inventores han descubierto una
serie de ácidos indolacéticos que son antagonistas particularmente
activos de PGD2 en el receptor CRTH2.
Los documentos
WO-A-9950268,
WO-A-0032180,
WO-A-0151849 y
WO-A-0164205 se refieren a ácidos
indolacéticos. Sin embargo, se dice que estos compuestos son
inhibidores de la aldosa reductasa útiles en el tratamiento de
diabetes mielitus (documentos
WO-A-9950268,
WO-A-0032180 y
WO-A-0164205) o agentes
hipouricémicos (documento
WO-A-0151849).
El documento US 4.363.912 también se refiere a
ácidos indolacéticos conocidos por ser inhibidores de tromboxano
sintetasa y por ser útiles en el tratamiento de afecciones tales
como trombosis, cardiopatía isquémica y apoplejía. Los compuestos
se sustituyen todos con un grupo piridilo.
El documento
WO-A-9603376 se refiere a compuestos
conocidos por ser inhibidores de sPLA2 que son útiles en el
tratamiento de asma bronquial y rinitis alérgica. Estos compuestos
son amidas o hidrazidas en lugar de ácidos carboxílicos.
El documento JP2001247570 se refiere a un
procedimiento para producir un ácido indolacético
3-benzotiazolilmetil, conocido por ser un inhibidor
de aldosa reductasa.
El documento US 4.859.692 se refiere a
compuestos conocidos por ser antagonistas de leucotrienos útiles en
el tratamiento de afecciones tales como asma, fiebre del heno y
rinitis alérgica así como ciertas afecciones inflamatorias tales
como bronquitis, eccema atópico y ectópico. Sin embargo, J. Med.
Chem., 6 (33), 1781 - 1790 (1990), que tiene los mismos autores que
esta solicitud de patente anterior, enseña que los compuestos con
un grupo ácido acético en el nitrógeno del indol no tiene actividad
leucotrieno-peptídica significativa. En vista de lo
cual, lo más sorprendente es que los compuestos de la presente
invención, que tienen todos un grupo ácido acético en el nitrógeno
del indol, son útiles para tratar afecciones tales como asma, fiebre
del heno y rinitis alérgica.
El documento US 4.273.782 está dirigido a ácidos
indolacéticos sustituidos con imidazol de los que se dice que son
útiles en el tratamiento de afecciones tales como trombosis,
cardiopatía isquémica, apoplejía, ataque isquémico transitorio,
migraña y complicaciones vasculares de diabetes. No se menciona en
el documento afecciones mediadas por la acción de PGD_{2} en el
receptor CRTH2.
El documento US 3.557.142 se refiere a ácidos
carboxílicos de
1-indol-3-sustituido
y ésteres conocidos por ser útiles en el tratamiento de afecciones
inflamatorias.
El documento
WO-A-03/097598 se refiere a
compuestos que son antagonistas del receptor CRTH2. No tienen un
sustituyente aromático.
Cross y col., J. Med. Chem. 29, 342 - 346 (1986)
se refiere a un procedimiento para preparar ácidos indolacéticos
sustituidos con imidazol a partir de los ésteres correspondientes.
Los compuestos a los que se refiere son conocidos por ser
inhibidores de tromboxano sintetasa.
El documento
EP-A-0539117 se refiere a derivados
de ácido indolacético que son conocidos por ser antagonistas de
leucotrienos.
El documento US 2003/0153751 se refiere a
compuestos que son inhibidores de sPLA_{2}. Todos los compuestos
ilustrados tienen sustituyentes voluminosos en las posiciones 2 y 5
del sistema indol.
El documento US 2004/011648 describe derivados
de ácido indolacético que son inhibidores de PAI-1.
No se sugiere que los compuestos puedan tener actividad antagonista
de CRTH2.
El documento WO 2004/058164 se refiere a
compuestos que son conocidos por ser moduladores de la inflamación
alérgica y asma. No se demuestra ninguna actividad de los derivados
de ácidos indolacéticos.
Los compuestos que se unen al receptor CRTH2 se
describen en los documentos
WO-A-03/097042 y
WO-A-03/097598. Estos compuestos
son ácidos indolacéticos y en el documento
WO-A-03/097042 el sistema indol se
condensa en las posiciones 2 - 3 hasta proporcionar un anillo
carbocíclico de 5 a 7 elementos. En el documento
WO-A-03/097598 hay un grupo
pirrolidina en la posición 3 del indol.
Los documentos
WO-A-03/101981 y
WO-A-03/101961 se refieren a
compuestos que son conocidos por ser antagonistas de CRTH2 y que
son ácidos indolacéticos con un grupo -S- ó -SO_{2} - unido a la
posición 3 del indol.
En nuestra solicitud de patente
PCT/GB2004/004417 se describen ácidos indolcarboxílicos que son
antagonistas de CRTH2 particularmente activos. La presente
solicitud se refiere a compuestos similares que son incluso más
activos.
\newpage
En un primer aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de la fórmula general (I):
en la que R^{1} es halo o
ciano;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{3} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes escogidos de alquilo C_{1}-C_{6},
halo ó -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6});
o una sal, hidrato, solvato o complejo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria descriptiva "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena lineal o
ramificada de hidrocarburo saturado que tiene de uno a seis átomos
de carbono y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
de halo o con uno o más grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{7}. Los ejemplos incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
t-butilo, n-hexilo, trifluorometilo,
2-cloroetilo, metilenciclopropilo,
metilenciclobutilo y metilenciclopentilo.
"Alquilo C_{1}-C_{4}"
tiene un significado similar salvo que contiene de uno a cuatro
átomos de carbono.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7} se
refiere a un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 elementos. Los
ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
En la presente memoria descriptiva "halo"
se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Las sales farmacéutica y veterinariamente
aceptables apropiadas de los compuestos de la fórmula general (I)
incluyen sales de adición básica tales como sodio, potasio, calcio,
aluminio, zinc, magnesio y otras sales metálicas así como amonio,
colina, dietilamina, TRIS, dietanolamina, etanolamina, etildiamina,
piperazina y otras sales de adición básica bien conocidas.
Según convenga, las sales farmacéutica y
veterinariamente aceptables apropiadas también pueden incluir sales
de ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, incluyendo
pero no limitado a acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato,
citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato,
aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato,
glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato,
fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato,
3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato,
tartrato, lactobionato, pivolato, camforato, undecanoato y
succinato, ácidos organico sulfónicos tales como metanosulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietano sulfonato,
canforsulfonato, 2-naftalenosulfonato,
bencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato y
p-toluenosulfonato; y ácidos inorgánicos tales como
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato,
hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y
sulfónico.
Las sales que no son farmacéutica ni
veterinariamente aceptables apropiadas todavía pueden ser valiosas
como intermedios.
Si un centro quiral u otra forma de centro
isomérico está presente en un compuesto de la presente invención,
todas las formas de tal isómero o isómeros incluyendo enantiómeros y
diastereoisómeros, están pensadas para cubrirse en la presente
memoria descriptiva. Los compuestos de la invención que contienen un
centro quiral se pueden usar en forma de mezcla racémica, una
mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica se
puede separar usando técnicas bien conocidas y se puede usar un
enantiómero individual solo.
En los compuestos preferidos de la presente
invención, independientemente o en combinación, R^{1} es halo y
R^{2} es metilo o etilo.
Se prefiere particularmente que R^{1} sea
flúor y R^{2} sea metilo.
Los compuestos especialmente activos de la
invención incluyen:
Ácido
[3-(1-Bencenosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido
{5-Fluoro-2-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-indol-1-il}-acético;
y
Ácido
{3-[1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}-acético.
Las sales particularmente preferidas de los
compuestos de la presente invención incluyen:
las sales de potasio, sodio, amonio, lisina,
dietilamina, TRIS, piperazina, etildiamina y etanolamina.
El compuesto de la fórmula general (I) puede
estar derivado de un profármaco in vivo. El profármaco puede
ser un compuesto de la fórmula general (II):
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se define para la fórmula general (I); y R^{4}
es alquilo C_{1} - C_{6}, arilo, (CH_{2})_{m}OC(=O)
alquilo C_{1} - C_{6},
(CH_{2})_{m}N(R^{5})_{2},
CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{6})_{2};
m es 1 ó 2; R^{5} es hidrógeno o metilo;
R^{6} es alquilo C_{1} - C_{18}.
Estos compuestos de la fórmula general (II) son
nuevos y por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de la fórmula general (II) como se define
anteriormente o un sal, hidrato, solvato o complejo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de grupos R^{4} particularmente
adecuados cuando se usa el compuesto de la fórmula general (II) en
forma de profármaco incluyen:
metilo, etilo, propilo, fenilo, CH_{2}
OC(=O)tBu, CH_{2}CH_{2} N(Me)_{2},
CH_{2}CH_{2} NH_{2} ó
CH(CH_{2}O(C=O)R^{6})_{2} en el
que R^{6} es como se define anteriormente.
Algunos de los compuestos más preferidos de la
fórmula general (II) son alquilo C_{1} - C_{6}, arilo,
(CH_{2})_{m}OC(=O) alquilo C_{1} - C_{6},
(CH_{2})_{m}N(R^{5})_{2}, ésteres
CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{6})_{2}
del ácido
[3-(1-Bencenosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]-acético.
Cuando el compuesto de la fórmula general (II)
actúa en forma de profármaco, se transforma después al fármaco por
medio de la actuación de una estearasa en la sangre o en un tejido
del paciente.
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general (II)
en la que R^{12} es alquilo C_{1} - C_{6} por hidrólisis con
un alcalino tal como hidróxido de sodio o de litio. La reacción
puede tener lugar en un disolvente acuoso o un disolvente orgánico o
una mezcla de los dos. Un disolvente típico usado para la reacción
es una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un compuesto de la fórmula general (I), comprendiendo el
procedimiento la hidrólisis de un compuesto de la fórmula general
(II) con una base.
Los compuestos de la fórmula general (II) se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general (III):
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se define
anteriormente;
con un compuesto de la fórmula general (IV):
en la que R^{3} es como se define
en la fórmula general
(I);
en condiciones ácidas.
Se prefiere enfriar la mezcla de la reacción
hasta una temperatura desde aproximadamente -5ºC hasta
aproximadamente 5ºC inicialmente y después hasta completar la
reacción a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula general (IV) son
conocidos para los expertos en la técnica y están fácilmente
disponibles o se pueden preparar por medio de procedimientos
conocidos.
Los compuestos de la fórmula general (III) se
pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general
(IV):
en la que R^{1}y R^{2} son como
se define para la fórmula genera
(I);
por medio de la reacción con etilbromoacetato en
presencia de una base débil tal como carbonato de potasio y en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF).
Los compuestos de la fórmula general (V) están
fácilmente disponibles o se pueden preparar por medio de
procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula general (I) y (II)
son útiles en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades
o afecciones mediadas por la acción de PGD_{2} en el receptor
CRTH2, comprendiendo el procedimiento la administración a un
paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad apropiada de
un compuesto de la fórmula general (I) o (II).
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) o
(II) para usar en medicina.
Los compuestos son particularmente útiles para
el tratamiento o particularmente para usar en el tratamiento o
prevención de enfermedades y afecciones mediadas por PGD_{2} en el
receptor CRTH2.
Tales enfermedades y afecciones incluyen asma
alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional,
dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluyendo
dermatitis de contacto), conjuntivitis, en especial conjuntivitis
alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias a los alimentos,
gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del
intestino, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y
también otras enfermedades mediadas por PGD_{2}, como por ejemplo
enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus
erimatoso sistémico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo
de aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, artritis
psoriática y osteoartritis; y también enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (II)
en la preparación de un agente para el tratamiento de asma alérgica,
rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis
atópica, hipersensibilidad de contacto (incluyendo dermatitis de
contacto), conjuntivitis, en especial conjuntivitis alérgica,
bronquitis eosinofílica, alergias a los alimentos, gastroenteritis
eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras
enfermedades mediadas por PGD_{2}, como por ejemplo enfermedades
autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus erimatoso
sistémico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de
aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, así como artritis reumatoide, artritis psoriática y
osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y
esclerosis lateral amiotrófica.
Los compuestos de la fórmula general (I) o (II)
se deben formular de una forma apropiada dependiendo de las
enfermedades o afecciones que requieren que se traten.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula general (I) o (II) junto con un
excipiente o vehículo farmacéutico. Otros materiales activos
también pueden estar presentes, según se consideren apropiados o
aconsejables para la enfermedad o la afección que se esté tratando
o previniendo.
El vehículo, o, si está presente más de uno,
cada uno de los vehículos, debe ser aceptable en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos
para el destinatario.
Las formulaciones incluyen aquellos adecuados
para la administración por vía oral, rectal, nasal, bronquial
(inhalado), tópica (incluyendo gotas para los ojos, bucal y
sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa e intradérmica) y se pueden preparar por
cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia.
La vía de administración dependerá de la
afección que se trate, pero las composiciones preferidas se formulan
para liberación no oral, por ejemplo, administración nasal, bucal o
tópica, incluyendo administración tópica al ojo, la administración
intravenosa, bronquial, intramuscular, subcutánea.
Tales composiciones son en particular útiles en
el tratamiento de enfermedades y afecciones tales como el asma
alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional,
dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluyendo
dermatitis de contacto), conjuntivitis, en especial conjuntivitis
alérgica, bronquitis eosinofílica, colitis ulcerosa, enfermedades
autoinmunes tales como psoriasis, acné, esclerosis múltiple,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como artritis
reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis.
La composición se puede preparar asociando el
agente activo anteriormente definido con el vehículo. En general,
las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima
el agente activo con vehículos líquidos o vehículos de partículas
sólidas finamente divididas o ambos, y luego si es necesario dando
forma al producto. La invención se extiende a procedimientos para
preparar una composición farmacéutica que comprende proporcionar un
compuesto nuevo de la fórmula general (I) o (II) junto con o en
asociación con un vehículo o soporte farmacéuticamente o
veterinariamente aceptable.
Las formulaciones para la administración oral en
la presente invención se pueden presentar en forma de: unidades
discretas tales como cápsulas, sobres o comprimidos que contiene
cada uno una cantidad predeterminada del agente activo; en forma de
polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión del
agente activo en un líquido acuoso u un líquido no acuoso; o en
forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión
líquida de agua en aceite; o en forma de bolo, etc.
Para composiciones para administración oral (por
ejemplo comprimidos y cápsulas), el término "el vehículo
aceptable" incluye vehículos tales como excipientes comunes, por
ejemplo agentes de unión, por ejemplo sirope, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona),
metilcelulosa, etilcelulosa, carboxymetilcelulosa de sodio,
hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón, cargas y vehículos,
por ejemplo almidón, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa
microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico
y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de magnesio, el
estearato de sodio y otros estearatos metálicos, ácido esteárico de
estearato de glicerol, fluido de silicona, ceras de talco, aceites y
sílice coloidal. También se pueden usar agentes aromatizantes
tales como pipermín, aceite de la gaulteria, aromatizante de cereza
y similares. Puede ser conveniente añadir a un agente colorante para
hacer la forma de dosificación fácilmente identificable. Los
comprimidos también se pueden revestir por medio de procedimientos
conocidos en la técnica.
Un comprimido se puede realizar por compresión o
moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una
máquina adecuada el agente activo en forma de flujo libre tal como
polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante,
lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o
dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden realizar moldeando
en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado
humedecido con un diluyente inerte líquido. Los comprimidos
opcionalmente pueden estar recubiertos o marcados y se pueden
formular de tal forma que proporcionen una liberación lenta o
controlada del agente activo.
Otras formulaciones adecuadas para la
administración por vía oral incluyen pastillas que comprenden al
agente activo en una base aromatizada, por lo general sacarosa y
goma arábiga o tragacanto; las pastillas que comprenden el agente
activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa
y goma arábiga; y enjuagues que comprenden el agente activo en un
vehículo líquido adecuado.
Como se menciona anteriormente, sin embargo, se
prefiere que el compuesto se administre por una vía distinta a la
vía oral. Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos de la
fórmula general (I) o (II) se pueden elaborar en una crea, pomada,
jalea, solución o suspensión etc. Las formulaciones de crema o
pomada que se pueden usar para el fármaco son formulaciones
convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo, como se
describe en los libros de texto convencionales de farmacia tales
como la Farmacopea británica.
Los compuestos de la fórmula general (I) o (II)
se pueden usar para el tratamiento del tracto respiratorio por
medio de la administración por vía nasal, bronquial o bucal de, por
ejemplo, aerosoles o pulverizadores que pueden dispersar el
ingrediente activo farmacológico en forma de polvo o en forma de
gotas de una solución o suspensión. Las composiciones farmacéuticas
con propiedades que dispersan polvo por lo general contienen,
además del ingrediente activo, un propulsor líquido con un punto de
ebullición por debajo de la temperatura ambiente y, si se desea,
adyuvantes, tales como tensioactivos aniónicos o no iónicos líquidos
o sólidos y/o diluyentes. Las composiciones farmacéuticas en las
cuales el ingrediente activo farmacológico está en solución
contienen, además de esto, un propulsor adecuado, y además, si fuera
necesario, un disolvente adicional y/o un estabilizador. En vez del
propulsor, también se puede usar aire comprimido, haciendo posible
que se produzca según convenga por medio de un dispositivo de
expansión y compresión adecuado.
Las formulaciones parenterales por lo general
serán estériles.
De forma típica, la dosis del compuesto será
desde aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; de tal forma que se mantiene
la concentración del fármaco en el plasma en una concentración
efectiva para inhibir PGD_{2} en el receptor CRTH2. La cantidad
precisa de un compuesto de la fórmula general (I) o (II) que es
terapéuticamente eficaz, y la vía por la que tal compuesto se
administra mejor, se determina fácilmente por parte de un experto
habitual en la técnica comparando el nivel de sangre del agente a
la concentración requerida para tener un efecto terapéutico.
Los compuestos de la fórmula general (I) o (II)
se pueden usar en combinación con uno o varios agentes activos que
son útiles en el tratamiento de las enfermedades y afecciones
enumeradas anteriormente, aunque estos agentes activos no sean
necesariamente los inhibidores de PGD_{2} en el receptor
CRTH2.
Por lo tanto, la composición farmacéutica
descrita anteriormente puede además contener uno o varios de estos
agentes activos.
También se proporciona el uso de un compuesto de
la fórmula general (I) o (II) en la preparación de un agente para
el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por PGD_{2}
en el receptor CRTH2, en el que el agente también comprende a un
agente activo adicional útil para el tratamiento de las mismas
enfermedades y afecciones.
Estos los agentes activos adicionales que pueden
tener un modo completamente diferente de acción incluyen terapias
existentes para enfermedades alérgicas y otras inflamatorias
incluyendo:
Agonistas \beta2 tales como salmeterol;
corticoesteroides tales como fluticasona;
Antihistamínicos tales como loratidina;
Antagonistas leucotrienos tales como
montelukast;
Terapias anti-IgE tales como
omalizumab;
Antiinfecciosos tales como ácido fusídico
(particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
Antifúngicos tales como clotrimazol
(particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
Iimmunosupresores tales como tacrolimus y
particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedad inflamatoria
de la piel.
Los antagonistas de CRTH2 también se pueden
combinar con las terapias que se desarrollan para indicaciones
inflamatorias incluyendo:
otros antagonistas de PGD_{2} que actúan en
otros receptores, tales como antagonistas de DP;
inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 tales como
cilonilast;
fármacos que modulan la producción de citoquina
tales como inhibidores de la enzima que convierte TNF\alpha
(abreviadamente en inglés TAFE).
fármacos que modulan la actividad de citoquinas
de Th2 IL-4 e IL-5 tales como
anticuerpos monoclonales de bloqueo y receptores solubles.
agonistas de PPAR-\gamma tales
como rosiglitazona;
Inhibidores de 5-lipoxigenasa
tales como zileuton.
En todavía un aspecto adicional de la invención,
se proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula
general (I) o (II) y uno o más de los agentes enumerados
anteriormente en forma de una preparación combinada para el uso
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad o afección mediada por la acción de PGD_{2} en el
receptor CRTH2.
La invención será descrita ahora en mayor
detalle con referencia al siguiente ejemplo no limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió carbonato de potasio (139,1 g, 1,0
mol) en una porción a una solución agitada de
5-fluoro-2-metilindol
(30,0 g, 0,2 mol) en N,N-dimetilformamida (300 ml)
a temperatura ambiente. Después se añadió bromoacetato de etilo
(22,3 ml, 0,2 mol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a
90ºC durante 18 h. Después se añadió un exceso de carbonato de
potasio (69,1 g, 0,5 mol) y bromoacetato de etilo (11,1 ml, 0,1 mol)
y la mezcla se agitó a 90ºC durante 24 horas más. Después se añadió
carbonato de potasio (27,6 g, 0,2 mol) y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió
agua (500 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (5 x 500
ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron después y se
concentraron en vacío para dejar un aceite marrón viscoso que se
purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre el gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo: heptano (2:1) para
proporcionar el éster (22,84 g, 48%) en forma de un sólido color
beige. \delta_{H} (CDCl_{3} 250 MHz,) 7,18 (1H, dd J
9,5, 2,4 Hz, Ar), 7,08 (1H, dd, J8,8, 4,2 Hz,
Ar), 6,89 (1H, td, J9,1, 2,5 Hz, Ar), 6,27
(1H, s, CH), 4,76 (2H, s, CH_{2}CO_{2}Et), 4,22
(2H, q, J7,1 Hz, CH_{2} COCH_{2}CH_{3}), 2,4
(3H, s, CCH_{3}), 1,26 (3H, t, J7,1 Hz,
CH_{2}COCH_{2}CH_{3}); Tr = 1,51 min, m/z
(ES^{+}), (M+H)^{+} 236,20,
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió secuencialmente trietilsilano (1,3 ml,
8 mmol) y ácido trifluoroacético (0,36 ml, 5 mmol) gota a gota a
una solución agitada de ester etílico del ácido
(5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-acético
(379 mg, 1,61 mmol) y fenilsulfonil
pirrol-2-carboxaldehido (411 mg,
1,75 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla
resultante se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una
solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml), salmuera (50
ml), se secó y se concentró en vacío. La trituración con
terc-butil metil éter y heptano proporcionó el
indol (458 mg, 62%) en forma de un sólido marrón claro, Tr =
1,74 min (96%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+}
455,01.
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (138
mg, 3,3 mmol) en una porción a una solución agitada de éster
etílico del ácido
[3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]-acético
(507 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano : agua (2:1; 10 ml) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La solución se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico 1M y después se
concentró en vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido
se dividió en acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y después se
separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron
después y se concentraron en vacío para proporcionar un sólido color
crema. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% : diclorometano
proporcionó el ácido carboxílico (130 mg, 28%) en forma de un
blanco sólido, \delta_{H} (d_{6}-DMSO,
250 MHz) 7,84 (2H, d J 7,1 Hz, Ar), 7,74 (1H, d J 7,1 Hz,
Ar), 7,65 - 7,59 (2H, m, Ar), 7,44 - 7,41 (1H, m,
Ar), 7,35 - 7,30 (1H, m, Ar), 6,82 (1H, td J
9,3, 2,4 Hz, Ar), 6,42 (1H, dd J 9,8, 2,4 Hz,
Pirrol-CH), 6,23 - 6,21 (1H, m,
Pirrol-CH), 5,56 (1H, s a,
Pirrol-CH), 4,94 (2H, s, CH_{2}
-Pirrol), 4,02 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 2,52 (3H, s
enmascarado, CCH_{3}); Tr = 1,63, m/z
(ES^{+}) (M+H)^{+} 427,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto 2 se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el Compuesto 1 usando los materiales de
partida escogidos de forma apropiada. \delta_{H}
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 7,68 (2H, d J
8,6 Hz, Ar), 7,38 (3H, m, Ar), 7,29 (1H, dd J 8,8, 4,4 Hz,
Ar), 6,79 (1H, td J 9,2, 2,5 Hz, Ar), 6,27 (1H, dd
J 10,0, 2,4 Hz, Ar), 6,19 (1H, t J 3,4 Hz,
Pirrol-CH), 5,55 (1H, m,
Pirrol-CH), 4,92 (2H, s,
CH_{2}-Pirrol), 3,98 (2H, s,
CH_{2} O_{2}H), 2,37 (3H, s, CCH_{3}), 2,10 (3H,
s, ArCH_{3}); Tr = 2,11, m/z (ES^{+})
(M+H)^{+} 441,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto 3 se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el Compuesto 1 usando los materiales de
partida escogidos de forma apropiada. \delta_{H}
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 7,69 (1H, m, Ar),
7,42 (1H, m, Ar), 7,34 (1H, m, Ar), 7,23 (1H, dd J 8,8, 4,4
Hz, Ar), 7,09 (1H, td J 8,2, 2,3 Hz, Ar), 6,76 (1H,
td J 9,3, 2,4 Hz, Ar), 6,35 (1H, dd J 10,2, 2,4 Hz,
Ar), 6,26 (1H, t J 3,4 Hz, Ar), 5,86 (1H, sa,
Pirrol-CH), 4,88 (2H, s, CH_{2}
-Pirrol), 4,01 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 2,15 (3H, s,
CCH_{3}); Tr = 2,17, mlz (ES^{+})
(M+H)^{+} 463,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El tinte de calcio-3 se compró
en Molecular Devices (Wokingham, Reino Unido). El medio que resuelve
el monopolio se obtuvo de Dainippon Pharmaceuticals (Osaka, Japón).
Las microperlas anti-CD16 eran de Miltenyi
Biotec (Bisley, Surrey). Las placas ChemoTx se compraron en Neuroprobe (Gaithesburg, MD). Las placas de 96 pocillos recubiertas de poli-D-lisina se obtuvieron en Greiner (Gloucestershire, Reino Unido). [^{3}H]PGD_{2} era de Amersham Biosciences (Buckinghamshire, Reino Unido). [^{3}H]SQ29548 se compró en Perkin Elmer Life Sciences
(Buckinghamshire, Reino Unido). Todos los otros reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich (Dorset, Reino Unido), a no ser que se indique otra cosa.
Biotec (Bisley, Surrey). Las placas ChemoTx se compraron en Neuroprobe (Gaithesburg, MD). Las placas de 96 pocillos recubiertas de poli-D-lisina se obtuvieron en Greiner (Gloucestershire, Reino Unido). [^{3}H]PGD_{2} era de Amersham Biosciences (Buckinghamshire, Reino Unido). [^{3}H]SQ29548 se compró en Perkin Elmer Life Sciences
(Buckinghamshire, Reino Unido). Todos los otros reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich (Dorset, Reino Unido), a no ser que se indique otra cosa.
Se transfectaron células de ovario de hámster
chino con receptores CRTH2 o DP (CHO/CRTH2 y CHO/DP) y se
mantuvieron en cultivo en una atmósfera humidificada a 37ºC
(CO_{2} al 5%) en medio esencial mínimo (MEM) suplementado con
suero fetal bovino al 10%, glutamina 2 mM, y G4181 activo 1 mg
ml^{-1}. Las células se pasaron cada 2 - 3 días. Para el ensayo
de unión de radioligandos, las células se prepararon en matraces de
triple fase o en matraces cuadrados de 175 cm^{2} (para la
preparación de la membrana). Para el ensayo de movilización de
calcio, las células se cultivaron en una placa de 96 pocillos 24
horas antes del ensayo a una densidad de 80.000 células por
pocillo.
Las membranas se prepararon a partir de células
CHO/CRTH2 o CHO/DP, o de plaquetas (como fuente de receptores TP).
Las células CHO cultivadas hasta confluencia se lavaron con PBS y se
separaron usando una solución Versene (15 ml por matraz). Cuando
las células se cultivaron en matraces cuadrados de 175 cm^{2}, se
recogieron por desprendimiento en PBS. Las suspensiones celulares
se centrifugaron (1.700 rpm, 10 minutos, 4ºC) y se suspendieron de
nuevo en 15 ml de tampón (1xHBSS, suplementado con HEPES 10 mm, pH
7,3). Las suspensiones celulares se homogeneizaron después usando
un Ultra Turrax fijando 4 - 6 durante 20 s. El producto
homogeneizado se centrifugó a 1.700 rpm durante 10 minutos y el
sobrenadante se recogió y se centrifugó a 20.000 revoluciones por
minuto durante 1 hora a 4ºC. El sedimento resultante se volvió a
suspender en tampón y se almacenó a -80ºC en alícuotas de 200 - 500
\mul. La concentración proteica se determinó por medio del
procedimiento de Bradford (1976), usando albúmina de suero bovino
como estándar. Las plaquetas se lavaron por centrifugación en 600xg
durante 10 minutos y se volvieron a suspender en tampón de ensayo
muy frío (Tris-HCl 10 mm, pH 7,4, Glucosa 5 mm,
NaCl 120 mm, indometacina 10 \muM) y directamente se centrifugaron
a 20.000 rpm durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se
trató como se describe anteriormente.
Los experimentos de unión de
[^{3}H]PGD_{2} (160 Ci/mmol) se realizaron en membranas
preparadas como se describe anteriormente. Los ensayos se
realizaron en un volumen final de 100 \mul de tampón (10 mM
1XHBSS/HEPES, pH 7,3). Membranas celulares (15 \mug). Se
preincubaron 15 mg de membranas celulares a temperatura ambiente
con concentración variante de ligando de competición durante 15
minutos. Después se añadió [^{3}H]PGD_{2} (mol,
concentración final) y la incubación continuó durante una hora
adicional a temperatura ambiente. La reacción se terminó por medio
de la adición de 200 \mul de tampón de ensayo muy frío a cada
pocillo, seguido de filtración rápida a través de filtros de fibra
de vidrio Whatman GF/B usando un recolector Unifilter Cell (Perkin
Elmer Life Science) y seis lavados de 300 \mul de tampón muy frío.
Las placas Unifilter se secaron a temperatura ambiente durante al
menos 1 hora y la radioactividad retenida en los filtros se
determinó en un contador Beta Trilux (Perkin Elmer Life Science),
seguido de la adición de 40 \mul de centelleo líquido Optiphase
Hi-Safe 3 (Wallac). No se definió ninguna unión
específica en presencia de 10 \muM de PGD_{2} no etiquetado.
Los ensayos se realizaron por duplicado.
Los resultados de los experimentos de unión de
radioligandos para la unión de los Compuestos 1 y 2 a los receptores
CRTH2 y DP se muestran en la tabla 1.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula general (I):
en la que R^{1} es halo o
ciano;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{3} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes escogidos de alquilo C_{1}-C_{6},
halo ó -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6});
o una sal, hidrato, solvato o complejo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula general (II):
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se define para la fórmula general (I); y R^{4}
es alquilo C_{1} - C_{6}, arilo, (CH_{2})_{m}OC(=O)
alquilo C_{1} - C_{6},
(CH_{2})_{m}N(R^{5})_{2},
CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{6})_{2};
m es 1 ó 2; R^{5} es hidrógeno o metilo;
R^{6} es alquilo C_{1} - C_{18}.
o una sal, hidrato, solvato o complejo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una sal de un compuesto como se reivindica en
la reivindicación 1 o reivindicación 2, que es la sal de sodio,
potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio, amonio, colina,
dietilamina, TRIS, dietanolamina, etanolamina, etildiamina,
piperazina, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato,
tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato,
aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato,
glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato,
fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato,
3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato,
tartrato, lactobionato, pivolato, camforato, undecanoato y
succinato, ácidos organico sulfónicos tales como metanosulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietano sulfonato,
canforsulfonato, 2-naftalenosulfonato,
bencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato y
p-toluenosulfonato; y ácidos inorgánicos tales como
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato,
hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácido fosfórico y sal de ácido
sulfónico
4. Un compuesto como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que,
independientemente o en combinación, R^{1} es halo y R^{2} es
metilo o etilo.
5. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 4, en el que R^{1} es flúor y R^{2} es
metilo.
6. Un compuesto como se reivindica en las
reivindicaciones 1 ó 2 que es:
Ácido
[3-(1-Bencenosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido
{5-Fluoro-2-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-indol-1-il}-acético;
y
Ácido
{3-[1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}-acético.
o el éster de alquilo C_{1} - C_{6}, arilo,
(CH_{2})_{m}OC(=O) alquilo C_{1} - C_{6},
(CH_{2})_{m}N(R^{5})_{2} o
CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{6})_{2}
del mismo, en el que R^{5} y R^{6} son como se define en la
reivindicación 2.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, comprendiendo
el procedimiento la hidrólisis de un compuesto como se reivindica en
la reivindicación 2 con una base.
8. Un compuesto como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en medicina.
9. Un compuesto como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento
o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis
alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad de
contacto (incluyendo dermatitis de contacto), conjuntivitis, en
especial conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias
a los alimentos, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD_{2},
como por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de
hiper IgE y lupus erimatoso sistémico, psoriasis, acné, esclerosis
múltiple, rechazo de aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, artritis
psoriática y osteoartritis; y también enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.
10. El uso de un compuesto como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de
un agente para el tratamiento de asma alérgica, rinitis alérgica
perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica,
hipersensibilidad de contacto (incluyendo dermatitis de contacto),
conjuntivitis, en especial conjuntivitis alérgica, bronquitis
eosinofílica, alergias a los alimentos, gastroenteritis
eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras
enfermedades mediadas por PGD_{2}, como por ejemplo enfermedades
autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus erimatoso
sistémico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de
aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, así como artritis reumatoide, artritis psoriática y
osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y
esclerosis lateral amiotrófica.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 junto con un excipiente o vehículo
farmacéutico.
12. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 11 para administración por vía
nasal, bucal o tópica, incluyendo administración tópica al ojo.
13. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 11 o reivindicación 12 que incluye
además un agente activo adicional.
14. El uso como se reivindica en la
reivindicación 10, en el que el agente también comprende un agente
activo adicional.
15. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 13 o el uso como se reivindica en
la reivindicación 14, en la que el agente adicional activo
comprende:
Agonistas \beta2 tales como salmeterol;
corticoesteroides tales como fluticasona;
Antihistamínicos tales como loratidina;
Antagonistas leucotrienos tales como
montelukast;
Terapias anti-IgE tales como
omalizumab;
Antiinfecciosos tales como ácido fusídico
(particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
Antifúngicos tales como clotrimazol
(particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
Iimmunosupresores tales como tacrolimus y
particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedad inflamatoria
de la piel.
otros antagonistas de PGD_{2} que actúan en
otros receptores, tales como antagonistas de DP;
inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 tales como
cilonilast;
fármacos que modulan la producción de citoquina
tales como inhibidores de la enzima que convierte TNF\alpha
(TAFE).
fármacos que modulan la actividad de citoquinas
de Th2 IL-4 e IL-5 tales como
anticuerpos monoclonales de bloqueo y receptores solubles.
agonistas de PPAR-\gamma tales
como rosiglitazona;
Inhibidores de 5-lipoxigenasa
tales como zileuton.
16. Un producto que comprende un compuesto como
se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno
o más de los agentes enumerados en la reivindicación 15 en forma de
una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis
alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica,
hipersensibilidad de contacto (incluyendo dermatitis de contacto),
conjuntivitis, en especial conjuntivitis alérgica, bronquitis
eosinofílica, alergias a los alimentos, gastroenteritis
eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras
enfermedades mediadas por PGD_{2}, como por ejemplo enfermedades
autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus erimatoso
sistémico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de
aloinjerto, lesión de reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, así como artritis reumatoide, artritis psoriática y
osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y
esclerosis lateral amiotrófica.
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